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Avaliao dos efeitos toxicolgicos da ivermectina em ces

AVALIAO DOS EFEITOS TOXICOLGICOS


DA IVERMECTINA EM CES

Evaluation of Ivermectin Toxicosis in Dogs

Cludia Turra Pimpo1


Rita Maria Venancio Mangrich Rocha1
Renata Schaefer2
Antnio Felipe Paulino de Figueiredo Wouk3
Silvana Maris Cirio3
Evelyn Mara Benato4
Luciana Galeb do Amaral Gurgel4
Maria Augusta Fronczak4

Resumo
A incidncia do uso de ivermectina vem aumentando para tratamento de sarna sarcptica em ces, sendo que
a dose total utilizada de 600 g/kg, recomendada por clnicos e vendedores de produtos veterinrios. O
objetivo deste trabalho foi avaliar a toxicidade da ivermectina em ces (600 g/kg). Foram selecionados oito
ces adultos SRD, seis foram tratados com ivermectina (600 g/kg) divididos em trs doses iguais, com intervalos
de sete dias, e dois ces mantidos como controles. Mensalmente, foram realizados exames de sangue, de fezes
e oftalmoscopias, e aps cinco meses da ltima aplicao, foram realizadas as eutansias e necropsias dos
animais, para exame histopatolgico. Os animais experimentados apresentaram parasitas internos, neutrofilia
e eosinifilia marcante antes do tratamento. Para os animais tratados com ivermectina, ao exame oftalmoscpico,
quatro animais apresentaram deficincia visual, total ou parcial, no exame histopatolgico, observou-se
hipoplasia linfide em quatro animais, azoospermia em trs deles e um com oligospermia. Todos os animais
apresentaram megalocitose heptica de leve moderada. Houve comprovao da eficincia da ivermectina no
controle de parasitas intestinais. A megalocitose heptica observada em todos os animais pode aparecer como
conseqncia de insulto txico crnico. Houve comprometimento reprodutivo nos machos e as leses
histopatolgicas de retina foram compatveis com os achados macroscpicos.
Palavras-chave: Ces; Ivermectina; Toxicidade.

Abstract
The incidence of the ivermectin use comes increasing for treatment of scabies in dogs. The aim of this work was to
evaluate the toxicity of the ivermectin in dogs (600 g/kg). Six dogs adults had been selected for treatment with
ivermectin (600 g/kg), divided in three equal doses, with intervals of seven days, and two dogs kept as controls.
Monthly, blood tests, coprological techniques and ophthalmoscopy had been carried through and after five months
of the last application were realized the euthanasia and necropsy of the animals, for histopathologic studies. All animals
had presented internal parasites, neuthrophilia and eosinophilia before the treatment. For the animals treated with
ivermectin, four animals had presented total or partial visual deficiency. It was observed azoospermia in three animals,
and one with oligospermia. All the animals treated had presented megalocitosis hepatic. It had evidence of the
efficiency of the ivermectin in the control of intestinals parasites. There were alterations in male reproductive system
and the histopathological injuries of retinal had been compatible with the macroscopy findings.
Keywords: Dogs; Ivermectin; Toxicosis.
1
Mdica Veterinria, M.Sc., Pontifcia Universidade Catlica do Paran PUCPR. Br 376, km 14, Costeira, Cx. Postal 129,
CEP 83010-500. So Jos dos Pinhais, Paran, Brasil. claudia.pimpao@pucpr.br
2
Mdica Veterinria Residente, PUCPR.
3
Mdico Veterinrio, PUCPR.
4
Mdica Veterinria Autnoma.

Rev. Acad., Curitiba, v.3, n.4, p. 19-24, out/dez. 2005. 19


Cludia Turra Pimpo et al.

Introduo A toxicidade dessa droga em ces da raa


Collie j bem conhecida. Casos isolados de toxi-
No Japo, na dcada de 1970, foi realiza- cidade em raas como Doberman Pinsher, Old
do um experimento que, em termos gerais, basea- English Sheep Dog e Beagle, utilizando-se doses
va-se no isolamento de compostos ativos de um maiores que as indicadas para bovinos, tambm
actinomiceto (Streptomyces avermitilis) que aca- foram relatados (CAMACHO; BIAZZONO, 1995;
bou por levar descoberta de uma nova classe de HOPKINS, 1990; PARADIS, 1998a, b). A reao t-
lactonas macrocclias, as avermectinas (BOOTH; xica ocorrida em ces da raa Collie atribuda a
McDONALD, 1992). A ivermectina (dissacardeo uma caracterstica da barreira hematoenceflica
lactona macrocclico) formada pela hidrogena- desses animais que permite a passagem da iver-
o cataltica seletiva das avermectinas B1a e B1b mectina em concentraes suficientes para estimu-
nas propores respectivas de 80% ou mais e 20% lar a secreo do GABA, ocasionando depresso
ou menos. Seu mecanismo de ao contra os pa- do sistema nervoso central (BILL, 1993). As rea-
rasitas est na estimulao da liberao do neuro- es adversas da administrao da ivermectina so
transmissor inibidor GABA (cido gama-aminobu- bem documentadas na literatura mdico-veterin-
trico) na fenda sinptica entre interneurnios do ria. Os sinais de reao txica, quando a droga
cordo central e neurnios motores (BILL, 1993; administrada oralmente, podem ser observados em
McCALL et al., 1996). Assim, a maior liberao de 24 horas (sendo mais rpido quando administrado
GABA hiperpolariza o potencial de repouso nor- por via parenteral) e consistem em: perda do con-
mal das clulas ps-sinpticas, tornando difcil a trole motor (incapacidade de manter postura, mem-
neurotransmisso dos estmulos para os msculos bros cruzados e ataxia), letargia, fraqueza, perda
perifricos. Portanto, sob a influncia de uma pe- de reflexos visuais, depresso respiratria, bradi-
quena quantidade (menos de 1 g/kg, tanto por cardia, midrase, tremores, hipersalivao, coma e
via oral como parenteral) das avermectinas, os eventualmente a morte (MELO et al., 1995). Im-
vermes ficam paralisados, sendo posteriormente portante ressaltar que no h antdoto especfico
expelidos pelo organismo (BOOTH; McDONALD, para a intoxicao causada pelo uso desse medi-
1992). Como medicamento, a ivermectina foi apro- camento (RODER, 1998). Segundo Pimpo et al.
vada, em 1987, pelo Food and Drug Administrati- (2002), no evidenciaram alteraes histopatol-
on (FDA - Estados Unidos) para uso preventivo da gicas que pudessem ser diretamente relacionadas
dirofilariose canina (Dirofilaria immiti), na dose a danos provocados pela ivermectina na dose de
de 6 g/kg , administrado por via oral, uma vez 600 g/kg em ces, contudo sugeriram indcios de
por ms. Mas a droga, quando administrada em leses hepticas e renais.
doses maiores, tambm possui ampla atividade Como ocorre uma divergncia entre cl-
contra, pelo menos alguns estgios de desenvolvi- nicos e patologistas clnicos sobre a toxicidade da
mento de nematdeos parasitas e outros artrpo- ivermectina em ces e a incidncia do uso de iver-
des, bem como extremamente eficaz contra pa- mectina vem aumentando, principalmente no tra-
rasitas intestinais de ces como Ancylostoma cani- tamento de sarna sarcptica, cuja dose recomen-
num, Trichuris vulpis e Toxocara canis. Por via dada tem sido de 600 g/kg, o objetivo do presen-
cutnea, na dose 200 g/kg, a ivermectina vem te estudo foi avaliar a existncia de toxicidade da
sendo utilizada para tratamento das infestaes por ivermectina em ces, sem raa definida, decorren-
sarnas sarcptica, octodcica e demodcica (BOO- te da utilizao de dose no estabelecida cientifi-
TH; McDONALD, 1992; ANDRADE; RODRIGUES, camente de 600 g/kg em ces.
2002).
Acredita-se que a falta de controle neural
dos msculos perifricos mediados pelo GABA em Materiais e mtodos
cestdeos e trematdeos torna a ivermectina con-
tra esses ineficaz (GOODMAN; GILMAN, 1995). O experimento foi realizado no Labora-
Estudos demonstraram que a ivermectina possui trio de Farmacologia e Toxicologia Veterinria,
uma margem de segurana multiplicada por dez do curso de Medicina Veterinria, situado no Cm-
em ruminantes, eqinos e sunos (BOOTH; McDO- pus de So Jos dos Pinhais, na Pontifcia Univer-
NALD, 1992). sidade Catlica do Paran. Foram utilizados 8 ces

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Avaliao dos efeitos toxicolgicos da ivermectina em ces

adultos, SRD, sadios, pesando entre 7 e 13 quilos, necrpsia e exames histopatolgicos. As eutansi-
selecionados aleatoriamente do Canil Municipal de as foram realizadas com o uso de thiopental sdi-
Curitiba. Os ces permaneceram num perodo de co seguido de cloreto de potssio. Os dados labo-
30 dias, para adaptao, no canil do Cmpus So ratoriais obtidos foram avaliados por comparao
Jos dos Pinhais, PUCPR, e alimentados com ra- dos resultados (teste paramtrico).
o comercial.
Foram realizados exames coprolgicos,
fundoscpicos e hemograma em todos os animais Resultados e discusso
no incio do experimento. Aps todos os exames,
seis ces foram tratados, por via subcutnea, com De acordo com a Quadro 1, podemos
trs doses de ivermectina (200 g/kg cada), com observar os exames coprolgicos dos animais
intervalo de sete dias entre uma aplicao e outra, experimentados, antes, durante e aps trs
e dois ces foram tratados com trs doses de solu- meses de tratamento com ivermectina (600 g/
o de NaCl 0,9%, ou seja, mantidos como grupo kg) e com NaCl 0,9%. Todos os animais apre-
controle. Todos os animais foram mantidos nas sentaram endoparasitas antes dos tratamen-
mesmas condies ambientais. tos, sendo que os animais controle continua-
Durante 5 meses aps o ltimo tratamen- ram apresentando endoparasitas durante e
to, foram realizados mensalmente em todos os aps o experimento, no entanto, somente dois
animais exame coprolgico, exame fundoscpico dos animais tratados com ivermectina volta-
e hemograma. Aps este perodo de acompanha- ram apresentar endoparasitas aps 3 meses
mento, foram realizadas as eutansias, seguidas por de tratamento.

QUADRO 01 Exames coprolgicos dos animais tratados com ivermectina (600 g/kg) e controle
(antes, durante e aps 3 meses de tratamento).
Chart 01 - Coprologic examinations of the animals dealt with ivermectina (600 g/kg) and have
controlled (before, during and after 3 months of treatment).
Coletas Animais Antes Durante Aps 3 meses

Grupo CO 1 Ancylostoma caninum Ancylostoma caninum


Ivermectina Toxocara canis
CO 2 Ancylostoma caninum Ancylostoma caninum
Trichuris vulpis
Isoospora canis
CO 3 Ancylostoma caninum
Trichuris vulpis
Isoospora canis
CO 4 Trichuris vulpis
CO 5 Ancylostoma caninum
Trichuris vulpis
Isoospora canis
CO 6 Ancylostoma caninum
Isoospora canis
Toxocara canis

Grupo CO 7 Ancylostoma caninum Ancylostoma caninum Ancylostoma caninum


Controle Isoospora canis Dipylidium caninum
CO 8 Ancylostoma caninum Ancylostoma caninum Ancylostoma caninum

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Cludia Turra Pimpo et al.

Os resultados das anlises sanguneas dos refletividade tapetal e por sinais de atrofia p-
animais experimentados antes do tratamento mos- tica, com mudana de colorao da pupila. As
traram resposta leucocitria significativa, evoluin- alteraes foram observadas a partir da segun-
do para leucocitose com neutrofilia, algumas ve- da semana do tratamento e culminaram em 3
zes com desvio nuclear de neutrfilos esquerda indivduos, ocasionando perda da viso eviden-
e com eosinofilia marcante. Os animais tratados ciada por ausncia bilateral do reflexo de pis-
com ivermectina apresentaram melhora no hemo- car ameaa. No exame histopatolgico, a re-
grama e aps o tratamento o hemograma apresen- tina dos animais tratados apresentou vacuoli-
tou-se normal. J os animais pertencentes ao gru- zao da camada de clulas ganglionares e de
po controle continuaram apresentando eosinofilia fibras nervosas, variando de escassa a modera-
e neutrofilia durante toda a experimentao. da, em geral setorial (Figuras 01 e 02). Um dos
Ao exame fundoscpico, pode-se veri- animais tratados perdeu a viso e foi possvel
ficar, em cinco dos seis animais tratados, graus observar a vacuolizao por toda a extenso
variveis de leses na zona tapetal e pupilar, da retina. Os animais controle no apresenta-
sendo que estas leses caracterizam-se por hipe- ram essas leses oftlmicas.

FIGURA 1 - Retina de co adulto, vacuolizao da camada ganglionar e de fibras nervosas,


Hematoxilina e Eosina. Obj. 40x
Figure 1 - Retina of adult dog, vacuolization of the ganglion layer and nervous staple fibers,
Hematoxilin and Eosin, Obj. 40x

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Avaliao dos efeitos toxicolgicos da ivermectina em ces

FIGURA 2 - Retina de co adulto, escassa vacuolizao da camada ganglionar e de fibras nervo-


sas, Tricrmico de Mallary, Obj. 40x
Figure 2 - Retina of adult dog, scarce vacuolization of the ganglion layer and nervous staple fibers,
Tricromic of Mallary, Obj. 40x

De acordo com os resultados da histopa- res filos de parasitas dos animais: os Nemathel-
tologia, observamos que quatro animais do grupo minthes (vermes redondos) e os Artropodas (inse-
tratado com ivermectina apresentaram hipoplasia tos, carrapatos e sarnas).
linfide, trs animais apresentaram azoospermia e Clinicamente, oftalmoscopia, houve le-
um animal apresentou oligospermia, sendo que ses de leve grave, ocorrendo casos de cegueira
os animais controle no apresentaram nenhuma total. A partir do dcimo sexto dia de tratamento
dessas alteraes. Em todos os animais do grupo com a ivermectina, as alteraes encontradas per-
tratado com ivermectina, verificou-se megalocito- mitem classific-las como pertencentes ao tipo atro-
se heptica moderada e nos animais controle me- fia retiniana progressiva generalizada e localizada,
galocitose heptica leve. Nenhum dos animais tra- portanto esses achados reafirmam as observaes
tados com ivermectina apresentou quadro de in- de Wouk; Kavinski (1985) e Wouk et al. (1985). As
toxicao aguda. leses macroscpicas da retina neste estudo fo-
ram compatveis com as alteraes histopatolgi-
cas encontradas.
Concluses A megalocitose heptica observada em
todos os animais pode aparecer como conseqn-
A eficincia da ivermectina no controle cia de insulto txico crnico, como j havia sido
de endoparasitas neste estudo foi comprovada, citado por Pimpo et al. (2002).
conforme Booth; McDonald (1992) e Andrade; Houve um comprometimento reproduti-
Rodrigues (2002). De acordo com Campbell et al. vo importante nos machos tratados com a iver-
(1983), a ivermectina ativa contra os dois maio- mectina neste estudo, tambm relatado por Sell et

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Cludia Turra Pimpo et al.

al. (1996) e Paradis (1998a, b). No entanto, Drau- MELO, M. M.; MARQUES, A. P.; VIANA, F. A. B.
rio et al. (1987) no observaram nenhuma altera- Avaliao das enzimas alanina-aminotransferase,
o na espermatognese, fertilidade e desempe- aspartato-aminotransferase, fosfatase alacalina e
nho reprodutivo. creatinina-fosfoquinase em ces submetidos ad-
A ivermectina deve ser usada de maneira ministrao semanal de ivermectina. Arq Bras Md
criteriosa em ces, evitando usar superdosagens, Vet Zoot. v. 47, n. 6, p. 753-761, 1995.
pois a longo prazo pode aparecer leses oculares
PARADIS, M. Ivermectin in small animal
e alteraes reprodutivas significativas.
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