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Clulas do sistema imune

1. Linfcitos:
so produzidos (109) nos orgos linfoides
primrios ou centrais (timo e medula ssea).

algumas destas clulas migra atravs da


circulao para os tecidos linfoides secundrios
(bao, ndulos linfticos, tonsilos, e tecido
linfoide associado s mucosas)
Hematopoyesis
Mdula sea Sangre - tejidos
Precursor linfoide
T/NK
Clula
Madre Precursor linfoide B
totipotencial
Clula madre
linfoide Gr. neutrfilo
G-CSF
IL7 CFU-G
CFU-GM
GM-CSF Monocito-
M-CSF
macrfago
SCF CFU-Eo CFU-M
Gr. eosinfilo
IL3 CFU-Bs
Clula madre Gr. basfilo
IL9
mieloide EPO
BFU-E
Hemates
IL11 CFU-Mk
trombopoyetina
Plaquetas
T-cell differentiation

Migration of T-cell precursors from Migration of immunocompetent T cells


BM to thymus from thymus to
secondary lymphoid tissues
Clulas do sistema imune
1. Linfcitos:
representam cerca de 20% dos leuccitos que se
encontram a circular periferia.
clulas memria
morfologicamente apresentam uma grande variabilidade
em termos de tamanho (6 a 10 mm de dimetro) e de
morfologia:
linfcitos mais pequenos, agranulares e com alta relao
N:C
linfcitos maiores, com grnulos azurfilos e com baixa
relao N:C
Clulas do sistema imune
1. Linfcitos:
linfcitos T:
sofrem o seu processo de maturao no timo onde
adquirem a capacidade de reconhecimento antignico

possuem na membrana o TCR (heterodmero de 2


polipeptdeos a e b que est intimamente associado ao
complexo CD3 - complexo TCR/CD3.
Clulas do sistema imune
1. Linfcitos:
linfcitos T auxiliadores/indutores:
tem um papel fundamental na regulao da resposta
imunolgica quer amplificando-a (CD29+, CD45R0+ )
quer suprimindo-a (CD45Ra+)

so os grandes produtores de citocinas, podendo ser


divididos em 2 grandes grupos em funo do perfil de
citocinas por eles produzidos:
Clulas do sistema imune
1. Linfcitos:
linfcitos T auxiliadores/indutores (CD4):
Th1--> IL-2, IFNg associados resposta inflamatria e
induo de capacidade citotxica

Th2--> IL-4, IL-5, IL-6, IL-10 associadas estimulao


dos linfcitos B induzindo a sua proliferao e
diferenciao para clulas produtoras de anticorpos -
resposta humoral
Clulas do sistema imune
1. Linfcitos:

linfcitos T supressores/citotxicos (CD8):

so os grandes efectores da resposta imunolgica


celular exercendo a sua capacidade citotxica sobre as
clulas alvo.
Clulas do sistema imune
1. Linfcitos:

linfcitos T com TCR gd:


uma populao minoritria dos linfcitos T
circulantes, sendo mais abundante no epitlio das
mucosas.
Na sua maioria no expressam as molculas CD4 e CD8
CD4+/CD8- T cells: Diversity of functions
Extracellular bacteria Intracellular pathogens
Fungi; Autoimmunity Autoimmunity

IL21 IFNg
IL17a TH17 TH1 IL2
IL17f (IL10)
IL22 RORgt/Stat3 T-bet/Stat4

(IL10)
Nave CD4+
T cell
Foxp3/Stat5 GATA-3/Stat5

IL4
TGFb IL5
iTreg TH2
IL35 IL13
IL10 TFH IL25
CD4+/CD25+/CD127+d/Foxp3+
IL10
Extracellular parasites
Immune tolerance CXCL13
Lymphocyte homeostasis BCL6 Allergy and asthma
Regulation of immune responses PDCD1 Zhu & Paul, Blood, 2008
Clulas do sistema imune
1. Linfcitos:
Linfcitos B:
sofrem o seu processo de diferenciao e maturao na
medula ssea.
representam cerca de 5% a 15% dos linfcitos
circulantes e so caracterizados pela presena sua
superfcie de imunoglobulinas e que vo funcionar como
receptores para os antignios.
Clulas do sistema imune
1. Linfcitos:
Linfcitos B:
A maioria dos linfcitos B no sangue perifrico
expressa dois isotipos de imunoglobulinas --> IgM e IgD
--> IgA, IgG e IgE esto mais localizados em locais
especficos.
A IgM est mais associada com outra molculas
superfcie da clula formando o BCR
Clulas do sistema imune
1. Linfcitos:
Linfcitos B:
Marcadores presentes: CD19, CD20, CD22
Funo principal --> produo de anticorpos
Clulas do sistema imune
1. Linfcitos:
Linfcitos NK:
Representam cerca de 15% dos linfcitos do sangue
perifrico
No expressam superfcie nem o TCR nem o BCR
Marcadores presentes: CD16, CD56 e KIR (receptores
imunoregulatrios da morte)
What is a NK cell?

Natural Killer cells = a LGL that could kill a target cell naturally
(without requirement of priming): NATURAL CYTOTOXICITY

MORPHOLOGY IMMUNOPHENOTYPIC IDENTIFICATION

Large Granular Lymphocytes

T lymphocytes

CD56
CD3

NK cells

CD56 CD16
Precursor Linfocito T
T
Clulas estromales
CD44+d Cel
CD5+ dendrtica
c-kitL CD34+
flt-3L Precursor
DC
cel Precursor
T/NK/DC
CD3
4+
CD34+
CD34+ Clulas estromales
CD13_/+
CD117+ CD33 _/+
CD135+ CD38+
CD38+ Precursor
HLA DR+ NK/DC IL-12/IL-15
HLA DR+ CD10+
CD10- CD45RA+ Precursor CD34-
CD45+/- (<1%) CD44++ NK Cel. NK CD56+
CD5- inmadura CD161+
CD34+ CD16+-
CD44++ CD94-
CD5-
Development of human NK cells CD34+
CD161+ CD34-
from a BM CD34+ HPC CD122+ Cel. NK CD56+
madura
CD56- CD16+
CD94+
Model for human
NK-cell development

(1) BM-derived CD34+CD45RA+ HPC circulate and


(2) extravasate across lymph node HEV to enter the parafollicular space, where
(3) pro-NK cells are activated to generate CD56bright and CD56dim NK cells.
(4) Maturing CD56dim NK cells return to PB whereas
(5) CD56bright NK cells remain in SLT
Caliguiri Blood 2008
CD56++ NK cells CD56+d NK cells

Immunoregulatory function Cytotoxicity

Caliguiri Blood 2008


CLULAS NK
Mecanismos de reconocimiento
Receptores inhibidores y activadores
Receptor
activador

+
-
HLA-I
Receptor
inhibidor
Clula NK Clula diana
(KIR)
Clulas do sistema imune
1. Linfcitos:
Linfcitos NK:
Funo principal
--> reconhecer e destruir clulas tumorais
--> reconhecer e destruir clulas infectadas por vrus
--> libertao de IFNg e outras citocinas com
importncia na regulao da resposta imune
--> destruir alvos revestidos por anticorpos do tipo IgG
via CD16 -- actividade ADCC
Receptores das NK
No h rearranjo de genes codificadores de
receptores especficos de antignios
Quanto aos respectivos ligandos podem ser:
Especficos para MHC-I
No especficos para MHC-I
Quanto funo:
Inibidores da actividade NK
Activadores da actividade NK
Receptores das NK
Cada clula NK parece ter um conjunto
prprio de receptores inibidores e
activadores
o balano entre os sinais destes que
determina se a NK mata ou no a clula
alvo:
to kill or not to kill, thats the question
KIR- Killer-Cell Imumunoglobulin Receptor

KIR2DL4

KIR2DL KIR2DS KIR3DL KIR3DS

ITIM ITAM

DAP-12 DAP-12
Immunoreceptor
tyrosine-based
inihibition motifs
KIR- Killer-Cell Imumunoglobulin Receptor
Receptor
mAbs
Inibid Activ Ligando
especficos
or ador
HLA-C grupo 2
KIR2DL
KIR2D cw2,cw4,cw5,cw6,cw EB6
1
S1 15 e alelos HP3E4
p58.1
relacionados
KIR2DL
KIR2D HLA-C grupo 1
2,3 GL183
S2 cw1,cw3,cw7,cw8
p58.2
KIR2D
HLA-G
L4
DX9
KIR3DL HLA-Bw4
Z27
KIR3DL HLA-A3,-A11 Q66
Lectinas tipo-C

NKG2A NKG2C
CD94 CD94

ITIM
ITAM
Lectinas tipo-C

Receptor
Ligando mAbs especficos
Inibidor Activador
HLA-E complexado
CD94/NK CD94/NKG2
a sequncias lder das HP3B1
G2A C
HLA-A, -B,-C e -G
Receptores activadores no
especficos para MHC-I
Famlia Receptor Ligandos

Receptores de NKp46
Desconheci
Citotoxicidade NKp30 dos
Natural NKp44
MICA
Lectinas tipo-C NKG2D MICB
ULBPs
CD16
Fc das IgG
(FcRIII)
Co-receptores
CD40L CD40
LFA-1 ICAM-1
Receptores de Citotoxicidade
Natural
Desconhecem-se os seus ligandos
So especficos das NK ao contrrio dos
marcadores tpicos como CD56 e CD16 que
existem em outras clulas
NKp46 e NKp30 so expressos em NK em
repuso e activadas
NKp44 surge apenas em NK activadas
Alvo

??? ICAM-1
HLA-cw1

NKp46 LFA-1
NKp44 KIR2DL2
NKp30

NK
SHP-1

Activao
Clulas do sistema imune
2. Clulas mononucleares fagocticas:
Clulas grandes (10 a 18 mm de dimetro) e
normalmente possuem no seu citoplasma grnulos
azurfilos.

Possuem um complexo de golgi bem desenvolvido e


muitos lisozomas (peroxidases e hidrolases).
Role of Dendritic Cells (DCs)
DCs are the most powerful professional antigen-
presenting cells, able to efficiently present
processed antigens to nave T cells

DC

T cell
DC
Role of dendritic cells
Immature DCs Mature DCs

PAMPs pathogen-associated molecular patterns

Cytokines
Cytokines

PHGOCYTOSIS

SIGNAL 2

RECEPTOR- SIGNAL 1
MEDIATED
ENDOCYTOSIS
SIGNAL 3

MACROPINOCYTOSIS
Other stress
ANTIGEN
CAPTURE signals T-cell
priming
Lymphoid
Peripheral
Tissues
MIGRATION Tissues

Sabatt et al, 2007


Receptors expressed by immature dendritic cells

TOLL-LIKE RECEPTORS
SCAVENGER
RECEPTORS C-TYPE LECTIN
TLR1 TLR6 RECEPTORS
TLR2 TLR8 SR-A
TLR3 TLR9 CD36 MR
TLR4 TLR10 LOX-1 DEC-205
TLR5 MARCO DC-SIGN
BDCA-2
DECTIN-1 CYTOKINE RECEPTORS
RECEPTORS DCIR
FOR LIPIDS DCAL TGFb IL3
CLEC Lymphotoxin IL4
PgE2 & D2 GM-CSF IL5
LB4 (BLT1) Type 1 IFNs IL6
Fatty acids (PPAR) IFNg IL10
SPPC TNFa IL13
Psychosine IL1 IL15
Lysophosphatidylcholine IL2 IL16
Sphingosine 1-phosphate IL21
Platelet activator factor
RECEPTORS
FOR OTHER
CHEMOKINE
Fc & C SIGNALS
RECEPTORS
RECEPTORS N-formil peptides (FPR)
CCR1 CCR5
Fcg Ri, II, III Histamine (HR1-HR2)
CCR2 CCR6
Fce RI, II Angiotensin II (AT1 & AT2)
CCR3 CCR8
Fca RI Adenosine (AR)
CCR4 CXCR4
CD3 Bradykinin (B2R)
CR4 Notch ligands
C5a Apoliprotein A-1 Sabatt et al, 2007
Phenotypic/functional changes related to
activation/maturation of DCs

NON-LYMPHOID LYMPHOID TISSUES


TISSUES

PB
LYMPHATIC VESELS

MHC I++ CD80- MHC I+++ CD80++


MHC II++ CD86-/+ MHC II+++ CD86++
CD4+ CD54-/+ CD4-/+ CD54++
CD32+ CD83- CD32-/+ CD83++
CD40-/+ DC-LAMP- CD40++ DC-LAMP+
Role of dendritic cells

CYTOKINES

Immunogeneic response Tolerogeneic response

Abortive proliferation
TH1 TH2 & anergy of
Induction of
regulatory T cells
Ag-specific T cells
DC-based
immunotherpy
-Vaccination:
Tumors
Enf. infecciosas
CYTOKINES

Immunotherapy

-Induction of tolerance:
Autoimmunity
Th1
Transplantation
Th2 Allergy

T tolerance
Heterogeneity of dendritic cells

- Different subpopulations of dendritic cells:

?
CIRCULATING: TISSUE:
Myeloid DCs (BDCA3+/-) Langerhans cells
Plasmacytoid DCs Thymic DCs
Monocyte-derived DCs Follicular DCs ONTOGENY

-Activation and differentiation: Phenotypic/functional changes

MHC I++ MHC I+++


MHC II++ MHC II+++
CD4+ CD4-/+
CD32+ CD32-/+
CD40-/+ CD40++
CD80- CD80++
CD86-/+ PB
CD86++
CD54-/+ LYMPHATIC VESELS
CD54++
CD83- CD83++
DC-LAMP- NON-LYMPHOID LYMPHOID DC-LAMP+
TISSUES TISSUES

- Low frequency
Enrichment and /or Selection
- Lack of specific markers
Clulas do sistema imune
2. Clulas mononucleares fagocticas:
Expressam na membrana CD14, receptores para Fc das
IgG --> CD64, CD32, CD16 e receptores para citocinas -
-> IL-2, IFNg
Funo principal
--> Fagocitose
--> Apresentao de antignios aos linfcitos T
Clulas do sistema imune
2.1 Clulas apresentadoras de antignios (APC):
Localizam-se primariamente a nvel da pele, ndulos
linfticos, bao e timo

Expressam CD40, CD80, CD86. importantes no


processo de apresentao de antignios aos linfcitos T
Clulas do sistema imune
3 Polimorfonucleares (granulcitos):
So produzidos na medula ssea a uma velocidade de 80
milhes por minuto e tem um vida curta --> 2 a 3 dias
Representam 60 a 70% dos leuccitos do sangue
perifrico
Apresentam capacidade de aderir s clulas dos
endotlios extravazando para os tecidos -- diapedesis
Envolvidos no processo inflamatrio agudo (fagocitose)
--> aco sinrgica com anticorpos e factores do
complemento
Clulas do sistema imune
3 Polimorfonucleares (granulcitos):
Neutrfilos:
Representam 90% dos granulcitos, tem ncleos
multilobulados e tem um tamanho aproximado de 10 a
20 mm de dimetro
Possuem 2 tipos fundamentais de grnulos:
primrios --> lisozomas que contem hidrolases,
mieloperoxidases e muramidase (lisozima)
secundrios --> lactoferrina
Clulas do sistema imune
3 Polimorfonucleares (granulcitos):
Eosinfilos:
Normalmente exibem um ncleo bilobado e muitos
grnulos intracitoplasmticos.
Representam cerca de 2 a 5% dos leuccitos do sangue
perifrico.
Aps adequada estimulao ocorre a desgranulao.
Este processo envolve: fuso dos grnulos com a
membrana e libertao dos contedos na rea
circulante
Clulas do sistema imune
3 Polimorfonucleares (granulcitos):
Eosinfilos:
Clulas atradas pelo ECF libertado pelos linfcitos T,
mastcitos e basfilos.
Clulas do sistema imune
Mastcitos e basfilos:
Representam uma pequena % de leuccitos do sangue
perifrico (0,2%) e caracterizam-se pela presena de
grnulos azul-violeta.

O estmulo para promover a desgranulao


normalmente desencadeado por um alergeno, via
receptores Fc para IgE.
Clulas do sistema imune
4. Plaquetas:
Derivam dos megacaricitos existentes na medula ssea

Libertam substncias que aumentam a permeabilidade,


que activam o complemento e que potenciam a atraco
de leuccitos ao tecido lesado.