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VARIABILIDAD BIOLGICA

Su importancia en la interpretacin de resultados en el laboratorio clnico.


Muchos analitos de inters en el laboratorio clnico pueden variar en forma
natural, y tambin por factores biolgicos involucrados en el proceso de
envejecimiento a lo largo de la vida de un individuo.

Estas variaciones pueden ocurrir en momentos crticos de los ciclos de vida,


como por ejemplo:

Perodo neonatal
Niez
Pubertad
Menopausia
Vejez

Adicionalmente algunos analitos tienen ritmos biolgicos predecibles o ciclos


diarios, mensuales o estacionales.
El conocimiento de estos ciclos es de vital importancia para el cuidado del
paciente, y para llegar a un diagnstico certero ante la presencia de determinada
patologa o enfermedad.
Otros analitos no presentan ritmos biolgicos, y la fluctuacin puede ser atribuida a un
evento al azar.
Si tomamos una serie de muestras de un paciente para un determinado analito
en distintos momentos, vamos a observar que los valores no son los mismos. Esta
variacin a lo largo del tiempo se puede deber a tres factores:

Preanalticos: postura, venopuncin prolongada, ayuno, ejercicio.


Error analtico aleatorio y sistemtico.
Variacin biolgica inherente alrededor del punto homeosttico o variacin
biolgica intraindividual.

Si realizamos una serie de mediciones de un mismo test en varios individuos,
vamos a encontrar distintos valores medios de ese test para cada uno de los sujetos.
Esta diferencia de valores entre individuos es lo que se denomina variacin biolgica
interindividual.

La variacin biolgica intraindividual y la interindividual son los dos


componentes de la variabilidad biolgica, y forman parte de los factores de variacin
que afectan los resultados en el laboratorio de anlisis clnico.

A continuacin se presentan algunos ejemplos:


Cambios observados en la concentracin relativa de algunos analitos a lo largo de la vida de
un individuo.

Cambios debido a ritmos cicardianos.


Variacin de la concentracin de algunas hormonas a lo largo del da.
Variacin en una serie de resultados en distintos individuos:

Las siguientes tablas muestran como varan los resultados para una misma
determinacin en una serie de mediciones, en un individuo y entre individuos.
Creatinine (umol/L) en 4 individuos sanos.

La utilidad de considerar la variabilidad biolgica para poder identificar cambios


o presencia de patologa vara de acuerdo con cada analito.

Hay analitos convariabilidad biolgica intraindividual alta e interindividual baja (ej.:


hierro), y otros con variabilidad biolgica intraindividual baja e interindividual alta (ej.:
creatinina).

La aplicacin del intervalo de referencia para definir diagnstico es til en


aquellos analitos que tienen una baja variabilidad biolgica interindividual; para los
que presentan una alta variabilidad biolgica interindividual, el intervalo de referencia
para definir diagnstico deja de tener relevancia.
La existencia de cambios en una serie de resultados no implica necesariamente la
presencia de error o de una determinada patologa.

El conocimiento de los ciclos biolgicos, la variacin biolgica inherente y las


distintas fuentes de error ayudan a interpretar los posibles cambios y a decidir la toma
de una conducta teraputica.

Polimorfismo Gentico
El progreso alcanzado por la biologa molecular ha dado gran impulso a nuevas tcnicas. Uno
de los grandes logros fue aprender a determinar la secuencia de bases de un fragmento de
ADN.

Ms adelante, Saiki et al, aportaron las bases tecnolgicas que revolucionaron esta disciplina,
la reaccin en cadena de la polimerasa (PCR). 1 Apoyados en estas y otras tcnicas, cientficos
estadunidenses, entre ellos Watson, iniciaron en 1990 el Proyecto del Genoma Humano, cuyo
objetivo era descifrar su secuencia completa; en el ao 2001 y con la ayuda de Alemania,
Canad, Francia, Reino Unido y Japn, se public el primer borrador de la secuencia del
genoma humano; en 2003, se present un nuevo borrador que contena el 99% de la
secuencia del genoma.

A partir de este proyecto se conoce que el genoma humano contiene entre 30,000 y 35,000
genes, lejos de los 100,000 postulados en un principio, y que slo alrededor del 5% participa en
la codificacin de informacin, mientras que la funcin del resto es hasta ahora desconocida.
Por otra parte, se revel la existencia de aproximadamente 10 millones de polimorfismos de
nucletido sencillo (PNS o SNP, del ingls single nucleotide polymorphism).

Cabe mencionar que la variabilidad fenotpica de cada individuo, as como la susceptibilidad o


la resistencia individual a distintas enfermedades radica principalmente en los SNPs, y en
menor grado a inserciones, deleciones, secuencias repetidas y/o re-arreglos cromosmicos,
debido a que el genoma humano no es una estructura pasiva; al contrario, el ADN est
expuesto a un sin nmero de alteraciones que pueden dar como resultado la aparicin de
enfermedades.

Estas alteraciones genticas pueden ser grandes reorganizaciones cromosmicas, as como


duplicaciones o deleciones de fragmentos y hasta de cromosomas enteros. Por otra parte, las
modificaciones ms frecuentes son llevadas a cabo en uno o en pocos nucletidos.
Estos cambios en el ADN son llamados mutaciones, los cuales pueden ser originados por
errores en los mecanismos de replicacin y reparacin del DNA, as como por factores
ambientales. As, las mutaciones pueden tener efectos deletreos y causar enfermedades,5
mutaciones que dan lugar a lo que se conoce como polimorfismos, los cuales proveen variacin
allica entre individuos y diversidad de la misma especie.

Un polimorfismo es considerado como tal cuando la frecuencia de uno de sus alelos en la


poblacin es superior al 1%. Hay varios tipos de polimorfismos (inserciones, deleciones,
cambios en el nmero de secuencias repetidas), pero los ms frecuentes son los SNPs.

Las aplicaciones del estudio de los polimorfismos son diversas; por un lado sirven para tratar
de explicar el origen de las poblaciones y as reconstruir parte de la historia evolutiva. Por otro,
tienen gran aplicacin en campos como la medicina forense y en el estudio de las
enfermedades multignicas.

Su estudio ha servido de pauta para la creacin de nuevas disciplinas como la ecogentica y la


farmacogentica; la primera define las bases genticas de las diferencias individuales en
respuesta a los factores ambientales, mientras que la segunda se centra en la definicin de las
diferencias individuales en respuesta a un tratamiento farmacolgico.

POLIMORFISMOS DE NUCLETIDO SENCILLO (SNP)

Como se mencion, los polimorfismos se distinguen terminolgicamente de las mutaciones por


su frecuencia. Las diferentes formas de los polimorfismos (llamados alelos) son ms
frecuentes que las mutaciones, esto es, en una frecuencia mayor al 1%. La gran mayora de los
SNPs tienen dos alelos los cuales estn representados por una sustitucin de base por otra.
En las poblaciones, este tipo de alelos se clasifican en alelo principal o silvestre y alelo raro o
mutante, clasificacin basada en la frecuencia observada en las poblaciones. Debido a que los
humanos son diploides, un individuo puede tener uno de tres genotipos: homocigoto para el
alelo ms frecuente, heterocigoto, u homocigoto para el alelo menos frecuente.

Actualmente, en el dbSNP (base pblica de datos de PNS, dbSNPs por sus siglas en ingls)
se han catalogado ms de 9 millones de variantes en la secuencia de ADN.7,8 Se describe que
los SNPs se presentan uno cada 200 pares de bases en el genoma humano. Basados en ello,
se esperara que existieran aproximadamente 6 millones de SNPs en el genoma humano,
muchos de los cuales ya han sido descritos en el dbSNP.9 Los SNPs pueden estar presentes
en regiones codificantes y provocar un cambio en un amino- cido; a este tipo de SNPs les
conoce como no sinnimos. Puesto que este tipo de SNPs afecta directamente la funcin de
la protena, muchos investigadores han centrado su atencin en estudios de asociacin
gentica en este tipo de variaciones.

Asimismo, existen variaciones funcionales que pueden producir alguna enfermedad o


susceptibilidad a sta, pueden estar localizados en la regin promotora del gen, influenciando
la actividad transcripcional del gen (modulando la unin de factores de transcripcin), en
intrones (modulando la estabilidad de la protena), en sitios de splicing (sitios donde ocurre la
eliminacin de intrones y unin de exones) o en regiones intragnicas.

Otro tipo de SNPs son los llamados sinnimos (o silenciosos) los cuales no alteran la
conformacin del gen; sin embargo, se ha descrito que algunos de estos polimorfismos pueden
tener consecuencias funcionales por algn tipo de mecanismo an desconocido.

Segn su localizacin en el genoma, los SNPs se clasifican en: iSNP, si estn localizados en
regiones intrnicas; cSNP, en regiones codificantes (exones); rSNP, en regiones reguladoras, y
gSNP, localizados en regiones intergenmicas. Los cSNP pueden estar representados por
SNPs sinnimos (sSNP) o no sinnimos (nsSNP).

Un dato interesante de los SNPs es que, a diferencia de otro tipo de marcadores como los
microsatelitales, presentan una tasa menor de mutacin por lo que son de gran ayuda en
estudios de gentica de poblaciones para tratar de explicar fenmenos biolgicos como la
evolucin de la raza humana.

Un nivel adicional de variabilidad gentica lo constituyen los haplotipos, los cuales estn
compuestos por un conjunto de SNPs a lo largo de un mismo cromosoma que son heredados
como una unidad. La diferencia fundamental entre un haplotipo y los SNPs individuales, es que
los alelos en los haplotipos son asignados a un cromosoma. Prcticamente cada individuo
tendr dos haplotipos para un fragmento del genoma, representados por los cromosomas
paterno y materno. Estos haplotipos son de gran utilidad, ya que proporcionan informacin
acerca de la recombinacin, la cual es el intercambio fsico del ADN durante la meiosis.

La informacin obtenida de este tipo de datos es importante, ya que nos permite localizar
mutaciones que pueden ser causantes de alguna enfermedad mediante mtodos de anlisis de
ligamiento (proceso explicado ms adelante), adems de tener un profundo efecto sobre la
extensin de asociaciones estadsticas entre la presencia de dos SNPs en el genoma,
conocido como desequilibrio de ligamiento (una propiedad de los estudios de asociacin entre
el genoma humano). Este desequilibrio de ligamiento puede ser entendido como una
asociacin entre los SNPs; es decir, los conocimientos del genotipo en un SNP puede predecir
el genotipo de otro SNP si la asociacin (desequilibrio de ligamiento) es alta entre estos dos
SNPs.

APLICACIN DE LOS POLIMORFISMOS

El estudio de los polimorfismos tiene muchas aplicaciones en medicina, investigaciones biol-


gicas y procesos jurdicos. En algunos casos las enfermedades genticas pueden ser causadas
por polimorfismos. De esta forma, los investigadores pueden usar los polimorfismos como
marcadores de ciertas enfermedades, por ejemplo, si el presentar ciertos polimorfismos puede
ser causal de riesgo para el desarrollo o progresin de alguna enfermedad. Los polimorfismos
localizados cerca de un gen candidato pueden ser usados para hallar el gen por s mismo a
travs de un mapeo gentico. En este proceso el investigador est en bsqueda de
polimorfismos que son heredados junto con la enfermedad, tratando de delimitar estos
polimorfismos en regiones ms y ms pequeas del cromosoma. As, la regin del cromosoma
implicada en la enfermedad puede ser progresivamente delimitada, y el gen responsable
finalmente puede ser localizado.

Los polimorfismos genticos pueden ser usados como marcadores para ayudar a esclarecer
ciertos patrones y/o procesos biolgicos; adems, pueden establecer parentescos. Tambin se
puede determinar la cantidad de entrecruzamiento entre diferentes grupos de la misma especie
(flujo gentico), y la informacin ser usada para identificar poblaciones nicas, potencialmente
importante para la sobrevivencia de la especie. Puede no ser claro si dos grupos distintos de
organismos deben ser clasificados como de diferentes especies y el comparar los
polimorfismos genticos de los dos grupos puede ayudar a su clasificacin.

De igual forma, si se analizan suficientes polimorfismos, es posible distinguir distintos


individuos con un alto grado de confianza. Este mtodo es conocido como huellas de ADN y
representa una herramienta importante en medicina forense y en procesos jurdicos. El
genotipo de una persona o su huella de ADN, puede ser determinado a partir de muestras muy
pequeas (cabello, sangre, clulas de la piel, etc.). El genotipo de la muestra encontrada puede
ser comparado con el genotipo del individuo sospechoso. Tambin, el anlisis de los
polimorfismos puede ayudar a probar la paternidad en situaciones de disputa.
Nuevos polimorfismos
La secuenciacin del ADN es la prueba de oro para la deteccin de nuevos polimorfismos, pero
resulta muy costosa, por lo que se han desarrollado diferentes mtodos para realizar este tipo
de escaneo; la mayora explota las diferencias que existen entre los no apareamientos de
cadenas heteroduplex de ADN y de los apareamientos de cadenas homoduplex de ADN. Entre
ellos encontramos los siguientes:

D/TGGE (Geles de electroforesis en gradiente desnaturalizante/trmico) Analiza el polimorfismo


a travs de la estabilidad, a distintas condiciones desnaturalizantes o a diferentes temperaturas
del DNA amplificado. Su principal problema reside en las dificultades tcnicas para mantener
estables las condiciones experimentales.

SSCP (Polimorfismo de conformaciones de cadena sencilla) Tcnica basada en el anlisis del


polimorfismo a travs de las diferencias conformacionales de fragmentos de DNA de cadena
sencilla. Las distintas conformaciones son detectables como un cambio de movilidad en geles
de poliacrilamida no desnaturalizante. Es especialmente til cuando las reacciones de PCR
producen bandas de DNA de gran tamao, o bien bandas de tamao muy parecido; puede
llegar a distinguir cambios de pocos nucletidos.

DHPLC (Cromatografa lquida de alta resolucin) La tcnica es una variante del anlisis
heteroduplex. En lugar de usar un gel y separar los fragmentos de ADN por electroforesis, se
utilizan una resina modificada y el HPLC. Cuando se separan los fragmentos de ADN a altas
temperaturas, se realinean los fragmentos y se pueden distinguir las cadenas heteroduplex de
las homoduplex mediante el tiempo de retencin en la columna.

Secuenciacin por hibridacin Cuando se conoce la secuencia de un fragmento de ADN, es


posible colocar un juego de oligonucletidos cortos representando el fragmento completo de
ADN o chip de ADN. Debido a que se conoce la secuencia de los oligonucle- tidos en cada
posicin, se puede inferir la secuencia de ADN de una prueba de ADN marcada con
fluorescencia, analizando el patrn de hibridacin. Actualmente se pueden escanear ms de
15kb de ADN en un chip conteniendo 40,000 oligonucletidos. Este mtodo es uno de los
mejores para analizar fragmentos grandes de ADN.

CITOCROMO P450
Son mltiples los mecanismos a travs de los cuales un frmaco puede ser modificado en el
organismo, a travs de procesos farmacocinticos de absorcin, distribucin, metabolismo
(heptico e intestinal fundamentalmente), y eliminacin, con la correspondiente repercusin a
nivel farmacodinmico, y en la respuesta farmacolgica.

Nuestro estudio se va a centrar en el metabolismo de los frmacos, fundamentalmente en


metabolismo heptico.

El hgado es el principal rgano relacionado con el metabolismo de los frmacos, muchos de


ellos son los sustratos para las enzimas o bien pueden alterar la actividad de stas a travs de
la induccin o inhibicin de los sistemas enzimticos microsomales hepticos. Localizadas
tambin en rin, pulmn, mucosa intestinal, plasma y tejido nervioso, promueven la
eliminacin de sustancias liposolubles al ser transformadas en compuestos ms polares que
pueden ser excretados ms fcilmente fuera del organismo a travs de la orina o bilis (Caccia y
Garattini, 1990).

Los frmacos hidrosolubles se eliminan sin modificarse por la orina y permanecen poco tiempo
en el organismo, sin embargo los frmacos liposolubles no son metabolizados tan fcilmente y
permanecen durante ms tiempo en el organismo. Los principales citocromos P450 (CYP)
relacionados con el metabolismo de frmacos pertenecen a las familias CYP1, CYP2 y CYP3
(Brosen, 1995), as la actividad de stas enzimas varaentre los individuos y entre grupos
tnicos.

Las reacciones que sufren los frmacos durante su metabolismo se encuentran divididas en
dos fases:

a) Las reacciones de fase I, son aquellas en las cuales las enzimas que participan causan
un cambio en la molcula del frmaco; por ejemplo reacciones de oxidacin, reduccin
o hidrlisis, estas incluyen a las reductasas, oxidasas e hidrolasas. Los citocromos
P450 pertenecientes a las familias 1, 2 y 3 participan en el 70-80% de todas las
reacciones metablicas de fase I relacionadas con la biotransformacin de los
frmacos, que se utilizan habitualmente en la prctica clnica.

b) Las reacciones de fase II, las cuales comprenden todas las enzimas que son
transferasas ya que transfieren grupos como sulfatos, glutatin, aminocidos y metilos
a los frmacos que han sido metabolizados por enzimas de fase I (Gonzalez y Gelboin,
1994), estas enzimas llevan a cabo reacciones de conjugacin, en las cuales hay
formacin de un conjugado con el frmaco y/o el metabolito producido en las
reacciones de fase I. La deficiencia de un enzima metabolizadora de un determinado
frmaco, conduce a un aumento en el riesgo de toxicidad farmacolgica debido a una
eliminacin deficiente de dicho frmaco
En 1958 Klingenberg descubri un pigmento al que ms tarde se llam CYP450, (Klingenberg,
1958). Omura y Sato (Omura y Sato, 1964a, Omura y Sato, 1964b) demostraron que el
pigmento era un citocromo y lo llamaron P450, ya que presentaba un pico espectral a 450 nm
cuando se reduca y se enlazaba con el monxido de carbono. Uno de los procesos ms
importantes en el metabolismo de frmacos es la oxidacin, y el principal sistema enzimtico
que lleva a cabo esta funcin son las monooxigenasas de funcin mixta.

Este sistema enzimtico se encuentra localizado en los mamferos en el retculo endoplsmico


y las membranas mitocondriales. En general, las monoxigenasas de funcin mixta comprenden:
una hemoprotena, denominada P450, un componente flavoproteico (NADPH citocromo P450
reductasa) y un componente lipdico (Woolf y Jordan, 1987)(FIGURA 3)
Las reacciones en las que estn implicadas las monooxigenasas de funcin mixta se pueden
resumir mediante la siguiente ecuacin:

Se han descrito 481 genes y 22 pseudogenes del citocromo P450, agrupndose en 74 familias
(Nelson y cols., 1996). Dada la notable diversidad de enzimas encontradas, se ha dado paso a
una clasificacin sistemtica de formas individuales en familias y subfamilias. La secuencia
protenica dentro de una familia es idntica al menos en un 40% (p.e. CYP2A6 y CYP2B6), y
las secuencias protenicas dentro de una misma subfamilia son similares aproximadamente en
un 55% (p.e. CYP2A6 y CYP2A7), (Nelson y cols., 1996).

De estas familias, 16 se han encontrado en mamferos, dividindose estas a su vez en 26


subfamilias, 23 de las cuales han sido localizadas en el genoma humano. Estas ltimas se
podran dividir en dos clases: aquellas familias que participan en la sntesis de esteroides y
cidos biliares y las que principalmente metabolizan xenobiticos. En humanos, existen tres
familias mayoritarias (>40% homologa) de las enzimas, de las cuales 7 isoformas son las
responsables de la mayor parte del metabolismo identificado mediado por citocromos: CYP1A2,
CYP2A6, CYP2C8/9/10, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1 y CYP3A4. La fraccin correspondiente
a cada isoforma se ha caracterizado en microsomas hepticos por Shimada y cols (Shimada y
cols., 1994).

En la figura 4 se representa la contribucin de las enzimas CYP ms importantes al


metabolismo de frmacos con relevancia clnica.

El citocromo P450 (CYP450) es, asimismo, responsable de convertir algunos profrmacos en


sus metabolitos farmacolgicamente activos.
Se ha formulado la hiptesis de que las enzimas P450 que metabolizan xenobiticos
probablemente evolucionaron de las esteroidognicas para empezar a degradar oxidativamente
sustancias qumicas de la dieta que no eran fcilmente eliminables, a menos que se
transformaran en derivados ms hidroflicos (Nelson y Strobel, 1987); (Nebert y cols., 1989);
(Gonzalez y Meyer, 1991). En la tabla I, podemos ver los citocromos P-450 ms relevantes y
los sustratos para los cuales, dichos citocromos estn implicados de forma parcial o total.
Genotipo y Fenotipo
La Gentica debe su existencia al fenmeno gentico:

Todos los organismos vivos son portadores de informacin codificada. Esto, que hoy nos
parece obvio, en su momento fue chocante, anti-intuitivo. La revolucin informtica y la teora
de la informacin no haban mostrado la lgica e "intuitividad" de estos aspectos: no hay nada
en sistemas no vivos -excepto los hechos por el hombre- que se corresponda con el genotipo
(Mayr 1982).

Fue Mendel el primero en captar la naturaleza dual de los organismos, su dicotoma entre su
genotipo y su fenotipo -a pesar que estos conceptos fueron introducidos por el dans W.
Johannsen en 1911-. Lo esencial del mendelismo fue el percatarse de la ruptura, nunca antes
clara, entre el proceso de herencia y el proceso de desarrollo. Entre transmisin y expresin.
Se heredan un conjunto de factores internos, los genes, y el estado gentico interno de cada
individuo (su genotipo) es una consecuencia de las leyes dinmicas que regulan el paso de
estas entidades de padres a hijos. Las dos leyes de la herencia son leyes de transmisin, no
hacen ninguna referencia a la apariencia del organismo (el fenotipo). El fenotipo, con respecto
a la herencia, es un epifenmeno sin inters, pues ste resulta de un proceso causal diferente:
el proceso epigentico de la ontogenia, que depende del estado de los genes pero no de las
leyes de su herencia (Lewontin 1992). El genotipo se transmite y se expresa. Y el fenotipo es la
expresin del genotipo. Genotipo y fenotipo son conceptos estructurales, son entidades.
Transmisin y expresin se refieren a procesos asociados al genotipo: el genotipo se transmite
y se expresa.

Qu es un Fenotipo?

La clase de la que se es miembro segn las cualidades fsicas observables en un organismo,


incluyendo su morfologa, fisiologa y conducta a todos los niveles de descripcin. Las
propiedades observables de un organismo.

Qu es un Genotipo?

La clase de la que se es miembro segn el estado de los factores hereditarios internos de un


organismo, sus genes y por extensin su genoma. El contenido gentico de un organismo.
El fenotipo y el genotipo se identifican a un solo nivel: el del DNA. Por primera vez en la historia
ahora el genotipo tambin es fenotipo, es un carcter observable, expresin de la realidad
material del genotipo.

Un conocimiento completo del sistema gentico requiere conocer como el genotipo se relaciona
con el fenotipo, como el fenotipo a su vez se relaciona con el genotipo (pues las leyes que van
del genotipo al fenotipo no tienen que ser las mismas que las que van del fenotipo al genotipo,
como lo muestra, por ejemplo, la existencia de dominancia y la redundancia del cdigo), y por
ltimo como el genotipo parental llega a convertirse en genotipos hijos (vase figura 1).
Mientras que este ltimo proceso prcticamente est resuelto, slo existe un conocimiento
limitado de las rutas causales de los otros procesos.

La relacin entre el fenotipo y el genotipo es compleja, en donde entra en juego las relaciones
entre alelos dentro de un gen (las relaciones de dominancia) y las interacciones entre genes.
stas no vienen determinadas nicamente por el estado de los genes sino tambin por la
secuencia de ambientes por lo que pasa cada genotipo durante su desarrollo: la norma de
reaccin (Schmalhausen 1949). La descripcin del fenotipo de un individuo tiene, pues, una
dimensin temporal. Cuando el fenotipo se describe a un nivel prximo del genotipo el
componente de interaccin entre genes y el ruido asociado al desarrollo es menor y puede
determinarse con ms claridad las relaciones entre ambos niveles. El caso ms obvio es el del
nivel de descripcin ms bajo posible: el nivel del DNA. La secuencia de un gen determina
completamente el genotipo de ese gen y puesto que puede leerse el genotipo, es posible inferir
el fenotipo del genotipo obviando el desarrollo. El nivel inmediatamente superior, el RNA
mensajero, presenta ya componentes de elaboracin del mensaje, tales como la edicin o el
procesamiento del RNA. El siguiente nivel, la protena especificada por los genes, presenta una
relacin exhaustiva (de uno a muchos) debido a la degeneracin del cdigo. Hay, adems, una
modificacin de la estructura secundaria y terciaria bajo la influencia de genes distintos al que
especifica la protena. La divisin, la migracin y la diferenciacin celular que sigue a la sntesis
proteica durante el proceso ontognico introducen un nmero creciente de interacciones,
aadiendo una mayor contingencia a las relaciones entre el fenotipo y el genotipo.
Interacciones Farmacodinmicas
Sinergismo:

El sinergismo consiste en el aumento cuantitativo de la accin farmacolgica de un


medicamento debido a la administracin simultnea de otro. Existen tres tipos de
sinergismo: Sinergismo de sumacin Sinergismo de potenciacin: Sinergismo de
facilitacin (sensibilizacin)

Sinergismo de Sumacin: La accin farmacolgica combinada es


igual a la suma de las acciones individuales de cada frmaco.
Para que ocurra el sinergismo de sumacin, es necesario que los frmacos
administrados sean agonistas homorgicos hemodinmicos, es decir, que
deben poseer: La misma afinidad: se unen al mismo receptor
(homodinmicos). La misma actividad intrnseca: provoca el mismo efecto
(homorgicos).

Cuando 2 frmacos agonistas con una similar actividad intrnseca actan para
conseguir un efecto mximo con dosis mnima, es decir, cuando se administran
2 frmacos y se consigue un efecto mximo con la dosis mnima de cada
frmaco. (Ejemplo: Antinflamatorios para conseguir el efecto de 1g de
paracetamol, con 350mg de paracetamol y 350mg de aspirina)

Sinergismo de Potenciacin: La accin farmacolgica combinada


es mayor que la suma de las acciones individuales de cada frmaco: A (efecto
= 1) + B (efecto = 2) A + B (efecto > 3)
Para que ocurra la potenciacin se requiere que ambos frmacos sean
heterodinmicos homorgicos: Distinta actividad intrnseca: se unen a distintos
receptores (heterodinmicos). Producen el mismo efecto (homorgicos).

Se dice tambin que, la potenciacin es el mayor efecto de un agente txico


que acta de manera simultnea con otro no txico. El isopropanol solo, por
ejemplo, no es hepatotxico, pero intensifica en grado notable la
hepatoxicicidad del tetracloruro de carbono. EJEM: TRIMETOPRIM Y
SULFAMETOXAZOL

Sinergismo de Facilitacin: Ocurre cuando un frmaco inactivo en


un sentido puede aumentar cualitativa o cuantitativamente la respuesta de otro
frmaco que s es activo en ese sentido. Por ejemplo: si damos dos frmacos,
uno A (cuyo efecto es nulo) y otro B (cuyo efecto es como 1), existir
facilitacin cuando el efecto de la asociacin sea igual o mayor de 1: A (efecto
= 0) + B (efecto = 1) A + B (efecto 1 )
La facilitacin pone de manifiesto las alternancias cualitativas o cuantitativas de
los sinergismos de sumacin o potenciacin. En el ejemplo anterior: Si el
efecto total de la asociacin A + B = 1, la facilitacin pone de manifiesto, en
forma cuantitativa, el efecto del frmaco B (sumacin). Si el efecto total de la
asociacin A + B > 1, la facilitacin pone de manifiesto, en forma cuantitativa, el
efecto del frmaco B (potenciacin).

Un ejemplo es la cocana, que por s sola es incapaz de contraer la membrana


nictitante del gato. Pero que aumenta en forma manifiesta la respuesta de
dicha membrana a la accin estimulante de la noradrenalina.

Importancia del Sinergismo:

Pueden disminuirse o evitarse los efectos colaterales de dos frmacos al emplear dosis
menores de ambos. Puede abreviarse la rapidez de inicio de accin y prolongarse los efectos.
Por ejemplo: al asociar un frmaco de inicio de accin rpida con otro de accin prolongada se
logra un inicio rpido y una mayor duracin del efecto. La teraputica combinada constituye el
tratamiento ptimo de muchos padecimientos, incluyendo la insuficiencia cardaca, hipertensin
pronunciada y cncer.
Antagonismo:

Ocurre cuando el antagonista anula o disminuye el efecto del agonista al impedir la


formacin del complejo agonista-receptor o la puesta en marcha de las reacciones
secundarias a la formacin de dicho complejo.

Antagonismo Competitivo: Ocurre al administrar dos frmacos de


estructura similar, uno agonista y otro antagonista: ambos poseen la misma
afinidad (se unen al mismo receptor). el agonista posee actividad intrnseca
(solo el ocasiona efectos). el antagonista carece de actividad intrnseca ( no
causa efectos).

Ejemplo: la atropina, que bloquea los receptores muscarnicos colinrgicos, la


fenoxibenzamina, que bloquea los receptores alfa-1 y alfa-2 en forma
irreversible

Antagonismo no Competitivo: Solo el agonista posee afinidad por el


receptor y actividad intrnseca (agonista y antagonista no compiten por unirse
al mismo receptor). el antagonista acta en una zona distinta del receptor que
el agonista, o en una zona relacionada con el, interfiriendo en la cascada que
se pone en marcha tras la activacin del receptor (la unin del antagonista a
este sitio puede ser irreversible o irreversible).

Ejemplo: empleo de los inhibidores de bombas de protones (omeprazol,


lansoprazol) en el tratamiento de la lcera pptic.
Qu es un Antdoto?
El ANTDOTO se opone a un txico, actuando sobre el txico mismo y no sobre receptores. El
ANTDOTO inactiva al txico o impide su unin a los receptores, realizando una neutralizacin,
destruccin peroxidacin, impidiendo su paso a la sangre por absorcin superficial, y formar
complejos moleculares (quelatos).

El efecto txico depende: de la dosis, de la concentracin del producto el lugar de accin del
tiempo (velocidad de llegada y velocidad de eliminacin o inactivacin del txico) Existen tres
posibilidades de reducir la toxicidad: Impedir que se absorba el txico aun no absorbido Actuar
sobre el txico ya absorbido, mediante inactivacin o bloqueo Elevar el umbral de toxicidad.

Clasificacin de los Antdotos por su tipo de accin:


Antidotismo Qumico: El antdoto se combina qumicamente con un
txico, dando lugar a un compuesto atxico: Azul de metileno y nitritos
Gluconato de calcio y fluoruros Glucosa y cido cianhdrico, forma pentosas,
por lo tanto desaparece el cianuro Hidroxicobalamina y cianuro Oximas y
rgano fosforados Azul de Prusia y talio QUELANTES.

Antidotismo Biolgico: Algunos txicos tienen carcter antignico, por


lo tanto es posible obtener de ellos los sueros que neutralizan biolgicamente
sus efectos. La extensin a otras intoxicaciones est limitada por la falta de
disponibilidad de los correspondientes anticuerpos, y a la capacidad de estos
para alcanzar los compartimentos en que se encuentre el txico, por lo tanto la
inmunoterapia se reserva para los txicos de membrana celular y a los de
pequeo volumen de distribucin. Las sustancias de gran volumen de
distribucin intracelular no son asequibles a los anticuerpos.

Antidotismo Fisiolgico: Reciben el nombre especial de antagonistas,


ya que sin destruir el txico anulan sus efectos nocivos ejerciendo una accin
antagnica o contraria. PILOCARPINA Atropina ATROPINA
Anticolinestersicos (Organofosforados) FISOSTIGMINA Anticolinrgicos y
antidepresivos tricclicos (no usados en nuestro medio) ESTRICNINA
Benzodiacepinas, barbitricos NALOXONA, NALORFINA Opiceos
PROPRANOLOL: Beta adrenrgicos. PRINCIPALES ANTAGONISTAS:
Agentes que favorecen la eliminacin Polietilenglicol (PEG) Antimetabolitos
Naloxona / Naltrexona Oximas Atropina.

Principales Antdotos:

1. Carbn Activado: El carbn activado es el medicamento de eleccin en los


procedimientos de descontaminacin gastrointestinal de las ingestas de sustancias
txicas. Es un polvo negro insoluble, inodoro e inspido, que se obtiene por pirolisis de
sustrato orgnico, sometido luego a un lavado con cido y activacin bajo una corriente
de gas oxidante a 600-900 C, lo que le otorga una superficie porosa de 900 a 3500
m2/g y aumenta entre 2 y 3 veces el poder de adsorcin.

2. Complejos internos o Quelatos: Los antdotos ms eficaces son los que se


forman con los metales y metaloides, como el Arsnico. Son molculas hidrosolubles y
por lo tanto fcilmente excretables por va renal, contienen tan bloqueado el elemento
txico que este es incapaz de ejercer una accin txica. Estos compuestos qumicos
estn formados por una molcula o Ion negativo llamado ligando, capaz de unirse a un
tomo metlico mediante enlaces covalentes coordinados, adems de los enlaces
inicos. De esta manera, el metal queda situado centralmente, rodeado del ligando,
fuertemente unido a l, formando una molcula estable y no disociable Quelato =
pinza de cangrejo. En el organismo no solo bloquea los metales presentes en el
plasma, sino tambin extrae los depositados en los huesos, sistema nervioso, etc. El
inconveniente del uso de quelantes es la deplecin de otros elementos metlicos de
inters fisiolgico (ej: hierro), la hipersensibilidad de algunos sujetos frente a estos
qumicos, la afectacin renal, etc.

3. Cianuro: Un interesante y complejo proceso de accin antidtico es el seguido para


el tratamiento de la intoxicacin por cianuro. Este txico tiene gran afinidad por el Fe++
+, por lo que se une al Fe de la Citocromo-oxidasa, impidiendo su reduccin y
participacin en la cadena de respiracin celular. Cuando el cianuro est en el
estomago puede formar ferrocianuro si administramos sales ferrosas o frricas por
ingestin, o en Tiocianatos (Sulfocianuros) mediante sulfuros. Cuando el cianuro est
en la sangre hay que proteger al citocromo P 450. Para ello, lo ms rpido es formar
metahemoglobina, administrando nitritos (de amilo y de sodio), con lo cual el Fe++ de
parte de la Hgb pasa a Fe +++, y por su rpida distribucin bloquear al Ion cianuro. La
administracin de tiosulfato sdico, que en presencia de la enzima rodanaza (trans-
sulfurasa) transforma el cianuro, aun el unido al Fe+++, en tiocianato sdico,
hidrosoluble y excretable por la orina, lgrimas y sudor. Luego se regenerar la Hgb
espontneamente o por la accin del Azul de metileno si fuera necesario.

4. Precursores del Glutation: (tioles nucleofilicos) Cisteina, metionina, n-acetil-


cisteina: tiles en el tratamiento de la intoxicacin con paracetamol. Su empleo debe
ser prudente ya que provocan acciones no deseables tales como trastornos
gastrointestinales y neurolgicos

5. Colestiramina: Interrumpe el ciclo enteroheptico al formar complejos insolubles


con las sales biliares, impidiendo la reabsorcin de txicos tales como la digital, ATC
(antidepresivos tricclicos).

6. Cloruro de Potasio: desplazamiento del litio, favoreciendo la eliminacin de este


por va renal