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UNAM

FACULTAD DE ESTUDIOS SUPERIORES IZTACALA

DIPLOMADO: EVALUACION, DIAGNOSTICO, DETECCION TEMPRANA Y


TRATAMIENTO DE LAS ADICCIONES CON UN ENFOQUE COGNITIVO
CONDUCTUAL

MODULO 3: MECANISMOS FISIOLOGICOS Y FACTORES ASOCIADOS A LAS


CONDUCTAS ADICTIVAS

DRA. SARA CRUZ

TRABAJO: REPORTE DE MODELOS CONDUCTUALES EN ANIMALES PARA EVALUAR


ALUCINOGENOS

ALUMNO: HERNANDEZ MADRIGAL YASSER EDUARDO


Introduccin

Los modelos animales

Mas all de las implicaciones ticas que rebasan los alcances de este trabajo,
podemos decir a favor de estos experimentos por lo menos en lo que respecta a
nuestra especie humana, han sido de incalculable valor para la generacin de
conocimiento y desarrollo tecnolgico en trminos de salud.

Estos modelos (tambin llamados anlogos) animales tienen por objeto imitar
tanto procesos psicolgicos- conductuales normales como sntomas o sndromes
psicopatolgicos (y neuropatolgicos) humanos, de forma que sea posible el
estudio y manipulacin de los mecanismos psicolgicos y neurobiolgicos
intervinientes en tales procesos (o sntomas, sndromes), as como la evaluacin
de los efectos de tratamientos (farmacolgicos o no) en los mismos. El origen de
esta aproximacin debe situarse en el encuentro entre el Anlisis experimental de
la conducta (en animales) y la Farmacologa. La fusin de las aproximaciones
metodolgicas de ambas disciplinas se consolid como la Farmacologa del
comportamiento (Iversen y Iversen, 1981), una de las piedras angulares de la
moderna Psicofarmacologa y, por extensin, de la Neurobiologa y
Psicopatologa. Intentando evitar que esto parezca un listado gratuito de trminos
el ejemplo siguiente, centrado en los programas de reforzamiento utilizados en el
estudio de las adicciones, puede ayudar a entender lo anterior desde un punto de
vista ms prctico y dinmico: 1) Los mtodos del Anlisis experimental de la
conducta y la Farmacologa, esto es, de la Farmacologa del comportamiento, han
permitido establecer que sustancias muy diversas, p.ej. opiceos, cocana,
anfetamina, etc., poseen propiedades reforzantes en ratas (y otros animales) de
laboratorio. As, con procedimientos de condicionamiento operante y
condicionamiento clsico se observa que los animales se auto administran
aquellas sustancias, adems de mostrar preferencia por las mismas y por los
lugares (contextos) donde las han recibido. Ello constituye, entre otros aspectos, el
inicio de los modelos animales de conducta adictiva, con los que se hace posible
el estudio analtico de los procesos psicolgicos ambientales que intervienen en
tan compleja conducta. Por otra parte, se han comenzado a establecer las
similitudes y diferencias en los efectos de los diversos tipos de sustancias de
abuso. 2) Aquellos procedimientos (o modelos) han posibilitado el estudio de los
mecanismos neurales, comunes o especficos, intervinientes en los procesos de
gratificacin (esto es, la Neurobiologa de la recompensa, refuerzo o placer), as
como la evaluacin de sustancias con capacidad de modularlos. Y con lo anterior
nos hemos introducido en el mbito de la Psicofarmacologa, tanto experimental
como clnica. 3) Los instrumentos que usa, y a que da lugar, la
Psicofarmacologa, los psicofrmacos y sustancias psicoactivas en general, son a
menudo elementos crticos para el progreso del conocimiento en Psicopatologa (y
Neuropatologa) y Neurociencia. Desde un punto de vista ms genrico, y sin
pretensin de ser exhaustivos, se pueden citar algunos de los progresos
conceptuales ms importantes que el Anlisis Experimental de la Conducta
aplicado a los efectos conductuales de los frmacos (esto es, la Farmacologa del
Comportamiento) ha posibilitado, y que han tenido gran trascendencia en el
desarrollo y utilizacin apropiados de procedimientos o modelos animales en la
investigacin psicofarmacolgica (vase Glick y Goldfarg, 1976; Iversen y Iversen,
1981): i) el hecho de que los efectos de los psictropos dependen del programa
de reforzamiento y del tipo de contingencias, as como del patrn de respuesta
existente en un momento concreto; ii) los efectos de los psictropos dependen
de la tasa de respuesta de las lneas basales (rate-dependency hypothesis),
as como del estadio de respuesta, estable o de transicin, presente en un
momento concreto; iii) la importancia de los factores no farmacolgicos, por
ejemplo el contexto y la historia conductual (y/o farmacolgica), como
determinantes de los efectos de psicofrmacos y drogas; iv) las propiedades
interoceptivas discriminativas de los psictropos, y la distincin de las mismas
respecto de la accin de las sustancias sobre las conductas; y por ltimo, v) la
posibilidad de anlisis de las propiedades reforzantes o aversivas de las
sustancias psicoactivas, as como de los factores y mecanismos intervinientes, ya
sean psicolgicos ambientales o fisiolgicos neurales. En estrecha relacin con
ello, la posibilidad de estudio de los mecanismos psicolgicos y neurobiolgicos de
la conducta adictiva, de la tolerancia, dependencia y sndrome de abstinencia.

Por un lado, y a menudo con fines farmacolgico/farmacuticos, han aparecido


una serie de procedimientos que, en la mayora de casos (aunque no en todos),
son pruebas de evaluacin rpida, sencilla y barata de determinadas conductas (o
sntomas). Entre ellos estn muchos de los denominados "modelos de
screening" (o de selecin de frmacos) y los "modelos etolgicos", categoras
que no necesariamente son excluyentes (Willner, 1991). Un ejemplo de ambos es
el "laberinto elevado en cruz" (Elevated plus-maze) como modelo de conducta
ansiosa y para el screening de potenciales ansiolticos. Otros, no
necesariamente etolgicos, podran ser el "test de natacin forzada" y el "test de
suspensin por la cola" para el screening de sustancias con potencial
antidepresivo, o los "programas de evitacin activa" para la seleccin de frmacos
anti psicticos. Por otra parte, han surgido una serie de modelos animales
basados en el concepto de que la presencia de cambios (espontneos o inducidos
por manipulaciones) en determinados sistemas neurobiolgicos pueden conllevar
afectaciones especficas relevantes para la investigacin en Neuro o
Psicopatologa (Willner, 1991). En trminos genricos podran incluirse entre estos
gran nmero de modelos basados en la afectacin del funcionalismo de sistemas
neurales (neurotransmisores, ncleos, vas) mediante la lesin o estimulacin
(elctrica o mediante inyeccin de sustancias/toxinas), as como aquellos
derivados de la moderna tecnologa neurogentica basados en la produccin de
muy diversos tipos de ratones mutantes, transgnicos o "knockouts" (Goldowitz,
Wahlsten y Wimer, 1992). En tercer lugar, una aproximacin ms clsica, tambin
basada en principios genticos, ha generado un gran nmero de modelos
animales (particularmente en ratas y ratones) psicogenticos o frmaco genticos.
Se trata de animales seleccionados mediante crianza selectiva, a lo largo de
decenas de generaciones, por su divergencia extrema en determinadas conductas
(aprendidas o no) o por su respuesta a sustancias psicoactivas. Las lneas o
cepas de ratas Maudsley reactivas (MR) y no reactivas (MNR) (Broadhurst,
1975; Blizard, 1981), Siracusa de alta (SHA) y de baja evitacin (SLA) (Brush et
al., 1988), Romanas de alta (RHA) y de baja evitacin (RLA) (Driscoll y Bttig,
1982), son ejemplos de modelos psicogenticos en ratas. Las cepas de ratas
Flinders sensibles (FS) y resistentes (FR) (Ovestreet, 1986, 1992) son ejemplos
de modelos farmacogenticos. Una variedad adicional de modelos, emparentados
con los psicogenticos y farmacogenticos, es la constituida por un gran nmero
de cepas de ratones consanguneos (inbred) cuya caracterizacin fenotpica
(conductual, farmacolgica, neuroqumica, neuromorfolgica, etc) ha
experimentado tal grado de desarrollo que permite su uso como modelos animales
en funcin de sus divergencias estables en varios aspectos fenotpicos (Goldowitz,
Wahlsten y Wimer, 1992).
De acuerdo con el NIDA los alucingenos son drogas que causan alucinaciones,
es decir, alteraciones profundas en la percepcin de la realidad del usuario. Bajo la
influencia de los alucingenos, las personas ven imgenes, oyen sonidos y sienten
sensaciones que parecen reales pero que no existen. Algunos alucingenos
tambin producen oscilaciones emocionales rpidas e intensas.

Los alucingenos producen sus efectos interrumpiendo la interaccin de las


clulas nerviosas y el neurotransmisor serotonina. Distribuido por el cerebro y la
mdula espinal, el sistema de serotonina est involucrado en el control de los
sistemas de conducta, percepcin y regulacin, incluyendo el estado de nimo, el
hambre, la temperatura corporal, el comportamiento sexual, el control muscular y
la percepcin sensorial.

La LSD (una abreviacin del trmino alemn para la dietilamida del cido
lisrgico), es la droga que se identifica ms comnmente con el trmino
"alucingeno" y la ms ampliamente usada en este tipo de drogas. Se considera el
alucingeno tpico y las caractersticas de sus acciones y efectos se aplican a los
otros alucingenos, incluyendo a la mezcalina, la psilocibina y la ibogaina.

Ejemplos de alucingenos

Indlicos: Ergotaminoides: LSD, isoergida


Triptaminas: psilocibina, psilocina, bufotenina
Carbolinas: harmina, harmalina, ibogana

Feniletilaminas y derivados: Metilenodioximetanfetamina (MDMA, xtasis)


Dimetoximetilanfetamina (DOM o STP)
Mezcalina, miristacina

Cannabinoides naturales: Tetrahidrocannabinol

Arilciclohexilaminas: Fenciclidina (PCP)


Ketamina

Otros: Nitrito de amilo


Muscimol
Resea de artculos:

LA INTERACCIN SOCIAL EN RATAS COMO MODELO CONDUCTUAL EN EL


ESTUDIO DE LA ENTACTOGENIA
La interaccin social, entendida como una compleja mezcla de elementos de
reconocimiento entre individuos de una misma especie, constituye un factor
adaptativo fundamental en la dinmica interna de grupos numerosos de individuos,
tanto en el caso de los animales como en el ser humano. Los patrones de
conducta asociados a los elementos de reconocimiento e interaccin social
cumplen una funcin de ordenamiento jerrquico en diversas especies animales.
En el ser humano, en cambio, las alteraciones en los patrones de conductas de
interaccin social se asocian con diversas patologas neuropsiquitricas de alta
prevalencia y de adhesividad clnica limitada, tales como la depresin, la
esquizofrenia, el autismo y los cuadros de ansiedad. Por otro lado, las
disfunciones en la capacidad de un individuo para interactuar con el medio y
consigo mismo, poseen varios elementos conductuales similares a los
propiamente patolgicos y carecen de apoyo farmacolgico eficaz. En este
sentido, el desarrollo de modelos animales de evaluacin conductual de la
interaccin social constituye una herramienta clave en el desarrollo y
caracterizacin de drogas eficaces en el tratamiento de las alteraciones
conductuales propias de las psicopatologas sociales en el ser humano. Entre los
mtodos de evaluacin de la interaccin social que han sido desarrollados, los
modelos en roedores destacan por su versatilidad y confiabilidad, toda vez que se
basan en la evaluacin de conductas clsicas, inequvocamente cuantificables. En
el presente artculo, se revisan algunos de los aspectos metodolgicos y de
aplicacin del modelo de interaccin social en la rata, con especial nfasis en la
caracterizacin de drogas entactognicas.

El sndrome entactognico se caracteriza por un reforzamiento de las conductas


prosociales de los individuos (Baylen & Rosenberg, 2006; Dumond & Verkers,
2006; Summall et al., 2006). Estos efectos prosociales pueden ser recreados en la
rata por inyeccin de MDMA (Morley & McGregor, 2000) y se ha propuesto que
estn relacionados directamente con alteraciones de la neurotransmission
serotoninrgica (Homberg et al., 2007). Dosis agudas de MDMA (2.5 mg/kg 5
mg/kg) aumentan la permanencia al lado del compaero, un tipo de contacto
fsico entre los miembros de la pareja de animales evaluada en el test de
interaccin social (Morley et al., 2005; Ando et al., 2006; Thompson et al., 2007).
Este efecto se ve incrementado al aumentar la temperatura, indicando que el
efecto observado no tiene relacin con un fenmeno adaptativo a un ambiente fro
(Cornish et al.,2003). Los efectos prosociales inducidos por MDMA estaran
asociados a la activacin secundaria de receptores serotoninrgicos 5HT1A
mediada por serotonina hipotalmica, efecto que inducira a su vez la liberacin
del neuropptido oxitocina que se postula es el mediador qumico directo de los
efectos prosociales inducidos por MDMA (Thompson et al., 2007). Debido a lo
anterior, existira un sofisticado mecanismo de regulacin de los niveles de este
neuropptido que involucrara a reas especficas cerebrales especficas (rea
preptica medial, ncleo accumbens, amgdala e hipotlamo ventromedial),
adems de las neuronas hipotalmicas encargadas de liberar oxitocina
(Stephenson et al., 1999; Hargreaves et al., 2007; Thompson et al., 2007).
Evidencia experimental adicional indica que los efectos prosociales mediados por
MDMA se encuentran asociados con un incremento en los niveles del factor de
transcripcin Fos (Thompson et al., 2009). En cambio, la deplecin serotoninrgica
inducida por administracin crnica de MDMA provocara un efecto ansiognico
mediado por la activacin de receptores 5HT2A (Bull et al., 2004). Hasta el
momento, el uso del test de interaccin social para la caracterizacin
farmacolgica de MDMA ha probado ser un modelo confiable que se transforma
en el complemento ms adecuado a las metodologas ms clsicas de evaluacin
conductual a nivel preclnico en animales de efectos slo verificables clnicamente
en humanos.
Es importante sealar que lascondiciones en las cuales se mantienen los animales
antes de realizar los ensayos conductuales tienen una profunda influencia sobre
las conductas observadas: los animales pueden mantenerse en grupos de 68
ratas por caja, si se requiere un bajo nivel de interaccin social en ratas controles,
o en pares si se requiere un alto nivel de interaccin. En cambio, si el animal se
mantiene aislado, ste muestra un alto grado de agresividad en el ensayo de
interaccin social. El efecto de las drogas se prueba sometiendo a un par de
ratas, que no se conocen previamente, a un mismo tratamiento farmacolgico, y
registrando su conducta en una caja neutral durante un encuentro social de 5 o 10
min. La observacin se realiza de acuerdo a diferentes paradigmas para detectar
efectos especficos inducidos por drogas, excluyendo elementos de conducta
agresiva. Las conductas del grupo de ratas tratadas con droga se comparan con
las de un grupo equivalente de ratas control. Los datos obtenidos de la interaccin
social pueden ser analizados por procedimientos estadsticos
como el anlisis de varianza de una va seguido por ensayos de comparaciones
mltiples. Para la evaluacin de los efectos prosociales inducidos por
MDMA y anlogos que realiza nuestro equipo de investigacin, se utiliza ratas
SpragueDawley machos (200 230 g), las cuales se mantienen en grupos de 8
ratas por caja, en un ambiente con temperatura controlada, con un ciclo de luz
oscuridad de 12 horas (luz de 8:00 a 20:00 hrs.) y con libre acceso a alimentacin
y agua. La eleccin de los animales se basa en los antecedentes de validacin
original del mtodo para medir efectos ansiolticos (File & Hyde,
1978) y en las importantes diferencias entre machos y hembras en lo que se
refiere a su conducta social (Johnston & File, 1991). El protocolo experimental est
ticamente validado, la cual garantiza que no se contravengan las normas
bioticas bsicas de manejo y cuidado de los animales. Al inicio del ensayo
conductual se toma parejas de ratas pareadas por peso, provenientes de 2 cajas
diferentes, asegurando la inexistencia de contacto previo. A cada animal se le
inyecta una dosis intraperitoneal de la droga a evaluar disuelta en suero
fisiolgico. Cada pareja de ratas recibe un mismo tratamiento y cada tratamiento
consta de 7 parejas. La inyeccin de las drogas a evaluar o de suero fisiolgico
(control) se realiza 30 minutos antes de colocar ambas ratas en el centro de una
caja de acrlico negro (50 x 50 x 40 cms) para su observacin durante 10 minutos.
El ensayo de interaccin social, involucra registrar cada 2 minutos, una variedad
de conductas sociales derivadas del trabajo de diversos autores. Estas incluyen la
medicin del tiempo durante el cual las ratas se aproximan, siguen o
permanecen junto al compaero, adems del tiempo dedicado al olfateo general o
anogenital del compaero. La suma de todas estas conductas da un puntaje total
de interaccin social. Adems, se miden conductas consideradas como no
sociales, tales como el nmero de levantadas del animal en sus patas traseras y la
presencia/ausencia de conducta estereotipada alrededor de la caja (Figura 2), as
como marcadores propios del sndrome serotoninrgico (piloereccin
(presencia/ausencia), la rotacin pivotal, y la postura baja del cuerpo). Estas
ltimas se registran de acuerdo a la siguiente escala: 0 = ausente, 1 = ocasional, 2
= frecuente (> 45 seg) y 3 = constante (> 90 seg). Utilizando esta metodologa, se
ha podido realizar la evaluacin inicial de una serie limitada pero representativa de
nuevos anlogos de MDMA, la cual indica diferencias no esperadas en los perfiles
respecto de la droga de referencia (SezBriones et al., 2011). Lo anterior resalta
la importancia del test de interaccin en la rata para la diferenciacin cualitativa de
las caractersticas farmacolgicas de estos psicofrmacos, en concordancia con
las diferencias reportadas en el ser humano (Shulgin & Shulgin, 1991).

PERSPECTIVA
El test de interaccin social en ratas, desarrollado originalmente como modelo
conductual para el estudio de la ansiedad y para la caracterizacin de los efectos
ansiolticos de drogas de diverso origen, ofrece tambin una alternativa validada y
confiable para el estudio de drogas eficaces en el tratamiento de diversos cuadros
neuropsiquitricos, as como para la caracterizacin de drogas con potenciales
efectos entactognicos. Estas ltimas, constituyen herramientas farmacolgicas
tiles como terapia coayudante de patologas prevalentes, as como tambin en
psicoterapia. Evidentemente, si bien este modelo se acerca mucho ms que otros
a la evaluacin en un animal de los efectos propios de la subjetividad de la
condicin humana, su utilidad se entiende como una herramienta metodolgica
complementaria a otros protocolos conductuales, todos necesarios para la
evaluacin preclnica completa de una droga psicoactiva de uso teraputico.
Cabe esperar que la exploracin de la diversidad de protocolos que esta
metodologa ofrece permita aumentar la asertividad cientfica en el desarrollo
de nuevas drogas eficaces clnicamente.
Estudio preclnico de un extracto acuoso de Datura candida de flores
blancas

Se estudi el efecto de una decoccin de Datura candida de flores blancas sobre


las contracciones inducidas por diversos agonistas en el leon aislado de cobayo y
la influencia del etanol sobre la letalidad de dicho extracto en el ratn. Se confirm
la presencia de alcaloides en la planta as como la actividad anticolinrgica de
dicho extracto en la preparacin aislada, en tanto que no se observ aumento de
la mortalidad en el ratn por la administracin simultnea del extracto y el etanol.
El etanol no parece interferir en los mecanismos de destoxificacin de las
sustancias presentes en el extracto acuoso de Datura candida.

Los objetivos del presente trabajo fueron corroborar la presencia de alcaloides en


la planta objeto de estudio, verificar la actividad anticolinrgica de una decoccin
de dicho material vegetal y precisar si la administracin de etanol asociada con
esta decoccin incrementa la mortalidad producida por la misma.

Mtodos
Se utilizaron hojas y flores de Datura candida de flores blancas. Para la deteccin
de alcaloides se emple material vegetal secado en estufa a temperatura menor
de 50 EC, y en los experimentos con animales, material fresco. La planta fue
identificada por el doctor C. Vctor Fuentes y se registr con el nmero de
referencia 491 en el herbario de la Estacin Experimental de Plantas Medicinales
Dr. J.T. Roig de San Antonio de los Baos.

Experimentos In vitro
Se aislaron segmentos de leon de cobayo (Dunkin-Hartley) macho de 250-300 g
de peso mediante el procedimiento habitual.12

En un bao de rgano de 10 mL de capacidad se aadieron drogas agonistas


(acetilcolina, histamina, serotonina y bario) a intervalos de 6-10 min, en dosis que
produjeran contracciones submximas, las cuales se registraron en un polgrafo
empleando un transductor fuerza-desplazamiento.

La decoccin de hojas y flores de Datura candida se prepar en proporcin de 1 g


de material vegetal fresco por 100 mL de agua destilada que se dej ebullir
durante 10 min, se puso en reposo por espacio de 30 min y se filtr
posteriormente.
Despus de administrar una primera secuencia de las drogas agonistas se agreg
10, 20 200 microlitros de la decoccin, o 200 microlitros de agua destilada (esto
ltimo en los experimentos controles), y se incub durante 30 min; una vez
transcurridos se administr una segunda secuencia de las drogas agonistas
empleando las mismas dosis que en la primera.

El tamao de cada contraccin en esta segunda secuencia se refiri al tamao


observado de la contraccin con dicha droga en la primera secuencia, tomado
este ltimo como 100 %. As se conform una media de 5 valores para cada
agonista en los experimentos controles y de 6 en los experimentos en los que se
incub con la decoccin. Se aplic un anlisis de varianza de clasificacin simple,
y al comprobarse la significacin (p < 0,01), una dcima deDuncan.13

Experimentos in vivo
Se utilizaron ratones BALB/C machos de 24-28 g de peso distribuidos
aleatoriamente en nmero de 8 por jaula para constituir 2 grupos: tratado y control.

Al grupo tratado se le inyect intraperitonealmente la decoccin a dosis de 0,4


mL/20 g de peso de ratn. Minutos despus se administr, mediante intubacin
esofgica, etanol al 40 % en dosis de 0,2 mL/kg de peso corporal. En
experimentos previos se comprob que la dosis seleccionada de alcohol no era
letal en ningn caso, aunque los ratones presentaban rpidamente signos
manifiestos de ebriedad (prdida del equilibrio, marcha lateralizada, excitacin y
posterior depresin, etctera).

Al grupo control se le administr agua destilada tanto por va intraperitoneal como


intraesofgica segn el peso de cada animal, en un volumen equivalente al del
grupo tratado.

La mortalidad se registr durante 15 d. Se aplic el test de probabilidad exacta


de Fisher a estos resultados.14

Los animales se mantuvieron en las condiciones ambientales habituales de un


laboratorio desde una semana anterior al comienzo de los experimentos y durante
el transcurso del mismo, con libre acceso al agua y alimentacin convencional
excepto en las 3 h previas y las 6 h posteriores a la administracin de las drogas.

En ambos tipos de experimentos (in vivo e in vitro) se observaron las normas


ticas vigentes en nuestro pas para el empleo de animales de experimentacin.
Resultados
En presencia del reactivo de Dragendorff se form un precipitado de color rojo
ladrillo en la muestra analizada. Con el reactivo de Mayer la decoccin adquiri
una turbidez amarillenta y en la reaccin de Wagner se observ un precipitado
carmelita.

En el leon aislado de cobayo, tanto en los experimentos donde se incub con 10


20 microlitros como en los que se incub con 200 microlitros de decoccin, el
anlisis de varianza arroj una diferencia altamente significativa entre las medias
de las contracciones inducidas por los diferentes agonistas (p < 10-5). En las
figuras 1 y 2 se muestra que la decoccin de Datura candida antagoniz, en forma
dependiente de la concentracin, a la acetilcolina, en menor medida a la
serotonina y no modific las respuestas de la histamina y el bario. En los
experimentos controles (incubaciones con agua destilada) estas medias fluctuaron
entre 96 y 105 %

Discusin
La presencia de alcaloides en la planta se corrobor mediante las tcnicas de
coloracin utilizadas, pero stas, aunque tiles para el tamizaje, no permiten la
identificacin del o de los alcaloides en cuestin.

En los experimentos con las preparaciones aisladas la decoccin de Datura


candida antagoniz las respuestas a la acetilcolina, y en menor grado, a la
serotonina, con lo cual se confirm farmacolgicamente la actividad anticolinrgica
de dicho extracto. Esto debe corresponderse con la presencia de escopolamina y
otros alcaloides anticolinrgicos en la composicin qumica de las plantas del
gnero Datura, y en ese sentido diversos autores han informado resultados
similares,1,7,15 pero no se puede eliminar la posibilidad de que existan otras
sustancias que actuando sobre receptores farmacolgicos de distinto tipo
expliquen sus efectos a nivel del sistema nervioso central.

En relacin al tercer objetivo de nuestro trabajo, no se observ un aumento de la


mortalidad. Este resultado no avala que el etanol haya interferido en el
metabolismo de los alcaloides anticolinrgicos presentes en dicho extracto. La
explicacin puede ser que el etanol administrado en forma aguda bloquea a nivel
heptico mecanismos de destoxificacin de drogas sobre todo cuando intervienen
reacciones de oxidacin,16 en tanto que los mencionados alcaloides se
metabolizan principalmente mediante reacciones de hidrlisis. 17 De aqu que no se
haya observado un aumento de la mortalidad por la administracin asociada del
alcohol etlico y el cocimiento de campana.
Sin embargo, este resultado no excluye la posibilidad de que la asociacin de
estas sustancias s potencie los efectos que se producen en la esfera del
psiquismo, slo que no se dispone de modelos animales adecuados que permitan
evaluar de modo irrecusable dichos efectos.

Efectos conductuales del MDMA ("xtasis") en animales de


experimentacin

En este trabajo se presenta una revisin actualizada sobre los principales efectos
conductuales del MDMA, una droga de diseo popularmente conocida como
"xtasis", en animales de experimentacin. En dicha revisin, se describen los
efectos de esta sustancia sobre el sistema motor, sus propiedades reforzantes,
sus efectos sobre la ansiedad y la agresin, el reflejo de sobresalto, procesos de
aprendizaje/memoria y sobre la respuesta sexual.

El MDMA es una molcula de estructura qumica similar a la metanfetamina, que


acta como un potente agonista indirecto de la serotonina, provocando una
liberacin masiva de dicho neurotransmisor al espacio sinptico, aunque tambin
demuestra una notable afinidad por los receptores 5-HT2A/2C. Asimismo, induce
una liberacin de noradrenalina y dopamina 4-7.

El objetivo del presente trabajo es revisar el importante esfuerzo que desde la


farmacologa de la conducta se ha realizado en torno a los efectos conductuales
del MDMA en modelos animales. Nos centraremos fundamentalmente en describir
los efectos locomotores, reforzantes, sobre la agresin, la ansiedad, la conducta
sexual y ciertas respuestas como el reflejo de sobresalto del MDMA. Este enfoque
de la psicofarmacologa resulta particularmente til al permitirnos predecir los
efectos de una sustancia potencialmente peligrosa, ms difciles de examinar en
sujetos humanos.

Efectos de estimulacin locomotora

En resumen, el MDMA produce efectos estimulantes locomotores a partir de su


accin inicial sobre los receptores 5-HT1A/1B y sobre el SERT, lo que provoca a
su vez la activacin de los receptores dopaminrgicos. Por otro lado, se han
descrito tanto fenmenos de tolerancia como de sensibilizacin para este tipo de
respuestas.

Efectos ansiolticos

Existen estudios con animales de experimentacin que apoyan la idea de que el


MDMA puede producir un efecto ansioltico. Un primer argumento a favor de la
"hiptesis ansioltica" viene representado justamente por los resultados
comentados en el apartado anterior. Tal y como hemos visto, el MDMA ha
demostrado una evidente capacidad reforzante en varios paradigmas
experimentales que exhiben una excelente validez predictiva (TPCL, estimulacin
elctrica del cerebro y autoadministracin). Segn hemos comentado, esta
propiedad del MDMA parece estar relacionada con su capacidad para facilitar de
modo indirecto, y a partir de la liberacin de 5-HT, la liberacin de dopamina.

Finalmente, en el ltimo conjunto de estudios, se plante un experimento con el


objetivo de analizar con mayor detalle los dficit funcionales que puede generar la
administracin repetida de MDMA. Para ello, se administraron varios agonistas
serotoninrgicos selectivos a animales que haban recibido un tratamiento crnico
previo con MDMA (10 mg/kg). sta es una estrategia habitual que permite hacer
visibles los dficit neuroqumicos latentes. El tratamiento con el agonista 5-HT1A
8-OH-DPAT provoc una disminucin en la frecuencia de llamadas, un descenso
en el nmero de cuadrculas visitadas (actividad locomotora reducida), as como
un descenso en la temperatura corporal con independencia del tratamiento
neonatal recibido (solucin salina frente a MDMA). Por su parte, el agonista 5-
HT1B TFMPP produjo un cambio bifsico dependiente de la dosis en la tasa de
llamadas ultrasnicas por separacin. Las dosis bajas aumentaron el nmero de
llamadas mientras que dosis ms altas no afectaron o disminuyeron dicha tasa de
respuestas conductuales. Los animales tratados previamente con MDMA no
presentaron estos cambios. La administracin del agonista 5-HT2 DOI disminuy
la tasa de llamadas ultrasnicas con independencia del tratamiento neonatal
recibido previamente.

Efectos ansiognicos

Aunque el estudio anterior (junto con los trabajos que han evaluado las
propiedades reforzantes del MDMA) sugieren un perfil ansioltico para este
compuesto, existen tambin evidencias experimentales de un perfil conductual
diametralmente opuesto para el MDMA. En este grupo de evidencias se incluyen
estudios experimentales que emplean modelos animales de ansiedad
ampliamente utilizados en la actualidad y de una gran validez predictiva

En primer lugar, el MDMA, tal y como hemos comentado en el primer apartado, ha


demostrado un claro perfil conductual hipoexploratorio en varios experimentos que
evaluaban sus posibles efectos estimulantes motores, lo cual constituye una
posible evidencia experimental a favor de la hiptesis ansiognica. Recordemos
que este perfil antiexploratorio se caracteriza por la disminucin de las conductas
derearing, de noses-pokes, as como por un estado de baja deambulacin en los
momentos iniciales de la evaluacin conductual 9-19. En resumen, estos trabajos
sobre la conducta exploratoria de animales tratados con MDMA constituyen un
elemento que sugiere la idea de que este compuesto podra inducir efectos
ansiognicos en animales experimentales (principalmente roedores).

Los autores del trabajo concluyen considerando que el MDMA puede generar
efectos ansiognicos a dosis bajas (dosis en las que el MDMA curiosamente
tambin presenta su poder reforzante), y efectos ansiolticos a dosis altas. Este
trabajo inicia un camino de integracin entre los contradictorios resultados que el
MDMA ha generado en este captulo dedicado a la ansiedad. Recientemente,
Stephenson et al62, estudiando la distribucin de la C-Fos inducida por la
administracin de MDMA (5 y 20 mg/kg) en el cerebro de la rata, han sealado
que el ncleo central de la amgdala, una regin tradicionalmente asociada a la
generacin de miedo y ansiedad, era la nica regin amigdalina que expresaba
una cantidad significativa de la protena C-Fos tras la administracin de MDMA.
Otras regiones activadas fueron el ncleo de la cama de la estra terminal y la
corteza prefrontal, estructuras igualmente involucradas en los estados de miedo y
ansiedad. Dichos resultados constituyen un posible apoyo para la "hiptesis
ansiognica del MDMA".

EFECTOS SOBRE LA AGRESIN

Tan slo se han realizado tres trabajos experimentales hasta el momento con el
objeto de estudiar el efecto del MDMA sobre la conducta agresiva en roedores. El
primer estudio que abord el anlisis de los efectos del MDMA sobre la conducta
agresiva se debe a Miczek y Haney. En dicha investigacin se emple el modelo
animal de agresin residente-intruso, siendo la especie elegida el ratn. Las dosis
de MDMA empleadas fueron 0,1, 0,3, 1, 3, 6 y 10 mg/kg. Los autores concluyeron
que el MDMA induce un potente efecto antiagresivo especfico dependiente de la
dosis (disminucin tanto de la amenaza como del ataque, 3-10 mg/kg).
Recientemente, Maldonado59 ha concluido que el perfil conductual presentado por
los animales tratados con MDMA (1, 8 y 15 mg/kg) es muy parecido al presentado
por ratones tratados con un compuesto de probadas propiedades ansiognicas
tanto en animales experimentales como en sujetos humanos ansiognicos: el FG-
714263. Por otro lado, se ha observado que la administracin subcrnica (7 das) o
intermitente de MDMA (1,25, 2,5 y 5 mg/kg) no produce, respectivamente, ni
tolerancia ni sensibilizacin, a los efectos antiagresivos y ansiognicos, algo que s
ha sido descrito con algunos compuestos anfetamnicos. Finalmente, a travs de
la realizacin de un detallado anlisis de secuencias se ha observado que el
MDMA presenta peculiaridades en la secuencia conductual que genera con
respecto a la secuencia tpicamente inducida por las anfetaminas 64. sta se
caracteriza bsicamente por la acumulacin de la mayor parte de los ataques en la
segunda mitad de la interaccin agonstica, y por el aumento del tamao de los
intervalos entre ataques, justo al contrario de lo que ocurre con las anfetaminas.
Estos resultados indican que mientras la anfetamina es una sustancia que retrasa
los ataques al afectar a la naturaleza ritualstica de estas interacciones, el MDMA
simplemente retrasa los ataques sin afectar a este aspecto.

EFECTOS SOBRE EL REFLEJO DE SOBRESALTO

Hasta la fecha, se han publicado diversas investigaciones de laboratorio cuyo


objetivo ha sido el anlisis detallado de las alteraciones que el MDMA provoca
sobre el reflejo de sobresalto en animales de experimentacin

El conjunto de resultados disponibles hasta el momento permite sugerir que el


MDMA puede desencadenar signos neurolgicos tpicos en pacientes aquejados
de algn tipo de trastorno psictico. Estos resultados toman mayor relevancia
cuando cada vez se constata con mayor claridad que una de las manifestaciones
patolgicas que ms habitualmente sigue al consumo crnico de MDMA es la
psicosis paranoide.

EFECTOS SOBRE LA RESPUESTA SEXUAL

Hasta la fecha, tan slo un estudio experimental ha examinado el efecto del


MDMA sobre la respuesta sexual en animales. Bilsky et al 43, a partir de una
observacin casual, plantearon un experimento en el que tras 4 das de
aclimatacin a las condiciones ambientales del laboratorio, los animales (ratas)
recibieron una inyeccin de solucin salina durante cuatro das siendo
seguidamente monitorizadas las siguientes medidas: peso corporal, nmero y
peso total de los plugs seminales, la cantidad de orina y defecaciones, as como la
cantidad de comida y bebida consumida. De este modo, determinaron una lnea
base fiable de estas medidas. El quinto da los animales fueron aleatoriamente
asignados a algunos de los tratamientos experimentales (solucin salina, 2, 6,3 o
20 mg/kg MDMA, s.c.) siendo nuevamente evaluadas estas mismas variables.
Tras tres horas de observacin, se constat que los animales tratados con las dos
dosis ms elevadas de MDMA (6,3 y 20 mg/kg), presentaron un incremento
estadsticamente significativo en el nmero y peso de plugs seminales, en los
niveles de defecacin y en la orina, mientras que la variable consumo de agua y
comida no estuvo significativamente alterada; estas variaciones conjuntas se
tradujeron en una prdida significativa de peso en los animales tratados con
MDMA.

Un modelo animal de bloqueo emocional en esquizofrenia

La esquizofrenia es a menudo asociada con el bloqueo emocional la habilidad


disminuida para responder a los estmulos sobresalientes particularmente aquellos
estmulos representativos de estados emocionales negativas, como el miedo.

Esta perturbacin puede derivar en una disfuncin de la amgdala, la regin


involucrada en el procesamiento del miedo.

Este modelo involucra interferencia con el procesamiento normal del miedo


(condicionamiento clsico) en ratas con administracin de ketamina.

Confirmamos en una serie de experimentos compuestos por tinciones de cFos, el


anlisis conductual y determinantes neuroqumicos, la ketamina interfiere con la
conducta expresiva del miedo y con el procesamiento normal del miedo en la
amgdala y ciertas reas del cerebro. Mostramos mas all del atpico farmaco anti
psictico clozapine, pero no de haloperidol o algn receptor de glutamato
experimental 2/3 agonista, inhibe los efectos de la ketamina y retiene el
procesamiento normal del miedo en la amgdala a nivel neroquimico, a pesar de la
observacin del miedo relacionada al comportamiento sigue aun inhibido
administrando ketamina. Los resultados sugierenla relativa resistencia del bloqueo
emocional al tratamiento con frmacos tal vez parcialmente la inhabilidad de
terapias convencionales con objetivos multiples anatomicos y sistemas funcionales
del cerebro involucrados en el procesamiento del miedo.
Se introduce a la rata en la caja durante 30 segundos durante este tiempo un tono
es emitido dentro de 15 segundos un shock es administrado, 30 segundos
despus 30 segundos de descanso se repite 10 veces lo que da un total de 10
minutos en total. Las ratas control seguan con la misma rutina emisin de tono,
pero sin experimentar shocks, en el tercer dia, el mismo procedimiento fue
seguido, pero sin administrar shocks. Esto fue hecho para abordar la medicin del
comportamiento y su relacin con la interferencia de la droga o estimulo de dolor.

En los resultados comporta mentales la ketamina bloquea el efecto de miedo


condicionado.

Biochemical and histological evidence that MDMA is toxic to neurons in the


rat brain.

MDMA fue administrada a ratas (10, 20 or 40 mg/kg b. wt.) y cobayos (20 mg/kg)
dos veces al dia por 4 dias,2 semanas antes de la decapitacin. Los niveles de
Norepinefrina, dopamina y serotonina (5-HT) fueron analizado sin en hipocampo,
hipotlamo, estriado y corteza. En ratas, MDMA produce dependiendo la dosis
reduccin 5-HT en todas las regiones del cerebro examinadas. La dosis ms alta
tambin reduce norepinefrina y/o dopamina en algunas regiones. 20-mg/kg de
dosis de MDMA empobrece 5-HT en todas las regiones examinadas del cerebro
del cobayo. En ambas especies, se repite la administracin de 20 mg/kg de MDMA
reducido el Vmax pero no Km of 5-HT captados 2 semanas despus de la
administracin. Una simple inyeccin de 40-mg/kg de MDMA decrece 5-HT 2 y 8
semanas despus de la administracin a las ratas en todas las areas examinadas
excepto el hipotlamo. La administracin de 80 mg/kg de MDMA dos veces al dia
por 2 dias decrece en estriado 5-HT y dopamina. Secciones del cerebro de ratas
inyectadas con MDMA de acuerdo con este rgimen Fink-Heimer mtodo.
Degenerando terminales axones y clulas fueron observados en el estriado y
corteza somato sensorial, respectivamente. Estos hallazgos sugieren que la
MDMA es toxica para las neuronas serotoninergicas y, menos para
catecolaminergicas. Algunas neuronas no contienen esos transmisores (neuronas
neocorticales ) tambin son afectadas .

Las ratas macho Sprague-Dawley pesando 200224 g y ratones macho Swiss-


Webster mice pesando 2022 g fueron utilizados. Cuando no se sufre tratamiento
con frmaco, las ratas fueron acomodadas 3 por caja (17 10 8 pulgadas) en
ambiente y temperatura de 22 2C. Similarmente, cuando no se esta bajo
tratamiento, los ratones son acomodados 5 por caja claras de acrylico, tambin a
temperatura de 22 2C. Durante el tratamiento los animales son guardados a
solas, y la temperatura entre 4C o 25C.Todos los animales tienen acceso libre a
comida y agua y se mantienen en ciclos de12-horas luz/oscuridad.

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