Janana Alves da Silva

Dissoluo de comprimidos: estudo comparativo de

apresentaes genricas contendo diazepam

Rio de Janeiro

2013
 ii

Janana Alves da Silva

Dissoluo de comprimidos: estudo comparativo de

apresentaes genricas contendo diazepam

Monografia apresentada ao Curso de

Ps-Graduao Lato Sensu como
requisito para obteno do ttulo de
Especialista em Tecnologias Industriais
Farmacuticas

Orientador: Professor Olivar

Silvestre Santos Filho,
Especialista em Tecnologias
Industriais Farmacuticas.

Rio de Janeiro

2013
 iv

Janana Alves da Silva

Monografia apresentada junto ao Curso de Ps-Graduao

Lato Sensu do Instituto de Tecnologia de Frmacos-
Farmanguinhos/FIOCRUZ, como requisito final obteno do
ttulo de Especialista em Tecnologias Industriais
Farmacuticas

ORIENTADOR

________________________________________________________________________
Prof. Olivar Silvestre, Especialista em Tecnologias Industriais Farmacuticas, Instituto de
Tecnologias em Frmacos-Farmanguinhos/FIOCRUZ.

BANCA EXAMINADORA

________________________________________________________________________

Prof. Eliane dos Santos Machado, Especialista em Tecnologias Industriais Farmacuticas,

Instituto de Tecnologias em Frmacos-Farmanguinhos/FIOCRUZ.

________________________________________________________________________
Prof. Marcelo Henrique da Cunha Chaves, Mestre em Gesto, Pesquisa e
Desenvolvimento na Indstria Farmacutica, Instituto de Tecnologias em Frmacos-
Farmanguinhos/FIOCRUZ.
 v

RESUMO

O medicamento genrico se tornou uma realidade para o povo brasileiro a partir da

implantao e regulamentao da Lei 9.787 de 10 de fevereiro de 1999. O Ministrio da
Sade passou a exigir das indstrias a apresentao de provas de realizao de ensaios de
equivalncia e bioequivalncia farmacuticas com o medicamento de referncia. Para
atender essas exigncias as indstrias passaram a realizar estudos de biodisponibilidade e
bioequivalncia.
Como as formas farmacuticas slidas de uso oral so as que apresentam maiores
problemas quando se trata de biodisponibilidade, estudos de dissoluo se tornaram
necessrios para o desenvolvimento de novas formulaes; tais estudos tem por
finalidade assegurar a uniformidade da qualidade e o desempenho do medicamento lote a
lote ou aps determinadas alteraes da formulao, uma vez que a resposta
farmacolgica depende da dose administrada, da velocidade e da extenso com que ele se
libera de sua matriz.
Os benzodiazepnicos representam uma das classes de frmacos mais prescritas e
utilizadas em todo o mundo.
O diazepam um representante desta classe, um frmaco de ao longa, com tempo de
meia vida superior a 24 horas, que sofre absoro completa, mas pode no atingir as
concentraes ideais no meio biolgico se no forem aplicadas as tecnologias de
fabricao adequadas durante seu processamento industrial. Nos ensaios de dissoluo
realizados este fator foi evidenciado, uma vez que obteve - se um resultado bem prximo
do mnimo aceitvel, levando-se em considerao que o frmaco avaliado se solubiliza
bem no meio utilizado.
O problema ocorrido pode ser derivado de uma possvel falha no processo tecnolgico
aplicado na fabricao do frmaco ou mesmo devido a polimorfismos do prprio insumo
farmacutico ativo usado no processo produtivo.

Palavras-chave: Medicamento genrico; bioequivalncia; biodisponibilidade,

dissoluo, diazepam.
 vi

ABSTRACT

The generic drug became a reality for Brazilian people by implantation and regulation of
law number 9.787, of February, 1999. The Ministry of Healthy began require industries
evidences for pharmaceutical equivalence and bioequivalence testing with reference drug.
For comply this demands, the industries became realize bioavailability and
bioequivalence studies. As the solid oral dosage forms are classes that present the biggest
problems about bioavailability, dissolution testing is necessary for new formulation
development; ensure uniformity quality and drug performance batch to batch or after
some formulation adjustment, once the pharmacological answer depend of administered
dose, velocity and of extension that his form released. Benzodiazepines class has been
one of the most drug prescribed and used in all over the world, the diazepam is a
representative of this family, is a long-acting drug, with half-life up to 24 hour, complete
absorption, but cant reach right concentration in biological medium if do not apply
appropriate manufacturing technologies during their industrial processing. In dissolution
testing realized, this factor have been evidenced, once the results shown were very close
to minimum acceptable, taking into consideration that the drug available have a high
solubility in medium used, the problem can be derived from possible fault in
technological process used in the product manufacturing or even due own polymorphisms
active pharmaceutical ingredient used in the production process.

Keywords: Generic drug; bioequivalence; bioavailability; dissolution and diazepam.

 vii

LISTA DE SIGLAS

Cmx - Concentrao mxima do frmaco atingida no plasma

Tmx - Tempo no qual Cmx alcanada
SCB - Sistema de Classificao Farmacutica
ANVISA - Agncia Nacional de Vigilncia Sanitria
CIVIV- Correlao in vivo x in vitro
USP - United States Pharmacopeia
FF - Forma Farmacutica
GABA - cido Gama Aminobutrico
SNC - Sistema Nervoso Central
LCR - Lquido Cefalorraquidiano
DCB - Denominao Comum Brasileira
DCI - Denominao Comum Internacional
IFA - Active Pharmaceutical Ingredient
 viii

LISTA DE FIGURAS

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Figura 01: Processos que ocorrem aps a administrao de formas farmacuticas slidas de
liberao imediata ---------------------------------------------------------------------------------------05
Figura 02: Cesta para agitao do meio de dissoluo ---------------------------------------------13
Figura 03: Ps para agitao do meio de dissoluo ------------------------------------------------14
Figura 04: Acessrios para cilindros alternantes ----------------------------------------------------15
Figura 05: Acessrios para clulas de fluxo contnuo-----------------------------------------------16
Figura 06: Aparelho dissolutor com ps (aparato n 2) ---------------------------------------------18
Figura 07: Estrutura qumica do diazepam -----------------------------------------------------------25
Figura 08: Estrutura qumica do flumazenil ---------------------------------------------------------26
Figura 09: Estrutura qumica do nordazepam -------------------------------------------------------27
Figura 08: Estrutura qumica do oxazepam ----------------------------------------------------------27
 ix

LISTA DE TABELAS

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Tabela 01: Objetivos do ensaio de dissoluo e suas variaes durante o ciclo de vida do
medicamento ---------------------------------------------------------------------------------------------10
Tabela 02: Numerao dos dispositivos para ensaio de dissoluo -------------------------------15
Tabela 03: Critrios de aceitao para o ensaio de dissoluo ------------------------------------18
Tabela 04: Classificao biofarmacutica e expectativa da CIVIV-------------------------------24
Tabela 05: Resultado em percentual das dissolues e suas respectivas mdia para cada
amostra analisada ----------------------------------------------------------------------------------------30
 x

LISTA DE GRFICOS

Pgina

Grfico 1: Resultados da dissoluo do medicamento Referncia --------------------------------31

Grfico 2: Resultados da dissoluo do medicamento Genrico A, estgio E1 -----------------32
Grfico 3: Resultados da dissoluo do medicamento Genrico A, estgio E2 -----------------32
Grfico 4: Resultados da dissoluo do medicamento Genrico B -------------------------------33
Grfico 5: Resultados da dissoluo do medicamento Genrico C ------------------------------33
Grfico 6: Comparativo dos resultados da dissoluo do medicamento Referncia x Genrico
A estgios E1 X E2 ---------------------------------------------------------------------------------------34
Grfico 7: Comparativo dos resultados da dissoluo do medicamento Referncia x Genrico
B -----------------------------------------------------------------------------------------------------------34
Grfico 8: Comparativo dos resultados da dissoluo do medicamento Referncia x Genrico
C -----------------------------------------------------------------------------------------------------------35
 xi

SUMRIO
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Folha de Aprovao ------------------------------------------------------------------------------------ III

Resumo ----------------------------------------------------------------------------------------------------IV

Abstract-----------------------------------------------------------------------------------------------------V

Lista de Siglas --------------------------------------------------------------------------------------------VI

Lista de Figuras -----------------------------------------------------------------------------------------VII

Lista de Tabelas ----------------------------------------------------------------------------------------VIII

Lista de Grficos------------------------------------------------------------------------------------------IX

1. INTRODUO ----------------------------------------------------------------------------------1

2. OBJETIVO -----------------------------------------------------------------------------------------3

3. REVISO DA LITERATURA -----------------------------------------------------------------4

3.1 Dissoluo de formas farmacuticas slidas ---------------------------------------------4

3.2 Desintegrao x Dissoluo ----------------------------------------------------------------5

3.3 FATORES QUE INFLUENCIAM A DISSOLUO E ABSORO DE

FRMACOS -------------------------------------------------------------------------------------6

3.3.1 Fatores relacionados ao frmaco --------------------------------------------------------6

3.3.1.1 Polimorfismos e amorfismos ----------------------------------------------------------6

3.3.1.2 Solubilidade ------------------------------------------------------------------------------7

3.3.1.3 Higroscopicidade ------------------------------------------------------------------------7

3.3.1.4 Tamanho de partculas -----------------------------------------------------------------7

3.3.2 Fatores relacionados formulao ------------------------------------------------------8

3.4 ENSAIO DE DISSOLUO -------------------------------------------------------------------9

3.4.1 Objetivos dos ensaios de dissoluo --------------------------------------------------10

3.4.2 Caractersticas do ensaio de dissoluo -----------------------------------------------11

 xii

Pgina

3.4.3 Aparelhagem para ensaios de dissoluo----------------------------------------------11

3.4.3.1 Aparelhagem para Mtodo 1 (cesta)-------------------------------------------------12

3.4.3.2 Aparelhagem para Mtodo 2 (ps)---------------------------------------------------13

3.4.3.3 Aparelhagem para Mtodo 3 (cilindros alternantes) ------------------------------15

3.4.3.4 Aparelhagem para Mtodo 4 (clula de fluxo contnuo) -------------------------16

3.4.3.5 Aparelhagem para Mtodo 5 (p rotatria sobre disco) --------------------------16

3.4.3.6 Aparelhagem para Mtodo 6 (cilindro rotatrio) ----------------------------------16

3.4.3.7 Aparelhagem para Mtodo 7 (discos alternantes) ---------------------------------17

3.4.4 Procedimento para realizao do ensaio ----------------------------------------------17

3.4.5 Critrios de aceitao -------------------------------------------------------------------18

3.5 FATORES QUE AFETAM O ENSAIO DE DISSOLUO ----------------------------19

3.5.1 Meio de dissoluo ----------------------------------------------------------------------19

3.5.2 Volume ------------------------------------------------------------------------------------19

3.5.3 Presena de ar / gases -------------------------------------------------------------------20

3.5.4 Temperatura ------------------------------------------------------------------------------20

3.5.5 pH ------------------------------------------------------------------------------------------20

3.5.6 Tensoativo --------------------------------------------------------------------------------21

3.5.7 Viscosidade -------------------------------------------------------------------------------21

3.5.8 Evaporao do meio ---------------------------------------------------------------------21

3.6 FATORES RELACIONADOS TECNOLOGIA EMPREGADA-------------------- 21

3.7 BIODISPONIBILIDADE ---------------------------------------------------------------------22

3.8 CORRELAO IN VIVO X IN VITRO --------------------------------------------------- 23

3.9 SISTEMA DE CLASSIFICAO BIOFARMACUTICA -----------------------------23

3.10 DIAZEPAM --------------------------------------------------------------------------------------24

 xiii

Pgina

3.10.1 Propriedades fsico-qumicas -------------------------------------------------------- 24

3.10.2 Propriedades farmacolgicas e mecanismo de ao ------------------------------ 25

3.10.3 Propriedades farmacocinticas -------------------------------------------------------26

3.10.4 Formas farmacuticas e apresentao -----------------------------------------------27

4. MATERIAIS E MTODOS -------------------------------------------------------------------28

4.1 Equipamentos e acessrios ---------------------------------------------------------------28

4.2 Reagentes -----------------------------------------------------------------------------------28

4.3 Substncia qumica de referncia -------------------------------------------------------28

4.3.1 Produtos farmacuticos (analito) ------------------------------------------------------28

4.4 Anlise quantitativa e Controle da qualidade ------------------------------------------29

4.5 Parmetros de dissoluo -----------------------------------------------------------------29

4.5.1 Soluo padro ---------------------------------------------------------------------------29

4.5.2 Soluo amostra --------------------------------------------------------------------------30

4.5.3 Procedimento -----------------------------------------------------------------------------30

4.5.4 Critrios de avaliao -------------------------------------------------------------------30

5. RESULTADOS E DISCUSSO --------------------------------------------------------------31

6. CONCLUSO -----------------------------------------------------------------------------------37

7. REFERNCIAS BIBLIOGRFICAS -------------------------------------------------------39

 1

1. INTRODUO

Fatores econmicos levam a grande maioria da populao utilizao de

genricos e similares como alternativa ao medicamento de referncia (MALESUIK
et al.,2006).
A poltica de medicamentos genricos se tornou uma realidade no Brasil a
partir da implantao e regulamentao da Lei 9.787 de 10 de fevereiro de 1999
(BRASIL, 1999). Considerou-se como sendo um medicamento genrico, aquele
que possui as mesmas concentraes e formas farmacuticas que as apresentadas
por um produto de referncia ou inovador, podendo com este ser intercambivel.
Estes devem ser designados por seu nome de DCB (Denominao Comum
Brasileira) ou na sua ausncia, pela DCI (Denominao Comum Internacional). A
renncia ou expirao da proteo patentria do inovador ou referncia deve ser
observada para sua transformao em genrico (BRASIL, 1999).
O controle e a garantia de que a confiabilidade e segurana do medicamento
genrico so equivalentes ao medicamento de referncia exercida pelo Ministrio
da Sade, ao exigir das indstrias farmacuticas a apresentao de provas de
realizao de ensaios de equivalncia e bioequivalncia farmacuticas com aquele
inovador, assegurando a populao o acesso a um medicamento mais barato com a
mesma eficcia e segurana que o medicamento referncia (BRASIL, 2000).
As formas farmacuticas (FF) slidas (comprimidos, cpsulas e granulados)
administradas por via oral so rotineiramente prescritas na prtica mdica
(MALESUIK et al.,2006). Isto se deve, principalmente, s facilidades que estas
proporcionam inicialmente ao fabricante, nos processos de manipulao,
identificao, armazenagem, transporte e, posteriormente ao paciente, facilitando a
portabilidade, dosagem precisa por unidade de tomada, administrao, apresentao
e menor sensao de gosto do que preparaes lquidas. Do ponto de vista
farmacutico, as formas slidas apresentam maior estabilidade que suas
contrapartidas lquidas, sendo outro motivo que as tornam preferidas para os
frmacos pouco estveis (BRANDO, 2006).
 2

Muitas operaes aplicadas em processos para fabricao de

medicamentos podem contribuir para a diminuio de seu desempenho biolgico,
em formulaes slidas orais, especialmente em comprimidos. Neste tipo de
formulao, a fora de compresso aplicada durante a formao dos comprimidos,
pode influenciar no seu tempo de desintegrao. Efeito semelhante, que desta vez
independe da fora de compresso, pode ocorrer pelo exagerado tempo de mistura
do produto durante a fase de incorporao do aglutinante. Em funo dessas
variaes, pode-se constatar alteraes no tempo de desintegrao e de dissoluo
de comprimidos (VIOSA, 2003).
A dissoluo pode ser definida como o processo pelo qual um frmaco
liberado de sua FF e se torna disponvel para ser absorvido pelo organismo. A taxa
de dissoluo pode ser o fator de limitao de sua absoro, principalmente se tiver
baixa solubilidade em gua (MARCOLONGO, 2003; WILKINSON, 2005).
O teste de dissoluo possibilita avaliar a quantidade de frmaco
dissolvido, a partir de uma FF slida, num meio especfico e em tempo
determinado, fato relevante para prever o desempenho in vivo (BRASIL, 2002). Ele
determina a porcentagem da quantidade de princpio ativo, declarado no rtulo do
produto, liberado no meio de dissoluo em funo do tempo, quando o mesmo
submetido a condies experimentais, visando demonstrar se o produto atende s
exigncias constantes da monografia do medicamento em questo (BRASIL,
2010a).
O diazepam um medicamento que pertence a uma das classes de frmacos
mais prescritas e utilizadas em todo o mundo, a dos benzodiazepnicos. usado
como ansioltico, anticonvulsivante, relaxante muscular e hipntico. Apesar de sua
baixa solubilidade em gua, suas caractersticas fsico-qumicas lhe garante uma
boa absoro quando administrados por via oral (OGA et al., 2008).
 3

2. OBJETIVO

2.1 Objetivo geral

O presente trabalho tem como objetivo realizar reviso bibliogrfica sobre os

fundamentos tericos e aplicaes do teste de dissoluo na indstria farmacutica,
expor os fatores que influenciam neste processo, assim como, avaliar se algumas
apresentaes genricas do medicamento diazepam, disponveis para o uso da
populao, obedecem s especificaes farmacopicas em relao ao teste de
dissoluo, atravs da realizao de ensaios de dissoluo das apresentaes
obtidas.

2.2 Objetivos especficos

Realizar reviso bibliogrfica visando reunir dados de forma clara e

concisa sobre os fundamentos tericos e as aplicaes do ensaio de dissoluo de
frmacos a partir da FF slida comprimido;

Expor os fatores que influenciam na dissoluo, assim como na
biodisponibilidade de frmacos in vivo;

Expor fatores que influenciam na realizao e obteno de resultados
confiveis no ensaio in vitro;

Realizar ensaios de dissoluo utilizando apresentaes genricas de
comprimidos contendo o princpio ativo diazepam.
 4

3. REVISO LITERRIA

3.1-Dissoluo de formas farmacuticas slidas

Para que um frmaco possa exercer sua atividade ele depende, dentre outros
fatores, da concentrao que atingir no fluido biolgico que banha o tecido e seu
receptor alvo. Esta concentrao depende da dose administrada, da quantidade
absorvida, da distribuio no local, da velocidade e quantidade eliminada do corpo.
Ela determinada inicialmente pela desintegrao, dissoluo e solubilizao do
ativo veiculado em uma forma farmacutica qualquer, e posteriormente, pelo seu
transporte pelos lquidos corporais atravs das barreiras das membranas biolgicas,
fuga distribuio generalizada para reas indesejveis, resistncia ao ataque
metablico, penetrao em concentrao adequada nos locais de ao e interao de
modo especfico, provocando uma alterao da funo celular (ANSEL et al.,
2000).
As FF slidas de uso oral so as que apresentam maiores problemas quando
se trata de biodisponibilidade, pois, so oriundas de processos que envolvem etapas
diversificadas de produo e geralmente apresentam formulaes complexas. Estes
fatores muitas vezes afetam a velocidade de dissoluo do frmaco prejudicando
diretamente sua biodisponibilidade (PEREIRA et al., 2005).
A dissoluo pode ser definida como o processo pelo qual um frmaco
liberado de sua FF e se torna disponvel para ser absorvido pelo organismo, logo,
para que um frmaco possa atuar quando administrado por via oral, ele ter antes
que se dissolver nos sucos gastrintestinais; sendo assim, aps a administrao por
via oral de uma FF slida ocorre o processo de desintegrao, onde o frmaco
liberado da sua FF e passa a se apresentar em partculas menores, seguido por uma
etapa de desagregao, onde ocorre a reduo das partculas e, por fim, a
dissoluo, que a solubilizao do frmaco no meio (figura 1). A taxa de
dissoluo pode ser o fator de limitao de sua absoro, principalmente se tiver
baixa solubilidade em gua. O ensaio de dissoluo in vitro mede a velocidade e a
extenso de liberao do ativo no meio avaliado (MARCOLONGO, 2003; ROSA,
2005).
 5

Figura 1-Processos que ocorrem aps a administrao de FF slidas de liberao

imediata (BAPTISTA, 2005).

Um comprimido pode ser fragmentado rapidamente em partculas menores,

porm, estas partculas liberadas podem por sua vez no liberar o frmaco totalmente ou
na velocidade adequada para que este fique disponvel e exera seu efeito, assim, o teste
de dissoluo se mostra mais importante na indicao da efetividade clnica da
formulao que o teste de desintegrao (MARCOLONGO, 2003).

3.2 - Desintegrao x dissoluo

Desintegrao: teste in vitro cuja finalidade determinar se um comprimido ou

cpsula se desintegra dentro do limite de tempo determinado em monografia especfica
do produto medicamentoso. Este ensaio fornece uma medida do tempo necessrio sob
um determinado conjunto de condies para que um grupo de comprimidos ou cpsulas
se desintegrarem em partculas (GENNARO, 2004). O teste desintegrao para este fim
a que se aplica definido como o estado no qual nenhum resduo das unidades testadas
(cpsulas ou comprimidos) permanece na tela metlica do aparelho de desintegrao,
exclui-se as seguintes excees: fragmentos insolveis de revestimentos de
comprimidos ou invlucros de cpsulas obedecendo ao tempo determinado pela
monografia de cada produto. So consideradas tambm, como desintegradas as unidades
que no decorrer do teste se transformam em massa pastosa, porm, no devem
apresentar ncleo palpvel (BRASIL, 2010b).
 6

Dissoluo: O teste de dissoluo utilizado para medir o tempo necessrio para

que uma determinada porcentagem da substncia medicamentosa de um FF fique
contida numa soluo, sob um conjunto determinado de condies, um teste in vitro
(PRISTA, 2002). Ele pretende determinar a velocidade de dissoluo desta substncia
ativa, sendo considerado um fator de grande importncia por orientar melhor sobre a
biodisponibilidade de um medicamento do que o conhecimento da velocidade de
desintegrao, uma vez que a desintegrao, um mau indicador de biodisponibilidade,
e mais, vrios fatores, tais como solubilidade, tamanho da partcula e estrutura
cristalina, dentre outros afetam a dissoluo da substncia qumica, mas no tem
relevncia frente desintegrao (GENNARO, 2004).

3.3 - Fatores que influenciam a dissoluo e absoro de frmacos

3.3.1 - Fatores relacionados ao frmaco

Vrios fatores influenciam a dissoluo de ativos, tais como as propriedades

fsico-qumicas do frmaco como solubilidade, forma cristalina, tamanho de partcula,
estrutura molecular, grau de ionizao, as caractersticas de difuso no meio de
dissoluo e higroscopicidade (FONSECA, 2007).

3.3.1.1 - Polimorfismo e Amorfismo

A eficcia teraputica de cada insumo farmacutico ativo (IFA) est diretamente

ligada as suas caractersticas no estado slido, um IFA pode apresentar inmeras formas
no estado slido e cada forma apresentada pode exibir diferentes propriedades fsico-
qumicas, dentre essas formas destacam-se os polimorfos, que so IFAs com mesma
frmula qumica, porm, existem em mais de uma forma cristalina, j os IFAs
caracterizados como amorfos possuem suas estruturas cristalinas desordenadas no
espao tridimensional. Caractersticas como estrutura cristalina (arranjo tridimensional
interno das molculas que compem um cristal), o seu hbito cristalino (morfologia
externa) e o tamanho das partculas devem ser observados durante o processo de
desenvolvimento e fabricao de um frmaco, pois, esto diretamente ligadas a
propriedades como solubilidade e biodisponibilidade do frmaco (PAULA, 2012).
 7

Diferentes cristais de uma mesma substncia tem, em regra, pontos de fuso,

coeficientes de solubilidade, densidades e caractersticas de compresso diferentes, em
consequncia da diversa solubilidade que estes apresentam, a velocidade de absoro
ser influenciada, o que justifica o fato de um mesmo frmaco ser mais ou menos ativo.
Substncias amorfas so mais solveis do que a respectiva forma cristalina e possuem
maior velocidade de dissoluo (PRISTA, 2002).

3.3.1.2 - Solubilidade

A solubilidade aquosa de um frmaco o fator determinante para a taxa de

dissoluo. Para que um frmaco acesse a circulao sistmica e exera efeito
teraputico preciso que esteja em forma de soluo e, a solubilidade, um parmetro
termodinmico que pode ser influenciada pelos valores fisiolgicos de pH, por exemplo,
um frmaco cido ser mais solvel no intestino, onde o pH mais elevado, esta
relao, solubilidade-pH, pode ser explicada pelo grau de ionizao da molcula, que
dependente do pH da soluo. (BAPTISTA, 2005).
Sendo as membranas celulares de caracterstica lipdica, essas sero mais
permeveis quelas substncias com caractersticas lipossolveis, que nesse caso, so as
formas no-ionizadas, alm disso, a natureza carregada da membrana celular, pode
resultar na repulso ou atrao do frmaco ionizado. Baseando-se na solubilidade e pKa
de um frmaco, possvel estimar sua dissoluo no trato gastrintestinal e futuros
problemas com a biodisponibilidade (BAPTISTA, 2005).

3.3.1.3 - Higroscopicidade

Frmacos em sua forma anidra possuem maior atividade termodinmica em

comparao com seus hidratos correspondentes e, em conseqncia, possuem maior
solubilidade e velocidade de dissoluo em relao s formas hidratadas (SILVA,
2007).

3.3.1.4 - Tamanho de partculas

Quando as partculas de um frmaco so submetidas a um processo de reduo,

consequentemente, tem-se uma acelerao na sua velocidade de dissoluo; a
 8

explicao est no aumento da rea superficial em contato com o solvente. Uma das
formas de se observar esse efeito, aplicando o processo de micronizao. Para
frmacos pouco solveis, essa tcnica muito utilizada para alcanar uma
biodisponibilidade idealizada (BAPTISTA, 2005).
No caso de frmacos altamente solveis, o tamanho das partculas no se torna
to importante pois, estes j possuem boa capacidade de solubilizao. Outras vezes, a
reduo deste tamanho pode gerar a potencializao dos efeitos deste frmaco,
possibilitando o alcance de nveis txicos (BAPTISTA, 2005).
Visto que a granulometria influencia diretamente no processo de dissoluo dos
frmacos, de grande importncia a qualificao dos fornecedores da matria-prima,
uma vez que existe uma variabilidade no tamanho das partculas dependendo do
fabricante, fato que pode influenciar em diferentes graus de resposta teraputica num
mesmo indivduo (BAPTISTA, 2005).

3.3.2 - Fatores relacionados formulao

Os excipientes so classificados como constituintes da formulao diferente do

ativo (VIOSA, 2003); so substncias adicionadas ao processo de fabricao com a
finalidade de promover proteo e favorecer a biodisponibilidade do frmaco,
atribuindo segurana e eficcia ao produto durante o perodo de estocagem e uso
(SILVA, 2007). A taxa de dissoluo de um frmaco pode ser alterada
significativamente quando este misturado com vrios aditivos durante o processo de
fabricao de FF slidas (GENNARO, 2004).
Um excipiente influencia diretamente em uma formulao farmacutica,
especialmente naquelas genricas, sendo determinante para sua efetividade
farmacolgica. E considerando-se essa possibilidade, estes no mais so considerados
como substncias inertes, mas sim como substncias desprovidas de atividade
farmacolgica (VIOSA, 2003).
As reaes dos excipientes com o ativo podem resultar tanto em uma forma mais
solvel quanto em uma menos solvel. Para frmacos com baixa solubilidade, a adio
de um agente desintegrante formulao pode acelerar a desintegrao da forma
farmacutica resultando em liberao das partculas (BAPTISTA, 2005). Esses aditivos
satisfazem determinadas funes farmacuticas tais como diluio, corantes,
 9

aglomerao, desintegrantes e lubrificantes, e foi demonstrado que produtos, geralmente

idnticos, nas FF de comprimido e cpsula, fabricados por diferentes indstrias
farmacuticas, mostram diferenas importantes nas taxas de dissoluo de seus
ingredientes ativos. Uma das possveis causas para estas diferenas pode ser explicada
pela m formulao de comprimidos e cpsulas causando uma acentuada diminuio da
biodisponibilidade e alterao na resposta clnica, tais problemas foram importantes
para que agncias reguladoras de medicamentos e autoridades cientficas institussem o
teste de dissoluo como uma exigncia para a maioria das FF slidas (GENNARO,
2004).

3.4 - Ensaio de dissoluo

O estudo de dissoluo constitue um dos instrumentos essenciais para

avaliao das propriedades biofarmacuticas das FF slidas de uso oral, fornecendo
informaes teis durante o ciclo de vida do medicamento conforme Tabela 1, tanto
para a pesquisa e desenvolvimento quanto para a produo e controle da qualidade
(MANADAS et al; 2002). Durante a fase de produo e controle da qualidade permite-
se detectar desvios de fabricao, uniformidade do produto e reprodutibilidade lote a
lote (MARQUES, 2002).
O teste de dissoluo avalia a quantidade de frmaco dissolvido, em um
determinado volume de meio, mantido temperatura de 37 C 0,5C, aps
determinado perodo de tempo, utilizando-se equipamento com dispositivo para
promover agitao do meio de forma constante e suave, a uma dada velocidade de
agitao, sendo que qualquer forma de vibrao inclusive fontes externas devem ser
eliminadas para no causar interferncia na hidrodinmica do sistema (BRASIL, 2010a;
USP 35, 2012a). Para formulaes de liberao imediata a porcentagem dissolvida de
frmaco determinada, normalmente, aps um nico tempo de coleta. A avaliao da
porcentagem dissolvida em vrios tempos de coleta (perfil de dissoluo) , no entanto,
mais conclusiva em relao coleta em um nico ponto (MARCOLONGO, 2003).
Atualmente, os estudos de dissoluo esto sendo utilizados para demonstrar
a equivalncia farmacutica de medicamentos genricos e similares para fins de
registro, bem como, para isentar os estudos de biodisponibilidade
relativa/bioequivalncia para algumas dosagens do mesmo produto. Conforme
 10

legislao especfica (BRASIL, 2004) essa iseno pode ser obtida se existir estudo de
bioequivalncia realizado com produto de referncia para uma das dosagens
(geralmente a mais alta) e se houver comprovao de que todas as dosagens do produto
apresentam perfis semelhantes (STORPIRTIS et al.,2004).
Tabela 1- Objetivos do ensaio de dissoluo e suas variaes durante o ciclo
de vida do medicamento.

Fases Objetivo do ensaio de dissoluo

Desenvolvimento de um mtodo que claramente estabelea os
0eI mecanismos de liberao in vitro e de solubilizao do ativo.
Identificar um ensaio que possa prover potencial correlao in
II e III vivo-in vitro ou outra informao biorrelevante.
Assegurar a consistncia lote a lote do produto e do processo de
Durante e aps o fabricao e avaliar a estabilidade do mesmo durante o prazo de
registro validade.
Prever como uma nova formulao agir in vivo. Submisso s
Mudanas ps-
autoridades sanitrias (uso da dissoluo para dispensa de estudos
registro
in vivo).
Fonte: ROSA, 2005.

3.4.1 Objetivos dos ensaios dissoluo

Na indstria farmacutica, o teste de dissoluo torna-se cada vez mais

importante no desenvolvimento de formas farmacuticas slidas e semi-slidas, pois,
permite prever o comportamento de liberao do princpio ativo, e tambm uma
ferramenta muito til no controle de qualidade de produtos, pois, testes como
identificao, pureza, teor e estabilidade so insuficientes para assegurar a eficcia
clnica do medicamento, dentre outras aplicaes (FONSECA, 2007).
Com o crescimento do mercado de medicamentos genricos, o teste de
dissoluo ganhou destaque, permitindo estabelecer comparaes entre duas ou mais
amostras de medicamentos, pois, segundo a legislao brasileira, todo medicamento
genrico deve ser o equivalente farmacutico ao seu respectivo medicamento de
referncia, ou seja, deve conter o mesmo frmaco, na mesma dosagem e forma
farmacutica, alm de possuir uma comparvel biodisponibilidade (PEREIRA et
al.,2005).
 11

3.4.2 - Caractersticas do ensaio de dissoluo

A dissoluo de frmacos pode ser definida por 2 etapas: liberao do frmaco, a

partir da sua forma farmacutica, e o transporte do mesmo para o seio do meio de
dissoluo; para o desenvolvimento de uma metodologia de dissoluo deve-se atentar
para alguns parmetros como a caracterstica e volume do meio de dissoluo, pH,
velocidade de agitao e utilizao de equipamento especfico, e tanto o mtodo, quanto
o aparelho utilizados devem ser validados para se obter uma quantificao confivel
(ROSA, 2005). A grande ateno dispensada cintica de dissoluo de formas
farmacuticas slidas deve-se, principalmente, relao deste fenmeno com a
biodisponibilidade de frmacos no organismo, principalmente para aqueles pertencentes
classe II (vide tabela 4) do sistema de classificao biofarmacutica, ou seja, os que
possuem baixa solubilidade em gua e alta permeabilidade, de modo que a absoro
limitada pela velocidade de dissoluo (FONSECA, 2007).

3.4.3 - Aparelhagem para ensaios de dissoluo

O dissolutor, aparelho utilizado para realizao do ensaio de dissoluo,

composto por um sistema contendo as seguintes partes:
1 - Oito recipientes de forma cilndrica e com fundo hemisfrico, sendo a parte superior
achatada, e todo ele composto de vidro, plstico ou qualquer outro material transparente
e inerte, que no seja capaz de reagir, adsorver ou interferir com o medicamento a ser
analisado. Sua capacidade mxima pode variar sendo de um, dois ou quatro litros suas
dimenses vo variar junto com a capacidade sendo: 185 25 mm de altura e 102
4mm de dimetro interno para uma capacidade nominal de um litro; 290 10 mm de
altura e 102 4 mm de dimetro interno para uma capacidade nominal de dois litros;
290 10 mm de altura e 150 5 mm de dimetro interno para uma capacidade nominal
de quatro litros. Pode ser utilizada tampa de material transparente com furos um centrais
para permitir a colocao de agitadores e um outro para permitir as retirada de amostras
e insero do termmetro (BRASIL, 2010a).
2 - Uma haste metlica composta de ao inoxidvel para agitar o meio de dissoluo,
podendo ter dois tipos de agitadores em seus extremos: ps ou cestas (Fig. 2 e 3). A
haste deve ficar centralizada em relao ao fundo do recipiente onde o meio de
 12

dissoluo est contido, e, ao girar suavemente, seu eixo no deve ser desviado mais
que 2 mm em relao ao eixo vertical do recipiente (BRASIL, 2010a).
3 - Um dispositivo com selecionador de velocidade que conduza a haste velocidade de
rotao especificada na monografia do produto e capaz de manter essa velocidade
dentro dos limites de 4% (BRASIL, 2010a).
Os recipientes ficam submersos em banho de material transparente e com tamanho
adequado, este banho deve possuir dispositivo capaz de manter uma temperatura
homognea de 37C 0,5 C durante o perodo do ensaio. Deve-se ter cuidado especial
para eliminar qualquer vibrao, agitao ou movimento externo que altere de forma
significativa a dinmica do sistema. A montagem da aparelhagem, de preferncia, deve
ser feita de forma que permita a visualizao das amostras testadas e dos agitadores
durante o teste (BRASIL, 2010a).

3.4.3.1 Aparelhagem para Mtodo 1 (Cesta)

Utiliza-se como agitador uma haste de ao inoxidvel, quando especificado em

monografia, que possui em sua extremidade uma cesta de mesmo material, conforme
especificaes na Figura 2. A tela usada na confeco da cesta deve ter abertura de 0,25
mm, e malha de 0,40 0,04 mm a menos que outra especificao seja solicitada na
monografia. A amostra deve ser inserida dentro da cesta seca, antes do incio do teste.
Durante o teste deve ser mantida distncia de 25 mm 2 mm entre a parte inferior da
cesta e o fundo interno da cuba (BRASIL, 2010a).
 13

A aparelhagem mais utilizada em indstria farmacutica para dissoluo de

comprimidos e cpsulas so as contidas nos Mtodos 1 e 2 (Fig. 2 e 3, respectivamente).

Figura 2 Cesta para agitao do meio de dissoluo (BRASIL, 2010a).

3.4.3.2 - Aparelhagem para Mtodo 2 (Ps)

Este dispositivo utilizado quando especificado na monografia, utiliza-se

um agitador de haste de ao inoxidvel, em sua extremidade contem uma p, a haste e a
p compem um conjunto nico, podendo ser revestido de material inerte. As ps
devem obedecer s especificaes da figura 3. Durante o ensaio, deve-se manter
distncia de 25 mm 2 mm entre o extremo inferior da p e o fundo interno do
recipiente que contm o meio de dissoluo. Aps adio da amostra ao meio de
 14

dissoluo, inicia-se a agitao (tempo zero) com velocidade pr-fixada e durante o

tempo especificado na monografia correspondente. importante que as amostras se
depositem no centro do fundo do recipiente que contm o meio de dissoluo. Caso a
amostra em anlise flutue, pode-se envolv-la com um pequeno pedao de arame em
espiral, de material inerte, com poucas voltas, tendo o cuidado para que a mesma fique
folgada e que no sofra dano durante a operao (BRASIL, 2010a).

Figura 3 Ps para agitao do meio de dissoluo (BRASIL, 2010a).

 15

Outros dispositivos so utilizados para a realizao do ensaio, conforme

tabela 2:
Tabela 2 - Numerao dos dispositivos para ensaio de dissoluo.

Numerao
(Apparatus) Sinonmia
1 Cesta rotatria
2 P rotatria
3 Cilindros alternantes
4 Clula de fluxo
5 P rotatria sobre disco
6 Cilindro rotatrio
7 Disco alternante
Fonte; USP 35, 2012a.

3.4.3.3 Aparelhagem para Mtodo 3 (cilindros alternantes): particularmente

empregado para formas de liberao lenta e estudos de perfil de dissoluo dependentes
da variao de pH, vide figura 4 (ROSA, 2005).

Figura 4 Acessrios para cilindros alternantes (USP 35, 2012a).

 16

3.4.3.4 - Aparelhagem para Mtodo 4 (clula de fluxo contnuo): mais utilizado

para frmacos pouco solveis em gua que requerem grande quantidade de meio de
dissoluo, assim como para frmacos com rpida degradao e quando h necessidade
de alterao do pH do meio, vide figura 5 (ROSA, 2005).

Figura 5 Acessrios para clula de fluxo contnuo (USP 35, 2012a).

3.4.3.5 - Aparelhagem para Mtodo n5 (p rotatria sobre disco): este dispositivo

pode ser utilizado em ensaios de dissoluo de adesivos transdrmicos, pomadas,
emulses e formas farmacuticas que flutuam, como alguns comprimidos e cpsulas
(ROSA, 2005).

3.4.3.6 - Aparelhagem para Mtodo n6 (cilindro rotatrio): dispositivo utilizado na

anlise da dissoluo de adesivos transdrmicos (ROSA, 2005).
 17

3.4.3.7 - Aparelhagem para Mtodo n7 (disco alternante): tambm pode ser usado
na dissoluo dos ltimos, alm de formas slidas, estudos de pH e quando se requer
pequeno volume de meio (ROSA, 2005).

3.4.4 - Procedimento para realizao do ensaio

O aparelho deve ser montado e calibrado conforme a especificao do
fabricante, a fim de reduzir os fatores que possibilitem a alterao significativa da
dinmica do sistema (excentricidade, vibrao etc). O volume medido do meio de
dissoluo deve ser adicionado ao recipiente da aparelhagem de dissoluo conforme
especificado na monografia (o meio deve ser anteriormente desaerado). A temperatura
do meio deve ser mantida a 37C 0,5C. Quando as ps forem utilizadas como
dispositivo de agitao, a amostra (comprimido ou cpsula) deve ser colocada no
recipiente de dissoluo. Caso se use a cesta, deve-se colocar a amostra dentro da
mesma. Em ambos os casos, deve-se retirar quando presentes, as bolhas de ar formadas
na superfcie das amostras, ao entrarem em contato com o meio de dissoluo. O
resultado deve ser avaliado, verificando se a presena de bolhas causou impacto sobre o
mesmo. Dar incio agitao, conforme velocidade pr-fixada, as amostras para anlise
devem ser retiradas em intervalos de tempo especificado na monografia do produto,
estas devem ser retiradas da zona intermediria, entre a superfcie do meio de dissoluo
e a parte superior do cesto ou ps. A menos que especificado na monografia do produto,
o volume da amostra retirado deve ser reposto com lquido de dissoluo. Ao final de
cada tempo especificado, alquotas do meio de dissoluo devem ser colocadas no local
correto de coleta de amostra. Aps filtrao e diluio (caso necessrio) da alquota, a
anlise do medicamento realizada mediante a tcnica de deteco indicada na
monografia do produto. O teste deve ser repetido com doses unitrias adicionais, se
necessrio, considerando os critrios de aceitao (BRASIL, 2010a).
A figura 6 mostra um exemplo de dissolutor utilizado para realizao de
ensaios de dissoluo de comprimidos e cpsulas, onde existem oito cubas cilndricas de
fundo arredondado de vidro e seis hastes metlicas centralizadas que promovem a
agitao do meio com o auxlio do aparato nmero 2 (ps), dispositivos que permitem
selecionar a velocidade de rotao e tempo de anlise (BRASIL, 2010a).
 18

Figura 6 Aparelho dissolutor com ps (aparato n 2) (SILVA, 2007).

3.4.5 - Critrios de aceitao

A menos que a monografia do produto especifique de outra maneira, a

amostra ser satisfatria quando os resultados preencherem s seguintes exigncias:
Tabela 3: critrios de aceitao para o ensaio de dissoluo.

Estgio N. de Critrios de Aceitao

amostras
testadas

E1 06 Cada unidade apresenta resultados maiores ou iguais a

Q+5%.

Mdia de 12 unidades (E1+E2) igual ou maior do que Q e

E2 06 nenhuma unidade apresenta resultados inferiores a Q -15%

Mdia de 24 unidades (E1+E2+E3) igual ou maior do que

E3 12 Q e no mais que 2 unidades apresentam resultados
inferiores a Q- 15% e nenhuma unidade apresenta resultado
inferior a Q - 25%.

Fonte: BRASIL, 2010a

 19

O termo Q refere-se ao teor real das unidades do produto determinado para cada
amostra, expressa em porcentagem da quantidade declarada (BRASIL, 2010a).
No estgio 1 (E1) , so testadas seis unidades farmacolgicas, se cada unidade
individualmente apresentar resultado igual ou maior do que Q + 5%, o produto ser
aprovado, no sendo necessrio efetuar o segundo teste (BRASIL, 2010a).
Caso o critrio para o primeiro estgio no seja alcanado, repete-se o teste com
mais seis comprimidos (E2). Se a mdia das doze unidades testadas (E1 + E2) for maior
ou igual a Q e se nenhuma das unidades testadas apresentarem resultados menores a Q-
15%, o resultado do teste considerado satisfatrio (BRASIL, 2010a).
Se o critrio para o segundo estgio ainda no for satisfatrio, deve-se testar
mais 12 unidades. Se a mdia das 24 unidades testadas (E1 + E2 + E3) for maior ou igual
a Q e se no mximo duas unidades apresentarem resultados inferiores a Q-15%, e
nenhuma unidade apresentar resultado inferior a Q - 25% o produto aprovado. Caso a
amostra ainda no satisfaa a este terceiro critrio, o produto deve ser reprovado
(BRASIL, 2010a)

3.5 - Fatores que afetam o ensaio de dissoluo

3.5.1 - Meio de dissoluo

A escolha de um meio apropriado para o ensaio de dissoluo depender no s

da solubilidade do frmaco, outros fatores devem ser considerados tais como os
econmicos e a praticidade para aplicao do mesmo (GENNARO, 2004).

3.5.2 - Volume

O volume do meio de dissoluo a ser utilizado depender, em grande parte, da

solubilidade do frmaco no meio selecionado para o ensaio; logo, quando a solubilidade
baixa e a concentrao do frmaco na forma farmacutica alta, se torna necessrio o
uso de maiores volumes de meio, de modo que no se alcance da concentrao de
saturao (VIOSA, 2003).
 20

3.5.3 - Presena de ar/gases

A presena de gases ou ar dissolvidos no meio de dissoluo gera uma

influncia fsica no ensaio, visto que as bolhas existentes no meio podem aderir s
formas farmacuticas antes da desintegrao alterando o fluxo normal do meio,
provocando mudanas no movimento de partculas diminuindo consequentemente a
rea superficial exposta para contato com o solvente. Existem diversas maneiras de
eliminar estes interferentes do meio de dissoluo, uma delas a utilizao de filtrao
a vcuo, borbulhamento de gs hlio e aquecimento da gua sob vcuo com ou sem
ultra-som (MARCOLONGO, 2003).

3.5.4 - Temperatura

O controle da temperatura durante o ensaio de dissoluo importante, uma vez

que a solubilidade de frmacos depende deste parmetro, e seu controle deve ser
cuidadoso durante o ensaio, geralmente uma temperatura de 37 C deve ser mantida
durante as determinaes de dissoluo, com variaes de 0,5C (GENNARO, 2004).

3.5.5 - pH

No trato gastrintestinal o pH varia entre 1,0 a 8,0, assim sendo, no momento de

se escolher o pH do meio de dissoluo deve-se levar em considerao o tipo de
liberao do frmaco da forma farmacutica (imediata ou no) e o stio de absoro do
mesmo, uma vez que nem sempre o pH que favorece a absoro o mesmo em que a
dissoluo do frmaco ocorre (MARCOLONGO, 2003) Sugere-se ento a utilizao de
um meio onde o pH esteja numa faixa fisiologicamente relevante, ou seja, entre 1,2 e
6,8, contudo em alguns casos, como cidos fracos de baixa solubilidade, necessrio a
utilizao de meios com pH superior a 6,8, porm preciso que se tenha cautela, pois
determinadas condies podem acelerar a velocidade de dissoluo superestimando o
percentual dissolvido (SILVA, 2007).
Grande parte dos estudos iniciais foi conduzido em HCl 0,1N ou solues tamponadas
com pH prximo ao do suco gstrico (pH~1,2). A soluo cida tende a desintegrar os
comprimidos levemente mais rpido do que a gua e, desse modo, pode melhorar a taxa
de dissoluo ao aumentar a rea efetiva de superfcie (GENNARO, 2004).
 21

3.5.6 - Tensoativo

So adicionados aos meios de dissoluo com finalidade de melhorar a

solubilizao de frmacos pouco solveis. Eles diminuem a tenso superficial entre o
slido e o meio de dissoluo favorecendo o processo. O laurilsulfato de sdio e o
polissorbato 80 so tensoativos utilizados com maior freqncia para este fim. Baixos
nveis dos mesmos so indicados para serem includos no meio de dissoluo, de
maneira a fornecer uma melhor correlao entre as condies in vivo e os dados in vitro
(SILVA, 2007).

3.5.7 - Viscosidade

Quanto maior a viscosidade do meio, mais lenta ser a dissoluo, uma vez que
o fluxo das molculas estar dificultado pela viscosidade do meio (GENNARO, 2004).

3.5.8 - Evaporao do meio

Pode ser minimizada levando o meio a um aquecimento a temperatura de 37C

antes de introduz-lo na cuba de dissoluo (MARCOLONGO, 2003).

3.6 - Fatores relacionados tecnologia empregada

A tecnologia aplicada no processo de fabricao de um medicamento tem

impacto importante na dissoluo, de modo geral, processos de granulao mida
favorecem a dissoluo de frmacos pouco solveis, pelo fato de dar a estes
caractersticas mais hidroflicas (MARCOLONGO, 2003).
A fora de compresso tambm pode afetar a dissoluo de um frmaco, e uma
das possveis causas para esta interferncia o fato de que as partculas tendem a se
ligar durante o processo de compresso, logo a dissoluo pode diminuir. Por outro
lado, quando as partculas no se ligam, a taxa de dissoluo pode aumentar. Isto
significa que, a taxa de dissoluo depende das mudanas no tamanho de partcula ou de
rea da superfcie de contato durante o processo de compresso (MARCOLONGO,
2003).
 22

A composio da formulao, as caractersticas de seus componentes

juntamente com a variao da fora de compresso influenciam diretamente no
comportamento de desintegrao e dissoluo de um comprimido (MARCOLONGO,
2003). Semelhante efeito, porm, independente da fora de compresso, pode ocorrer no
processo de granulao mida, quando o tempo de mistura da massa exagerado
durante a fase de incorporao do aglutinante, a temperatura e o tempo de secagem do
granulado podem provocar alteraes nos frmacos e nas caractersticas dos
medicamentos fabricados.
Por isso, importante a avaliao adequada do processo a ser aplicado, pois, no
processo de compresso direta estes problemas so minimizados obtendo-se
comprimidos com tempo de desintegrao bastante rpido e com boas taxas de
dissoluo (VIOSA, 2003).

3.7 - Biodisponibilidade

O termo biodisponibilidade est diretamente relacionado com a disponibilidade

biolgica, ele indica a medida da velocidade da absoro da droga na sua forma ativa e
da quantidade total desta que chega inalterada na circulao geral para atuar no stio de
ao, a partir de uma forma farmacutica administrada (GENNARO, 2004).
A avaliao da biodisponibilidade dividida em dois tipos:

Biodisponibilidade absoluta: trata-se de uma frao da dose que efetivamente
absorvida aps administrao extravascular de um medicamento. Ela calculada
tomando como referncia a administrao do mesmo frmaco por via intravascular, que
possui por definio biodisponibilidade igual a 100%.

Biodisponibilidade relativa ou bioequivalncia: ocorre entre medicamentos
administrados pela mesma via extravascular, pode ser avaliada pela comparao de
parmetros farmacocinticos relacionados biodisponibilidade, ou seja, a quantidade
absorvida e a velocidade do processo de absoro. Comparam-se dois medicamentos,
tendo um deles como referncia (ROSA, 2005).
Estudos de biodisponibilidade so realizados em situaes como: estudos de
bioequivalncia de medicamentos, estabelecimento de correlao in vivo-in vitro,
 23

registro de medicamentos que contenham novos frmacos, de novas formulaes

contendo frmacos j utilizados na teraputica, de formas farmacuticas de liberao
controlada e alteraes ps-registro (ROSA, 2005).

3.8 - Correlao in vivo x in vitro

Dados de dissoluo in vitro possuem valor limitado se no existirem

informaes disponveis sobre sua relevncia quando comparadas com a performance in
vivo da formulao, especialmente sua biodisponibilidade. Assim, a correlao in vivo-
in vitro pretende estabelecer uma relao racional entre uma propriedade ou efeito
biolgico produzido pelo frmaco e uma propriedade ou caracterstica fsico-qumica
dessa formulao. As propriedades biolgicas mais empregadas so um ou mais
parmetros farmacocinticos, como Cmx (concentrao mxima do frmaco atingida no
plasma) ou por exemplo o tmx (tempo no qual Cmx alcanada), estes dados so obtidos
aps a administrao da forma farmacutica aos indivduos participantes do ensaio de
biodisponibilidade. Por sua vez, a propriedade fsico-qumica mais aplicada refere-se
cintica de dissoluo in vitro da forma farmacutica (percentagem de frmaco
dissolvido em funo do tempo) (MARCOLONGO, 2003).
Desta forma, busca-se estabelecer uma relao entre as duas propriedades,
biolgica e fsico-qumca, que possa ser expressa quantitativamente. Caso isto ocorra,
os dados obtidos in vitro podero ser empregados na previso do comportamento do
produto no organismo (VIOSA, 2003).
Testes in vitro, para serem validados devem estabelecer uma correlao com o
perfil de concentrao plasmtica do frmaco, para que estes possam ser utilizados
como um instrumento de controle de qualidade (VIOSA, 2003).

3.9 - Sistema de Classificao Biofarmacutica

As substncias farmacuticas so classificadas em quatro grupos de acordo

com suas propriedades de solubilidade e permeabilidade, esta classificao pretende
correlacionar a dissoluo in vitro e a biodisponibilidade in vivo. O conhecimento da
solubilidade e permeabilidade gastrintestinal dos frmacos um fator importante, uma
 24

vez que estes parmetros controlam a taxa e a extenso da absoro. A classificao

biofarmacutica assume que nenhum outro componente da formulao altere a
permeabilidade de membrana ou o trnsito intestinal (ROSA, 2005).
Segundo o sistema de classificao biofarmacutica, a solubilidade de
determinado frmaco considerada alta quando a maior dose empregada solvel em
at 250 mL de um meio aquoso numa faixa de pH fisiologicamente relevante de 1 a 7,5
(ROSA, 2005). As classes biofarmacuticas propostas e a expectativa de correlao in
vivo-in vitro (CIVIV) para medicamentos de liberao imediata esto descritas na
Tabela 4. O diazepam, devido suas caractersticas fsico-quimicas est inserido na classe
II.
Tabela 4 - Classificao biofarmacutica e expectativa da CIVIV

Classe Solubilidade Permeabilidade Expectativa de CIVI

I Alta Alta CIVIV esperada se a velocidade de
dissoluo for mais lenta que a de
esvaziamento gstrico, caso contrrio,
limitada ou nenhuma correlao.
II Baixa Alta CIVIV esperada se a velocidade de
dissoluo in vitro for similar a velocidade
de dissoluo in vivo, a menos que a dose
seja alta.
III Alta Baixa A absoro (permeabilidade)
determinante. Espera-se limitada ou
nenhuma correlao.
Baixa Baixa Espera-se limitada ou nenhuma correlao.
IV
Fonte: ROSA, 2005.

3.10 - Diazepam

3.10.1 - Propriedades fsico-qumicas

Quimicamente o diazepam conhecido como 7-cloro-1,3-diidro-1-metil-5-fenil-

2H-1,4-benzodiazepina-2-ona (C16H13ClN2O), apresenta a estrutura qumica
representada na figura 7 (USP, 2012b). O termo benzodiazepnico, se refere a uma
 25

classe de compostos cuja estrutura possui um anel benznico acoplado a um anel

diazepnico e um grupamento aril substituinte na posio 5, compondo um terceiro anel,
com a estrutura 5-aril-1,4 benzodiazepnico. Este frmaco est sujeito notificao de
receiturio B, conforme Portaria 344 de 1998, atualizada pelos RDC 178 de 2002 e 18
de 2003 do Ministrio da Sade (OGA et al., 2008).
A matria-prima, apresenta-se sob a forma de p cristalino branco ou quase branco,
inodoro ou quase inodoro. Apresenta pKa igual a 3,4, caracterstico de uma base fraca.
muito pouco solvel em gua, muito solvel em clorofrmio e solvel em etanol
96%. A faixa de fuso descrita est entre 131-135C (BRASIL, 1996).

Figura 7- Estrutura qumica do diazepam (USP 35, 2012b).

3.10.2 - Propriedades farmacolgicas e mecanismo de ao

O diazepam pertence classe dos benzodiazepnicos, esta uma das classes de

frmacos mais prescritas e utilizadas em todo o mundo. So usados como ansiolticos,
anticonvulsivantes, relaxantes musculares e hipnticos, todos induzem esses efeitos em
maior ou menor grau, sendo este fator fundamentalmente quantitativo (OGA et
al.,2008). Esses agentes possuem a capacidade limitada de provocar depresso profunda
e potencialmente fatal do sistema nervoso central (SNC), podem provocar coma em
doses muito altas, so incapazes de induzir um estado de anestesia cirrgica por si
prprios e praticamente no so capazes de causar depresso respiratria fatal, a no ser
que outros depressores do SNC tambm estejam presentes. Tambm so utilizados para
produzir sedao e amnsia antes ou no decorrer de procedimentos diagnsticos ou
cirrgicos (CHARNEY et al, 2005).
Acredita-se que os benzodiazepnicos exercem seus efeitos ao interagir com
receptores de neurotransmissores inibitrios diretamente ativados pelo cido -
aminobutrico (GABA). Os receptores GABA so protenas ligadas membrana; so
 26

divididos em receptores GABAA e GABAB , os receptores GABA do subtipo GABAA

ocorrem em forma de canais de cloreto de subunidades mltiplas, os quais so
regulados por ligantes. Esta classe de frmacos intensifica correntes inicas induzidas
pelo GABA atravs destes canais. O subtipo GABAA ionotrpico o responsvel pela
maior parte da neurotransmisso inibitria no SNC, os benzodiazepnicos necessitam do
GABA para expressar seus efeitos, uma vez que no ativam diretamente os receptores
GABAA, isto , modulam os efeitos do GABA aumentando a quantidade de correntes de
cloreto gerada pela ativao dos receptores GABAA, resultando principalmente em um
aumento na freqncia de surtos das aberturas dos canais de cloreto. O flumazenil
(figura 8), um imidazobenzodiazepnico, que se comporta como um antagonista
benzodiazepnico especfico utilizado clinicamente para reverter os efeitos de altas
doses destes frmacos, s est disponvel para administrao intravenosa (CHARNEY
et al, 2005).

Figura 8- Estrutura qumica do flumazenil (USP 32, 2007a)

3.10.3 - Propriedades farmacocinticas

As propriedades fsico-qumicas e farmacocinticas dos benzodiazepnicos

afetam diretamente seu uso clnico. Todos apresentam altos coeficientes de distribuio
em lipdio. O diazepam um frmaco de ao longa, com tempo de meia-vida superior
a 24 horas, sofre absoro completa, liga-se extensivamente protenas plasmticas,
juntamente com seus metablitos ativos, (a extenso da ligao est relacionada com a
sua lipossolubilidade), alcana no lquido cefalorraquidiano (LCR) uma concentrao
aproximadamente igual concentrao do frmaco livre no plasma. Observa-se uma
rpida captao no crebro e rgos altamente perfundidos, seguida de uma fase de
redistribuio para os tecidos menos perfundidos (CHARNEY et al, 2005). Depois que
a distribuio se completa, a eliminao lenta, em decorrncia de uma meia-vida que
pode chegar 50 horas (GENNARO, 2004).
 27

O diazepam sofre metabolizao heptica via enzimas do citocromo P450, seus

metablitos ativos (nordazepam e oxazepam) figuras 9 e 10, respectivamente, sofrem
biotransformao mais lenta do que o composto original, por isso, a durao da ao
deste frmaco exibe pouca relao com a meia-vida de eliminao do agente
administrado, aps a etapa de metabolizao, os metablitos gerados so eliminados
como conjugados de glicurondeo na urina. O nordazepam que possui tempo de meia-
vida de cerca de 60 horas o responsvel pela tendncia do diazepam de produzir
efeitos cumulativos quando ingeridos repetidamente (RANG, 2007).

Figura 9- Estrutura qumica do nordazepam (THE MERCK INDEX, 2001)

Figura 10- Estrutura qumica do oxazepam (USP 30, 2007b)

3.10.4 - Formas farmacuticas e apresentao

O diazepam apresenta-se, no mercado brasileiro, em comprimidos contendo 5 e

10 mg do frmaco. Alm do medicamento referncia, atualmente existem 4 (quatro)
medicamentos genricos registrados conforme Lei n 9.787/99 destinados venda nas
redes de drogarias de todo territrio nacional (BRASIL, 2013).
 28

4 - MATERIAIS E MTODOS
Os experimentos foram realizados no incio do ano de 2010, com amostras adquiridas
de forma aleatria. No foram estabelecidos critrios para a aquisio das mesmas,
logo, houve variao no ano de fabricao destas, a nica exigncia era que o
medicamento deveria estar dentro da validade estabelecida pelo fabricante. Como o
produto deve apresentar resultados satisfatrios durante toda a sua validade, o esperado
que nenhum problema seja detectado no quesito analisado.
As amostras adquiridas foram dos identificadas como, amostra Genrica A, B e
C, conforme descrito no item 4.3.1, foram utilizados comprimidos que contm 5mg de
diazepam, as amostras utilizadas na realizao dos ensaios foram adquiridas em
drogarias na cidade do Rio de Janeiro e a terceira amostra no prprio laboratrio que a
fabricou.

4.1 - Equipamentos e acessrios

Balana analtica SARTRIUS ME235S (calibrada e certificada para uso);

Cubeta espectrofotomtrica de 1 cm;
Ultra-som UNIQUE-MODELO VSC 2800A (calibrado e certificado para uso);
Dissolutor VARIAN VK7000 (qualificado e certificado para uso);
Filtro para coleta de dissoluo, 10 m de poro, VARIAN;
Espectrofotmetro UV/ VIS, VARIAN, CARY 50 (qualificado e certificado para uso);

4.2 Reagentes

gua purificada;
cido clordrico P.A -VETEC;

4.3 - Substncia qumica de referncia

Diazepam Substncia qumica de referncia, fornecida pela Farmacopia

Brasileira, lote: 1044, teor declarado: 99,9%.

4.3.1 - Produtos farmacuticos (analito)

Medicamento Referncia:
 29

Blster com 20 comprimidos de 5 mg, vlido at 09/2012.

Medicamento Genrico (A):
Diazepam - Blster com 20 comprimidos de 5 mg, vlido at 08/2011.
Medicamento Genrico (B):
Diazepam - Blster com 20 comprimidos de 5 mg, vlido at 05/2011.
Medicamento Genrico (C):
Diazepam Blster contendo 10 comprimidos de 5 mg, vlido at 06/2010.

4.4 - Anlise quantitativa e controle da qualidade

Na Farmacopia Americana (USP 35, 2012b) encontra-se descrita a monografia

analtica para controle de qualidade do diazepam matria-prima e de comprimidos de
liberao imediata contendo o frmaco, onde se descreve qual a especificao e
metodologia para a determinao da dissoluo das unidades farmacuticas slidas.

4.5 - Parmetros de Dissoluo

Aparelho: Dissolutor;
Aparato: tipo 1, cesta;
Tempo: 30 minutos;
Rotao: 100 rpm;
Temperatura: 37 C0,5 C
Meio de Dissoluo: cido clordrico 0,1 N, 900 mL (USP 35, 2012b; MORITA,
2001).

4.5.1 - Soluo Padro

Pesar 22 mg do diazepam padro, transferir para um balo volumtrico de 200

mL. Realizar solubilizao com o meio de dissoluo, retirar uma alquota de 5 mL e
transferir para balo volumtrico de 100 mL. Completar o volume com meio de
dissoluo (USP 35, 2012b).
 30

4.5.2 - Soluo Amostra

Colocar 900 mL do meio de dissoluo em cada um dos recipientes do

dissolutor. Em cada cesta um comprimido dever ser adicionado. Aps acionar o
movimento de rotao e descer o elevador at a altura pr-determinada (25 mm 2 mm
entre a parte inferior da cesta e o fundo interno do recipiente que contm o meio de
dissoluo). Decorridos 30 minutos, retirar uma alquota de 50 mL e transferir a mesma
para bcher de 50 mL, filtrar em papel de filtro qualitativo, desprezar os primeiros
mililitros do filtrado. (USP 35, 2012b).

4.5.3 - Procedimento

Determinar as absorbncias do padro de diazepam e das amostras em

espectrofotmetro UV/VIS em clula de 1 cm e comprimento de onda mximo em cerca
de 242 nm, usar cido clordrico 0,1 N como branco, e apartir dos valores obtidos,
calcular as concentraes de diazepam dissolvido, sendo o especificado Q=85% (USP
35, 2012b).

Clculo para quantificao do princpio ativo dissolvido:

AA Ap X PP 200 x 9 x Pot = %
Onde: AA = Absorbncia da amostra.
Ap = Absorbncia do padro.
PP = Peso do padro, em mg.
Pot = Potncia do padro, em %.
200 = Fator de correo
9 = Fator de correo

4.5.4 - Critrios de avaliao:

E1 Em 06 comprimidos, nenhum dever ser menor que 90%.

E2 Em 12 comprimidos (E1 + E2), nenhum dever ser menor que 70% a mdia no
mnimo 85%.
E3 Em 24 comprimidos (E1 + E2 + E3), no mximo 2 comprimidos so menores que
70%, nenhum menor que 60% e a mdia no mnimo 85% (USP 35, 2012b).
 31

5 - RESULTADOS E DISCUSSO

Na tabela 5 encontram-se os resultados dos ensaios de dissoluo realizados com

a amostra de referncia e genricas A, B e C. Conforme descrito na metodologia, cada
amostrada foi submetida anlise em espectrofotmetro UV/VIS, e posteriormente,
calculada a mdia dos resultados obtidos.
Tabela 5: Resultado em percentual das dissolues e suas respectivas mdias para cada
amostra analisada.

Formulao
Referncia Genrico A Genrico A Genrico B Genrico C
(estgio E1) (estgio E2)
Concentrao
CUBA 1 103 96 98 103 95
CUBA 2 102 99 96 100 100
CUBA 3 104 96 91 102 95
CUBA 4 105 93 89 98 92
CUBA 5 103 86 90 101 94
CUBA 6 103 94 94 94 94

Mdia Final 103 94 93 100 95

DPR% 1,0 4,7 3,8 3,3 2,8
Mdia final (E1+ E2 2): 94

Grfico 1 - Resultados da dissoluo do medicamento referncia.

 32

Grfico 2 - Resultados da dissoluo do medicamento Genrico A, estgio E1 .

Grfico 3 - Resultados da dissoluo do medicamento Genrico A, estgio E2.

 33

Grfico 4 Resultados da dissoluo do medicamento Genrico B.

Grfico 5 Resultados da dissoluo do medicamento Genrico C.

 34

Grfico 6 - Comparativo dos resultados da dissoluo do medicamento

Referncia x Genrico A estgios E1 X E2.

Grfico 7 - Comparativo dos resultados da dissoluo do medicamento

Referncia x Genrico B.
 35

Grfico 8 - Comparativo dos resultados da dissoluo do medicamento

Referncia x Genrico C.

Os resultados obtidos na quantificao de diazepam nos produtos genricos durante

o estudo de dissoluo foram satisfatrios, porm, os resultados obtidos com o
medicamento de referncia mostraram-se pouco dispersos, mais homogneos,
diferentemente das formulaes genricas. Diante disto, possvel sugerir que, obteve-se
uma maior efetividade no processo de fabricao do medicamento referncia, onde os
excipientes e o IFA escolhidos foram mais adequados ao processo, e que estes no
interviram no desempenho da formulao final. Sabe-se que as propriedades fsico-
qumicas e fsico-mecnicas dos excipientes e do IFA usados nas formulaes devem ser
estudadas no momento da sua pr-formulao, pois, diferentes tamanhos de partculas,
polimorfismos de cristais, higroscopia, densidade, dentre outros fatores, podem influenciar
no processo produtivo levando a problemas na homogeneidade da mistura e das unidades
farmacuticas produzidas, problemas na compressibilidade, alm de prejudicar a
biodisponibilidade do frmaco.
A formulao genrica A apresentou um aumento na disperso dos resultados, uma
vez que uma das unidades farmacuticas testadas alcanou apenas 86%, de princpio ativo
dissolvido no primeiro ensaio realizado. Este resultado est abaixo do mnimo aceitvel que
de 90% para cada unidade farmacutica analisada, gerou-se ento, a necessidade de um
novo ensaio (estgio E2) para que o produto fosse considerado aprovado. Neste, ficou
 36

evidenciado que os primeiros resultados realmente retratam a realidade do lote produzido,

pois, uma nova unidade abaixo da especificao foi encontrada. O fato exposto no torna o
lote imprprio para o uso uma vez que de acordo com os critrios de aprovao, para 12
comprimidos analisados nenhum dever ser menor que 70% e a mdia deve ser no mnimo
de 85%, critrio obedecido para o lote em questo. As formulaes B e C apresentaram
todos os resultados dentro dos critrios de avaliao. Fatores associados a erros analticos
foram minimizados, uma vez que os equipamentos utilizados estavam devidamente
calibrados e qualificados e a analista que executou os testes foi devidamente treinada.
Cuidados com a realizao do ensaio foram tomados, tais como, aquecimento anterior do
meio de dissoluo, retirada de gases/bolhas contidas neste, e uso de vidraria devidamente
calibrada.
 37

6-CONCLUSO

Foi demonstrado que, para um frmaco exercer sua atividade ele depende de
diversos fatores para que no fim possa atingir a concentrao ideal nos fluidos
biolgicos. Esta concentrao depender da dose administrada, da quantidade absorvida,
da distribuio no local, da velocidade e quantidade eliminada do corpo, e que ela ser
determinada inicialmente pela desintegrao e dissoluo do ativo veiculado na forma
farmacutica. As formas farmacuticas slidas de uso oral so as que apresentam
maiores problemas, pois, so oriundas de processos que envolvem etapas diversificadas
de produo e geralmente apresentam formulaes complexas. Estes fatores muitas
vezes afetam a velocidade de dissoluo do frmaco prejudicando diretamente sua
biodisponibilidade.
Outros fatores influenciam a dissoluo de ativos, tais como as propriedades
fsico-qumicas do frmaco como solubilidade, forma cristalina, tamanho de partcula,
estrutura molecular, grau de ionizao, as caractersticas de difuso no meio de
dissoluo, higroscopicidade, etc.
Ao se desenvolver o teste de dissoluo, imprescindvel se estabelecer
condies mais prximas das fisiolgicas possveis, pois, isto possibilitar fazer
correlao e interpretao dos dados in vitro com a performance do medicamento in
vivo. Foi evidenciado tambm que, a escolha de um meio e volume de dissoluo
apropriados, a ausncia de gases ou ar dissolvidos no meio de dissoluo so
importantes para o sucesso do ensaio. O controle da temperatura, assim como a agitao
do meio durante o ensaio tambm so importantes, uma vez que a solubilidade de
frmacos depende destes parmetros, ou seja, vrios so os fatores a serem observados
para a seleo de um mtodo ideal.
Apesar da substncia ativa diazepam ser pouco solvel em gua, a princpio no
era esperado nenhum resultado fora de especificao para as amostras analisadas, uma
vez que se trata de uma base fraca e que o meio usado para o ensaio analtico cido,
logo, a substncia ativa ficar na sua forma protonada tornando-se solvel no meio,
permitindo ao trmino da anlise uma perfeita quantificao da substncia em soluo.
Apartir dos resultados obtidos pode-se sugerir que o processo tecnolgico aplicado na
produo de um medicamento de grande importncia e influencia diretamente na
qualidade final deste, evidenciando a importncia de um processo de qualificao de
 38

fornecedores de matria-prima, seja ela ativa ou no, para que problemas relacionados a
polimorfismos, tamanhos de partculas diferenciadas, que influenciam diretamente no
processo de dissoluo, sejam eliminados, e, imprescindvel a validao de processos
produtivos e de equipamentos para se obter resultados confiveis e homogneos.
Treinamento contnuo de pessoas envolvidas tambm importante para que se obtenha
no final um medicamento que atenda aos parmetros de aceitao pr estabelecidos e
que atenda o principal cliente que a populao brasileira.
 39

7 - REFERNCIA BIBLIOGRAFICA

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