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ACTUALIZACIN

Pruebas serolgicas en
enfermedades autoinmunes
F.J. Lpez-Longo y L. Carreo
Servicio de Reumatologa. Hospital General Universitario Gregorio Maran. Universidad Complutense. Madrid. Espaa.

Palabras Clave: Resumen


- Anticuerpos antinucleares Las enfermedades inflamatorias del tejido conjuntivo sistmicas, conocidas como colagenosis o
- Factor reumatoide conectivopatas, se caracterizan por la produccin de anticuerpos dirigidos contra estructuras ce-
- Anticuerpos antifosfolpidos lulares propias. Estos autoanticuerpos suelen reconocer componentes de los ncleos celulares y
se denominan genricamente anticuerpos antinucleares, pero pueden reconocer antgenos del
- Anticuerpos anticitoplasma
citoplasma o de las membranas celulares y protenas extracelulares. Se consideran criterios de
de neutrfilo
clasificacin de enfermedad los anticuerpos antinucleares, anti-ADN nativo, anti-Sm y antifosfol-
- Anticuerpos antiprotenas pido en el lupus eritematoso sistmico; los anticuerpos antitopoisomerasa 1 y anticentrmero en la
citrulinadas esclerodermia; los anticuerpos antisintetasas caractersticos de polimiositis en el sndrome antis-
intetasa; los anticuerpos anti-U1RNP en la enfermedad mixta del tejido conectivo; los anticuerpos
antinucleares; el factor reumatoide y los anticuerpos anti-Ro/SS-A y anti-La/SS-B en el sndrome
de Sjgren; el factor reumatoide en la artritis reumatoide; los anticuerpos antifosfolpidos en el sn-
drome antifosfolpido y los anticuerpos anticitoplasma de neutrfilo en las vasculitis de pequeo
vaso o glomerulonefritis necrotizantes.

Keywords: Abstract
- Antinuclear antibodies
Serological tests fin autoimmune diseases
- Rheumatoid factor
Systemic inflammatory disorders of the connective tissue, also known as connective tissue
- Antiphospholipid antibodies
diseases are characterized by the production of antibodies directed against one's own cellular
- Antineutrophil cytoplasmic structures. These autoantibodies which usually recognize nuclear components are called
- Anticitrullinated proteins generically antinuclear antibodies (ANAs). However, they can also recognize either cytoplasmic
antigens or cell membrane antigens and extracellular proteins. The following ANAs are considered
disease classification criteria: anti-native double-stranded (ds)DNA, anti-Sm, and antiphospholipid
for systemic lupus erythematosus; anti-topoisomerase 1 and anticentromere for scleroderma;
antisynthetases, which are characteristic of polymyositis, for antisynthetase syndrome; anti-U1
ribonucleoproteins (RNP) in mixed connective tissue disease; ANAs, rheumatoid factor (RF), and
anti-Ro/SS-A and anti-La/SS-B in Sjgrens syndrome; RF in rheumatoid arthritis; antiphospholipid
in antiphospholipid syndrome; and antineutrophil cytoplasmic (ANCA) for small vessel vasculitis
and necrotizing glomerulonephritis.

Concepto torias del tejido conjuntivo sistmicas, conocidas como cola-


genosis o conectivopatas, se caracterizan por la produccin de
En general, no existen pruebas sensibles y especficas que nos anticuerpos dirigidos contra estructuras celulares propias. La rela-
permitan confirmar el diagnstico o establecer el pronstico cin de los autoanticuerpos con el desarrollo de la enferme-
de las enfermedades reumticas. Las enfermedades inflama- dad es variable y su papel patognico real es controvertido.

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PRUEBAS SEROLGICAS EN ENFERMEDADES AUTOINMUNES

Parece claro que la presencia de autoanticuerpos por s mis- TABLA 1


Clasificacin de los autoanticuerpos
ma no supone enfermedad y niveles bajos de inmunoglobu-
linas (Ig), especialmente de baja afinidad y de clase IgM, son Anticuerpos antinucleares
un hecho fisiolgico en la respuesta inmunolgica. Solo Anticuerpos dirigidos contra membrana y matriz nuclear
cuando aumenta la concentracin, la afinidad y el subtipo Ac. antilminas A/B/C (70KD/67KD/60KD), ac. antiporos (210KD)
pueden considerarse patolgicos. En estos casos deben cum- Ac. antirreceptor lmina B (61KD), ac. antimatriz nuclear
plir los criterios bsicos que asocian los anticuerpos con la Ac. anti-A1 hnRNP, ac. anti-A2 hnRNP/RA33 (33KD)
patogenia de la enfermedad, esto es, se relacionan con la ac- Anticuerpos dirigidos contra nucleosomas (protenas asociadas a ADN)
tividad y las manifestaciones clnicas, se localizan en las lesio- Ac. anti-ADN doble cadena, ac. anti-ADN monocatenario
nes y su transferencia pasiva reproduce la enfermedad1-3. Ac. anti-histonas (H1-H2A-H2B-H3-H4), ac. anti-MMG y anti-LMG
El significado clnico de estos autoanticuerpos puede Ac. anti-ADN topoisomerasa I (Scl70)
variar dependiendo de las poblaciones estudiadas y de las Ac. anticentrmero A/B/C (17KD/80KD/140KD)

tcnicas de deteccin, que no siempre son equivalentes. Las Ac. anti-ADN topoisomerasa II, ac. anti-Ku/Ki/SL (p70 y p80)
Ac. anti-PCNA/ciclina (34KD)
diferencias se deben a las condiciones de unin entre el anti-
Anticuerpos dirigidos contra protenas asociadas a ARN
cuerpo y el antgeno en cada mtodo y a las modificaciones
Ac. anti-U1 RNP 70KD/A/C (70KD/33KD/22KD)
que pueden producirse en los procesos de preparacin o pu-
Ac. anti-Sm BB/D (28KD/14KD)
rificacin del antgeno. Por ello, se ha recomendado identifi-
Ac. anti-Ro/SSA (60KD/52KD), ac. anti-La/SSB (50 KD)
car los anticuerpos con dos tcnicas independientes, utilizan-
Ac. antiaminoacil t-ARN sintetasas (anti-Jo1, otros)
do rutinariamente sueros positivos y negativos conocidos1-4.
Anticuerpos dirigidos contra nucleolos y ribosomas
Ac. anti-ARN polimerasa I,II,III (14-220KD), ac. anti-NOR90 (90KD)
Ac. anti-Th/To (40KD, 7.2 y 8.2 ARN), ac. anti-fibrilarina (34KD)
Clasificacin Ac. anti-Pm-Scl (20-110KD), ac. anti-B23/nucleoplasmina (23KD)
Ac. anti-C23 (110KD), ac. anti-SRP (59KD), ac. anti-MAS (4S ARN)
Los autoanticuerpos que se producen espontneamente en Ac. anti-P ribosomal P0/P1/P2 (38KD/19KD/17KD), ac. anti-ARN
las enfermedades inflamatorias del tejido conjuntivo suelen Ac. anti-ARNsa P (38KD), ac. anti-APP ribosa polimerasa (116KD)
reconocer componentes de los ncleos celulares y se deno- Otros AAN
minan genricamente anticuerpos antinucleares (AAN), pero Ac. anti-Su (50KD), anti-Ma, anti-Me (16-110KD)
pueden reconocer antgenos del citoplasma o de las mem- Ac. anti-Mi1 y anti-Mi2 (56KD)
branas celulares y protenas extracelulares (tabla 1). En la Anticuerpos anticitoplasmticos
prctica, es ms til clasificar los autoanticuerpos por las en- Antgenos citoplasmticos
fermedades relacionadas (tabla 2). Los principales autoanti- Ac. anticitoplasma de neutrfilo (ANCA)
cuerpos son los AAN, los anticuerpos anticitoplasmticos Ac. contra protenas citrulinadas
(AAC), los anticuerpos anticitoplasma de neutrfilo (ANCA),
Anticuerpos antimembrana plasmtica
los anticuerpos antifosfolpidos (AAF), el factor reumatoide
Fosfolpidos
(FR) y los anticuerpos dirigidos contra protenas citrulinadas
Ac. antifosfolpidos
(AAPC)1-7.
Protenas
Ac. antiplaquetas, antileucocitos, etc.

Anticuerpos antinucleares Anticuerpos antiprotenas extracelulares


Inmunoglobulinas
Factor reumatoide
Los AAN pueden clasificarse, de acuerdo con la estructura
Otras protenas
reconocida, en anticuerpos dirigidos contra nucleosomas,
Ac. anticitoquinas, antihormonas, etc.
protenas no histonas asociadas al cido desoxirribonucleico
Ac: anticuerpos
(ADN), protenas no histonas asociadas al cido ribonuclei-
co (ARN) o antgenos ENA (extractable nuclear antigen) y nu-
clolos. o neoplsicas y en el 5-30% de los individuos sanos pueden
La frecuencia de los anticuerpos depende de la seleccin aparecer ttulos bajos. El nico patrn de IFI til para el
de los pacientes y de la tcnica de deteccin. La mayora de diagnstico es el patrn granular grueso en cielo estrellado
los AAN y de los AAC se detectan conjuntamente mediante de los anticuerpos anticentrmero (fig. 1).
tcnicas de inmunofluorescencia indirecta (IFI) sobre cortes La IFI es un mtodo muy sensible y poco especfico, por
de tejidos animales o una monocapa de clulas HEp-2. La lo que las reacciones positivas deben identificarse con otras
deteccin de los AAN por IFI es uno de los criterios de cla- tcnicas, como el radioinmunoanlisis (RIA), la precipitacin
sificacin del lupus eritematoso sistmico (LES), pero no son en geles de agarosa, sea inmunodifusin o contrainmu-
especficos de dicha enfermedad. La frecuencia de AAN en la noelectroforesis (CIE) o la inmunotransferencia (immuno-
poblacin general aumenta con la edad y es mayor cuando se blotting). La tcnica ELISA (enzyme-linked immunosorbent as-
utilizan clulas HEp-2 como sustrato. Los ttulos iguales o say) es ms rpida y eficaz. En los ltimos aos se han
superiores a 1:160 sobre tejido congelado y 1:640 sobre c- desarrollado sistemas multiparamtricos de inmunoensayo
lulas HEp-2 suelen detectarse en pacientes con EITC. En para detectar e identificar de forma simultnea diferentes au-
otras enfermedades inflamatorias, hepticas, infecciosas toanticuerpos2,3,8,9.

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ENFERMEDADES DEL SISTEMA INMUNE (VII)

TABLA 2 fato del ADN bicatenario y monocatenario, conocidos como


Autoanticuerpos en las enfermedades inflamatorias del tejido conjuntivo
sistmicas anticuerpos anti-ADN nativo. Las tcnicas ms especficas
para detectar los anticuerpos anti-ADN nativo son el RIA y
Enfermedad Autoanticuerpo la IFI sobre Crithidia luciliae. Las ms sensibles son el RIA
Artritis reumatoide Factor reumatoide que detecta anticuerpos de alta avidez, y la tcnica ELISA que
Anticuerpos contra protenas citrulinadas detecta los de alta y baja avidez.
Antipptido cclico citrulinado La presencia de anticuerpos anti-ADN nativo de alta avidez
Lupus eritematoso sistmico Anti-ADN nativo y anti-Sm se considera patognomnica de LES. Constituyen uno de los cri-
Polimiositis/dermatomiositis Antisintetasas terios de clasificacin de LES, aunque no aparecen en todos
Esclerosis sistmica (esclerodermia) Anti-topoisomerasa I (Scl 70) los pacientes. Se detectan en el 60-70% de los casos, aunque
Anticentrmero, antinucleolares el porcentaje aumenta al 75-90% cuando se consideran solo
Enfermedad mixta del tejido conjuntivo Anti-U1RNP los pacientes con enfermedad activa. Se asocian, en general,
Sndrome de Sjgren Anti-Ro/SS-A 60 kD y 52 kD, anti-La/SS-B con nefropata y, aunque la concentracin de anticuerpos
Factor reumatoide anti-ADN puede permanecer constante a lo largo de la evo-
Vasculitis necrotizantes sistmicas Anticitoplasma de neutrfilo lucin, su correlacin con la actividad clnica del LES est
Antimieloperoxidasa, antiproteinasa 3
bien documentada. Pueden aparecer o aumentar antes de las
Sndrome antifosfolpido Anticardiolipina, anti--glucoprotena 1 exacerbaciones, desapareciendo durante las mismas. El au-
Anticoagulante lpico mento es inversamente proporcional a la disminucin de
C31-3,11-13.

Anticuerpos antihistonas
Pueden reaccionar con las fracciones aisladas (H1, H2A,
H2B, H3 y H4), con el complejo ADN-histona o con el oc-
tmero formado por los dmeros H2A-H2B y H3-H4. Son
caractersticos del lupus inducido por procainamida, hidrala-
zina, isoniazida, quinidina, clorpromacina, anticomiciales u
otros frmacos. Se detectan en ms de la mitad de los pacien-
tes con LES, sin una correlacin clnica especial, y aparecen
en AR, artritis idioptica juvenil y otras EITC, as como en
individuos sanos1-3.

Fig. 1. Patrn anticentrmero en inmunofluorescencia indirecta (cielo estrellado). Anticuerpos anti-Scl 70


Reaccionan con una protena de 70 kd y varios polipptidos
Anticuerpos antinucleosomas y anticromatina entre 67 y 100 kd que son productos de degradacin de
la enzima topoisomerasa I, una protena bsica asociada
La mayor parte del ADN de las clulas eucariotas est orga- al ADN y la histona H1. Los anticuerpos anti-topoisomerasa
nizado junto a protenas histona en unidades repetidas deno- I son prcticamente especficos de esclerodermia, aunque
minadas nucleosomas, que dan lugar a la cromatina. La par- son mucho ms frecuentes en la esclerosis sistmica cutnea
tcula entera es inmungena y se detectan anticuerpos difusa (50-75%) que en las formas limitadas (5-20%). Su de-
dirigidos contra la cromatina, los nucleosomas, las protenas teccin en pacientes con fenmeno de Raynaud primario
histonas (H1, H2A, H2B, H3 y H4), el ADN y las prote- sugiere el desarrollo de esclerodermia a lo largo de su evolu-
nas no histonas asociadas al ADN. Los anticuerpos antinu- cin. Se asocian con un mayor riesgo de fibrosis pulmonar,
cleosomas y anticromatina reaccionan con el ADN, las histo- isquemia digital, insuficiencia renal, enfermedad cardaca
nas o los complejos ADN-histona, y el complejo ADN-his- grave y manifestaciones neurolgicas. En general, los pacien-
tona nativo formado por series repetidas de nucleosomas, tes con anticuerpos antitopoisomerasa I tienen peor prons-
respectivamente. Se detectan hasta en un 70% de pacientes tico y menor supervivencia que el resto de los pacientes con
con LES, asociados a nefritis y en otras EITC2,10. esclerodermia. Pueden detectarse en algunos pacientes
con LES, relacionados con hipertensin pulmonar y nefro-
pata, y en otras EITC1-3,14,15.
Anticuerpos anti-ADN
Existen diferentes subgrupos de anticuerpos anti-ADN, se- Anticuerpos anticentrmero
gn reconozcan eptopes exclusivos del ADN de una sola
cadena (monocatenario) o del ADN de dos cadenas (bicate- En la IFI, la tincin nuclear en cielo estrellado es caracte-
nario), o eptopes comunes en los grupos desoxirribosa-fos- rstica de los anticuerpos anticentrmero. Reaccionan con

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PRUEBAS SEROLGICAS EN ENFERMEDADES AUTOINMUNES

protenas laminares asociadas al ADN centromrico en el qui- manos, miositis, esclerodactilia e hipomotilidad esofgica. La
netocoro cromosmico (CENP-A, CENP-B y CENP-C), nefropata es menos frecuente en estos pacientes1-4,17-19.
en especial con la protena centromrica CENP-B de 19 kD,
y pueden detectarse mediante IFI o la tcnica ELISA. Un
nmero variable de sueros con anticuerpos anti-CENP por Anticuerpos anti-Ro/SS-A y anti-La/SS-B
tcnica ELISA no muestran el patrn tpico de IFI, por lo
que la IFI negativa no descarta la existencia de anticuerpos Los antgenos Ro y La son protenas asociadas a ARN ricos
anticentrmero. en uridina (U-ARN). Los anticuerpos anti-Ro/SS-A precipi-
El 95% de los pacientes con anticuerpos anticentrmero tan varios ARN humanos (hY 1-5) y reconocen isoformas de
presentan esclerodermia y son mucho ms frecuentes en las dos protenas diferentes de 52 y 60 kD. Los anticuerpos anti-
formas cutneas limitadas (45-98%) que en las formas difu- Ro de 60 kD se detectan en el sndrome de Sjgren primario
sas (5-30%). El trmino esclerosis sistmica cutnea limitada (60-70%), en el LES (30-40%) y en otras EITC. Se asocian
corresponde al antiguo sndrome CREST (Calcinosis, Ray- con los antgenos HLA-DR2 y DR3. Son caractersticos del
naud, Esclerodactilia, hipomotilidad eSofgica y Telangiecta- lupus neonatal, del lupus cutneo subagudo, del lupus AAN-
sias). Aparecen tambin en un pequeo nmero de pacientes negativo y del lupus asociado a dficit congnito de comple-
con otras EITC. Los anticuerpos anticentrmero se asocian mento. Los anticuerpos anti-52 kD son ms frecuentes en el
significativamente con fenmeno de Raynaud, calcinosis, es- lupus neonatal y en el sndrome de Sjgren, pero la coinci-
clerodactilia, artralgias, telangiectasias, hipertensin pulmo- dencia de anticuerpos anti-Ro de 52 kd, anti-Ro de 60 kd y
nar, isquemia perifrica grave con lceras y necrosis digital. anti-La se asocia con el desarrollo de bloqueo cardaco con-
En general, los pacientes con esclerodermia y anticuerpos gnito.
anticentrmero tienen mejor pronstico que los pacientes Los anticuerpos anti-Ro/SS-A se asocian en el LES con
con anticuerpos antitopoisomerasa 1. La deteccin de anti- una mayor frecuencia de lesiones cutneas fotosensibles,
cuerpos anticentrmero en pacientes con fenmeno de Ray- trombopenia, FR y vasculitis cutnea. En el sndrome de Sj-
naud primario puede ser importante en el diagnstico precoz gren primario se relacionan con citopenias, crioglobuline-
de la esclerosis sistmica cutnea limitada, aunque la mayo- mia, FR y manifestaciones extraglandulares como adenopa-
ra de los pacientes no evolucionan a dicha enfermedad1-3,15,16. tas, prpura, vasculitis y alteraciones neurolgicas. Los
anticuerpos anti-Ro de 52 kD se asocian con los anticuerpos
anti-Jo1 en miositis con sndrome antisintetasa.
Anticuerpos anti-Sm y anti-U1RNP Los anticuerpos anti-La precipitan hY 1-5 Ro-ARN y
otros ARN de origen humano y vrico. Reconocen una pro-
Los antgenos Sm y U1RNP pertenecen al grupo de los de- tena de 50 kD, muy susceptible a la degradacin proteol-
nominados ENA (extractable nuclear antigen) que pueden ex- tica. En la mayora de los casos aparecen junto a los anti-
traerse de los tejidos con soluciones salinas y estn constitui- cuerpos anti-Ro/SS-A. Se detectan en el sndrome de
dos por protenas asociadas a los ARN de pequeo tamao Sjgren primario (50-60%), en el LES (10-15%) y en otras
ricos en uridina (UsnRNP). Los anticuerpos anti-Sm preci- EITC. En el LES, se asocian con el desarrollo de lesiones
pitan snRNP que contienen varios tipos de ARN (U1, U4, cutneas fotosensibles, eritema malar, artritis, serositis,
U5 y U6-ARN) y reconocen por inmunotransferencia los trombosis, fenmeno de Raynaud, miocarditis, hipergam-
polipptidos BB(28/29 kD) y D (14 kD). Son especficos de maglobulinemia, FR y sndrome de Sjgren. Los pacientes
LES y, junto a los anticuerpos anti-ADN y antifosfolpidos, con anticuerpos anti-La presentan una baja frecuencia de
constituyen uno de los criterios de clasificacin. Aparecen en nefropata lpica1-3,9,20-23.
el 30-40% de los casos, aunque son menos frecuentes en los
pacientes caucasianos que en los asiticos o afroamericanos.
En Europa aparecen en el 5-15% de los pacientes. Se han Anticuerpos especficos de miositis
asociado a una mayor prevalencia de fenmeno de Raynaud,
vasculitis, leucopenia, trombosis, nefropata y manifestacio- Alrededor de un 60% de los pacientes con miositis autoin-
nes neurolgicas, pero dichas asociaciones no se han confir- mune presenta un anticuerpo especfico de miositis. Estos
mado. anticuerpos reaccionan contra componentes nucleares o
Los anticuerpos anti-U1RNP precipitan exclusivamente citoplasmticos implicados en la regulacin de procesos ce-
U1ARN y reaccionan con el polipptido de 70 kD de la ma- lulares como la transcripcin, la translocacin y la sntesis de
triz nuclear y con las protenas A (33 kD) y C (22 kD). Son protenas. La mayora de los anticuerpos identificados en el
caractersticos de la enfermedad mixta del tejido conjuntivo suero de los pacientes con polimiositis reaccionan con enzi-
(EMTC), pero no son especficos. Se detectan en el LES mas sintetasas t-ARN y, en menos de un 10% de los pacien-
(30-50%) y en algunos pacientes con otras EITC. Cuando tes, aparecen anticuerpos contra la partcula seal de recono-
detectamos anticuerpos anti-U1RNP en un suero es ms pro- cimiento (SR), las protenas p155/p140, CADM-14 y otros
bable que el paciente padezca un LES que una EMTC. Se ha antgenos. La utilidad clnica de estos ltimos es limitada por
comunicado que los anticuerpos anti-70 kD-RNP se asocian su baja frecuencia, aunque se ha sugerido que los anticuerpos
a EMTC, pero se detectan hasta en el 40% de los pacientes anti-p155/p140 se asocian con polimiositis paraneoplsica.
con LES. Los anticuerpos anti-U1RNP se asocian con una Los anticuerpos antisintetasas t-ARN se asocian a enfer-
mayor incidencia de artritis, fenmeno de Raynaud, edema de medad intersticial pulmonar. Los ms frecuentes son los an-

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ENFERMEDADES DEL SISTEMA INMUNE (VII)

ticuerpos anti-Jo 1, que reconocen una subunidad de la enzi- A B


ma sintetasa histidil-t-ARN de 50 kD. Se detectan en el
20-30% de los pacientes con polimiositis y se asocian con
enfermedad intersticial pulmonar, artritis, fenmeno de Ray-
naud, anticuerpos anti-Ro de 52 kD y sndrome de Sjgren
(sndrome antisintetasa). Los dems anticuerpos antisintetasas
aparecen en menos de un 5% de los pacientes1-3,24,25.

Anticuerpos antinucleolares
Son frecuentes en la esclerodermia, aunque tambin apare-
cen en polimiositis y LES. El grupo ms importante lo for-
man los anticuerpos anti-PM-Scl que reaccionan con varias
protenas nucleolares de peso molecular entre 20 y 110 kD.
Se detectan en pacientes con sndromes de solapamiento Fig. 2. Anticuerpos anticitoplasma de neutrfilo (ANCA). A: citoplasmtico
(C-ANCA). B: perinuclear (P-ANCA).
polimiositis-esclerodermia (50%) y en un pequeo nmero
de pacientes con polimiositis o esclerodermia. En los pacien-
tes con esclerodermia se asocian con una mayor frecuencia
de miositis y nefropata. Antgenos reconocidos por los anticuerpos
Los anticuerpos anti-ARN polimerasa III se detectan en antictoplasma de neutrfilo
un 5-20% de pacientes con esclerosis sistmica cutnea difu-
sa y se asocian con crisis renal esclerodrmica. Se han descrito El 80-90% de los sueros C-ANCA por IFI reconocen la en-
otros anticuerpos antinucleolares (antifibrilarina, anti-Th/To, zima proteinasa serina 3, una glucoprotena con capacidad
anti-hUF/NOR-90, etc), todos ellos caractersticos de escle- elastoltica y bactericida similar a las protenas lisosomales
rodermia pero mucho menos frecuentes1-3,26. AGP7, p29 y mieloblastina de las clulas mieloides. El resto
de los sueros C-ANCA pueden reaccionar contra elastasa,
protena catinica 57, protena bactericida estimuladora de
Anticuerpos anti-P ribosomal permeabilidad (BPI [bactericidal permeability increasing pro-
tein]), mieloperoxidasa (MP), catepsina G u otras protenas
Reconocen tres fosfoprotenas ribosmicas cuyos pesos mo- an no identificadas. En algunos estudios, la mitad de los
leculares son 17, 19 y 38 kD. Se detectan en el 10-20% de los sueros C-ANCA no presentan anticuerpos anti-PR3.
pacientes con LES y se ha sugerido su asociacin con mani- La mayora de los sueros P-ANCA o A-ANCA contienen
festaciones neuropsiquitricas, en particular psicosis y anti- anticuerpos anti-MP (40-70%), pero pueden reaccionar con-
cuerpos anti-Sm1-3,27. tra elastasa, catepsina G, azurocidina, lactoferrina, lisozima,
BPI, betaglucuronidasa, proteinasa serina 3 u otras protenas
no identificadas. La MP es una protena catinica 130 a 160 kD
Anticuerpos anticitoplasma de neutrfilo formada por dos promotores, cada uno de los cuales contiene
una subunidad ligera de 10-15 kD y una pesada de 55-63kD.
Los ANCA son, generalmente, de clase IgG y reaccionan Est codificada por un solo gen del cromosoma 17 y se ex-
con antgenos localizados en los grnulos primarios de los presa con diferentes isoformas, precozmente en las lneas
leucocitos polimorfonucleares neutrfilos y en los lisosomas celulares granulocticas y ms tarde en los monocitos. Los
de los monocitos humanos. La deteccin inicial se realiza anticuerpos anti-MP reaccionan con la protena nativa, pero
habitualmente mediante IFI sobre neutrfilos fijados en eta- no con la forma desnaturalizada. La unin de los anticuerpos
nol. Dependiendo de la conformacin, la carga y la distribu- no inhibe la funcin de la MP, lo que sugiere que el eptope
cin citoplasmtica de los diferentes antgenos pueden de- de unin es marginal y no interfiere en la actividad enzim-
tectarse patrones citoplasmticos difusos, finos y granulosos tica.
con un refuerzo en las zonas interlobulares del ncleo Algunos estudios encuentran una frecuencia elevada de
(C-ANCA) (fig. 2A), patrones citoplasmticos perinucleares anticuerpos dirigidos contra LAMP-2 (lysosomal-associated
(P-ANCA) (fig. 2B) o patrones atpicos (A-ANCA). membrane protein 2) en pacientes con anticuerpos anti-MP
La IFI es una tcnica sencilla pero no es capaz de dife- o antiprotena serina 328-30.
renciar los antgenos reconocidos por los ANCA. Esta iden-
tificacin se realiza mediante la tcnica ELISA con antgenos
purificados. Existen dos variantes segn el antgeno se una Enfermedades relacionadas con anticuerpos
directamente al pocillo de plstico (ELISA estndar) o a an- anticitoplasma de neutrfilo
ticuerpos monoclonales de ratn o policlonales de conejo
adheridos al pocillo de plstico (tcnica ELISA de captura o Los ANCA pueden detectarse en diversas enfermedades sis-
tipo sndwich). Es ms utilizada la tcnica ELISA estndar, tmicas autoinmunes y, en menor grado, en infecciones, neo-
pero ofrece mayor sensibilidad la tipo sndwich28-30. plasias y otras enfermedades. Se asocian significativamente

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PRUEBAS SEROLGICAS EN ENFERMEDADES AUTOINMUNES

con el desarrollo de glomerulonefritis necrotizantes o vascu- ros IFI negativa. La sensibilidad de los ANCA o de los anti-
litis de pequeo vaso que afectan principalmente al rin y cuerpos anti-PR-3 o anti-MPO depende tambin de la
al pulmn, como la granulomatosis de Wegener, la polian- extensin de la enfermedad, de la gravedad y de la actividad
getis microscpica y el sndrome de Churg-Strauss. clnica en el momento del estudio.
Actualmente, los ANCA deben considerarse como un marca-
Patrones C-ANCA (anti PR-3) dor serolgico de diferentes formas de vasculitis sistmicas y de
Los patrones C-ANCA o los anticuerpos antiproteinasa se- glomerulonefritis rpidamente progresivas. La combinacin de
rina 3 aparecen casi exclusivamente en pacientes con vasculi- los anticuerpos C-ANCA/anti-PR-3y P-ANCA/anti-MPO
tis de pequeo vaso. Se detectan en un 90% de los pacientes tiene una sensibilidad de 72-82% y una especificidad de 98-
con granulomatosis de Wegener generalizada y activa, mien- 99% en el diagnstico de la vasculitis sistmica o glomeru-
tras que en los pacientes en remisin el porcentaje desciende lonefritis necrotizante rpidamente progresiva. Las reco-
hasta el 40%. Pueden detectarse en un 20-50% de los pa- mendaciones internacionales sugieren que la determinacin
cientes con poliarteritis nodosa microscpica, enfermedad de regular de los ANCA es til en el seguimiento de los pa-
Churg-Straus, glomerulonefritis necrotizante rpidamente cientes con vasculitis sistmica, aunque los resultados de la
progresiva con semilunas o glomerulonefritis pauciinmune deteccin de ANCA deben interpretarse siempre en fun-
con vasculitis sistmica de vasos pequeos en la que no se cin de las manifestaciones clnicas. Por ello, los ANCA
demuestran granulomas en el tracto respiratorio, y otras vas- deben considerarse como un marcador serolgico de estas
culitis de pequeo vaso que pueden incluirse en el espectro enfermedades, aunque no permiten el diagnstico en au-
de la granulomatosis de Wegener. sencia de sntomas y de lesiones histolgicas compatibles.
La determinacin de ANCA es obligatoria en cualquier pa-
Patrones P-ANCA (anti MPO) ciente con sospecha clnica de vasculitis sistmica; en el
Los pacientes con patrones P-ANCA o anticuerpos anti-MP paciente crtico con hemorragia alveolar, mononeuritis
se detectan hasta en el 80% de los pacientes con poliarteritis mltiple o fallo renal agudo para la rpida toma de decisio-
nodosa microscpica o glomerulonefritis necrotizantes rpi- nes en el contexto de un riesgo vital importante, y en el
damente progresivas. Entre un 80 y un 100% de los enfer- seguimiento de pacientes ya diagnosticados, poniendo
mos con glomerulonefritis crescntica pauciinmune sin siempre en relacin un posible aumento de los ttulos con
C-ANCA presentan anticuerpos anti-MPO y solo una mino- los datos directos e indirectos de actividad inflamatoria,
ra tienen anticuerpos antiPR-3. Aproximadamente la mitad sean clnicos, biolgicos o de imagen.
de los pacientes con sndrome de Churg Strauss presentan Se ha comunicado que el aumento de los niveles de
ANCA, generalmente P-ANCA y anticuerpos anti-MPO. C-ANCA o de anticuerpos anti-PR-3 es paralelo al aumento
Muchos de los pacientes con P-ANCA y anticuerpos de la actividad clnica, pero la mejora clnica no siempre se
anti-MPO pueden ser diagnosticados de granulomatosis de acompaa de una disminucin en la concentracin srica de
Wegener dependiendo de los criterios utilizados. Cuando los anticuerpos y pacientes con enfermedad inactiva pueden
criterios de diagnstico no requieren una confirmacin his- presentar ttulos elevados. Adems, la concentracin puede
tolgica podran clasificarse como granulomatosis de Wege- aumentar por infecciones bacterianas, sin aumento en la ac-
ner y los anticuerpos anti-MPO estaran asociados a esta tividad de la vasculitis. La concentracin de anticuerpos an-
enfermedad. Cuando se exige una biopsia compatible no ti-MPO tambin puede relacionarse con la actividad de la
puede establecerse dicho diagnstico, y la presencia de anti- enfermedad, si bien la utilidad de estos anticuerpos para pre-
cuerpos anti-MPO estara asociada con otras enfermedades decir o prevenir las recidivas an no ha sido establecida. Por
como la poliarteritis nodosa, el sndrome de Churg-Strauss o tanto, el aumento de anticuerpos en pacientes ya tratados
las poliangetis de solapamiento. En general, los pacientes en sugiere la recidiva, pero no debe ser nunca el nico criterio
los que se detectan anticuerpos anti-MPO sufren vasculitis para reiniciar o aumentar el tratamiento en los pacientes
que afectan principalmente al rin y al pulmn, por lo que asintomticos.
se ha propuesto clasificar a estos pacientes como enferme- El significado de los ANCA en otras enfermedades es
dad pulmonar-renal asociada con ANCA o enfermedad por incierto, dado que en la mayora de los estudios no se en-
anticuerpos anti-MP28-30. cuentran diferencias clnicas o histolgicas al comparar los
pacientes ANCA positivos y ANCA negativos. Suelen detec-
tarse ttulos bajos, no se correlacionan con la actividad clni-
Utilidad diagnstica de los anticuerpos ca y su utilidad prctica es nula28-30.
anticitoplasma de neutrfilo
La sensibilidad de la prueba de ELISA estndar en la detec- Factor reumatoide
cin de anticuerpos anti-PR-3 y anti-MPO depende en par-
te de la pureza de los antgenos utilizados. Actualmente, se Los FR son autoanticuerpos que se unen a determinantes
debe investigar la existencia de anticuerpos anti-PR-3 y an- antignicos situados en la regin constante (Fc) de la IgG
ti-MPO en todos los sueros con ANCA por IFI. Incluso si la humana o animal, especialmente en la unin del segundo y
IFI es negativa y la sospecha clnica es importante deben el tercer dominio (CH2 y CH3) del fragmento Fc de la ca-
realizarse las tcnicas de ELISA, ya que se encuentran anti- dena pesada gamma. Suelen ser anticuerpos de clase IgM,
cuerpos anti-PR-3 o anti-MPO hasta en un 5 % de los sue- esto es, son anticuerpos IgM anti-IgG. Actualmente, se detec-

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ENFERMEDADES DEL SISTEMA INMUNE (VII)

tan mediante tcnicas automatizadas como nefelometra y se produce en un amplio espectro de tejidos inflamados, como
ELISA. Pueden detectarse FR IgA anti-IgG o IgG anti-IgG. la membrana sinovial en la AR, el msculo en las polimiositis
Los FR son caractersticos de la artritis reumatoide (AR), o la sustancia blanca en las esclerosis mltiples, aunque no en
enfermedad inflamatoria sistmica caracterizada por poliar- todas estas enfermedades se detectan AAPC. En el caso de la
tritis crnica con destruccin progresiva de las articulaciones AR, los anticuerpos reaccionan con protenas identificadas
y manifestaciones extraarticulares. Su deteccin es uno de los en la membrana sinovial inflamada, como la filagrina, el fi-
criterios de clasificacin de AR, pero los FR no son especfi- bringeno y la vimentina, entre otras32-34.
cos de esta enfermedad. Se detectan en individuos sanos y en
pacientes con EITC, hepatopatas, infecciones, neoplasias y
otras enfermedades inflamatorias agudas o crnicas. Hasta Anticuerpos antifilagrina y antifibringeno
un 8% de los individuos sanos presentan FR y la frecuencia citrulinados
aumenta con la edad2,3,5-7.
En los ltimos 50 aos se han detectado diferentes anticuer-
pos que finalmente se ha demostrado que reaccionan con
Factores reumatoides en el diagnstico filagrina citrulinada. Los anticuerpos antiqueratina reaccio-
de la artritis reumatoide nan con el estrato crneo del esfago de rata y el factor an-
tiperinuclear con grnulos de queratohialina de clulas epi-
Se detectan hasta en un 70-90% de los pacientes hospitaliza- teliales de la mucosa oral humana. Se detectan mediante IFI
dos por AR grave, pero en pacientes con enfermedad menos en un 15-55% y en un 50-85%, respectivamente, de los pa-
grave atendidos en unidades de asistencia primaria la sensi- cientes con AR. Ambos anticuerpos reaccionan con la filagri-
bilidad es solo de un 20-36%. La especificidad oscila entre na, una protena de la epidermis rica en citrulina, y con las
un 75 y un 90%. En series con una prevalencia de AR supe- cadenas A alfa y B beta del fibringeno humano, pero solo
rior al 35%, el valor predictivo positivo (VPP) del FR oscila despus de su deaminacin a citrulina por una peptidilargi-
entre un 57 y un 98%. Cuando la prevalencia de AR es infe- nina deaminasa.
rior al 20%, el VPP oscila entre un 40% y un 50%. Aceptan- Los anticuerpos antifilagrina se detectan por la tcnica
do que la AR afecta a un 0,5% de la poblacin general, el ELISA en un 30-62% de los pacientes y la especificidad para
VPP es solo un 1%. Por tanto, la deteccin de FR no sirve la AR oscila entre un 70 y un 99%, con un VPP de hasta un
como prueba diagnstica de AR en la poblacin general. La 92%. Estos pacientes presentan una enfermedad ms grave,
deteccin de los isotipos IgG o IgA no supera al FR de clase con ndulos reumatoides, AAN y FR. Aparecen tambin en
IgM2,3,5-7. individuos sanos y en pacientes con otras EITC2,6.

Manifestaciones clnicas asociadas al factor Anticuerpos antivimentina citrulinada


reumatoide en la artritis reumatoide
Los anticuerpos antivimentina citrulinada/Sa reaccionan con
Los pacientes con AR y concentraciones elevadas de FR tie- una protena citoplasmtica de bazo o placenta humanos, lo-
nen mayor riesgo de desarrollar una enfermedad articular calizada por IFI en el sincitiotrofoblasto. El antgeno es la
erosiva grave, con mayor nmero de articulaciones inflama- vimentina citrulinada. Se detectan por inmunotransferencia
das, ms erosiones e inestabilidad articular y ms manifesta- en un 30-40% de los pacientes con AR y en algunos pacien-
ciones extraarticulares, en particular ndulos subcutneos y tes con LES o artritis idoptica juvenil. Su especificidad para
vasculitis. La mayora de los estudios coinciden en afirmar la AR oscila entre un 94 y un 99%, con VPP de 85-97%. Se
que las fluctuaciones en la concentracin del FR no reflejan asocian con destruccin articular grave y manifestaciones ex-
el grado de actividad clnica. En general, tienen menor capa- traarticulares33,35,36.
cidad funcional y un peor pronstico. El aumento de la con-
centracin srica de FR de clase IgA en los primeros aos de
evolucin supone un mayor riesgo de artritis erosiva grave2,3. Anticuerpos antipptido citrulinado cclico
Los nuevos sistemas de deteccin de anticuerpos contra pro-
tenas citrulinadas parecen ser ms tiles que el FR en el El pptido citrulinado cclico es una protena artificial utili-
diagnstico y valoracin pronstica de la AR31. zada como antgeno en las tcnicas de ELISA. Se desarroll
en el laboratorio para homogeneizar y mejorar la sensibili-
dad/especificidad de los AAPC. Actualmente, los anticuerpos
Anticuerpos dirigidos contra protenas antipptido citrulinado cclico se aceptan como prueba es-
citrulinadas tndar en la deteccin de AAPC por su alta sensibilidad y
especificidad para el diagnstico de AR. Pueden detectarse
Los AAPC son caractersticos de la AR, con una especificidad en un 60-80% de los pacientes con AR y son muy especficos
superior al 90% y una sensibilidad superior al 60%. Los an- (91-98%). Adems, tienen un valor pronstico, ya que apare-
ticuerpos reaccionan con diferentes protenas que se con- cen precozmente y se asocian con el desarrollo de lesiones
vierten en antgenos despus de su deaminacin a citrulina articulares graves35-37 y una mayor frecuencia de cardiopata
por una enzima peptidilarginina deaminasa. La citrulinacin isqumica38.

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PRUEBAS SEROLGICAS EN ENFERMEDADES AUTOINMUNES

Anticuerpos antifosfolpidos Cuando las manifestaciones clnicas asociadas a los AAF apa-
recen en el contexto de un LES, o en mucho menor propor-
cin a otras EITC se denomina SAF secundario. El 53-84%
Los AAF constituyen una poblacin heterognea de anti-
de los pacientes con SAF presentan anticuerpos anti-B2GPI,
cuerpos dirigidos contra fosfolpidos y complejos formados
el 57% anti-protrombina, el 50% IgG antifosfatidilserina-
por fosfolpidos y protenas plasmticas. La unin de los an-
protrombina, el 43% antifosfatidiletanolamina y el 17% an-
ticuerpos a los fosfolpidos puede requerir la presencia de
tianexina XI. Entre un 15 y un 35% de los pacientes con LES
cofactores proteicos que tambin pueden ser antignicos. El
presentan SAF. En el LES pueden detectarse anticuerpos
principal cofactor es la beta-2 glucoprotena 1 (B2GP1) o
antifosfatidiletanolamina, antiprotrombina y antitrombo-
apolipoprotena H.
plastina (35-50%); antifosfatidilserina, anticido fosfatdico,
Los principales AAF son el denominado anticoagulante
antifosfatidilinositol y antifosfatidilcolina (17-54%); antia-
lpico y los anticuerpos anticardiolipina y anti-B2GPI de
nexina V (19%), antiprotena S (26-37%), antiglucoprotena
clase IgG o IgM, cuya deteccin constituye la base del deno-
sensible a calicrena, anti-C4 y antifactor H2,3,39,40.
minado sndrome antifosfolpido (SAF). El anticoagulante
lpico se debe a la presencia de anticuerpos contra fosfolpi-
dos aninicos en el suero del paciente. Los anticuerpos anti- Manifestaciones asociadas al sndrome
cardiolipina no se unen a la cardiolipina a menos que est
presente la protena plasmtica B2GPI de 50 kD. Los anti-
antifosfolpido
cuerpos detectados en algunas infecciones se unen a la car-
Las trombosis pueden ser arteriales o venosas, y pueden afec-
diolipina en ausencia de B2GPI.
tar a vasos de cualquier tamao. Ocasionalmente, se desarro-
Existen anticuerpos dirigidos contra otros fosfolpidos o
lla el denominado "sndrome catastrfico" que se caracteriza
sus cofactores, pero no se detectan en la prctica clnica por
por trombocitopenia grave, distrs respiratorio del adulto y
no asociarse con el desarrollo de SAF o por el bajo nmero de
fallo multiorgnico, principalmente cerebral y renal. Los
positivos en ausencia de anticoagulante lpico o anticuerpos
abortos pueden producirse en cualquier momento de la ges-
anticardiolopina o antiB2GPI. Estos anticuerpos pueden
tacin, pero ms de la mitad de los casos se producen duran-
reaccionar con otros fosfolpidos de carga negativa (fosfati-
te el segundo y el tercer trimestre. La trombocitopenia apa-
dilserina, fosfatidilcolina, cido fosfatdico, fosfatidilglicerol
rece aproximadamente en el 25% de los pacientes. Suele ser
o fosfatidilinositol) o neutra (fosfatidiletanolamina), lipopro-
moderada y rara vez cursa con complicaciones hemorrgicas.
tenas de baja densidad (LDL) (LDL oxidadas, apolipo-
La presencia de AAF se ha relacionado con valvulopatas,
protena B100 modificada), protenas del sistema de coagula-
epilepsia, livedo reticularis, lceras en miembros inferiores,
cin (tromboplastina, protrombina, trombomodulina, pro-
microangiopata trombtica y arterioesclerosis. El SAF se-
tena S, protena C, factor XI, factor XII, factor activador
cundario no es diferente del primario en lo que se refiere a
plasmingeno, precalicrena, quiningenos), protenas del
su expresin clnica y serolgica, aunque los pacientes con
sistema de complemento (componente C4, factor H) y anexi-
LES tienen ms episodios de artritis, livedo reticularis, trom-
nas (anexina V, anexina XI asociada a la calciclina de 56 kD)39.
bopenia y leucopenia2,3,5.

Tcnicas de deteccin de anticuerpos Conflicto de intereses


antifosfolpido
Los autores declaran no tener ningn conflicto de intereses.
El anticoagulante lpico mide la capacidad funcional que tie-
nen algunos AAF para prolongar in vitro los tiempos de coa-
gulacin dependientes de fosfolpido. Las pruebas de coagu-
lacin ms utilizadas son el tiempo parcial de tromboplastina
Bibliografa
activada (APTT) y el tiempo de veneno de vbora diluido de
Russell. Los anticuerpos anticardiolipina y los anticuerpos
r Importante rr Muy importante
anti-B2GPI de clase IgG e IgM se detectan por la tcnica Metaanlisis Artculo de revisin
ELISA. En caso de que ambos sean negativos puede estar Ensayo clnico controlado Gua de prctica clnica
indicado el estudio de otros AAF, pero en la prctica la ma- Epidemiologa
yora de los hospitales no disponen de dichas tcnicas39.


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les (en ausencia de otras causas) y la deteccin de anticoagu-
lante lpico, anticardiolipina o anti-B2GPI, en ambos casos

4. r Carreo L, Lpez-Longo FJ. Anticuerpos anti-ENA. Font J, Khamas-
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de clase IgG e IgM. Si el paciente no presenta ninguna en-
fermedad asociada se considera que el SAF es primario.

5. rr Font J, Garca M, Ramos M, Cervera R, Ingelmo M. Autoanticuer-
pos en la prctica clnica. Barcelona: Masson; 2001. p. 1-310.

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