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2 NMERO

VOLUME 3 NUMBER 21 2.
1oSTTRIMESTRE
QUARTER 1999
1998

Editorial Neste nmero


Pistas para o Diagnstico de Reaces Adversas
Medicamentosas Editorial
Pistas para o Diagnstico de Reaces Adversas
Medicamentosas (RAM) p. 1
Perante a suspeita de uma RAM, importante ter uma
noo da incidncia relativa de base dos sintomas de apre- Suspenso da Comercializao da
sentao, uma vez que estes podem surgir associados Trovafloxacina/Alatrofloxacina p. 2
toma de um placebo ou num contexto de ausncia de qual-
Nimesulide Peditrico:
quer teraputica em curso.1,2
Suspenso da Comercializao p. 2
A relao entre a toma de um frmaco e a ocorrncia de
uma RAM muito difcil de estabelecer, sendo frequente- Corticosterides Nasais e de Inalao: Efeitos Sistmicos
mente impossvel chegar-se a uma concluso definitiva. na Teraputica Prolongada e com Doses Elevadas p. 3
Para alm da variabilidade intrnseca relao frmaco-
indivduo, h a acrescentar a variabilidade interobservador3, Metamizol: Qual o Risco de Agranulocitose? p. 4
no esquecendo que a maioria das RAM simulam fenme- Frmacos em Estudo p. 4
nos de doena natural.
Apesar de tudo, vrios autores recomendam uma abor-
dagem por etapas que permite, em cada caso, fazer uma 7. H alguma possibilidade de ter havido uma interac-
avaliao preliminar da probabilidade de um determinado o entre o frmaco suspeito e outro que o doente
quadro ser na realidade a expresso de uma reaco tivesse tomado, ou entre o frmaco suspeito e deter-
adversa a um medicamento.3,4,5,6 Assim: minado alimento ou dispositivo?

1. O medicamento prescrito foi realmente o que foi 8. H nveis sricos do frmaco quantificveis (nos
tomado/administrado ao doente? raros casos em que tal seja possvel e til)?

2. A potencial RAM teve mesmo incio depois da 9. Existe uma causa alternativa mais provvel para
toma do medicamento e no antes? o quadro clnico observado?

3. Qual o intervalo de tempo decorrido entre o incio


do tratamento e o incio da RAM suspeita?
REFERNCIAS BIBLIOGRFICAS
4. O doente melhorou com a suspenso do medica- 1. Green DM. Pre-existing conditions, placebo reactions, and side
mento? effects. Ann Intern Med 1964;60:255-265.
2. Reidenberg MM, Lowenthal DT. Adverse nondrug reactions. N Engl J
5. A reaco suspeita repetiu-se ou voltou a exacerbar- Med 1968:279:678-679.
se com a re-exposio ao medicamento (nos 3. Karch FE, Smith CL, Kerzner B, Mazzullo JM, Weintraub M, Lasagna L.
casos em que tal seja possvel ou tenha acontecido Adverse drug reactions - a matter of opinion. Clin Pharmacol Ther
acidentalmente)? 1976;19:489-492.
4. Goldman SA, Kennedy DL, Lieberman R. Clinical therapeutics and the
6. A RAM suspeita vem descrita no Resumo das recognition of drug-induced disease. FDA MedWatch Jun 1996; 2-3.
5. Goldman SA, Kennedy DL, Graham DJ, Gross TP, Kapit RM, Love LA,
Caractersticas do Medicamento ou na litera-
White GG. The clinical impact of adverse event reporting. FDA
tura? (ateno: as reaces idiossincrticas - tipo B MedWatch Oct 1996; 4-6.
- tm menor probabilidade de estar previamente des- 6. Maria VAJ. Sistema de notificao espontnea e gerao de sinais
critas, sendo to ou mais importante notific-las!) (editorial). Boletim de Farmacovigilncia 1998; 2(1):1-2.

FICHA TCNICA Director: Dr. Antnio Faria Vaz: Editor: Dr. Rui Pombal: Corpo Redactorial: Dr.a Adriana Gamboa (AG),
Dr.a Anabela Lima (AL), Dr.a Cristina Rocha (CR), Prof.a Doutora Cristina Sampaio (CS), Dr.a Ftima Canedo (FC), Dr.a Ftima Vaz
(FV), Prof. Doutor Jorge Polnia (JP), Dr.a M. Rosrio Pereira Rosa (RR), Dr. Pedro Marques da Silva (MS), Dr.a Regina Carmona
(RC), Prof. Doutor Vasco Maria (VM); Conselho Consultivo: Prof. Doutor J. M. G. Toscano Rico; Prof. Doutor Frederico
Jos Teixeira; Prof. Doutor Jorge Gonalves; Prof. Doutor J. M. de Sousa Pinto; Dr. J. C. F. Marinho Falco; Prof.a Doutora
Rosrio Brito Correia Lobato; Redaco e Administrao: INFARMED Instituto Nacional da Farmcia e do
Medicamento, Parque de Sade de Lisboa, Av. Brasil, N.o 53, 1700 Lisboa, Tel. (01) 798 71 00, Fax. (01) 798 73 16,
correio electrnico: infarmed@infarmed.pt.; Execuo Grfica: GRFICA MAIADOURO; Depsito Legal n.o 115699/97.
ISSN 0873-7118. Tiragem: 37.750 exs.
Suspenso da Comercializao da
Trovafloxacina /Alatrofloxacina
Na sequncia da notificao de RAM hepticas graves, o aps o incio do tratamento, sugerindo que o seu apareci-
Comit das Especialidades Farmacuticas (CEF) da Agncia mento e gravidade so imprevisveis. Com base nestes
Europeia de Avaliao de Medicamentos (EMEA), recomen- acontecimentos, o Comit das Especialidades Farmacuticas
dou a suspenso da comercializao do antibitico oral, tro- (CEF) da Agncia Europeia de Avaliao do Medicamento
vafloxacina (Trovan da Pfizer; Turvel da Roerig) e respec- (EMEA) decidiu reavaliar a relao benefcio-risco deste
tiva formulao intravenosa, alatrofloxacina (Trovan da medicamento.
Pfizer; Turvel da Roerig). A Trovafloxacina/Alatrofloxacina Aps reviso dos dados de segurana e reavaliao do
uma nova fluoroquinolona aprovada em Julho de 1998 perfil de segurana e eficcia comparativa da Trovafloxacina/
pela Comisso Europeia para o tratamento de diversas doen-
/Alatrofloxacina, o benefcio-risco foi considerado desfavor-
as infecciosas, incluindo: pneumonia adquirida na comuni-
vel nas indicaes autorizadas e no pareceu possvel res-
dade, pneumonia nosocomial (ligeira, moderada e grave),
tringir suficientemente as indicaes de modo a permitir uma
exacerbao aguda da bronquite crnica, sinusite aguda,
utilizao segura.
infeces intra-abdominais complicadas, infeces plvicas
agudas, salpingite, uretrite e cervicite gonoccicas no com- Em consonncia com a notificao da Comisso
plicadas, cervicite a Clamdia e infeces cutneas e dos Europeia, o Infarmed, no mbito das suas competncias,
tecidos moles complicados. desencadeou os procedimentos necessrios suspenso
Desde Fevereiro de 1998, foram notificados um total de destes produtos farmacuticos com efeito a partir de 15 de
152 casos de RAM hepticas graves, nove das quais Junho do corrente ano. Foram, no entanto, emitidas recomen-
determinaram a morte do doente ou a necessidade de trans- daes aos doentes e prescritores no sentido de reverem o
plante heptico. Cerca de um tero dos eventos hepato- regime teraputico. 99.Jun.28
-biliares foi acompanhado de reaces de hipersensibilidade.
A ocorrncia de leses hepticas variou entre 1 e 60 dias CR

Nimesulide Peditrico:
Suspenso da Comercializao
O nimesulide um AINE indicado no tratamento de situa- Autorizao de Introduo no Mercado (AIM), face a esta
es que necessitam de uma actividade anti-inflamatria, situao, decidiram tomar a iniciativa de suspender a
analgsica e antipirtica. considerado como um inibidor comercializao das formulaes peditricas, tendo o
preferencial da ciclo-oxigenase 2 (COX2), com uma fraca Infarmed deliberado, em 24 de Maro/1999, a suspen-
actividade inibitria da COX1, isoenzima responsvel pela so da AIM das apresentaes peditricas de
produo de prostaglandinas envolvidas na proteco da nimesulide. 99.Jun.28.
mucosa gstrica.
Desde 1993 e at Fevereiro de 1999, foram notificadas CR
ao Centro Nacional de Farmacovigilncia do INFARMED
reaces adversas medicamentosas (RAM) associadas ao
nimesulide, nomeadamente com expresso cutnea e hep- BIBLIOGRAFIA
tica (vide vol. 2, n.o 3). Estas RAM incluam oito casos graves Maria VJ, et al. Avaliao de benefcio-risco do nimesulide na populao
em crianas, trs dos quais foram fatais. Em dois dos casos peditrica. Centro Nacional de Farmacovigilncia, INFARMED, Maro,
fatais foi feito o diagnstico de sndrome de Reye. Trata-se 1999.
de casos complexos, em que existem vrios factores de
confundimento (nomeadamente teraputica concomitante) e
em que difcil estabelecer um nexo de causalidade seguro O sintoma no parece ser explicvel pela patologia do doente
ser uma RAM?
com a administrao de nimesulide. No foi, no entanto,
possvel excluir o seu envolvimento na ocorrncia dos efeitos
adversos observados.
Para a notificao de uma reaco adversa medica-
Na sequncia destas ocorrncias, o Centro Nacional de mentosa (RAM) no necessrio provar o respectivo
Farmacovigilncia (CNF) procedeu avaliao da relao nexo de causalidade basta a sua suspeita clnica,
benefcio-risco do nimesulide na populao peditrica, especialmente se a RAM tiver sido grave ou inespe-
tendo aquela sido considerada desfavorvel. Os titulares de rada

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Corticosterides Nasais e de Inalao:
Efeitos Sistmicos na Teraputica
Prolongada e com Doses Elevadas
O risco de efeitos sistmicos dos corticosterides intra- ser revista no sentido de se administrar a menor dose
nasais e de inalao tem sido extensivamente avaliado nos eficaz para o controlo dos sintomas.
ltimos vinte anos devido, em particular, utilizao cres- O tratamento prolongado com doses elevadas de cor-
cente destes frmacos em adultos e crianas no tratamento ticosterides de inalao, ou com doses superiores s
profilctico da asma e da rinite. recomendadas de corticosterides intranasais, pode
O risco de ocorrncia de efeitos sistmicos aumenta com resultar em supresso adrenal clinicamente significa-
a administrao prolongada e a utilizao de doses eleva- tiva. Durante perodos de grande stress ou nas cirur-
gias programadas, deve ser considerada a terapu-
das, embora a susceptibilidade a estes efeitos varie de indi-
tica adicional com corticosterides sistmicos.
vduo para indivduo. Estes riscos so menores com os corti-
costerides intranasais do que com as formulaes de Em Portugal, o RCM (Resumo das Caractersticas do
inalao, uma vez que as doses utilizadas na prtica clnica Medicamento) e o FI (Folheto Informativo) dos medicamen-
so habitualmente inferiores. tos contendo estas substncias activas sero objecto de
A avaliao dos principais efeitos sistmicos indesej- uma alterao nos captulos da Posologia, Precaues
veis resumida na tabela seguinte Particulares de Utilizao e Efeitos indesejveis.

Efeito Inalao Intranasais


sistmico Adultos Crianas Adultos Crianas
Supresso
adrenal ocorre em doses aprovadas (relevncia no ocorre com doses autorizadas; ocorre sem sem
clnica duvidosa) com doses maiores mas provavelmente evidncia evidncia
clinicamente irrelevante
Osteoporose alteraes da DMO com doses aprovadas no ocorre com doses autorizadas mas sem sem
DMO (pode ser significativo a longo prazo) provavelmente com doses maiores evidncia evidncia
Atraso de no aplicvel ocorre com doses autorizadas mas a no aplicvel ocorre com
crescimento estatura final no parece ser afectada doses autori-
zadas mas a
estatura final
no parece
ser afectada
Cataratas ocorre provavelmente a longo prazo sem evidncia sem sem
com altas doses evidncia evidncia
Glaucoma aparentemente existe um pequeno aumento sem evidncia sem sem
do risco a longo prazo e com altas doses evidncia evidncia

DMO: Densidade Mineral ssea

As principais concluses desta avaliao so as seguintes: Salienta-se que, apesar de ser actualmente aceite a pos-
A dose utilizada deve ser a dose mais baixa com a sibilidade de ocorrncia de efeitos sistmicos e de se reco-
qual se atinja um controlo eficaz dos sintomas de mendar a utilizao da menor dose eficaz, o perfil benefcio-
asma ou rinite. risco destes medicamentos mantm-se favorvel. 99.Mai.14
Com os corticosterides intranasais e, sobretudo, de
inalao podem ocorrer efeitos sistmicos, particular- FC
mente em doses elevadas e quando prescritos por
perodos prolongados.
Os possveis efeitos sistmicos com os corticosteri-
BIBLIOGRAFIA SELECCIONADA
des de inalao incluem: supresso adrenal, atraso
de crescimento em crianas e adolescentes, diminui- 1. Robinson DS, Geddes DM. Inhaled corticosteroids: benefits and risks.
J Asthma 1996; 33:5-16
o da densidade mineral ssea, cataratas e glau-
2. Garbe E, LeLorier J, Boivin J-F, Suissa S.. Inhaled and nasal glucocor-
coma. Em crianas em tratamento com corticosteri- ticoids and the risks of ocular hypertension or open-angle glaucoma.
des intranasais, em doses autorizadas, foi relatado JAMA 1997; 277:722-727.
3. Todd G, Dunlop K, McNaboe J, Ryan MF, Carson D, Shields MD.
atraso de crescimento. Growth and adrenal suppression in asthmatic children treated with
Recomenda-se a monitorizao regular da altura das high dose fluticasone propionate. Lancet 1996; 384:27-29.
crianas a receberem tratamentos prolongados com 4. Wisniewski AF, Lewis AS, Green DJ, Maslanka W, Burrell H,
Tattersfield AE. A cross sectional investigation of the effects of inhaled
corticosterides de inalao e intranasais. Caso se corticosteroids on bone density and bone metabolism in patients with
verifique atraso no crescimento, a teraputica deve asthma. Thorax 1997; 52:853-860.

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NOMES COMERCIAIS DE CORTICOSTEROIDES NASAIS OU DE INALAO COM Est na dvida se deve ou no notificar uma reaco
AIM EM P ORTUGAL : Beclometasona - Aldecina, Becloasma, adversa suspeita?
Beclotaide, Beconase, Ciclobron, Clenil Compositum,
Ligue para o Centro Nacional de Farmacovigilncia
Ventaide; Budesonido - Pulmicort; Flunisolide - Paftec,
Syntaris; Fluticasona - Asmatil, Asmo-lavi; Brisovent, atravs do (01) 798 71 40 ou pelo endereo de cor-
Flixotaide, Nixol, Rinivent, Rontilina. reio electrnico do Director: faria.vaz@infarmed.pt

Metamizol:
Qual o Risco de Agranulocitose?
O metamizol (dipirona; sulfato de sdio ou magnsio da No entanto, a presente situao implica uma reavalia-
aminopirina) um analgsico e antipirtico pirazolnico que o da relao benefcio-risco do metamizol, a qual ir ser
se encontra aprovado em Portugal para o tratamento sinto- efectuada pelo Centro Nacional de Farmacovigilncia (CNF),
mtico da dor aguda, incluindo a dor ps-operatria e ps- bem como, a nvel europeu, pelo Grupo de Farmaco-
traumtica, e da hipertermia resistente a outras tera- vigilncia do Comit de Especialidades Farmacuticas da
puticas. Agncia Europeia de Avaliao de Medicamentos.
O metamizol tem sido comercializado em Portugal e nou- Neste sentido, o CNF considera necessrio alertar os
tros pases desde a dcada de 60, sendo bem conhecido o profissionais de sade para esta situao, solicitando a
risco de agranulocitose (de mecanismo provavelmente notificao de eventuais reaces adversas associa-
imunoalrgico). No entanto, a sua relao benefcio- das a este frmaco, para um adequado conhecimento da
risco nunca foi objecto de consenso por parte das vrias verdadeira frequncia destes eventos em Portugal. Reitera-
autoridades de sade a nvel mundial, tendo as autoridades se, ainda, que a utilizao do medicamento dever efectuar-
suecas de farmacovigilncia vindo a expressar srias preo- se de acordo com o estabelecido no Resumo das
Caractersticas do Medicamento e Folheto Informativo e sob
cupaes quanto real magnitude do risco de agranuloci-
vigilncia mdica, uma vez que se trata de um medica-
tose.
mento sujeito a prescrio mdica obrigatria.
Em Portugal, o Centro Nacional de Farmacovigilncia
99.Abr.29
recebeu, at data, apenas uma notificao de agranuloci-
tose associada utilizao de metamizol. semelhana de
A. Faria Vaz
Portugal, os dados disponveis de outros Estados Membros
da UE ( excepo da Sucia) sugerem, aparentemente,
uma baixa frequncia da notificao deste tipo de efeitos NOMES COMERCIAIS DE METAMIZOL COM AIM EM PORTUGAL: Conmel,
adversos. Dolocalma, Nolotil, Novalgina.

Frmacos em Estudo*
abacavir AINE (no sujeitos a receita mdica) albumina alendronato amoxicilina + cido clavul-
nico anestsicos halogenados anorexgenos antagonistas dos receptores dos leucotrienos aproti-
nina benfluorex bromocriptina cnfora carvedilol cetorolac cidofovir clopidogrel clozapina
contraceptivos orais corticosterides intranasais e de inalao dipiridamol ebrotidina enta-
capone fenilpropanolamina + pseudoefedrina heparinas de baixo peso molecular imunoglobulinas IV
inibidores da protease inibidores selectivos da recaptao da serotonina (ISRS) isotretinona loraze-
pam malatio meios de contraste de alta osmolaridade meloxicam metamizol metoxipsoraleno
nefazodone nevirapina nicotina nimesulide nitratos nucleosidos (anlogos) olanzapina rituxi-
mab sertindole sildenafil tacrolimus tamoxifeno teraputica hormonal de substituio tiagabina
tiomersal trovafloxacina vacina anti-gripe vigabatrim zolpidem

* Em destaque os frmacos abordados neste nmero. A lista corresponde aos frmacos que se encontram presentemente a ser alvo
especial de estudo (monitorizao/informao) por parte do Centro Nacional de Farmacovigilncia. Aqueles frmacos, no entanto,
no correspondem necessariamente a produtos com problemas que venham a implicar alguma alterao nos respectivos Resumos
das Caractersticas do Medicamentos (RCM) ou nas Autorizaes de Introduo no Mercado (AIM).

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