il parere della Medicina Generale

La nota 13 A.I.F.A.:

Doriano Battigelli
MMG – Trieste Centro Regionale di Formazione per l’Area della Medicina Generale del Friuli-Venezia Giulia

Premesse
quando opportuno, gli ambiti di rimborsabilità, senza interferire con la libertà di prescrizione.” “Le note si ispirano ai criteri della medicina basata sulle prove di evidenza”. “Si è posta molta attenzione a semplificare lo stile della redazione e a facilitare l’interpretazione, usando un linguaggio ed una terminologia più strettamente correlate e vicine alla pratica della medicina generale.” “diventate strumento per assicurare la appropriatezza di impiego dei farmaci e per migliorare le strategie assistenziali “ “alcune Note (es. nota 13) vengono collegate a progetti di ricerca di “outcome – research”, legando quindi assistenza e ricerca per fare in modo che la pratica di medicina generale diventi parte strutturale del processo regolatorio.” “la variabilità delle patologie può determinare l’inapplicabilità di una nota al singolo paziente. In questi casi gli organismi della ASL dovrebbero adottare un atteggiamento flessibile prendendo in considerazione non tanto il singolo caso quanto la globalità delle applicazioni in un dato contesto.”

“le «Note A.I.F.A.» si caratterizzano come strumenti di indirizzo volti a definire,

La prescrizione a carico del SSN è limitata ai pazienti affetti da:
dislipidemie familiari: → tutte le statine, tutti i fibrati, omega 3- etilesteri ipercolesterolemia non corretta dalla sola secondaria”: → tutte le statine; non altri farmaci dieta in “prevenzione

nota 13:

in soggetti con coronaropatia documentata o pregresso ictus o arteriopatia obliterante periferica o pregresso infarto Diabete mellito

ipercolesterolemia non corretta dalla sola dieta in “prevenzione primaria”: → tutte le statine; non altri farmaci
in soggetti a rischio elevato di un primo evento cardiovascolare maggiore [rischio a 10 anni ≥ 20% in base alle Carte di Rischio del Progetto Cuore dell’Istituto Superiore di Sanità]

pregresso infarto del miocardio (indipendentemente dai valori lipidici)→ solo omega 3-etilesteri

precisazioni aggiuntive
“sono consentite, limitatamente all’utilizzazione degli alti dosaggi di atorvastatina (40 mg) e di rosuvastatina (40 mg), solo su diagnosi e piano terapeutico di strutture specialistiche delle Aziende Sanitarie, allo scopo di una più adeguata valutazione della tollerabilità e del profilo di beneficio-rischio.” “Starà al giudizio del medico modulare verso il basso la stima del rischio nei pazienti ipercolesterolemici in prevenzione primaria nei quali è già in atto un controllo farmacologico o non farmacologico di altri fattori di rischio (obesità, ipertensione, diabete). In tali casi, il medico potrà decidere quale o quali trattamenti farmacologici privilegiare, anche in base ai livelli dei diversi fattori considerati, non essendo proponibile assumere medicine per ognuno di essi.”

nota 13:

Dislipidemie familiari:
“La rarità di alcune di queste forme, la complessità della classificazione e dell’inquadramento genetico e l’elevato rischio di eventi cardiovascolari precoci suggeriscono di fare riferimento a centri specializzati cui indirizzare i pazienti ai quali viene formulata un’ipotesi diagnostica di dislipidemia familiare.”

nota 13:

Problemi applicativi
è stato specificato che l’uso delle carte del rischio dell’ISS (Progetto Cuore) saranno sottoposte a continua verifica ed aggiornamento e sono collegate con un progetto di ricerca denominato RiACE (Rischio Assoluto Cardiovascolare-Epidemiologia), promosso dall’Agenzia Italiana del Farmaco (AIFA) in collaborazione con il Ministero della Salute e le Regioni per verificare nella pratica assistenziale della Medicina Generale la trasferibilità, l’applicabilità, i carichi assistenziali e gli esiti della prevenzione cardiovascolare primaria e secondaria

nota 13:

Carte di rischio cardiovascolare

Uomini non diabetici

Uomini diabetici

Donne non diabetiche

Donne diabetiche

Problemi applicativi
Identificare i soggetti affetti da dislipidemie familiari (→ farmaci sempre), distinguendoli da quelli con ipercolesterolemia non familiare (→ farmaci solo se rischio a 10 anni ≥ 20% in base alle Carte di Rischio del Progetto Cuore dell’Istituto Superiore di Sanità e solo se la dieta è inefficace) = passare dalla diagnosi basata sul fenotipo a

nota 13:

In prevenzione primaria:

LE CARTE DI RISCHIO DEL PROGETTO CUORE NON SONO ADATTE A VALUTARE IL RISCHIO DEI SOGGETTI CON DISLIPIDEMIE FAMILIARI Errori applicativi possibili (e frequenti):
Cosiderare tutte le dislipidemie, soprattutto con valori elevati di CT, come familiari, ossia genetiche = sovrastima del rischio = prescrizione di statine in eccesso Applicare le carte di rischio del Progetto Cuore acriticamente ai soggetti con dislipidemie familiari = sottostima del rischio = sottotrattamento

quella basata sull’etiologia molecolare e sulla fisiopatologia della dislipidemia

Problemi applicativi
In prevenzione primaria:
Il rischio di errore applicativo delle carte del Progetto Cuore appare consistente soprattutto se non vengono identificati i soggetti (ad alto rischio) con :
IPERCOLESTEROLEMIA ∼ 0,2%) FAMILIARE ETEROZIGOTE (prevalenza

nota 13:

IPERLIPIDEMIA FAMILIARE COMBINATA (prevalenza ∼ 10%), spesso presente in un quadro di SINDROME METABOLICA (prevalenza ∼ 20%)

Esiste una notevole sovrapposizione dei livelli lipidici tra soggetti con dislipidemie familiari e dislipidemie non familiari

INQUADRAMENTO ETIOLOGICO DELLE DISLIPIDEMIE
Ipercolesterolemia isolata:
Ipercolesterolemia poligenica o multifattoriale o ambientale (20-40%) Iperlipidemia familiare combinata (10%) Ipercolesterolemia secondaria ad altre condizioni morbose e a farmaci Ipercolesterolemia familiare
Omozigote (1/1.000.000) Eterozigote (0,2%)

Deficit familiare di Apo B-100 (0,1%) Ipercolesterolemia autosomica recessiva Sitosterolemia

INQUADRAMENTO ETIOLOGICO DELLE DISLIPIDEMIE
Ipertrigliceridemia isolata:
Ipertrigliceridemia secondaria ad altre condizioni morbose o a farmaci Iperlipidemia familiare combinata (10%) Ipertrigliceridemia familiare endogena (0,3%) o iperlipoproteinemia tipo IV (0,2%) Iperapobetalipoproteinemia (LDL piccole e dense) Deficit familiare di lipasi lipoproteica extraepatica o chilomicronemia familiare Deficit familiare di Apo C II Ipertrigliceridemia mista familiare
Omozigote Eterozigote

INQUADRAMENTO ETIOLOGICO DELLE DISLIPIDEMIE Ipercolesterolemia associata a ipertrigliceridemia:
Iperlipidemia familiare combinata (10%) Disbetalipoproteinemia (0,6%) o iperliproteinemia tipo III o malattia della banda beta larga familiare Dislipidemia secondaria ad altre condizioni morbose o a farmaci

INQUADRAMENTO ETIOLOGICO DELLE DISLIPIDEMIE Basso colesterolo HDL isolato:
Iperlipidemia familiare combinata (specie dopo terapia ipolipemizzante) Ipoalfalipoproteinemia primitiva o familiare Secondario ad altre condizioni morbose o a farmaci

Dislipidemie secondarie: cause più comuni
Cause endocrine: Diabete mellito Ipotiroidismo Gravidanza Cause nutrizionali: Obesità Abuso di alcoolici Anoressia nervosa Cause renali: Sindrome nefrosica Insufficienza renale cronica Malattie epatiche: Colestasi Disfunzione epatocellulare Paraproteinemie Gotta Farmaci (beta-bloccanti, diuretici tiazidici, ormoni steroidei, agenti induttori microsomiali, (betatiazidici, steroidei, microsomiali, derivati dell’acido retinoico, inibitori delle proteasi. ciclosporina) retinoico, proteasi. ciclosporina)

nota 13:
ESEMPI (CASI CLINICI REALI):
Uomo di 38 anni, PA 130/82 mmHg, non fumatore, non diabetico, CT 300, C-HDL 38, C-LDL 239, TG 115 mg/dl nonostante la dieta (“riferita”), non sa riferire la familiarità, non xantomi, non arco corneale, né xantelasmi:
Se applico le carte di rischio: rischio a 10 anni = 2,4% → NO STATINE Se lo considero affetto da Ipercolesterolemia familiare eterozigote: rischio a 10 anni ≈ 50% → STATINE

Donna di 55 anni, BMI 35 kg/m2, fumatrice (20 sig/die da 30 anni), circonferenza alla vita di 100 cm, glicemia a digiuno 120 mg/dl, PA sistolica 160/95 mmHg, CT 247, C-HDL 31, TG 274 mg/dl, familiarità per diabete (genitori) e per infarto (padre, a 60 anni) :
Se applico le carte di rischio: rischio a 10 anni = 12,9% → NO STATINE Se la considero affetta da Iperlipidemia familiare combinata in Sindrome Metabolica : rischio a 10 anni > 20%: STATINE

ESEMPI (CASI CLINICI REALI):
Uomo di 40 anni, PA 150/100 mmHg, non fumatore, non diabetico, BMI 29,5 kg/m2, circonferenza alla vita 103 cm, CT 173, C-HDL 32, TG 299 mg/dl, padre dislipidemico morto per infarto miocardico a 64 anni, madre diabetica ipertesa, con fa.cronica.
Se Se 10 applico le carte di rischio: rischio a 10 anni = 2,0% → NO STATINE lo considero affetto da iperlipidemia combinata familiare : rischio a anni > 20%% → STATINE

nota 13:

Donna di 50 anni, BMI 24 kg/m2, non fumatrice, non diabetica, PA 120/75 mmHg, CT 320, C-HDL 51, TG 90, LDL-C 251 mg/dl. Madre ipercolesterolemica (> 300 mg/dl) morta a 80 anni per infarto, una figlia di 23 anni ipercolesterolemica (287 mg/dl). Padre morto per ca. polmonare. Non xantomi, non xantelasmi, non arco corneale. Asintomatica. E.O. cardiovascolare normale.
Se applico le carte di rischio: rischio a 10 anni = 1,2% → NO STATINE Se la considero affetta da IPERCOLESTEROLEMIA FAMILIARE ETEROZIGOTE : rischio a 10 anni > 50%: STATINE

Dislipidemie familiari:
Tutti i pazienti con possibile dislipidemia familiare devono essere inviati ai centri specializzati lipidologici per “accertare” la diagnosi dal punto di vista eziologico molecolare e fisiopatologico? Quali sono i centri “lipidologici” nel Friuli-Venezia Giulia in grado di fare ciò? Oppure il ricorso al centro lipidologico è consigliato, ma non obbligatorio? Una diagnosi “accertata” può anche essere basata su criteri clinici (esame obiettivo, anamnesi) + determinazione (anche nel tempo) del profilo lipidico, ricorrendo a centri lipidologici specialistici (di cui sarebbe bene fornire le caratteristiche minime essenziali) nei casi dubbi e/o complessi (quali)?

COME SOSPETTARE CLINICAMENTE UN’IPERCOLESTEROLEMIA FAMILIARE
Linee-guida Europee di Prevenzione delle malattie cardiovascolari nella pratica clinica (2003):
“Soggetti con colesterolo totale > 320 mg/dl e colesterolo LDL > 240 mg/dl = sospetta ipercolesterolemia familiare = NON applicare le carte di rischio; sono soggetti AD ALTO RISCHIO CV totale, da trattare intensivamente con statine + resine”

Harrison’s Principles of Internal Medicine, 16a edizione (2005):
Ipercolesterolemia familiare eterozigote: Colesterolo LDL 200-400 mg/dl; xantomi tendinei nel 75% dei casi

Cecil Textbook of Medicine, 21° edizione (2000):
Ipercolesterolemia familiare eterozigote: Colesterolo totale 300-500 mg/dl, xantomi tendinei, arco corneale, xantelasmi

e.medicine.com:
Ipercolesterolemia familiare eterozigote: LDL-colesterolo > 250 mg/dl negli adulti (o > 95° percentile per l’età), esclusione di cause secondarie, xantomi tendinei (palpabili) nel 60-75% dei casi, cardiopatia ischemica precoce e ipercolesterolemia severa in almeno un parente di 1° grado Lancet 2003; 362: 717-31 (Review di Durrington): ipercolesterolemia familiare eterozigote: valori di colesterolo doppi della media della popolazione, negli adulti nel range di 340540 mg/dl, nei bambini > 260 mg/dl, xantomi tendinei

COME SOSPETTARE CLINICAMENTE UN’IPERCOLESTEROLEMIA FAMILIARE

CRITERI DI PUNTEGGIO PER LA DIAGNOSI DI IPERCOLESTEROLEMIA FAMILIARE (S.I.M.G.)

(United States National Cholesterol Education Program – Adult Treatment Panel III, 2001)
Presenza di ≥ 3 dei seguenti 5 criteri:
Glicemia a digiuno ≥ 110 mg/dl Trigliceridi ≥ 150 mg/dl Colesterolo HDL < 40 mg/dl negli uomini e < 50 mg/dl nelle donne P.A. ≥ 130/85 mmHg Circonferenza alla vita > 102 cm negli uomini e > 88 cm nelle donne N.B: manca come criterio la colesterolemia totale, che invece è contemplata per definire il rischio nelle carte e software del Progetto Cuore

Criteri di diagnosi della sindrome metabolica

Problemi applicativi/interpretativi
Considerato tutti i casi dieta)? diabete mellito: come “prevenzione secondaria” (= d’ipercolesterolemia non corretta statine in dalla sola

nota 13:

La nota 13 AIFA permette il rimborso anche a soggetti diabetici che, in base alle carte/algoritmo del Progetto Cuore, hanno un rischio < 20% a dieci anni (mentre ciò non è consentito per i non diabetici) La disposizione della nota 13 “indebolisce” lo strumento di valutazione proposto (carte ed algoritmo) come riferimento unico nella pratica della prevenzione primaria

ESEMPI (CASI CLINICI REALI):
donna di anni 48, diabete mellito di tipo 1 da 21 anni (Hb glicata media 8,5 %), PA 132/72 mmHg, fuma 15 sigarette al dì, CT 272, C-HDL 45, TG 92, LDL-C 209 mg/dl. Non familiarità per malattie CV. Se considero il diabete = prevenzione secondaria (= rischio > 20%) = DIETA + STATINA Se applico le carte di rischio (Progetto Cuore) per le donne diabetiche fumatrici: rischio solo 3,4% a 10 anni = NO STATINE

nota 13:

Qual è il rischio reale?

ESEMPI (CASI CLINICI REALI):
Uomo di 58 anni, PA sistolica 160 mmHg, non fumatore, non diabetico, CT 240, C-HDL 31, C-LDL 181, TG 140 mg/dl nonostante la dieta (“riferita”), non sa riferire la familiarità, non xantomi, né arco corneale:
Se applico le carte di rischio: rischio a 10 anni = 18,3% → NO STATINE

nota 13:

Suo fratello gemello, PA sistolica 155 mmHg, fuma solo 2 sigarette al dì, non diabetico, CT 235, C-HDL 40, LDL-C 169, TG 130 mg/dl :
Se applico le carte di rischio: rischio a 10 anni = 23,7% → STATINE FUMARE 2 SOLE SIGARETTE AL GIORNO AUMENTA TANTO IL RISCHIO E COMPORTA L’ASSUNZIONE A VITA DI STATINE?

Problemi applicativi
In prevenzione primaria, le carte di rischio non sono applicabili ai soggetti al di sopra dei 69 anni, la fascia d’età in cui si concentra maggiormente il rischio cardiovascolare: che fare?

nota 13:

Applicare il rischio derivato dall’algoritmo di Framingham? (sono le più usate e comunque quelle finora usata per prescrivere le statine) Non trattare con statine? Stop statine nei casi già in trattamento? Estendere il rischio per la classe 60-69 anni delle carte del Progetto Cuore?

Problemi interpretativi
nella seduta tenutasi a Roma il 1 dicembre u.s. tra l’AIFA e le Regioni, sono stati forniti alcuni chiarimenti in merito al corretto utilizzo delle Carte del rischio del progetto cuore nei soggetti anziani. E’ stato evidenziato che tutte le carte del rischio non tengono conto delle persone con età superiore a 69 anni in quanto i dati italiani rappresentativi sono disponibili solo fino a questa età. Sono state arruolate nuove coorti per aggiornare il rischio e ampliarlo fino a 75 anni. “In pratica, per quanto non specificato nella nota, all’età superiore a quella indicate nelle Carte (>69 anni), l’appropriatezza della terapia si baserà sulla scelta diretta del medico che valuterà l’età biologica, la comorbilità, l’utilizzo di altri farmaci, la capacità fisica e cognitiva del paziente ecc. “

nota 13:

Questo è un consiglio ovvio di buona pratica che si applica genericamente a qualsiasi intervento terapeutico, ma che non aiuta nel decidere in modo appropriato e riproducibile in quali soggetti anziani un intervento farmacologico è ancora utile per ridurre il rischio cardiovascolare

nota 13: Problemi applicativi: soggetti > 69 anni: considerazioni della S.I.M.G.
• • se il rischio è > 20% già a 69 anni, lo sarà maggiormente per età più avanzate. se il rischio è inferiore a questa soglia, si può eseguire il calcolo ipotizzando 10 anni di meno (74 anni ->64 anni) e poi raddoppiare il valore ottenuto( 12% -> 24%): il risultato è comunque una stima attendibile .

OSSERVAZIONE: con questa estrapolazione, poiché tutti i soggetti tra 60 e 69 anni hanno un rischio > 10%, tutta la popolazione dei soggetti ultrasettantenni si troverebbe automaticamente con un rischio > 20% e quindi necessiterebbe di statine (se il colesterolo non raggiunge il livello raccomandato con la dieta)

nota 13: Problemi applicativi: soggetti > 69 anni: considerazioni della S.I.M.G.

•Nell’intenzione generale dell’estensore, chiaramente evidenziata nel commento e nel riferimento al progetto RIACE, l’attuale limite di età nello strumento di valutazione non deve tradursi in un limite alla prescrizione, qualora appropriata. • Si può ancora notare che il problema, sia pur con il limite di 74 anni, era presente anche per la precedente nota, senza che ciò abbia comportato un impedimento al rimborso nei soggetti più anziani meritevoli di terapia.

Bisogna rivalutare con il nuovo strumento i pazienti già in terapia con statine e sospendere il trattamento in caso si riscontri un rischio < 20%?

nota 13:

Commenti della S.I.M.G.:
dai commenti alla nota (progetto RIACE e valutazione nel tempo della nota stessa) è evidente che l’intento dell’estensore non è quello indurre a rivalutare sistematicamente i pazienti già in terapia; chi è già in terapia può quindi continuarla. Ovviamente, se appare evidente al medico la non necessità del farmaco (precedente “errore” terapeutico o straordinaria riduzione del profilo di rischio per cambiamenti di stile di vita), l’introduzione della nuova nota può essere un aiuto per motivare al paziente la sospensione del farmaco. E’ opportuno anche notare che una eventuale rivalutazione implicherebbe la sospensione della terapia in atto, cosa non etica in quanto esporrebbe il paziente ad un aumentato rischio di eventi CV.

Problemi applicativi/interpretativi
Le carte del Progetto Cuore valutano il rischio di complicanze cardiovascolari a 10 anni, ma:
Nei soggetti giovani (20-30 anni) a basso di rischio assoluto ma già con fattori presenti con potrebbe essere utile una proiezione del rischio cardiovascolare totale all’età di 60 anni, per prendere provvedimenti in tempo Il rischio valutato con le carte del Progetto Cuore si basa su 6 parametri (sesso, età, PA sistolica, fumo, diabete, colesterolo totale) , mentre quello determinato con il software dell’ISS su 8 parametri (sono aggiunti il colesterolo HDL + uso dei farmaci per l’ipertensione) e quindi ne differisce sensibilmente

nota 13:

essendo proponibile assumere medicine per ciascuno di essi”? Non viene più consigliato di ridurre il rischio il più possibile, con tutti i mezzi e gli obiettivi raccomandati dalle varie Linee-Guida?

Che cosa significa “decidere quali trattamenti farmacologici privilegiare” in prevenzione primaria nei soggetti con molti fattori di rischio, “non

La nota 13 non definisce gli obiettivi lipidici da raggiungere in prevenzione primaria, fatto molto importante per “l’appropriatezza dell’impiego dei farmaci”, l’impatto sulla spesa farmaceutica e gli esiti in termini di riduzione del rischio e di effetti indesiderati (colesterolo LDL < 130 mg/dl o < 115 mg/dl?)

conclusioni:
L’attuale formulazione della nota 13 presenta incongruenze e incompletezze tali da rendere più difficile, complesso ed esposto a critiche il lavoro del MMG, pur partendo da finalità condivisibili di pratica medica evidence-based, di miglioramento culturale e di verifica degli esiti mediante il coinvolgimento della Medicina Generale Rischia di affollare a “puro scopo cautelare” per l’invio di molti soggetti a semplice visita cardiologia, internistica, ecc. presso qualsiasi ospedale/servizio ambulatoriale, oppure presso i centri specialistici lipidologici, visita generalmente inutile per una diagnosi “di certezza” e foriero di induzione di spesa non necessariamente utile (esami, visite ripetute, ecc.) Può comportare il sottotrattamento di pazienti ad alto rischio e il sovratrattamento di altri a basso rischio, nonché la sospensione della terapia già in atto nella stragrande maggioranza delle donne e negli anziani in prevenzione primaria Ha valore di legge (→ G.U.) e può venire utilizzata come riferimento per controlli sull’attività prescrittiva (anche indipendentemente dalle intenzioni degli estensori): perciò sono opportuni chiarimenti espliciti, pubblicati in G.U. sui punti suscettibili di contenzioso tra medici e ASL e sulle aree d’incertezza/incompletezza Richiede un’adeguata informazione dei cittadini e la sua applicazione omogenea da parte di tutte le categorie mediche: il MMG non dev’essere lasciato come sempre solo a combattere contro il potente connubio specialisti – industria farmaceutica – pazienti – mass-media

nota 13: