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ACTUALIZACIÓN

ACTUALIZACIÓN

Miastenia gravis y trastornos relacionados con la unión neuromuscular

A. López García y J.P. Cabello de la Rosa

Servicio de Neurología. Hospital General Universitario de Ciudad Real. Ciudad Real. España.

Palabras Clave:

-

Miastenia gravis

-

Eaton-Lambert

-

Botulismo

Keywords:

-

Myasthenia gravis,

-

Eaton-Lambert

-

Botulism

Resumen

Los trastornos de la unión neuromuscular pueden derivarse de alteraciones a nivel presináptico

(síndrome de Eaton-Lambert) o postsináptico (miastenia gravis –MG–), botulismo. La MG es la más

frecuente, constituyendo los anticuerpos antirreceptor de acetilcolina el agente patogénico esen- cial. En un paciente con anamnesis y exploración física compatibles, el diagnóstico de confirma- ción se establece mediante las pruebas serológicas y electrofisiológicas. El pilar del tratamiento lo conforman los anticolinesterásicos (tratamiento sintomático), precisándose agentes inmunomodu- ladores crónicos en muchos pacientes. El síndrome de Eaton-Lambert es un trastorno presináptico de la unión neuromuscular, asociado en un alto porcentaje de casos a carcinoma pulmonar de cé- lulas pequeñas, y relacionado con la acción de anticuerpos anticanal de calcio voltaje dependien- tes. La ingesta de toxina de Clostridium botulinum o su penetración a través de una herida puede causar botulismo, un trastorno presináptico de la placa muscular no inmunomediado.

Abstract

Myasthenia gravis and neuromuscular junction-related disorders

The neuromuscular junction disorders may result from alterations in presynaptic level (Eaton-

Lambert syndrome) or postsynaptic (myasthenia gravis, botulism). Myasthenia gravis (MG) is the most common, constituting the anti-acetylcholine receptor antibodies essential pathogenic agent. In a patient with compatible history and physical examination, diagnostic confirmation is established by serological and electrophysiological testing. The mainstay of treatment is made acetylcholinesterase (symptomatic treatment), specifying chronic immunomodulatory agents in many patients. The Eaton-Lambert syndrome is a presynaptic disorder of the neuromuscular junction, partner in a high percentage of cases with small cell lung carcinoma, and related to the action of anti-voltage-dependent calcium channel antibodies. Intake Clostridium botulinum toxin or penetration through a wound can cause botulism, a postsynaptic disorder not immuno-mediated muscle plate.

Introducción: la placa neuromuscular

La sinapsis neuromuscular es un proceso fisiológico comple- jo, siendo la acetilcolina (Ach) el neurotransmisor por exce- lencia. Está formada por la terminal presináptica (el botón axónico amielínico de las motoneuronas inferiores localiza- das en las astas anteriores medulares, o el núcleo motor de

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los pares craneales), la hendidura sináptica y la terminal post- sináptica (la membrana celular de las fibras musculares es- triadas del músculo esquelético). La terminal presináptica contiene vesículas en cuyo inte- rior hay Ach. La llegada de un potencial de acción a la mem- brana presináptica provoca la apertura de canales de calcio voltaje-dependientes (CCVD), y la consiguiente entrada de

MIASTENIA GRAVIS Y TRASTORNOS RELACIONADOS CON LA UNIÓN NEUROMUSUCLAR

   

TABLA 1

Clasificación de los trastornos de la unión neuromuscular

 
 

Adquiridos

Postsinápticos

Miastenia gravis

Presinápticos

Eaton-Lambert

Botulismo

Trastornos de la unión neuromuscular de causa tóxica/medicamentosa

Congénitos

Miastenia gravis neonatal

Miastenia gravis congénita

calcio intracelular. Esta entrada masiva de calcio permite que dichas vesículas se adhieran a la membrana presináptica y alcancen la hendidura sináptica mediante un proceso de exo- citosis. Al liberarse Ach al espacio sináptico, su unión reversible a los receptores de la membrana postsináptica activa canales de sodio voltaje-dependientes que permiten el flujo de sodio al interior celular con la consiguiente despolarización y ge- neración de un potencial de acción muscular. La Ach restante en la hendidura sináptica es degradada por la enzima acetilcolinesterasa a acetato y colina, que serán recaptados por la terminal presináptica, sirviendo de sustrato metabólico para la formación de nuevas moléculas de Ach. La clasificación de los trastornos de la unión neuromus- cular (UNM) se resume en la tabla 1.

Miastenia gravis

La miastenia gravis (MG) es una enfermedad autoinmune, caracterizada por debilidad y fatigabilidad de los músculos esqueléticos. Constituye el más frecuente de los trastornos de la UNM.

Epidemiología

Engloba el 80% de los casos de enfermedad de la UNM. Su prevalencia se estima en 10-15 casos por 100.000 habitantes, con una incidencia anual de 10-20 nuevos casos por cada 1.000.000 de habitantes 1 . La mayoría de los casos son esporádicos, existiendo una predisposición genética asociada a los haplotipos HLA DR1, DR2, DR3 y B8, entre otros, del complejo mayor de histo- compatibilidad 1 . La relación mujer:hombre es de hasta 5:1, con una distri- bución bimodal en cuanto a edad, existiendo un pico de inci- dencia entre la segunda y tercera década (con predisposición femenina) y otro entre la quinta y la sexta (con predominan- cia masculina). Se ha descrito la asociación de MG con otras enfermedades sistémicas como el hipotiroidismo, enferme- dades del colágeno, vasculitis, lupus eritematoso sistémico, artritis reumatoide o neuromielitis óptica 2,3 . Casos particulares son la miastenia neonatal y la miaste- nia congénita, que se tratarán en otro apartado.

Patogénesis

La gran mayoría de los pacientes que desarrollan MG pre- sentan autoanticuerpos con un papel patogénico esencial, formados en centros germinales hiperplásicos del timo. La importancia del timo en la patogenia de la MG queda refle- jada en el alto porcentaje de anormalidades tímicas en estos pacientes, y en la mejoría clínica evidenciable en muchos ca- sos tras la timectomía, como expondremos más adelante. El antígeno específico esencial es el receptor postsináptico de Ach (RAch), detectable en el 80-90% de los pacientes con MG. Del 10-20% restante, entre un 40 y un 70% poseen an- ticuerpos anti proteína quinasa muscular específica (MUSK), presentes en la superficie de la membrana muscular. Se denomina MG seronegativa (o doble seronegativa) a las situaciones en las que no es posible detectar anticuerpos contra dichas dianas. Se han descrito otros blancos antigénicos (como la fibra muscular estriada esquelética, canales de potasio voltaje- dependientes, la ácido glutámico descarboxilasa o la mem- brana mitocondrial externa) cuyo papel patogénico es aún incierto 1,2,4 .

Clínica

El síntoma cardinal de la MG es la debilidad fluctuante de la musculatura esquelética asociada a fatigabilidad. Es caracte- rístico el empeoramiento vespertino o tras el ejercicio. Sobre todo al inicio de la enfermedad pueden alternarse periodos de exacerbación con otros de remisión clínica de días, sema- nas e incluso meses. De acuerdo con la sintomatología, existen dos formas clí- nicas de MG: ocular y generalizada. Más del 50% de los su- jetos comienzan con síntomas oculares (ptosis y/o diplopía), de los cuales entorno a la mitad desarrollarán miastenia ge- neralizada a lo largo de los 2 primeros años. Entorno al 15 % de los pacientes se presentan con clíni- ca bulbar (disartria, disfagia, claudicación mandibular), y me- nos del 5% con debilidad aislada de las extremidades. En cuanto a la gravedad de la afectación, se estableció la clasificación de Osserman (1958): Grado Ia: miastenia ocu- lar; Grado Ib: miastenia generalizada forma leve; Grado II:

miastenia generalizada forma moderada; Grado III: miaste- nia generalizada forma severa y Grado IV: crisis miasténica.

Miastenia ocular

Consiste en ptosis (uni o bilateral) fluctuante, asociada o no a diplopía (fig. 1). Generalmente existe afectación de varios músculos extraoculares, pero en ocasiones puede simular otros trastornos como mononeuropatías oculares u oftalmo- plejia internuclear. La ptosis puede evidenciarse en ocasiones al solicitar al paciente que mantenga una supraversión sostenida de la mi- rada.

Musculatura bulbar

Los síntomas predominantes son la disartria flácida, la disfa- gia (inicialmente para líquidos pudiendo evolucionar a sóli-

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ENFERMEDADES DEL SISTEMA NERVIOSO (VI)

ENFERMEDADES DEL SISTEMA NERVIOSO (VI) Fig. 1. Paciente con miastenia gravis ocular previa y tras inicio
ENFERMEDADES DEL SISTEMA NERVIOSO (VI) Fig. 1. Paciente con miastenia gravis ocular previa y tras inicio

Fig. 1. Paciente con miastenia gravis ocular previa y tras inicio de tratamiento con corticoides e inmunoglobulina.

dos) y en casos graves disnea (por fatigabilidad de la muscu- latura diafragmática y torácica). La disfagia puede condicionar el riesgo de broncoaspiración o un obstáculo para la toma de la medicación. La claudicación de la musculatura masticato- ria en ocasiones es descrita por el paciente como “dificultad para terminar la cena”. La voz se torna hipofónica (por debi- lidad de las cuerdas vocales y músculos laríngeos fonatorios) y no es infrecuente que adquiera un timbre nasal (por pará- lisis asociada del velo del paladar).

Musculatura facial y del cuello Puede aparecer una facies inexpresiva por desaparición de los pliegues habituales de la cara, con dificultad para sonreír y gesticular. En ocasiones la debilidad de la musculatura mas- ticatoria condiciona la imposibilidad para cerrar por comple- to la boca, quedando entreabierta. La afectación de la mus- culatura cervical puede provocar en las últimas horas del día el denominado síndrome de “cabeza caída” (dropped head syndrome).

Musculatura de las extremidades

Típicamente aparece una debilidad de predominio proximal, más importante en miembros superiores. El paciente puede manifestar dificultad para peinarse o sostener los brazos por encima de los hombros.

Diagnóstico

Existen diferentes pruebas encaminadas a la confirmación diagnóstica de MG (establecida por una adecuada anamnesis y exploración minuciosa). Principalmente, se dispone de la prueba de Tensilon ® , la prueba del hielo y las pruebas de laboratorio (pruebas sero- lógicas y estudios neurofisiológicos).

Prueba de Tensilon ® El cloruro de edrofonio es un inhibidor de la acetilcolineste- rasa con un inicio de acción rápido (30-45 segundos) y de cor- ta duración (5 a 10 minutos). Prolonga la presencia de Ach en la hendidura sináptica, con aumento de la fuerza muscular.

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Consiste en la inyección de 2 mg de cloruro de edrofonio intravenoso, que puede repetirse cada 60 segundos hasta un máximo de 10 mg en espera de respuesta clínica beneficiosa. La sensibilidad estimada para MG se sitúa en un 80-90%. Pueden darse falsos positivos en pacientes con enfermedad de motoneurona, síndrome de Guillain-Barré, tumores hipo- fisarios o neuropatías oculares diabéticas. Las reacciones adversas derivan de los efectos muscaríni- cos de la Ach (aumento de la salivación, molestias gastroin- testinales, etc.). La bradicardia o broncoespasmo son poten- ciales efectos más graves (se recomiendo disponer de atropina antes de la administración del fármaco) sobre todo en pacientes de edad avanzada, asmáticos o con alteraciones cardiacas.

Prueba del hielo Se basa en el principio fisiológico de la mejoría en la trans- misión neuromuscular a bajas temperaturas. Consiste en aplicar una bolsa con hielo sobre el párpado cerrado de un paciente con ptosis. Tras dos minutos, se retira el hielo y se comprueba una mejoría en el grado de la ptosis. Es una prueba sencilla y reproducible que puede utilizar- se en aquellos pacientes en los que la prueba de Tensilon ® es considerada de riesgo 5 .

Pruebas serológicas

Como se ha expuesto, los anticuerpos antirreceptor de Ach son positivos en el 80-90% de los pacientes con MG genera- lizada, y entre el 45-60% de aquellos con miastenia ocular 6 . La determinación de dichos autoanticuerpos constituye el primer paso en el proceso diagnóstico tras la sospecha clíni- ca. Si su determinación es negativa y persiste la sospecha de MG, la búsqueda de anticuerpos anti-MUSK está justificada. Entre un 6 y un 12 % de los pacientes con MG se englo- barán en la ya comentada miastenia seronegativa. En ellos, los hallazgos clínicos, electrofisiológicos y la respuesta a tra- tamientos es similar.

Estudios neurofisiológicos

Estimulación repetitiva. Consiste en cuantificar un poten- cial de acción muscular complejo (PAMC) al estimular un nervio motor periférico. Las bajas frecuencias de estimula- ción (3-5 Hz) son las más indicadas para el diagnóstico de MG. Generalmente se considera patológico un decremento en la amplitud de potencial mayor del 10%, compatible con MG (fig. 2). La sensibilidad es, en el mejor de los casos, del 75% en MG generalizada (entorno a un 50% de las miastenias ocu- lares).

Electromiografía de fibra aislada. Es una prueba de mayor demanda técnica, con sensibilidad mayor (hasta el 95% de la miastenia generalizada y entre el 85 y 95% de la miastenia ocular) 6 . Consiste en el registro selectivo de dos potenciales de acción de fibra muscular (PAFM) pertenecientes a una única unidad motora. Puede realizarse mediante activación voluntaria o pasiva (mediante estimulación eléctrica), regis- trándose en el osciloscopio un par de potenciales musculares

MIASTENIA GRAVIS Y TRASTORNOS RELACIONADOS CON LA UNIÓN NEUROMUSUCLAR

MIASTENIA GRAVIS Y TRASTORNOS RELACIONADOS CON LA UNIÓN NEUROMUSUCLAR Fig. 2. Imagen de EMG-Jitter patológico (superior

Fig. 2. Imagen de EMG-Jitter patológico (superior al 10%) de músculo orbicular oculi derecho. Estudio correspondiente a la paciente de la figura 1.

(PAFM), y determinándose el intervalo de tiempo entre ellos. En las personas sanas existe cierta variabilidad en la can- tidad de Ach liberada entre los potenciales, reflejada en la variabilidad interpotencial, que no suele exceder los 40 mi- crosegundos. Si supera este tiempo se observa un jitter u os- cilación en el segundo potencial (potencial subordinado). Habitualmente se extraen 20 registros (de unas 100 descar- gas por registro, estableciéndose una media de los tiempos), considerándose anormal la presencia de jitter en más de 2 registros (más del 10%) o la presencia de “bloqueos” (ausen- cia del segundo potencial, que refleja la incapacidad del po- tencial de placa motora [PPM] de alcanzar el umbral). Pue- den darse falsos positivos en enfermedades de motoneurona, miopatías o neuropatías.

Otros estudios

Debe realizarse siempre determinación analítica de la fun- ción tiroidea (dada la no despreciable asociación de MG con enfermedades tiroideas). La evaluación de otros trastornos autoinmunes se realizará en función de la sospecha clínica. Debe realizarse asimismo a todo paciente con MG un estudio de imagen del mediastino (tomografía computadori- zada –TC– o resonancia magnética –RM–) dada la alta pre- valencia descrita de anormalidades tímicas.

Tratamiento

Dentro de los tratamientos disponibles para la MG, diferen- ciamos: tratamientos sintomáticos (fármacos anticolinesterá- sicos), tratamientos crónicos (corticoides y otros inmunomo- duladores), tratamiento de la crisis miasténica y timectomía.

Tratamientos sintomáticos

Los inhibidores de la acetilcolinesterasa son la primera op- ción de tratamiento. Actúan inhibiendo la degradación de Ach en el espacio sináptico, prolongando su acción. El agente más usado es la piridostigmina, que posee una latencia de acción de entre 15-30 minutos, con un pico de efecto a las 2 horas. La dosis de inicio habitual es de 30 mg cada 8 horas, siendo la dosis máxima recomendada 120 mg cada 4 horas desde el despertar.

Los efectos adversos son principalmente los causados por la respuesta colinérgica, ya descrita (salivación excesiva, mo- lestias gastrointestinales, sudoración, bradicardia…), y pue- den limitar la dosis en algunos pacientes. La aparición de una crisis colinérgica es en ocasiones di- fícilmente distinguible de un empeoramiento clínico de la MG. Sin embargo, la debilidad paradójica secundaria a piri- dostigmina raramente aparece con dosis menores a 120 mg cada 3 horas.

Inmunoterapia crónica

En pacientes con mal control a pesar de la terapia sintomática, debe iniciarse un tratamiento inmunomodulador crónico.

Glucocorticoides. Dosis moderadas o altas han demostrado inducir una mejoría clínica en hasta un 50 % de los pacientes tras 2-3 semanas de tratamiento. En dosis altas puede apare- cer un empeoramiento inicial transitorio, por lo que suele emplearse un régimen de escalada progresiva. Dado que sus efectos adversos son bien conocidos (ga- nancia ponderal, hipertensión arterial, osteoporosis, hiper- glucemia…), y su inicio de acción rápido en comparación con otros inmunomoduladores, constituyen la terapia cróni- ca de primera elección. La diabetes mal controlada o la edad avanzada son contraindicaciones relativas. La dosis de inicio en el adulto son 20 mg al día, que pue- de incrementarse (a razón de 5 mg cada 3 días) hasta alcanzar 1 mg/kg al día, sin sobrepasar los 100 mg diarios. En el caso de respuesta satisfactoria, puede mantenerse la dosis eficaz hasta las 8 semanas aproximadamente, para posteriormente iniciar una desescalada (5 a 10 mg de descenso mensual).

Azatioprina. Este fármaco análogo de la purina ha demos- trado eficacia en el tratamiento a largo plazo de la MG, ob- jetivable a partir de los 6-12 meses 7 , y máximo a partir de los 2 años. La combinación de azatioprina y glucocorticoides permite la obtención de un efecto rápido, evitando el mante- nimiento de los efectos indeseables de los corticoides a largo plazo. Azatioprina constituye la alternativa más común en pacientes con contraindicación para corticoides. La dosis de inicio es de 50 mg al día. Puede incrementar- se cada 2-4 semanas 50 mg/día, siendo la dosis efectiva nor- malmente entre 150-200 mg diarios. El tratamiento con aza- tiorpina requiere monitorización analítica de hemograma y función hepática. La metabolización de azatioprina requiere adecuados ni- veles de tiopurina metiltransferasa (TPMT), debiéndose ajustar la dosis de azatioprina en función de los niveles de enzima 8 . El efecto adverso más frecuente es un síndrome seudo- gripal en el 10% de los pacientes. Menos frecuente es la he- patotoxicidad, la leucopenia o la pancreatitis, que obligan a suspender el tratamiento. Azatioprina puede incrementar el riesgo de neoplasias, en particular linfoma no Hodgkin y cáncer de piel no mela- noma.

Micofenolato. Micofenolato mofetilo actúa bloqueando de manera selectiva la síntesis de purina, inhibiendo la prolife-

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ración linfocítica. Su eficacia en el tratamiento a largo plazo de MG ha sido descrita 9 con una demora de eficacia de 6-12 meses. Los efectos adversos, mayoritariamente leves, incluyen alteraciones gastrointestinales y raramente leucopenia (re- quiere controles analíticos). Su principal desventaja radica en el desconocimiento de los potenciales efectos adversos a largo plazo, entre ellos de neoplasias malignas como linfo- ma.

La dosis habitual es de 1.000 mg/12 horas, comenzándo- se el tratamiento con 500 mg/12 horas alcanzándose en 1-2 semanas la dosis plena.

Ciclosporina. Interviene con la producción de interleuquina 2. Su latencia de efecto es menor que en el caso de azatioprina, habiéndose descrito tras dos meses 9 con un efecto máximo a los 7 meses. La dosis habitual es de 5 mg/kg al día en dos tomas. Los efectos adversos (principalmente neurotoxicidad e interacción con numerosos fármacos) limitan en ocasiones su uso, constituyendo una segunda línea de tratamiento para la mayoría de los autores.

Tacrolimus. Al igual que ciclosporina, es un agente común- mente usado en pacientes trasplantados, y posee un mecanis- mo de acción similar. Su eficacia en MG ha sido demostra- da 10 con menor neurotoxicidad respecto a ciclosporina. La dosis es de 3 mg al día habitualmente. Los efectos secunda- rios principales son hiperglucemia, hipomagnesemia, tem- blor y parestesias, pudiendo asociar aumento del riesgo de neoplasias.

Rituximab. Este anticuerpo monoclonal anti-células B CD20 ha demostrado eficacia en el tratamiento a largo plazo de la MG 11 , en particular en pacientes con anticuerpos anti- MUSK 12 . Aumenta la susceptibilidad a infecciones.

Ciclofosfamida. Es un agente alquilante reductor de linfo- citos B y T utilizado en otras enfermedades autoinmunes. Sus efectos adversos potenciales (desde náuseas, alopecia o vómitos hasta leucopenia, cistitis hemorrágica y riesgo de neoplasias malignas) hacen que se limite su uso a pacientes rebeldes a otros inmunosupresores. Su administración puede ser oral diaria o intravenosa mensual 13 , habiéndose descrito una mejor tolerancia para esta segunda 14 .

Metotrexato. Interviene sobre la síntesis de DNA, y se en- globa dentro de los fármacos de segunda línea 15 .

Inmunoglobulinas. La inmunoglobulina (Ig) intravenosa puede utilizarse de manera periódica en aquellos pacientes no respondedores a otros inmunomoduladores 16,17 . La tole- rancia suele ser buena, con potenciales efectos adversos que incluyen cefalea, fiebre, rash, meningismo, fracaso renal o aumento del riesgo trombótico. La anafilaxia puede ocurrir en pacientes con deficiencia de IgA que debe ser determina- da con anterioridad al tratamiento. La plasmaféresis, asimismo, ha demostrado una similar eficacia que las Ig intravenosas en el tratamiento de la MG 18 .

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En general, los corticoides constituyen la primera opción de tratamiento. Como terapia ahorradora de corticoide, o en pacientes en los que están contraindicados o son insuficien- tes, azatioprina y micofenolato constituyen la primera línea para muchos autores. Ciclosporina o tacrolimus también son opciones razonables. En aquellos pacientes refractarios o no candidatos a los anteriores, rituximab y ciclofosfamida pue- den ser opciones disponibles. El uso de Ig periódicas puede ser útil en pacientes no respondedores o no subsidiarios de otras terapias. Debe siempre individualizarse cada caso atendiendo al tiempo de demora de acción, efectos secundarios y particula- ridades de cada paciente.

Tratamiento de la crisis miasténica

Se define como la exacerbación de la enfermedad con com- promiso de la musculatura respiratoria, potencialmente mor- tal. Corresponde a la Clase V de la clasificación de Osserman. Se ha descrito una incidencia en el 15-20% de los pacien- tes con MG 19 , que ha disminuido en los últimos años debido al adecuado manejo médico-quirúrgico 20 . Constituye una urgencia médica, con requerimiento de cuidados intensivos hasta en el 70% de los pacientes. Las infecciones respiratorias, gastrointestinales, el estrés, la fie- bre o algunos fármacos pueden precipitar una crisis miasté- nica (tabla 2). Los gases en sangre arterial se encuentran dentro de lí- mites normales, alterándose sólo tardíamente. Los paráme- tros útiles para evaluar la función respiratoria son la capaci- dad vital (CV) y la presión inspiratoria máxima (PIM). El paciente puede requerir ventilación mecánica o ventilación mecánica no invasiva, según los valores de CV y PIM. Los pilares del tratamiento de las crisis miasténicas son los glucocorticoides, la Ig intravenosa y la plasmaféresis.

   

TABLA 2

Fármacos que exacerban la miastenia gravis

 
 

Relajantes musculares

Analgésicos

Curarizantes

Opiáceos

Despolarizantes

Dipirona magnésica (Nolotil ® )

Benzodiacepinas

Butilescopolamina (Buscapina ® )

Baclofeno

Dantrolene

Antibióticos

Psicotropos

Aminoglucósidos

Benzodiacepinas y derivados

Macrólidos (telitromicina, azitromicina)

Antidepresivos tricíclicos (amitriptilina, imipramina)

Tetraciclinas

Antidepresivos IMAO (fenelcina)

Fosfomicina Clindamicina, lincomicina

Neurolépticos (clorpromazina, promacina, haloperidol, droperido)

Betalactámicos (imipenem)

Anfetaminas

Quinolonas (ciprofloxacino, norfloxacino)

Dicloroetanol

 

Hipnóticos (barbitúricos)

 

Cardiovasculares

Otros

Quinidina Procainamida Gangliopléjicos Betabloqueantes Reserpina Antagonistas del calcio

Antirreumáticos (colchicina, D-penicilamina) Hormonas (tiroidea, oxitocina) Antihistamínicas (difenhidramina) Sales de magnesio (antiácidos, laxantes) Contrastes yodados

MIASTENIA GRAVIS Y TRASTORNOS RELACIONADOS CON LA UNIÓN NEUROMUSUCLAR

Dado el potencial empeoramiento transitorio al inicio de los corticoides en altas dosis, suele asociarse simultáneamen- te Ig o plasmaféresis, ambas eficaces y con inicio de acción rápido 21 . Los corticoesteroides se utilizan en dosis altas (prednisona 60-100 mg diarios o 1-1,5 mg/kg/día). Se prefie- re la administración enteral. La dosis habitual de Ig intravenosa es de 400 mg/kg/día durante 5 días 19 . Para la plasmaféresis, son usualmente nece- sarios 5 recambios (1 volumen de plasma o 3-4L por ciclo) diarios durante 10 días 19 . El uso de piridostigmina intravenosa en las crisis miasté- nicas es controvertido, especialmente dado el riesgo de com- plicaciones cardiacas (arritmias, infarto de miocardio, vasoes- pasmo coronario).

Timectomía La timectomía en los pacientes con MG está indicada en to- dos aquellos con presencia de timoma. En pacientes sin ti- moma no existen estudios aleatorizados controlados, pero en general se considera beneficiosa la timectomía en aquellos entre la pubertad y los 60 años, con MG generalizada y anti- cuerpos antirreceptor de Ach 22 . La evidencia disponible su- giere que la timectomía se asocia con remisión o mejoría no inmediata de la enfermedad (alrededor del 20% de los pa- cientes experimentan respuesta al año, incrementándose el porcentaje en años sucesivos) 7 . En pacientes mayores, dado el aumento del riesgo qui- rúrgico y la involución tímica, el beneficio de la timectomía puede ser menor a los riesgos, por lo que su indicación debe individualizarse en cada paciente. En el caso de miastenia con anticuerpos anti-MUSK no se ha demostrado beneficio de la cirugía en pacientes sin ti- moma 23 . Por lo general, para la miastenia seronegativa se estable- cen indicaciones similares a la miastenia seropositiva 24 . En el caso particular de la MG ocular, se han descrito tras timectomía tasas de respuesta similar a la miastenia genera- lizada 25 .

Miastenia gravis neonatal y congénita

En el caso particular de la miastenia congénita, la aparición de mutaciones que afectan a componentes de la UNM tiene como resultado un cuadro clínico similar a la MG, de inicio en el nacimiento. Por otro lado, una madre afecta de MG puede provocar hasta en el 20% de los casos un cuadro miasteniforme tran- sitorio en el neonato (MG neonatal) secundario al paso transplacentario de autoanticuperpos. Suele manifestarse po- cas horas después del nacimiento.

Síndrome de Eaton-Lambert

El síndrome de Eaton-Lambert (SEL) es un trastorno autoin- mune neuromuscular caracterizado por debilidad muscular y fatigabilidad. Está causado por autoanticuerpos patogénicos anti-canales de CCVD presentes en la terminal presináptica.

La mitad de los pacientes con SEL tienen un tumor aso- ciado, carcinoma de células pequeñas pulmonar en su gran mayoría, habiéndose descrito otros tumores asociados.

Epidemiología

Es un trastorno raro, con una incidencia de 0,48 casos por millón al año 26 . En las formas paraneoplásicas, se ha estable- cido una edad promedio de 60 años con un 65% en varones. Existe otro pico de edad a los 35 años, donde la tasa mujer:hombre tiende a igualarse 27 . Se ha descrito en aquellos pacientes con SEL no paraneoplásico una asociación signifi- cativa con antígenos de histocompatibilidad clase I HLA-B8 y clase II HLA-DR3 y DQ2 28 .

Clínica

La tríada clínica típica consiste en debilidad muscular proxi- mal, disfunción autonómica y arreflexia. La debilidad muscu- lar suele iniciarse en las piernas. En contraste con la MG, la afectación ocular aislada es muy rara. Entre el 80 y el 96% de los pacientes presentan trastor- nos disautonómicos (el más frecuente sequedad de boca, se- guido por disfunción eréctil en el varón y estreñimiento). Menos frecuente es la disfunción ortostática o miccional 27 . Es característico en pacientes con hipo o arreflexia el fenómeno de facilitación postejercicio (recuperación tran- sitoria de los reflejos tendinosos tras una contracción mus- cular).

Diagnóstico

El diagnóstico se basa en las pruebas neurofisiológicas y se- rológicas. El estudio electrofisiológico de elección para el diagnóstico de SEL es la estimulación nerviosa repetitiva. A frecuencias mayores de 10 Hz pueden dar lugar a una facili- tación, con un incremento del PEM superior al 100% (tam- bién tras activación muscular voluntaria). La electromiografía de fibra aislada es más sensible que la estimulación repetitiva, pero no distingue SEL de MG. En cuanto a los estudios serológicos, en el 85-90% de los pacientes se detectan anticuerpos contra CCVD, porcentaje que se acerca al 100% en el caso de SEL asociado a carcino- ma de células pequeñas pulmonar 29 . Existen falsos positivos en ataxia cerebelosa subaguda y carcinoma de células peque- ñas pulmonar sin SEL. Un 10-15% de los pacientes con SEL no tienen anti- cuerpos anti-CCVD detectables. En un alto porcentaje, el SEL precede a la detección del tumor. El sexo masculino, la edad avanzada, el tabaquismo o la pérdida de peso se asocian con mayor probabilidad de car- cinoma subyacente. Incluso en aquellos pacientes de bajo riesgo, debe realizarse siempre tomografía computadorizada (TC) torácica y tomografía por emisión de positrones (PET) o PET-TC 30 . Si el resultado es negativo, debe realizarse un control a los 3-6 meses.

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Tratamiento

El tratamiento de primera elección es la 3-4-diaminopiridi- na. Actúa sobre los CCVD, prolongando el potencial de ac- ción en las terminales nerviosas motoras. Se trata de un fár- maco generalmente bien tolerado; los efectos adversos más comunes son las parestesias digitales y los síntomas gastroin- testinales. Las convulsiones, mucho menos frecuentes, son dosis-dependientes. Alteraciones cardiacas han sido descritas en dosis altas (taquicardia supraventricular, alargamiento del QT, infarto de miocardio). Si los síntomas no se controlan con el tratamiento sinto- mático, pueden considerarse terapias a largo plazo como prednisona o azatioprina.

Botulismo

La ingesta de alimentos contaminados por la toxina de Clos- tridium botulinum, o su entrada a través de una herida, pro- ducen una inhibición en la liberación de Ach, con compro- miso del potencial de acción motora que afecta a la musculatura estriada esquelética y al sistema autonómico. Los síntomas de botulismo comprenden la debilidad rá- pidamente progresiva en sentido cráneo-caudal. Habitual- mente existe midriasis pupilar al inicio, sumándose debilidad de musculatura bulbar (disfagia, disartria, disfonía) y final- mente debilidad axial y en las extremidades. La boca seca, diaforesis, hipotensión ortostática o la presencia de arritmias son otros síntomas frecuentes 2 . El diagnóstico se confirma mediante electrofisiología, observándose una disminución de amplitud del PME tras un estímulo simple en los músculos afectos con un menor grado de facilitación postetánica sin depresión postactivación, sien- do infrecuente el hallazgo decremental a bajas frecuencias El único tratamiento eficaz es el uso de antitoxina botu- línica. El compromiso de la musculatura respiratoria puede requerir ingreso en la Unidad de Cuidados Intensivos. No existe evidencia en cuanto a la eficacia de los medicamentos inmunomodulares y los inhibidores de la acetilcolinesterasa en este trastorno 2 .

Conflicto de intereses

Los autores declaran no tener ningún conflicto de intereses.

Bibliografía

Importante

Metaanálisis

Muy importante Artículo de revisión

Ensayo clínico controlado

Guía de práctica clínica

Epidemiología

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