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6a edio

JOHN A. YAGIELA, DDS, PhD


Professor and Chair, Division of Diagnostic and Surgical Sciences
School of Dentistry
Professor of Anesthesiology, School of Medicine
University of California, Los Angeles
Los Angeles, California

FRANK J. DOWD, DDS, PhD


Professor, Department of Pharmacology
Professor, Department of Oral Biology
School of Dentistry
Creighton University School of Medicine
Omaha, Nebraska

BARTON S. JOHNSON, DDS, MS


Director, General Practice Residency Program
Swedish Medical Center
Private Practice
Seattle Special Care Dentistry
Seattle, Washington

ANGELO J. MARIOTTI, DDS, PhD


Professor and Chair, Department of Periodontology
College of Dentistry
Ohio State University
Columbus, Ohio

ENID A. NEIDLE, PhD


Professor Emeritus, Pharmacology, New York University
New York, New York
Former Assistant Executive Director, Scientific Affairs
American Dental Association
Chicago, Illinois
2011 Elsevier Editora Ltda.
Traduo autorizada do idioma ingls da edio publicada por Mosby um selo editorial Elsevier Inc.
Todos os direitos reservados e protegidos pela Lei 9.610 de 19/02/1998.
Nenhuma parte deste livro, sem autorizao prvia por escrito da editora, poder ser reproduzida ou transmitida
sejam quais forem os meios empregados: eletrnicos, mecnicos, fotogrficos, gravao ou quaisquer outros.
ISBN: 978-85-352-3968-3

Copyright 2011, 2004, 1998, 1989, 1985, 1980 by Mosby, Inc., an affiliate of Elsevier Inc. All rights reserved.
This edition of Pharmacology and Therapeutics for Dentistry, 6th edition by John A. Yagiela, Frank J. Dowd, Barton S. Johnson,
Angelo J. Mariotti, Enid A. Neidle is published by arrangement with Mosby, Inc.
ISBN: 978-0-323-05593-2

Capa
Folio Design

Editorao Eletrnica
Rosane Guedes

Elsevier Editora Ltda.


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NOTA
O conhecimento mdico est em permanente mudana. Os cuidados normais de segurana devem ser seguidos, mas, como as
novas pesquisas e a experincia clnica ampliam nosso conhecimento, alteraes no tratamento e terapia base de frmacos podem
ser necessrias ou apropriadas. Os leitores so aconselhados a checar informaes mais atuais dos produtos, fornecidas pelos
fabricantes de cada frmaco a ser administrado, para verificar a dose recomendada, o mtodo e a durao da administrao e as
contraindicaes. responsabilidade do mdico, com base na experincia e contando com o conhecimento do paciente, determinar
as dosagens e o melhor tratamento para cada um individualmente. Nem o editor nem o autor assumem qualquer responsabilidade
por eventual dano ou perda a pessoas ou a propriedade originada por esta publicao.
O Editor

CIP-BRASIL. CATALOGAO-NA-FONTE
SINDICATO NACIONAL DOS EDITORES DE LIVROS, RJ

F247
Farmacologia e teraputica para dentistas / John A. Yagiela... et al. ; [traduo Denise
Costa Rodrigues... et al.]. - Rio de Janeiro : Elsevier, 2011.
960p. : il. ; 28 cm

Traduo de: Pharmacology and therapeutics for dentistry, 6th ed.


Apndice
Inclui bibliografia e ndice
ISBN 978-85-352-3968-3

1. Farmacologia dentria. I. Yagiela, John A.

11-2001. CDD: 617.6061


CDU: 616.314-085

11.04.11 12.04.11 025682


Reviso Cientfica e Traduo

REVISO CIENTFICA*

Pedro Fernandes Lara (Caps. 33 a 54, 56 e Apndice I)


Professor Doutor do Departamento de Farmacologia, Instituto de Cincias Biomdicas, Universidade de So Paulo (USP)
Servio de Radioistopos, Hospital Beneficncia Portuguesa de So Paulo

Ricardo Martins Oliveira-Filho (Caps. 1 a 32, 55, Apndice 2 e ndice)


Professor Doutor do Departamento de Farmacologia, Instituto de Cincias Biomdicas, USP

Os revisores agradecem profundamente a colaborao dos seguintes colegas, que prestaram inestimvel auxlio em questes ligadas a
suas reas de especialidade:
Prof. Andr Massaru Martins de Oliveira, EMEF Adolpho Otto de Laet, Secretaria Municipal de Educao de So Paulo.
Prof. Dr. Antonio Carlos Oliveira, Departamento de Farmacologia do Instituto de Cincias Biomdicas da Universidade de So Paulo.
Prof. Dr. Bayardo Baptista Torres, Departamento de Bioqumica do Instituto de Qumica da Universidade de So Paulo.
Prof. Dr. Edson Aparecido Liberti, Departamento de Anatomia do Instituto de Cincias Biomdicas da Universidade de So Paulo.
Dr. Fbio Hideo Martins de Oliveira, Clnica de Oncologia Plvica, Departamento de Obstetrcia e Ginecologia da Irmandade da
Santa Casa de Misericrdia de So Paulo.
Prof. Dr. Manuel de Jesus Simes, Departamento de Morfologia da Escola Paulista de Medicina da Universidade Federal de So Paulo.
Dr. Rachel Bastos Martins Cruz, Servio de Pediatria, Hospital Geral de Guarulhos.
Dr. Rogrio Almeida da Silva, Servio de Odontologia do Hospital do Servidor Pblico Municipal de So Paulo e Servio de Cirurgia
e Traumatologia Buco-Maxilo-Facial do Hospital Geral de Vila Penteado de So Paulo.
Dr. Tales Eduardo Laurenti, Departamento de Anestesiologia, Irmandade da Santa Casa de Misericrdia de So Paulo.
Prof. Dr. Wothan Tavares de Lima, Departamento de Farmacologia do Instituto de Cincias Biomdicas da Universidade de So Paulo.

*Nota: A terminologia de frmacos neste texto est conforme a Lista DCB (Denominaes Comuns Brasileiras) 2006 da ANVISA (publicada na
Resoluo da Diretoria Colegiada RDC 211/2006) at a sua ltima atualizao disponvel, RDC 11/2010.
Os termos anatmicos esto de acordo com a verso atual da Nomina Anatomica Internacional, publicada em portugus pela Comisso de Ter-
minologia Anatmica, sob os auspcios da Sociedade Brasileira de Anatomia (Terminologia Anatmica, Editora Manole, 1 ed. 2001).

v
vi Traduo

TRADUO
Adriana Paulino do Nascimento (Caps. 52 e 56) Lua Lcia Barreira Machado (Cap. 51)
Mestre em Morfologia pela Universidade do Estado do Rio de Formao em Lngua Inglesa pelo Instituto Brasil Estados
Janeiro (UERJ) Unidos (IBEU)
Doutora em Biologia Humana e Experimental pela UERJ Bacharel em Letras (Portugus/Ingls) pela Pontifcia
Universidade Catlica do Rio de Janeiro
Alexandre Barboza de Lemos (Cap. 54)
Mestre em Periodontia pela Universidade Veiga de Almeida Ludmilla Silva Melo dos Passos (Cap. 32)
(UVA) Graduada em Fonoaudiologia pela UFRJ
Coordenador dos Cursos de Especializao em Implantodontia
da Odontoclnica Central do Exrcito (OCEx) e da Faculdade Marcela Anjos Martins (Cap. 29)
So Leopoldo Mandic (Campus Laranjeiras - RJ) Graduada em Nutrio pela Uni-Rio
Doutoranda em Cincias Biologia Humana e Experimental
Aline Corra Abraho (Apndice 2) pela UERJ
Professora substituta de Patologia Oral da Faculdade de
Odontologia da Universidade Federal do Rio de Janeiro (UFRJ) Maria Ins Corra Nascimento (Cap. 3)
Doutora em Patologia Bucal pela USP (So Paulo) Bacharel em Letras (Traduo Bilngue) pela Pontifcia
Universidade Catlica do Rio de Janeiro (PUC-Rio)
Camila Moraes Albuquerque (Cap. 44)
Mestre em Odontologia pela Universidade Federal Fluminense Mariana Alves de S Siqueira (Caps. 19 e 22)
(UFF) Mestre em Cincias Ps-Graduao em Cincias Mdicas
Professora do curso de Especializao em Implantodontia da (UERJ)
So Leopoldo Mandic (Campus Laranjeiras - RJ) Doutoranda em Periodontia Faculdade de Odontologia da
UERJ
Cibella Maymone Pontes (Cap. 46)
Especialista em Pacientes Especiais pela UFRJ Monique Bandeira Moss (Caps. 30 e 31)
Especialista em Endodontia pela Marinha do Brasil Doutora em Fisiopatologia Clnica e Experimental da UERJ
Mdica Graduada pela UERJ
Cristiane Matsuura (Caps. 6, 12, 26 e 28)
Professora Adjunta da Escola de Educao Fsica do Exrcito Natlia Rodrigues Pereira (Cap. 33)
Doutora em Atividade Fsica e Desempenho Humano pela Mestre em Cincias Fisiopatologia Clnica e Experimental
Universidade Gama Filho (UGF) pela UERJ
Doutoranda em Cincias Fisiopatologia Clnica e
Danielle Resende Camisasca Barroso (Cap. 50) Experimental pela UERJ
Professora Adjunta da Faculdade de Odontologia da UFF (Nova
Friburgo RJ) Oswaldo de Castro Costa Neto (Cap. 53)
Mestre e Doutora em Patologia (Bucodental) pela UFF (Niteri Especialista em Cirurgia e Traumatologia Bucomaxilofacial pela
RJ) UFRJ
Professor substituto de Cirurgia Oral da UFRJ
Dbora Rodrigues Fonseca (Caps. 41 e 49)
Mestre em Anatomia (Cincias Morfolgicas) pela UFRJ Pedro Setti Perdigo (Caps. 8 e 10)
Cirurgi Bucomaxilofacial do Hospital Geral do Andara Rio Formao em Lngua Inglesa pelo IBEU
de Janeiro Doutorando em Farmacologia pela UFRJ

Denise Costa Rodrigues (Caps. 11, 13 e 20) Raimundo Rodrigues Santos (Caps. 4, 23 e 24)
Ps-Graduada em Traduo pela Universidade de Franca Mdico Especialista em Neurologia e Neurocirurgia
(Unifran) Mestre em Medicina pela UERJ
Bacharel em Traduo pela Universidade de Braslia (UnB)
Roberta Loyola Del Caro (Caps. 16 a 18)
Eline Barboza da Silva (Caps. 45 e Apndice 1) Especialista em Cirurgia e Traumatologia Bucomaxilofacial pela
Doutora e Mestre em Cincias (Microbiologia Oral) pela UFRJ UFRJ
e pela Universidade de Rochester (NY, EUA) Cirurgi Bucomaxilofacial do Hospital Federal do Andara - RJ
Professora dos Cursos de Especializao e Atualizao em
Implantodontia da Faculdade So Leopoldo Mandic (Unidade Rodrigo Melo do Nascimento (Cap. 9)
Rio de Janeiro, RJ) Graduado em Odontologia pela UFRJ (Cum Laude)
Ps-Graduado em Radiologia pela UFRJ
Fernando Kok (Caps. 1, 2, 14 e 15)
Professor Livre Docente em Neurologia Infantil pela Faculdade Soraya Imon de Oliveira (Caps. 5, 7, 21, 25, 27, 34 a 37)
de Medicina da USP Especialista em Imunopatologia e Sorodiagnstico pela
Faculdade de Medicina da UNESP
Gabriella da Silva Mendes (Caps. 38 a 40 e 55) Doutora em Imunologia pelo Instituto de Cincias Biomdicas
Mestre em Microbiologia pela UFRJ da Universidade de So Paulo (ICB-USP)
Doutoranda em Microbiologia pela UFRJ
Tatiana Ferreira Robaina (Caps. 47, 48 e ndice)
Jeanine Salles dos Santos (Cap. 43) Professora Substituta de Estomatologia da Faculdade de
Mestre em Biologia Humana e Experimental (BHEx) pela UERJ Odontologia da UFRJ
Doutoranda em Biologia Humana e Experimental pela UERJ Mestre em Patologia pela UFF

Jos de Assis Silva Jnior (cap. 42)


Especialista em Estomatologia pela UFRJ
Mestre e doutorando em Patologia pela UFF
Colaboradores

Peter W. Abel, PhD Linsey R. Curtis, PharmD, BCOP Denis M. Grant, PhD
Professor, Department of Pharmacology Clinical Pharmacist Professor and Chair, Department of
School of Medicine University of Washington Pharmacology and Toxicology
Creighton University Seattle Cancer Care Alliance Faculty of Medicine
Omaha, Nebraska Seattle, Washington University of Toronto
Toronto, Ontario, Canada
Jeffrey D. Bennett, DMD Paul J. Desjardins, DMD, PhD
Professor and Chair Visiting Professor, Department of Oral Biology Karen S. Gregson, PhD
Department of Oral Surgery and Hospital New Jersey Dental School Assistant Professor, Department of
Dentistry University of Medicine and Dentistry of Oral Biology
School of Dentistry New Jersey School of Dentistry
Indiana University Newark, New Jersey Indiana University
Indianapolis, Indianapolis Senior Vice President Indianapolis, Indiana
Global, Clinical, and Medical Affairs
Wyeth Consumer Healthcare
Mark Blumenthal, BA Daniel A. Haas, DDS, PhD,
Madison, New Jersey
Founder and Executive Director, American FRCD(c)
Botanical Council Associate Dean, Clinical Sciences
Austin, Texas Xi-Qin Ding, PhD Chapman Chair in Clinical Sciences
Assistant Professor, Department of Professor and Head of Dental
Cell Biology
Charles S. Bockman, PhD Anesthesia
The University of Oklahoma Health Sciences Faculty of Dentistry
Assistant Professor, Department of
Center Department of Pharmacology
Pharmacology
Oklahoma City, Oklahoma Faculty of Medicine
School of Medicine
Creighton University University of Toronto
Omaha, Nebraska Raymond A. Dionne, DDS, PhD Toronto, Ontario, Canada
Scientific Director
Michael T. Brennan, DDS, MHS National Institute of Nursing Research Marc W. Heft, DMD, PhD
National Institutes of Health Professor and Director
Associate Chairman, Department of
Bethesda, Maryland Department of Oral and Maxillofacial
Oral Medicine
Carolina Medical Center Surgery and Diagnostic Sciences
Charlotte, North Carolina Gail T. Galasko, PhD University of Florida
Department of Biomedical Sciences Gainesville, Florida
College of Medicine
Richard P. Cohan, DDS, MS, MBA
Associate Professor Florida State University David W. Hein, PhD
Tallahassee, Florida Chair and Professor, Department of
Diagnostic and Emergency Services
School of Dentistry Pharmacology and Toxicology
University of the Pacific Gerald F. Gebhart, PhD School of Medicine
San Francisco, California Director, Center for Pain Research University of Louisville
University of Pittsburgh Louisville, Kentucky
Pittsburgh, Pennsylvania
George A. Cook, PhD
Professor, Department of Pharmacology Elliot V. Hersh, DMD, MS, PhD
University of Tennessee, Memphis Joseph A. Giovannitti, Jr., DMD Professor, Department of Oral Surgery
Memphis, Tennessee Associate Professor, Department of and Pharmacology
Anesthesiology Director, Division of Pharmacology
School of Dental Medicine School of Dental Medicine
Stephen A. Cooper University of Pennsylvania
University of Pittsburgh
Senior Vice President, Global, Clinical,
Pittsburgh, Pennsylvania Philadelphia, Pennsylvania
and Medical Affairs
Wyeth Consumer Healthcare
Madison, New Jersey

vii
viii Colaboradores

Harrell E. Hurst, MS, PhD Vahn A. Lewis, PharmD, MS, Frank Porreca, PhD
Professor, Department of Pharmacology and PhD Professor, Department of Pharmacology
Toxicology University of Texas Health Science Center University of Arizona School of Medicine
School of Medicine at Houston Dental Branch Tucson, Arizona
University of Louisville Houston, Texas
Louisville, Kentucky
Morton B. Rosenberg, DMD
Michael D. Martin, DMD, MPH, Professor of Oral and Maxillofacial Surgery
William B. Jeffries, PhD PhD Head, Division of Anesthesia and Pain Control
Senior Associate Dean for Medical Education School of Dental Medicine
Associate Professor of Oral Medicine
College of Medicine Associate Professor of Anesthesia
School of Dentistry
University of Vermont School of Medicine
University of Washington
Burlington, Vermont Tufts University
Seattle, Washington
Boston, Massachusetts
Anahid Jewett, PhD, MPH Robert L. Merrill, DDS, MS
Professor, Division of Oral Biology and Director, Graduate Orofacial Pain Clinic Mark M. Schubert, DDS, MSD
Medicine Professor, Department of Oral Medicine
Department of Orofacial Pain
School of Dentistry University of Washington
Adjunct Professor
University of California, Los Angeles Director, Department of Oral Medicine
Section of Oral Medicine and Orofacial Pain
Los Angeles, California Seattle Cancer Care Alliance and
Department of Dentistry
Fred Hutchinson Cancer Research Center
University of California, Los Angeles
Seattle, Washington
Mo K. Kang, DDS, PhD, MS Los Angeles, California
Associate Professor and Chair Section of
Endodontics John A. Molinari, PhD David H. Shaw, PhD
School of Dentistry Professor and Chairman, Department of Professor and Chairman
University of California, Los Angeles Biomedical Sciences Department of Oral Biology
Los Angeles, California School of Dentistry College of Dentistry
University of Detroit Mercy University of Nebraska Medical Center
Lincoln, Nebraska
Hyungsuk Kim, DDS, PhD Detroit, Michigan
Pain and Neurosensory Mechanisms Branch
National Institute of Dental and Craniofacial Paul A. Moore, DMD, MPH, PhD Sarat Thikkurissy, DDS, MS
Research Assistant Professor, Division of Pediatric
Professor and Chair, Department of
National Institutes of Health Dentistry
Anesthesiology
Bethesda, Maryland College of Dentistry
School of Dental Medicine
The Ohio State University
University of Pittsburgh
Columbus, Ohio
Bruno Kreiner, DMD, MD, MSc Adjunct Professor, Department of
Instructor, Department of Oral and Epidemiology
Maxillofacial Surgery Graduate School of Public Health Clarence L. Trummel, DDS, PhD
School of Dental Medicine University of Pittsburgh Emeritus Professor, Department of
Hadassah Medical Organization Pittsburgh, Pennsylvania Periodontology
The Hebrew University School of Dental Medicine
Jerusalem, Israel University of Connecticut Health Center
Michael H. Ossipov, PhD
Farmington, Connecticut
Research Professor, Department of
Karl K. Kwok, PharmD Pharmacology
Clinical Professor, Department of Pharmacy College of Medicine Yaping Tu, PhD
Practice University of Arizona Associate Professor, Department of
School of Pharmacy Tucson, Arizona Pharmacology
University of Washington School of Medicine
Seattle, Washington Creighton University
Thomas J. Pallasch, DDS, MS
Clinical Pharmacist-Oncology Omaha, Nebraska
Emeritus Professor of Dentistry
Department of Pharmacy Service University of Southern California
University of Washington Medical Center Los Angeles, California Eileen L. Watson, PhD
Seattle, Washington Professor Oral Biology and Pharmacology
University of Washington
No-Hee Park, DMD, PhD
Rajesh V. Lalla, BDS, PhD, CCRP Dean, School of Dentistry Seattle, Washington
Assistant Professor of Oral Medicine University of California, Los Angeles
Department of Oral Health and Diagnostic Los Angeles, California Dennis W. Wolff, PhD
Sciences Resident Assistant Professor
University of Connecticut Health Center Department of Pharmacology
Farmington, Connecticut Michael T. Piascik, PhD
School of Medicine
Attending Member of Hospital Staff Professor, Department of Pharmacology
Creighton University
Department of Dentistry University of Kentucky
Omaha, Nebraska
John Dempsey Hospital College of Medicine
Farmington, Connecticut Lexington, Kentucky
Prefcio

COMO SE FAMILIARIZAR COM A dipina Diidropiridina, bloqueador de Nifedipina


FARMACOLOGIA canais de Ca2+
ilol ou Bloqueador do receptor Carvedilol,
Embora a Farmacologia possa ser considerada uma cincia bsica, alol -adrenrgico que tambm labetalol
seu propsito final como cincia da sade aplicar os princpios bloqueia o receptor
bsicos prtica clnica. Este livro direcionado a estudantes de 1-adrenrgico
Odontologia e a profissionais de Odontologia, e foi projetado para mabe Anticorpo monoclonal Infliximabe
atingir tal propsito. A farmacologia importante para o cirur-
olol Bloqueador do receptor Propranolol
gio-dentista no somente pelos frmacos prescritos ou adminis- -adrenrgico
trados em seus consultrios, mas tambm pelo fato de o paciente
poder estar em tratamento mdico com outros frmacos. Todos nio ou Composto do amnio Pancurnio,
os frmacos podem afetar o organismo como um todo. Alm disso, rio quaternrio, que costuma ser atracrio
empregado como relaxante
quando h uso de mais de um frmaco ao mesmo tempo, existe
musculoesqueltico perifrico
a possibilidade da ocorrncia de interaes medicamentosas que
competitivo
podem acarretar consequncias adversas.
Esta obra tem o objetivo de apontar as aplicaes odontolgi- osina Bloqueador do receptor Prazosina
cas especficas para cada classe de frmacos. Nessa informao, 1-adrenrgico
esto includos os benefcios e os riscos associados a cada cate- pam ou Benzodiazepnico que atua Diazepam,
goria. lam como ansioltico ou sedativo/ triazolam
No estudo da farmacologia, importante entender os frma- hipntico
cos por meio de suas classes, com base na semelhana de seus pril ou Inibidor da enzima conversora Captopril,
mecanismos de ao, e no como medicaes isoladas. Com o prilate de angiotensina (ECA) fosinoprilate
conhecimento das propriedades de cada classe de frmacos e seus sartana Bloqueador do receptor de Losartana
exemplos dentro de cada classe, pode-se direcionar o processo de angiotensina II
aprendizagem. As informaes sobre os frmacos podem, ento, statina Frmaco antilipdico inibidor da Lovastatina
ser organizadas nas seguintes subcategorias. (Estas sero teis no HMG CoA redutase
estudo da maioria dos frmacos.)
triptana Frmaco antienxaquecoso Sumatriptana
1. Nome da classe do frmaco e exemplos
agonista de receptores
2. Mecanismo de ao 5-HT1B/1D da serotonina
3. Farmacocintica
4. Indicaes vir Frmaco antiviral Aciclovir
5. Efeitos adversos
6. Contraindicaes
7. Outras informaes, incluindo interaes medicamentosas A aplicao das informaes a casos clnicos pode aumentar
8. Implicaes na Odontologia a reteno dos conhecimentos e a apreciao da farmacologia. Por
Alguns recursos podem ser teis para o aprendizado dos no- exemplo, suponha que a um paciente odontolgico tenha sido
mes dos frmacos. Os nomes comuns (genricos) dos frmacos prescrita darifenacina por seu mdico, para tratamento de pre-
dentro de uma dada classe geralmente apresentam similaridades. mncia urinria. Deve-se saber quais frmacos como a darifena-
A familiarizao com uma lista de sufixos dos nomes genricos cina so capazes de provocar xerostomia (secura de boca), e deve
pode ser de valia na identificao individual do frmaco. Tal lista saber-se a razo. Portanto, razovel supor que a xerostomia seja
apresentada a seguir. uma queixa provvel que um paciente possa apresentar aps fazer
uso daquele frmaco. Alm disso, tambm seria conveniente con-
siderar os modos pelos quais o dentista pode auxiliar no alvio dos
SUFIXOS COMO LEMBRETES PARA CLASSES DE sintomas da xerostomia sem comprometer o tratamento da pre-
FRMACOS mncia urinria. Tal processo de raciocnio requer conhecimento
de como esses frmacos agem, incluindo os receptores envolvidos,
e quais respostas esto vinculadas a esses receptores.
Com o constante desenvolvimento de novos frmacos, de
SUFIXO CLASSE FARMACOLGICA EXEMPLO
novas classes de frmacos e de novas informaes sobre frmacos
azol Frmaco antifngico tipo azol Fluconazol antigos, o cenrio da farmacologia est sempre em expanso. Alm
ou Metronidazol disso, o crescimento de nosso conhecimento em reas como a
Frmaco antibitico/ farmacogentica e a farmacogenmica promete trazer para a
antiparasitrio
prtica clnica a personalizao da teraputica medicamentosa.
cana Anestsico local Lidocana Em suma, a farmacologia uma disciplina estimulante e din-
coxibe Inibidor de ciclo-oxigenase-2 Celecoxibe mica. Este livro cobre as principais reas da farmacologia e fornece
(COX-2) uma base intelectual para o uso racional de frmacos.

ix
x Prefcio

AGRADECIMENTOS Nosso muito obrigado a diversas pessoas que fizeram contri-


buies especiais a este trabalho. Ao sr. John Dolan, Editor de
As exigncias competitivas das instituies no cenrio moderno Aquisies; Sr. Joslyn Dumas, Editor de Desenvolvimento; e sra.
das cincias da sade tornam a elaborao de livros-texto como Claire Kramer, Gerente de Projetos da Elsevier, que tiveram
este, Farmacologia e Teraputica para Dentistas, uma tarefa desa- papis cruciais na elaborao desta edio. Queremos agradecer a
fiadora. Neste esforo, fomos grandemente auxiliados por nossos Pat Dowd, Mare Akers, Jolene Winterfeld, Andrew Waters, Eliza-
autores colaboradores, no passado e no presente, que empregaram beth Reese, Karen Bishop, Kristen Koseluk e Leanne Tapper por
seu tempo e sua experincia para assegurar que as informaes seu auxlio na preparao do manuscrito.
fornecidas aqui so precisas e atuais. Nossos agradecimentos espe-
ciais ao Dr. Enid Neidle, que foi o editor principal das primeiras John A. Yagiela
trs edies deste livro, e ao Dr. Tom Pallasch, que faleceu pouco Frank J. Dowd
depois de completar suas revises para esta edio. Tambm que- Barton S. Johnson
remos expressar nossa gratido aos nossos familiares e colegas por Angelo J. Mariotti
sua pacincia em lidar com nossas distraes e preocupaes far- e Enid A. Neidle
macolgicas.
Introduo

A farmacologia pode ser definida como a cincia dos frmacos, ao fato de os frmacos terem sido associados a vrias cincias
sua preparao, seus usos e seus efeitos. O termo deriva de phar- biolgicas e, obviamente, considerados como ferramentas das
makon, palavra grega usada para frmacos ou medicamentos, e diversas especialidades mdicas.
logia, sufixo latino tradicionalmente utilizado para designar um Rudolph Buchheim (1820-1879) e Oswald Schmiedeberg
corpo de conhecimentos e seu estudo. Como uma disciplina orga- (1838-1921) foram os maiores responsveis pelo estabelecimento
nizada, a farmacologia de origem recente, mas o estudo de da farmacologia como cincia em seu pleno direito. Buchheim
substncias medicinais to antigo quanto a prpria civilizao. organizou o primeiro laboratrio exclusivamente voltado para a
farmacologia e se tornou o primeiro professor desta disciplina.
Schmiedeberg, aluno de Buchheim, fundou o primeiro peridico
HISTRIA cientfico de farmacologia. Mais importante, com sua tutela Sch-
miedeberg ajudou a disseminar a aceitao da farmacologia ao
Certa vez, Sir William Osler disse: O desejo de tomar medica- redor do mundo. Um dos protegidos de Schmiedeberg foi John
mentos , talvez, a maior caracterstica que distingue o homem Abel (1857-1938), geralmente tido como o pai da farmacologia
dos animais. Embora essa afirmativa tenha sido influenciada por americana.
experimentos envolvendo autoadministrao em ratos e outras Sendo em seus primrdios uma cincia experimental obscura,
espcies de laboratrio, ela serve para ilustrar a relao histrica a farmacologia expandiu seus limites a tal ponto que o assunto se
entre os frmacos e os seres humanos. O uso de produtos naturais tornou uma importante rea de estudo para todos os profissionais
para curar doenas e produzir alteraes mentais vem desde a da sade e tambm desperta o interesse do pblico leigo. Na
aurora dos tempos. O papiro de Ebers (cerca de 1550 AC), mostra Odontologia, o impacto da farmacologia foi formalmente reco-
mais de 700 receitas para vrios distrbios. Muitos dos ingredien- nhecido pela American Dental Association em 1934, com a publi-
tes incorporados nessas preparaes sangue de lagarto, cabelo de cao da primeira edio do Accepted Dental Remedies.
virgem, excretas de moscas so pitorescos para os padres atuais,
mas tambm apareciam diversos compostos hoje reconhecidos
como farmacologicamente ativos. Uma lista de medicamentos ESCOPO DA FARMACOLOGIA
populares e outros remdios que resistiram ao escrutnio cientfico
revela substncias como pio (morfina), beladona (atropina), A farmacologia uma das poucas cincias mdicas que ultrapassa
squill e dedaleira (digital), casca de cinchona (quinino e quini- a linha divisria entre o bsico e a clnica. A competncia da
dina), folhas de coca (cocana) e ma huang (efedrina). O estudo farmacologia to extensa que diversas subdivises vieram a ser
emprico de derivados de plantas e produtos animais deve ter sido reconhecidas. A farmacodinmica o estudo da atividade biolgica
extenso para ter sido to frutfero. dos frmacos em sistemas vivos. Aqui se inclui o estudo dos meca-
Entretanto, o maior obstculo para o uso efetivo desses fr- nismos de ao dos frmacos e dos exatos processos por eles
macos era o grande nmero de substncias geralmente presentes afetados. A influncia da estrutura qumica na ao do frmaco (a
nas formulaes boticrias. Por exemplo, o medicamento mais relao estrutura-atividade) tambm objeto de estudo deste
popular do sculo XV, a triaca, continha mais de 100 componen- ramo da farmacologia. A farmacocintica lida com a magnitude e
tes. Aureolus Paracelsus (1493-1541) foi o primeiro a reconhecer a evoluo temporal do efeito dos frmacos, e tenta explicar estes
que a mistura indiscriminada de numerosas substncias fazia aspectos do efeito farmacolgico levando em conta a dosagem e
pouco mais do que diluir quaisquer compostos realmente eficazes a absoro, a distribuio e o destino das substncias qumicas nos
que pudessem estar presentes inicialmente. A ateno de Paracel- sistemas vivos. A farmacoteraputica a adequada seleo do
sus em agentes isolados foi refinada por Felice Fontana (1720- agente cujo efeito biolgico em organismos vivos seja o mais
1805), que deduziu com seus prprios experimentos que cada apropriado para o tratamento de um estado patolgico em parti-
frmaco bruto contm um princpio ativo que, quando adminis- cular. Para isso, necessrio levar em considerao, entre muitos
trado, produz um efeito caracterstico no organismo. Um dos outros fatores, a dose, a durao da terapia e os efeitos adversos
maiores avanos cientficos do sculo XIX foi o isolamento e a do tratamento com o frmaco. A prtica da farmcia envolve a
avaliao objetiva de tais princpios ativos. preparao e a distribuio dos medicamentos. Na realidade,
Em 1803, um jovem farmacutico alemo, Frederick Sertr- embora atualmente os farmacuticos raramente sejam convocados
ner (1780-1841), extraiu o alcaloide morfina do pio. Essa con- para preparar frmacos, esses profissionais podem atuar como uma
quista singular no s marcou o incio da qumica farmacutica, til fonte de informaes, tanto para o clnico como para o
como tambm levou a uma revoluo na biologia experimental. paciente. A toxicologia a diviso da farmacologia que trata dos
A disponibilidade de frmacos recm-purificados e a padroniza- venenos, das suas aes, da sua deteco, e do tratamento das
o das preparaes biolgicas existentes encorajaram pioneiros intercorrncias por eles produzidas. A importncia da toxicologia
como Franois Magendie (1783-1855) e Claude Bernard (1813- na vida moderna continuamente enfatizada a cada nova desco-
1878) a usar agentes farmacolgicos como auxiliares no estudo berta de substncias qumicas nocivas no meio ambiente. Assim
de processos fisiolgicos. O uso do curare por Bernard para a como diversas disciplinas da cincia e da medicina passaram por
elucidao da juno neuromuscular um exemplo do sucesso necessria evoluo, reas promissoras surgiram da unio de
obtido com esse mtodo. O desenvolvimento da farmacologia campos nos quais os interesses se sobrepunham. Por exemplo, o
como uma disciplina independente foi retardado provavelmente estudo das interrelaes entre frmacos e hereditariedade, enve-

xi
xii Introduo

lhecimento e o sistema imunolgico levou ao respectivo desen- tncias ou com os problemas de sade pblica associados ao seu
volvimento da farmacogentica, da farmacologia geritrica, e da uso. Alguns desses agentes, como o lcool e o tabaco, so legalmen-
imunofarmacologia. Uma ltima subdiviso da farmacologia, a far- te deixados parte, ou seja, pela lei no so considerados frmacos.
macognosia, hoje algo como uma cincia vestigial. Essencial na Embora os farmacologistas tenham reconhecido h muito tempo
poca em que a maioria dos frmacos derivou de plantas, ela esses agentes como frmacos potentes, eles esto isentados das
literalmente significa conhecimento de frmacos e lida com as restries governamentais usuais e no so objeto do escrutnio
caractersticas das plantas e como identificar aquelas com ativi- normal pela U.S. Food and Drug Administration. Existem outras
dade farmacolgica. Atualmente, a maioria dos frmacos sinte- substncias que tambm ganharam este status especial, no por
tizada quimicamente, mas a fitoqumica, especialmente a sntese acidente histrico como as mencionadas anteriormente, mas por
de estruturas qumicas complexas pelas plantas, continua sendo consideraes de sade pblica. Exemplos incluem o cloro e o
uma rea de interesse. Por outro lado, a medicina fitoterpica flor adicionados gua de abastecimento pblico, e o iodo adi-
passou a ganhar importncia como disciplina a partir de 1994. O cionado ao sal de cozinha. Processos judiciais envolvendo o ques-
uso de produtos nessa rea tem estimulado o interesse nos com- tionamento de essas medidas pblicas constiturem uma forma
postos ativos de ervas medicinais, sua eficcia clnica e suas apli- ilegal de medicao em massa tm sido resolvidos nos tribunais,
caes potenciais. ao menos em parte, por meio da classificao desses agentes qu-
Aps a descrio de como o estudo de frmacos classificado, micos como no frmacos legais, quando usados de maneira espe-
convm discutir o que significa a palavra frmaco*. Para o farma- cfica em benefcio pblico.
cologista, um frmaco qualquer agente qumico que tem efeito Os frmacos discutidos neste livro compreendem quase
sobre processos relacionados com a vida. Obviamente esta defini- exclusivamente apenas as substncias com aplicao teraputica
o ampla e no se ajusta adequadamente para muitos grupos, conhecida. Ainda assim, o nmero de agentes para considerao
que definem o termo de forma mais restritiva para melhor apli- grande alguns milhares de frmacos comercializados em ml-
c-lo a suas necessidades particulares. O terapeuta, por exemplo,
tiplas dosagens e, em algumas circunstncias, em uma desconcer-
considera frmacos como os agentes qumicos eficazes para o
tante variedade de combinaes. De modo a reduzir a confuso,
tratamento de doenas. Para o pblico leigo, droga geralmente
colocamos nfase nos agentes individuais, modelos que represen-
conota uma substncia que causa alteraes mentais e psicolgi-
tam sua classe farmacolgica. Com essa estratgia, pode-se mais
cas. Finalmente, agncias governamentais preocupam-se com a
rapidamente compreender as propriedades de agentes correlatos;
receita derivada das taxas impostas sobre a venda de certas subs-
ao mesmo tempo, as possveis diferenas entre eles podem ser
*Nota da Reviso Cientfica: Frmaco e droga so termos aceitos
destacadas. Finalmente, importante reconhecer que existem
indiferenciadamente para uso acadmico no Brasil. Pelo fato de a certas generalizaes que se aplicam a todos os frmacos. Os
expresso droga poder ter conotao pejorativa e tambm ser larga- princpios da ao farmacolgica so tratados nos quatro primei-
mente empregada no sentido mdico-legal, optamos por usar, ao longo ros captulos. Dominar os conceitos apresentados nesses captulos
do texto, a palavra frmaco, reservando droga para captulos que condio necessria para o pleno entendimento da farmacologia,
tratam mais especificamente de substncias de abuso e ilegais (p.ex. para o uso racional dos agentes teraputicos, e para a avaliao
Cap. 47, Cap 51). objetiva de novos frmacos.
Sumrio

PARTE I 12 Psicofarmacologia: Frmacos Antipsicticos e


Antidepressivos, 159
Princpios de Farmacologia , 01 Vahn A. Lewis

1 Farmacodinmica: Mecanismos de Ao de 13 Sedativos Hipnticos, Ansiolticos e


Frmacos, 02 Relaxantes Musculares de Ao Central, 185
Joseph A. Giovannitti, Jr. e Paul A. Moore
John A. Yagiela

2 Farmacocintica: Absoro, Distribuio e 14 Anticonvulsivantes, 209


Vahn A. Lewis
Destino dos Frmacos, 17
John A. Yagiela 15 Frmacos Anti-Parkinsonianos, 227
Vahn A. Lewis
3 Farmacoteraputica: O Uso Clnico de
Frmacos, 48 16 Anestsicos Locais, 243
John A. Yagiela e Frank J. Dowd John A. Yagiela

4 Farmacogentica e Farmacogenmica, 69 17 Princpios de Anestesia Geral, , 262


David W. Hein e Denis M. Grant John A. Yagiela e Daniel A. Haas

18 Agentes Utilizados em Anestesia Geral e


PARTE II Sedao, 276
Daniel A. Haas e John A. Yagiela
Farmacologia de Grupos de
19 Introduo aos Frmacos Antinociceptivos,
Frmacos Especficos, 77 294
Hyungsuk Kim e Raymond A. Dionne
5 Introduo aos Frmacos que Atuam no
Sistema Nervoso Autnomo, 78 20 Analgsicos Opioides e Antagonistas, 302
Peter W. Abel e Michael T. Piascik Michael H. Ossipov, Gerald F. Gebhart e Frank Porreca

6 Agonistas Adrenrgicos, 91 21 Analgsicos no Opioides, Anti-inflamatrios


Yaping Tu, Michael T. Piascik e Peter W. Abel no Esteroidais e Frmacos Antirreumticos
e Antigota, 318
7 Antagonistas Adrenrgicos, 106 Elliot V. Hersh, Paul J. Desjardins, Clarence L. Trummel e
Michael T. Piascik e Peter W. Abel Stephen A. Cooper

8 Frmacos Colinrgicos, 117 22 Histamina e Anti-histamnicos, 353


Frank J. Dowd Clarence L. Trummel

9 Frmacos Antimuscarnicos, 128 23 Frmacos para o Tratamento de Sndromes


Frank J. Dowd Dolorosas Orofaciais, 366
10 Frmacos que Afetam os Receptores Robert L. Merrill

Nicotnicos, 135 24 Frmacos Antiarrtmicos, 386


Xi-Qin Ding Frank J. Dowd

11 Introduo aos Frmacos que Atuam no 25 Frmacos Utilizados no Tratamento de


Sistema Nervoso Central, 147 Insuficincia Cardaca, 402
Vahn A. Lewis Frank J. Dowd

xiii
xiv Sumrio

26 Frmacos Antianginosos, 414 44 Agentes Anticries, 712


Eileen L. Watson e Frank J. Dowd Sarat Thikkurissy

27 Frmacos Diurticos, 423 45 Agentes Antiplaca e Antigengivite, 724


William B. Jeffries e Dennis W. Wolff Angelo J. Mariotti

28 Frmacos Anti-hipertensivos, 434 46 Antisspticos e Desinfetantes, 736


Frank J. Dowd e William B. Jeffries John A. Molinari

29 Frmacos Hipolipidemiantes, 450


George A. Cook PARTE III
30 Frmacos Antianmicos e Estimulantes do Assuntos Especiais em Farmacologia
Sistema Hematopotico, 460
Barton S. Johnson
e Teraputica
31 Frmacos Pr-coagulantes, Anticoagulantes e 47 Uso de Analgsicos para Controle Eficaz da
Trombolticos, 478 Dor, 744
Barton S. Johnson Paul J. Desjardins e Elliot V. Hersh

32 Frmacos que Agem no Sistema 48 Controle do Medo e da Ansiedade, 751


Respiratrio, 502 Daniel A. Haas
Karen S. Gregson, Bruno kreiner e Jeffrey D. Bennett
49 Profilaxia Antibitica, 762
33 Frmacos que Atuam no Trato Thomas J. Pallasch
Gastrintestinal, 516
David H. Shaw
50 Complicaes Orais da Terapia contra o
Cncer, 772
34 Farmacologia das Glndulas Hipfise, Rajesh V. Lalla, Michael T. Brennan e Mark M.
Tireoide e Paratireoide, 529 Schubbert
Gail T. Galasko
51 Frmacos que Levam ao Abuso, 789
35 Corticosteroides Suprarrenais, 540 Charles S. Bockman e Peter W. Abel
Clarence L. Trummel
52 Toxicologia, 803
36 Insulina, Hipoglicmicos Orais e Glucagon, Harrell E. Hurst e Michael D. Martin
549 53 Farmacologia Geritrica, 822
Gail T. Galasko
Marc W. Heft e Angelo J. Mariotti
37 Hormnios Esteroides da Reproduo e do 54 Frmacos para Emergncias Mdicas, 830
Desenvolvimento Sexual, 558 Morton B. Rosenberg
Angelo J. Mariotti
55 Prescrio Mdica e Regulamentao dos
38 Princpios da Terapia Antibitica, 571 Frmacos, 839
Thomas J. Pallasch
Vahn A. Lewis
39 Frmacos Antibacterianos e Antibiticos, 56 Utilizao de Ervas e Suplementos
592 Dietticos Fitoterpicos em Odontologia,
Thomas J. Pallasch
855
40 Agentes Antifngicos e Antivirais, 631 Richard P. Cohan e Mark Blumenthal
No-Hee Park e Mo K. Kang

41 Imunoterapia, 651 APNDICES


John A. Yagiela e Anahid Jewett

42 Frmacos Antineoplsicos, 674 1 Interaes Medicamentosas na Clnica


Karl K. Kwok, Linsey R. Curtis e Mark M. Schubert
Odontolgica, 865

43 lcoois Alifticos, 703 2 Glossrio de Abreviaes, 873


Frank J. Dowd
PA RT E I
Princpios de Farmacologia
2 PARTE I Princpios de Farmacologia

CAPTULO 1
Farmacodinmica: Mecanismos de
Ao de Frmacos
JOHN A. YAGIELA

INTERAES FRMACO-RECEPTOR Alm das enzimas (incluindo as coenzimas) e outras protenas


facilmente solubilizveis, pelo menos duas classes adicionais de
As aes da maior parte dos agentes teraputicos possuem um receptores foram identificadas e possuem significncia clnica: os
determinado grau de especificidade. Em doses convencionais, os cidos nucleicos e as protenas ancoradas s membranas. Os cidos
frmacos so, em geral, seletivos em suas aes, isto , eles influen- nucleicos funcionam como receptores para um nmero limitado
ciam um reduzido espectro de eventos biolgicos. Alm disso, o de agentes. Determinados antibiticos e compostos antineoplsi-
perfil farmacolgico desses agentes costuma ser altamente depen- cos interferem com a replicao, a transcrio ou a translao do
dente da estrutura qumica, de forma que modificaes molecu- material gentico por ligao, algumas vezes irreversvel, ao cido
lares simples podem alterar drasticamente sua atividade. Essas nucleico envolvido. Outros frmacos, incluindo os hormnios
caractersticas da ao dos frmacos sugerem que os componentes tireoidianos, anlogos da vitamina D, esteroides sexuais e corticos-
do tecido com os quais interagem para causarem efeitos observ- teroides suprarrenais, tambm modificam a transcrio, mas neste
veis so singularmente individualizados. Esses elementos teciduais caso o DNA afetado ativado ou inibido em consequncia da
devem ter propriedades fisioqumicas altamente organizadas para interao do frmaco com um receptor proteico independente no
permitir que determinados compostos combinem-se a eles, en- citoplasma ou no ncleo da clula, conforme ser descrito poste-
quanto outros so impedidos de faz-lo. Esses elementos tambm riormente. Os receptores de frmacos mais comuns so os que se
devem estar intimamente envolvidos com processos vitais dife- localizam na membrana ou no interior das diversas membranas
da clula, e seu estudo aumentou muito nos ltimos anos, com o
renciados, de modo que a interao com o frmaco exera influ-
desenvolvimento da genmica, da protemica e da informtica.
ncias fisiolgicas especficas. Esses parceiros biolgicos da ao
As protenas transportadoras da membrana e as enzimas de meta-
dos frmacos so denominados receptores.
bolizao, descritas no Captulo 2, so elas prprias alvos da ao
Em funo da existncia de receptores para frmacos admi-
de frmacos, em funo de sua influncia na eliminao dos fr-
nistrados exogenamente, pode-se concluir que os frmacos nor-
macos. De grande significncia, destacam-se as diversas protenas
malmente mimetizam ou inibem as aes de ligantes endgenos
integrantes da membrana e que funcionam como receptores para
para esses receptores. Os frmacos raramente produzem novos ligantes regulatrios endgenos, como neurotransmissores, hor-
efeitos; em vez disso, modificam funes fisiolgicas existentes. mnios e outras molculas de sinalizao.
Os receptores envolvidos na regulao fisiolgica podem ser
Classificao dos Receptores agrupados em diversas superfamlias conforme sua estrutura mole-
Os receptores foram postulados h um sculo e por muitos anos cular e suas caractersticas funcionais. A maior parte destes recep-
continuaram um enigma para os farmacologistas. Pouco se conhe- tores possui um ou mais domnios extracelulares para a interao
cia a seu respeito, a no ser a probabilidade de serem macromo- com ligantes que esto unidos, por um ou mais segmentos trans-
lculas complexas contendo um stio de ligao para interagirem membrana lipoflicos, a um domnio efetor que frequentemente,
com frmacos especficos, e um stio efetor para iniciar a resposta mas no sempre, est localizado na face citoplasmtica da mem-
farmacolgica. No entanto, com o desenvolvimento de mtodos brana. Este arranjo ideal para a transduo de um sinal extrace-
bioqumicos para o isolamento, a solubilizao e a caracterizao lular em uma resposta intracelular. Em geral, o ligante endgeno
de protenas, as enzimas tornaram-se disponveis como sistemas- ou sinal, hidroflico e incapaz de difundir-se passivamente
modelo para o estudo das interaes frmaco-receptor. As enzimas atravs da membrana celular. Para ligantes regulatrios lipoflicos,
apresentam muitas das propriedades atribudas aos receptores. como os hormnios tireoidianos e diversos esteroides, existe uma
So macromolculas que possuem funes biolgicas mensurveis superfamlia distinta de receptores intracelulares. De forma geral,
e possuem stios reativos especficos para determinados substratos. a ligao com o frmaco expe um stio de ligao ao DNA na
A forte associao entre enzimas e receptores foi ressaltada no protena receptora, permitindo que o receptor interaja com o
incio dos anos 1940, quando se tornou evidente que algumas en- DNA e altere a transcrio. Essas classes principais de receptores
zimas so receptores de frmacos. A lista de frmacos que alteram encontram-se ilustradas na Figura 1-1 e so descritas a seguir.
atividades enzimticas conhecidas grande e inclui inibidores da
enzima conversora da angiotensina, alopurinol, anticolinestersi- Receptores ligados a canais inicos
cos, carbidopa, inibidores da anidrase carbnica, dissulfiram, enta- Existem duas classes gerais de canais inicos: os controlados por
capona, inibidores da monoamino-oxidase, inibidores de proteases, voltagem e os controlados por ligante. Os canais inicos contro-
inibidores da transcriptase reversa, inibidores da sntese do coles- lados por voltagem so ativados por alteraes da diferena de
terol (estatinas), sulfonamidas, trimetoprima, e diversos antime- potencial atravs da membrana. Os canais de Na+ controlados por
tablitos utilizados na quimioterapia do cncer. voltagem abrem-se quando a membrana se despolariza e atinge
2
CAPTULO 1 Farmacodinmica: Mecanismos de Ao de Frmacos 3

um potencial limiar e, permitindo influxo de Na+ para dentro da domnio comum de sete alas transmembrana. De forma geral, os
clula, contribuem para a continuao da despolarizao da mem- receptores metabotrpicos amplificam grandemente os sinais bio-
brana. Conforme descrito no Captulo 16, anestsicos locais como lgicos extracelulares pois ativam protenas G, que, por sua vez,
a lidocana ligam-se aos canais de Na+ controlados por voltagem, ativam canais inicos ou, mais frequentemente, outras enzimas
acarretando em bloqueio da despolarizao neuronal. Canais (p. ex., adenilil ciclase), levando introduo ou formao de uma
inicos controlados por voltagem especficos tambm existem srie de segundos mensageiros internos para cada sinal molecular
para os ons K+, Ca2+, H+ e Cl. extracelular detectado. Este sistema de amplificao, que tambm
Em contraste com os anteriores, os canais inicos controlados costuma envolver uma prolongada ativao das protenas G em
por ligante so ativados em resposta ligao de ligantes espec- relao ligao do frmaco ao receptor, pode explicar por que
ficos ou frmacos. Diversos neurotransmissores, frmacos, e alguns efeitos farmacolgicos mximos so, com frequncia, observados
ligantes citoplasmticos ativam os canais inicos controlados por quando apenas uma pequena parcela dos receptores ativada.
ligante ancorados na membrana, como, por exemplo, diversos As protenas G so heterotrmeros que consistem nas subuni-
tipos de receptores de glutamato e um receptor da 5-hidroxitrip- dades , e . Aps a ativao do receptor, o difosfato de guanosina
tamina (5-HT3) que promovem a movimentao de Na+, K+ ou ligado subunidade substitudo pelo trifosfato de guanosina,
Ca2+, alm de determinados receptores do cido -aminobutrico e o heterotrmero separa-se, formando o monmero e o dmero
e de glicina, que promovem influxo de Cl. Dependendo da carga . Embora no todas, muitas das aes celulares observadas so
inica e da direo do fluxo, os canais inicos controlados por causadas pela subunidade (Fig. 5-7). A protena Gs, que a
ligante podem tanto despolarizar como hiperpolarizar a mem- subunidade especfica da protena G associada ao receptor
brana celular. -adrenrgico, ativa a adenilil ciclase, que catalisa a sntese do 3,5-
O receptor nicotnico (Fig. 1-2), o primeiro receptor de fr- monofosfato de adenosina cclico (AMPc).9 O AMPc ativa a pro-
maco ancorado na membrana a ser completamente caracteri- tena quinase A, que, por sua vez, catalisa a fosforilao de resduos
zado,12,22 um exemplo importante de canal inico dependente de serina e treonina de determinadas protenas intracelulares, o que
de ligante. Trata-se de uma estrutura oligomrica, sendo que seus redunda em alterao da funo celular.
constituintes polipeptdicos esto arranjados concentricamente O sistema de protenas G complexo e ainda no est com-
para formar um canal, pelo qual pequenos ons podem atravessar pletamente elucidado. Um subtipo de receptor pode ativar dife-
a membrana plasmtica quando o receptor ativado pela ligao rentes protenas G, e diversos subtipos de receptores podem
de duas molculas de acetilcolina (ACh). Da mesma forma que ativar a mesma protena G. Mais ainda, as protenas-alvo finais
no caso de outros canais inicos, existem diversos subtipos de podem ser encontradas em isoformas especficas de determinados
receptores nicotnicos que expressam diferentes afinidades para tecidos, apresentando diferentes suscetibilidades a sistemas efe-
ligantes especficos. tores secundrios. As diferentes vias de protenas G tambm
podem interagir umas com as outras. A complexidade da trans-
Receptores acoplados protena G duo de sinal pelas protenas G configura um sofisticado sistema
Os receptores acoplados protena G, s vezes denominados de regulao, pelo qual as respostas celulares podem variar,
receptores metabotrpicos, constituem a maior superfamlia de dependendo do arranjo entre tipo de receptor ativado e expresso
protenas integrantes de membrana e, no conjunto, servem como de protenas-alvo e regulatrias prprio de cada clula em parti-
alvos para cerca de metade das prescries de frmacos no cular. No Captulo 5 so discutidas diversas protenas G espec-
antimicrobianos.9,11 A estrutura bsica destes receptores inclui um ficas ligadas membrana.

A B C D

Membrana

Protena G

Stio cataltico

DNA

FIGURA 1-1 Exemplos das quatro principais classes de receptores e mecanismos de transduo de sinal. As setas mostram os stios de ligao
para os ligantes. A, Receptores intracelulares. Substncias lipoflicas, como os esteroides, podem atravessar a membrana plasmtica e ativar recep-
tores intracelulares, os quais, aps translocao para o ncleo, alteram a transcrio gnica e, em ltima instncia, a sntese de novas protenas. B,
Receptores ligados a canais inicos. Frmacos como a nicotina podem ativar canais inicos controlados por ligante, causando despolarizao (ou
hiperpolarizao) da membrana plasmtica. C, Receptores acoplados protena G. Muitos frmacos podem ativar receptores acoplados protena
G, causando liberao das subunidades e de protenas G associadas. D, Receptores acoplados a enzimas. Frmacos como a insulina promovem
dimerizao de seu receptor e ativao do stio cataltico na terminao intracelular do receptor.
4 PARTE I Princpios de Farmacologia

tico enzimtico no lado citoplasmtica do receptor. A alterao


conformacional necessria para a expresso da atividade enzim-
tica normalmente consiste na dimerizao de receptores ativados.
Em geral, os stios catalticos so protenas quinases que fosforilam
# resduos de tirosinas ou, com menor frequncia, resduos de serina
! "
e treonina nas protenas-alvo. Tambm pode ocorrer autofosfori-
$
lao do receptor. Alguns receptores catalticos possuem atividade
! E
guanilil ciclase ou tirosina fosfatase. A insulina, o peptdeo natriu-
rtico atrial e diversos fatores de crescimento (p. ex., o fator de
! crescimento epidrmico) ativam receptores catalticos. Um grupo
" de receptores correlatos e responsveis pela ao de numerosos
I peptdeos incluindo diversos peptdeos neurotrficos, hormnio
do crescimento e citocinas no possui atividade enzimtica.
Nesses casos, o stio cataltico garantido por uma protena
quinase independente, que no um receptor, mas interage com
o receptor dimerizado.
Muitas formas de cncer parecem envolver variantes mutantes
FIGURA 1-2 Modelo estrutural em fita do receptor nicotnico da ACh
do rgo eltrico de Torpedo marmorata. esquerda, vista a partir da de receptores ligados a enzimas nas quais o stio cataltico, ou a
fenda sinptica. Cinco unidades polipeptdicas consistindo em quatro protena quinase no receptora associada, permanece continua-
tipos diferentes (, , e ) formam uma roseta com um poro hidro- mente ativado.4 Cerca de metade de todos os oncogenes descober-
flico rodeando o centro do oligmero. Esto em destaque as regies tos at hoje codificam para protenas quinases permanentemente
externas, que incluem os stios de ligao da ACh. As setas localizam ativadas.
o triptofano (W149) da subunidade , que constitui parte de cada stio
de ligao. direita, vista paralela membrana plasmtica. Cada subu- Receptores intracelulares
nidade polipeptdica inclui quatro sequncias em -hlice que atraves- Substncias lipoflicas capazes de atravessar a membrana plasm-
sam a membrana plasmtica; as duas subunidades frontais esto em tica podem ativar receptores intracelulares. Os esteroides sexuais,
destaque. As setas indicam o mesmo resduo W149. E, Superfcie os mineralocorticoides, os glicocorticoides, os hormnios tireoidia-
externa (espao intersticial); I, superfcie interna (espao citoplasm- nos e os derivados da vitamina D ativam receptores nucleares
tico). (Adaptado de Unwin N: Refined structure of the nicotinic ace- especficos que afetam a transcrio do DNA.8,20 O receptor
tylcholine receptor at 4 resolution, J Mol Biol 346:967-989, 2005.) nuclear tpico composto por trs subunidades maiores: o ter-
minal carboxlico do receptor forma o domnio de ligao para
o ligante, o segmento adjacente inclui a regio de ligao para o
DNA, e o terminal amino constitui o domnio que modula a
A Figura 1-3 ilustra a estrutura do receptor 2 de mamferos transcrio. Quando um frmaco (ou hormnio) liga-se ao recep-
com base em estudos de cristalografia de raios X e como se acre- tor, este dobra-se na configurao ativa e se dimeriza com um
dita que seja o arranjo dentro da membrana plasmtica.11 receptor parceiro. A alterao conformacional leva a um grande
aumento da ligao a sequncias especficas do DNA. A ligao
Receptores ligados a enzimas do hormnio tireoidiano ao seu receptor aumenta em mais de 10
Os receptores ligados a enzimas possuem somente um domnio vezes a afinidade de ligao do receptor ao DNA.20 Em geral, a
transmembrana por subunidade de protena, com um stio catal- ligao do receptor ativado ao DNA inicia a transcrio, condu-

TM1 TM7
AEC3

TM6 TM1

TM2

AEC1

TM3
Bissulfeto
TM5
TM4 AEC2 Terminal C

FIGURA 1-3 Modelo estrutural em fita do receptor 2-adrenrgico. esquerda, vista a partir da fenda sinptica; direita, vista paralela mem-
brana plasmtica. Por razes tcnicas, no foi possvel visualizar a cadeia de aminocidos N-terminal extracelular ligada hlice 1 (TM1) trans-
membrana, nem o conector intracelular entre TM5 e TM6, ou a poro principal do terminal C intracelular. A ligao de um frmaco (neste caso,
o antagonista do receptor -adrenrgico, carazolol) est representado como bastes. O triptofano (W293), que ativa/inativa o rotmero e possibilita
TM6 mover-se em resposta a frmacos agonistas, est representado em modelo de esferas. AEC, Ala extracelular. (Adaptado de Hanson MA,
Stevens RC: Discovery of new GPCR biology: one receptor structure at a time, Structure 17:8-14, 2009.)
CAPTULO 1 Farmacodinmica: Mecanismos de Ao de Frmacos 5

zindo a aumento da produo de protenas especficas. Como este livre na vizinhana dos receptores. Em vez disso, a durao da ao
tipo de transduo de sinal necessita de sntese de protena, o pode depender da sntese de novos receptores ou da taxa de
incio dos efeitos farmacolgicos de agentes que ativam receptores renovao das clulas afetadas, processos que geralmente levam
intracelulares retardado em muitas horas. Assim, esta a razo de dias a semanas. Quando os receptores formam ou influenciam
pela qual os glicocorticoides no podem ser utilizados como fr- o material gentico da clula, os efeitos do frmaco podem tor-
macos primrios no tratamento da anafilaxia. Em alguns sistemas, nar-se permanentes.
a ligao do complexo frmaco-receptor inibe a transcrio. Entre-
tanto, independentemente do especfico mecanismo envolvido, a Ligaes inicas
intensidade e a durao do efeito do frmaco temporalmente As ligaes inicas so resultado da atrao eletrosttica entre ons
independente da concentrao plasmtica. de cargas opostas. Estas associaes so relativamente fracas em
Alm desses receptores intracelulares, outras enzimas e pro- ambiente aquoso, possuindo energias de ligao de aproximada-
tenas envolvidas no metabolismo celular e na expresso gnica mente 20 kJ/mol. No obstante, muitos frmacos possuem uma
vm recebendo cada vez mais ateno como alvos potenciais para carga formal em pH fisiolgico, e parece que as ligaes inicas
farmacoterapia. O xido ntrico, que estimula a guanilil ciclase estabelecem-se envolvendo grupos inicos localizados nos stios
diretamente para formar o 3,5-monofosfato de guanosina cclico receptores. Uma vez que a atrao entre os ons inversamente
(GMPc), e a sildenafila, que inibe a biotransformao de GMPc proporcional ao quadrado das distncias que os separam, as influ-
pela fosfodiesterase-5 especfica para GMPc, so dois exemplos de ncias inicas operam em distncias muito maiores do que o
agentes atualmente disponveis que atuam intracelularmente fazem outras foras interatmicas. razovel assumir que as liga-
sobre enzimas regulatrias. Finalmente, protenas estruturais como es inicas iniciam muitas combinaes frmaco-receptor.
a tubulina, que se agregam para formar microtbulos, so alvos
para diversos frmacos utilizados no tratamento de cncer, gota e Interaes ction-
infeces fngicas. Apesar de o benzeno e os compostos aromticos semelhantes
serem solventes hidrofbicos, suas nuvens eletrnicas so capazes
Foras de Ligao dos Frmacos de interagir com ons carregados positivamente.5 A fenilalanina, a
Est implcito na noo de interao de um frmaco com seu tirosina e o triptofano aminocidos com grupos laterais arom-
receptor a ligao qumica dessa substncia a um ou mais stios ticos possuem esta capacidade. Estes aminocidos so consti-
especficos situados na molcula do receptor. Pode haver o envol- tuintes comuns nos stios receptores para frmacos carregados
vimento de cinco tipos bsicos de ligaes (Fig. 1-4). positivamente, como acetilcolina, dopamina, epinefrina e 5-HT.
As energias de ligao individuais so parecidas com as das pontes
Ligaes covalentes de hidrognio descritas a seguir. Entretanto, as interaes entre
As ligaes covalentes ocorrem quando h compartilhamento de mltiplos aminocidos aromticos e um nico grupo catinico
eltrons por dois tomos. Embora as ligaes covalentes sejam geralmente fortalecem a interao como um todo.
necessrias para a integridade estrutural das molculas, no cos-
tumam estar envolvidas nas interaes frmaco-receptor. A maior Pontes de hidrognio
parte dos frmacos associa-se de forma reversvel a seus recepto- As pontes de hidrognio representam um tipo especial de intera-
res. Conforme descrito no Captulo 2, a durao da ao destes o entre molculas polares. Quando um tomo de hidrognio
agentes est relacionada com o tempo que uma concentrao est ligado covalentemente a um tomo fortemente eletronega-
efetiva do frmaco permanece na vizinhana dos receptores far- tivo, como o oxignio ou o nitrognio, ele fica parcialmente sem
macolgicos. O tempo pode variar desde poucos minutos at o seu eltron e assume algumas das caractersticas de um prton
muitos dias mas, geralmente, est na ordem de algumas horas. isolado. O ncleo de hidrognio, com sua forte eletropositividade
Com energias de ligao de 250 a 500 kJ/mol, a estabilidade das e com um raio atmico excessivamente pequeno, tem a capaci-
ligaes covalentes to alta que, quando formadas, os complexos dade de associar-se fortemente a tomos eletronegativos adicio-
frmaco-receptor so, muitas vezes, irreversveis. Nesses casos, a nais. As ligaes de hidrognio costumam ser mais fracas do que
durao da ao no influenciada pela concentrao do frmaco as ligaes inicas (aproximadamente 5 kJ/mol) e so mais sens-

F N C R H H
#' #&
H O F N H. . .O C R
Covalente Ponte de hidrognio

H H
'
F N H . . . O& C R

H O
F CH3 . . . CH3 R
Inica van der Walls

H O
.

H. . .O H
.

H
.

H O
.

H
.
.

R H CH3 O H
.
.

H
.

H O
#& d1
#' D C CH3 CH3
.

'
H
.

F N H . . .
.

H O H CH3 H3C C R
#' #&
H
CH3
Ction% Hidrofbica

FIGURA 1-4 Principais ligaes qumicas associadas s interaes frmaco-receptor, nas quais F o frmaco e R o receptor.
6 PARTE I Princpios de Farmacologia

veis s distncias de separao interatmica. Entretanto, os grupos envolvidas com mais frequncia nessas consideraes so a pre-
funcionais capazes de formar pontes de hidrognio so comuns a sena e o tipo de carga inica; o efeito de grupamentos vizinhos
frmacos e stios receptores, e se ocorrem mltiplas unies, a fora sobre o grau de ionizao; a capacidade de formar ligaes de
estabilizadora resultante pode ser bem mais significativa que a de hidrognio; e fatores estricos, como o tamanho da cadeia lateral
uma ligao inica nica. alquila, a distncia entre os grupos reativos e a configurao tri-
dimensional de tais grupos. Os estudos de REA de agentes inti-
Foras de van der Waals mamente relacionados (congneres) proporcionou a compreenso
As foras de van de Waals descrevem coletivamente as interaes dos pr-requisitos qumicos para a atividade farmacolgica e, na
fracas que se desenvolvem quando dois tomos so colocados prtica, possibilitou modificaes moleculares de frmacos de
muito prximos. As atraes eletrostticas que constituem essas modo a aumentar ou at produzir efeitos teraputicos novos, e ao
foras resultam de perturbaes recprocas nas nuvens eletrnicas mesmo tempo reduzir a incidncia e a gravidade das reaes
dos tomos envolvidos. Essas ligaes so as mais fracas entre os txicas. Alm disso, os estudos de REA servem para ilustrar como
cinco tipos descritos (aproximadamente 0,5 kJ/mol). Alm disso, a ao combinada de diversas foras de ligao descritas anterior-
sua fora diminui de modo inversamente proporcional stima mente necessria para a atividade farmacolgica mxima, e do
potncia da distncia interatmica. Paradoxalmente, as foras de pistas a respeito das propriedades fisioqumicas dos stios recep-
van de Waals so de primeira grandeza para conferir especificidade tores envolvidos, que so importantes para pesquisadores cujo
s interaes entre frmacos e receptores. Como at tomos de objetivo desvendar a exata estrutura desses stios.
carbono eletricamente neutros podem participar de tais associa- Um exemplo recente de REAs o estudo da ligao da nore-
es, a quantidade desse tipo de ligaes que conectam um fr- pinefrina e frmacos correlatos ao receptor 2-adrenrgico (Fig.
maco ao seu receptor pode ser grande e, a fora de ligao total 1-5).2 A molcula de norepinefrina composta por um resduo
pode ser considervel. Quando influncias estricas menores catecol (um anel benznico com dois grupos hidroxila nas posi-
impedem um ajuste exato entre um frmaco e seu receptor, a es meta e para) conectado por uma cadeia intermediria de dois
sensibilidade das foras de van de Waals separao interatmica carbonos a um terminal nitrogenado que se encontra carregado
contrape-se ao seu desenvolvimento, e a estabilidade do com- positivamente em pH fisiolgico. A presena de uma regio com
plexo frmaco-receptor cai drasticamente. nitrognio catinico essencial para sua plena atividade; a perda
da carga inica por remoo do grupo nitrogenado ou sua substi-
tuio por um grupamento de carbono no inico elimina a ao
Interaes hidrofbicas
do frmaco. O mesmo ocorre por substituio do resduo de
Alm das foras de ligao j descritas, as interaes hidrofbicas
aspartato do receptor (D113) por um aminocido neutro. As
entre o frmaco, seu receptor e o ambiente aquoso podem ter
pontes de hidrognio envolvendo os dois grupos hidroxila do anel
papel importante na estabilizao da ligao frmaco-receptor. A
e os resduos de serina correspondentes (S203, S204 e S207)
gua um lquido particular no que diz respeito sua capacidade
aumentam acentuadamente a potncia (em torno de 25 vezes, 33
de formar pontes de hidrognio com ela mesma e com diversos
vezes e 30 vezes, respectivamente), mas impede a entrada do
solutos. A associao de um frmaco com seu receptor aumenta
frmaco no sistema nervoso central (SNC). A substituio de uma
se o frmaco for hidrofbico ou se a superfcie da rea de uma
hidroxila por um grupamento mais volumoso normalmente eli-
regio apolar do receptor reduzida pela ligao do frmaco. Em mina a atividade agonista nos receptores , mas pode produzir
qualquer caso, a estabilidade ocorre por causa da reduo da efeitos antagonistas. Uma outra ponte de hidrognio entre o grupo
perturbao da estrutura normal da gua. -hidroxil e sua contraparte asparagina (N293) aumenta em 38
vezes a afinidade da ligao. Do mesmo modo, a distncia que
Cooperao das foras de ligao separa a poro catecol e a regio nitrogenada da molcula
A ligao de um frmaco ao seu receptor geralmente no est re-
lacionada com uma fora de atrao em particular, mas resulta da
ao conjunta de ligaes inicas, ction-, de hidrognio, de van
der Waals e, raramente, covalentes, em geral em sincronia com
interaes hidrofbicas. Cada tipo de associao contribui de TM3
W109
forma diferente para o complexo frmaco-receptor. Quando o
movimento aleatrio faz com que uma molcula se aproxime ou
colida com a superfcie do receptor, as atraes inicas, seguidas
V117
de perto pelas interaes ction-, so as primeiras a se desenvol-
verem. Incapazes de conferir especificidade ou estabilidade a uma D113
unio frmaco-receptor por si s, essas foras no entanto servem S203
para conduzir e parcialmente orientar o frmaco para o seu recep- S207 F289
NE
tor. medida que a separao intermolecular diminui, as influn-
cias hidrofbicas, as ligaes de hidrognio e subsequentemente as L311
foras de van der Waals tornam-se proeminentes. Atuando em con-
junto, essas interaes conferem especificidade para a ao do fr- TM5 F208 N293
maco. Sem um encaixe exato, a ligao prejudicada, e o frmaco
no consegue adeso adequada o bastante de modo a influenciar as
funes do receptor. A ligao covalente confere um alto grau de S204 V292
permanncia ao complexo frmaco-receptor. Felizmente, a ligao
irreversvel no comum em teraputica. Diversos agentes so V297
usados para produzir um efeito isolado e temporrio, portanto, a
ligao covalente impediria este uso. Em muitas circunstncias TM6 H296 TM7
a ligao covalente tornaria os esquemas teraputicos mais difceis
e os efeitos adversos mais problemticos para ser tratados. FIGURA 1-5 Modelo em fita da interao da norepinefrina (NE) com
o receptor 2-adrenrgico. Mostram-se os segmentos transmembrana
envolvidos na ligao com agonistas (TM3, TM5, TM6, TM7) junta-
Relaes Estrutura-Atividade mente com seus resduos serina e asparagina (S203, S204, S207 e
O exame das relaes estrutura-atividade (REAs) um mtodo N293), envolvidos na ligao de hidrognio (linhas tracejadas), e o
consagrado pelo tempo para o estudo das interaes frmaco-re- resduo aspartato (D113) que forma uma ligao inica. Outros ami-
ceptor. Nas investigaes das REAs, as caractersticas especficas nocidos envolvidos na ligao de agonistas tambm esto identifica-
da estrutura de uma molcula de frmaco so identificadas e ento dos. (Adaptado de Bhattacharya S, Hall SE, Li H, et al: Ligand-stabilized
alteradas sistematicamente de modo a determinar sua influncia conformational states of human 2 adrenergic receptor: insight into G
na atividade farmacolgica. As caractersticas qumicas que esto protein-coupled receptor activation. Biophys J 94:2027-2042, 2008.)
CAPTULO 1 Farmacodinmica: Mecanismos de Ao de Frmacos 7

crucial para a plena atividade. As interaes eletrostticas que situao. Para reduzir pela metade a hidratao enzimtica do
envolvem o anel benznico e os resduos de aminocidos arom- dixido de carbono, preciso abolir 99,7% da atividade da ani-
ticos da protena receptora (p. ex., F290) tambm contribuem para drase carbnica.17
a ligao da norepinefrina. Outra considerao relacionada com os antimetablitos que
Apesar de a norepinefrina poder ativar completamente o na maioria das vezes a afinidade do stio de reao pelo substrato
receptor 2 in vitro, so necessrias concentraes mais altas do natural maior. Esta diferena pode ser de 1.000 vezes e tem
que as alcanadas fisiologicamente. A epinefrina, o ligante natural significado farmacolgico. Se o substrato que sofrer a interfern-
do receptor 2, possui um grupamento metila ligado ao nitrognio cia for abundante, como a glicose, a dose de inibidor necessria
que aumenta em 10 a 50 vezes a atividade 2. Aumentando-se o para alcanar uma concentrao 1.000 vezes superior do meta-
tamanho da poro alquila no nitrognio, aumenta-se a seletivi- blito nos fluidos biolgicos seria enorme. Os substratos com
dade -adrenrgica. Como a poro alquila no forma pontes de disponibilidade mais limitada, como os derivados de vitaminas ou
hidrognio nem ligaes inicas, este achado implica que as foras mediadores qumicos, so alvos mais razoveis para a terapia com
de van der Waals ou as interaes hidrofbicas, ou ambas, contri- base nessa forma de inibio.
buem de forma significativa para a ligao da epinefrina e seus A competio por ligantes tambm pode estar envolvida no
congneres com propriedades 2-adrenrgicas seletivas. caso de frmacos que competem com os ligantes naturais pela
As diferenas tantas vezes observadas na atividade dos isme- ligao com protenas regulatrias. Nesse caso, o frmaco aco-
ros pticos, como a d-norepinefrina e a l-norepinefrina, corrobo- pla-se ao stio de ligao do receptor, impedindo que o sinal ati-
ram o conceito de especificidade em interaes frmaco-receptor. vador seja reconhecido.
comum que um dos estereoismeros presentes seja o respons-
vel por praticamente toda a atividade apresentada por uma Induo conformacional
mistura racmica. No caso da norepinefrina, o ismero levgiro Muitos frmacos que afetam a atividade enzimtica no so estru-
altamente ativo, enquanto o outro ismero praticamente des- turalmente relacionados com os substratos naturais. Tais frmacos
provido de atividade. A diferena, pelo menos no que diz respeito afetam a catlise funcionando como reguladores alostricos, isto
ao receptor 2, origina-se da incapacidade do ismero d em esta- , ligando-se a outra regio da enzima, induzem alteraes con-
belecer pontes de hidrognio entre seus grupamentos -hidroxil formacionais no centro ativo. Esses distrbios podem aumentar a
e o resduo N293 do receptor. Ao que parece, a presena de to afinidade pelo substrato, mas o mais provvel que o efeito seja
somente um nico tomo com uma configurao oposta o sufi- inibitrio. Apesar de as bases da alterao alostrica induzida por
ciente para causar diferenas considerveis na eficcia da ligao. frmacos em enzimas serem mal compreendidas, provvel que
Esta sensibilidade crtica pode ocorrer somente quando o frmaco haja interaes hidrofbicas envolvendo a camada de solvatao
e o receptor encaixam-se com algum grau de preciso. Os isme- circundante. Assim como ocorre com outras macromolculas, as
ros pticos quinina e quinidina so de interesse, uma vez que os enzimas so cobertas por um filme de gua superficial. Quando
dois foram utilizados terapeuticamente, porm para indicaes um frmaco acopla-se ao seu receptor, ocorre um desarranjo no
diferentes. A quinidina (dextro) e a quinina (levo) diferem uma microambiente em torno do stio de ligao. Os grupamentos
da outra somente na configurao de um nico grupamento lcool alquila comuns a muitos frmacos so especialmente hbeis em
secundrio que atua como um conector das duas metades da desorganizar a camada de solvatao. Em consequncia, promo-
molcula. Ambos os ismeros so aproximadamente iguais quanto vem alteraes conformacionais no complexo frmaco-receptor
atividade antimalrica, uma propriedade que depende da reao que minimizam seu impacto. A estrutura quaternria de protenas
do frmaco com o DNA do parasita Plasmodium, responsvel pela fortemente influenciada pela situao das molculas de gua em
doena. Entretanto, a ao antiarrtmica sobre o msculo cardaco sua vizinhana, de onde as enzimas sujeitas a regulao alostrica
maior para a quinidina do que para a quinina. Os enantimeros possuem estruturas quaternrias de excepcional sensibilidade
da D-manose so outro exemplo de duas molculas que diferem conformacional. O requisito descrito previamente de que uma
somente no arranjo espacial de um nico grupo hidroxil e mesmo determinada porcentagem de enzima deve ser afetada antes que
assim apresentam diferenas em relao a sua atividade biolgica: um efeito observvel seja alcanado, tambm se aplica regulao
a -D-manose doce quando aplicada aos quimiorreceptores da alostrica, mas no h necessidade de que a concentrao do
lngua, enquanto a -D-manose amarga. frmaco seja maior do que a do substrato, pois os dois compostos
no esto em competio direta pela ligao.
Consequncias da Ligao do Frmaco O conceito de induo conformacional pode ser de particular
A associao de um frmaco a seu receptor representa o evento relevncia para os receptores regulatrios previamente descritos.
inicial de uma srie de reaes que culminam no efeito farmaco- O conceito alostrico sugere que um receptor, quando estimulado
lgico. A segunda etapa desta cadeia de fundamental importn- por seu efetor natural ou por um substituto (um frmaco), tor-
cia a resposta do receptor ligao do frmaco. Do ponto de na-se morfologicamente distorcido. Esta perturbao causa uma
vista qumico, os frmacos em geral no so altamente reativos, alterao na atividade de uma determinada enzima, ou em um
mas exercem suas influncias de modo indireto, ou seja, alteram mecanismo de transporte, ou alterao na permeabilidade da
a atividade de um importante regulador de um processo biolgico membrana. Estudos recentes sobre o receptor 2-adrenrgico (e
mediante ligao com o receptor. O mecanismo de ao de um de outros receptores6 ligados protena G) sugerem que a induo
frmaco refere-se a esta perturbao inicial da funo normal. conformacional um fenmeno comum.2,11 Quando ligantes
como a epinefrina ou a norepinefrina aproximam-se do stio de
Competio pelo ligante ligao, inicia-se a formao de ligaes inicas e pontes de hidro-
Dos diversos mecanismos de ao de frmacos vinculados a gnio, conforme descrito previamente (Fig. 1-5). Essas associaes
receptores, talvez os mais facilmente observados sejam os que em desenvolvimento causam distoro das hlices transmembrana
envolvem enzimas. Determinados frmacos so anlogos de subs- (TM) circundantes. A rotao da hlice TM5 faz com que os
tratos enzimticos naturais. Esses antimetablitos competem com resduos de serina aproximem-se dos grupamentos hidroxila cate-
o substrato pelo mesmo stio cataltico na molcula da enzima, clicos. Uma ligao inica entre TM3 e TM6 se desfaz, uma vez
diminuindo a taxa de formao do produto. Como regra geral, que ambas as hlices fazem rotao em resposta ligao inica
entretanto, essas inibies parecem ter pequena consequncia fortalecida pelo ligante em TM3. Em particular, a rotao da
biolgica, a no ser que a magnitude da inibio aproxime-se em hlice TM6 na regio de um aminocido triptofano especfico (Fig.
pelo menos 50%. Este fenmeno parece ser mais bem explicado 1-3) promove essa ao e aumenta a estabilizao van de Waals da
pelo conceito de que o nmero de molculas de enzimas presen- configurao ativa do receptor. Como resultado da rotao TM3,
tes normalmente excede o que necessrio para uma catlise resduos adicionais de aminocidos movimentam-se em forte asso-
adequada. Uma inibio de 20% pode no produzir efeito obser- ciao com o ligante. O aumento da estabilidade da conformao
vvel, uma vez que a frao remanescente de enzima no inibida ativa do receptor tambm ocorre medida que novas ligaes de
ainda capaz de fornecer produtos de reao suficientes. A en- hidrognio e outras atraes desenvolvem-se entre as hlices TM
zima anidrase carbnica representa um exemplo extremo dessa reposicionadas.
8 PARTE I Princpios de Farmacologia

Os frmacos podem alterar diretamente processos controla- seus esforos e das contribuies de outros, surgiu a teoria da
dos por receptores ligados membrana sem mimetizar os mensa- ocupao para a ao dos frmacos.16 A teoria da ocupao sus-
geiros naturais. o que ocorre com enzimas, nas quais os frmacos tenta que a magnitude de uma resposta farmacolgica provocada
podem ajustar a afinidade do receptor aos ligantes por meio de por um frmaco que se combina reversivelmente com seu recep-
mecanismos alostricos em stios distintos do stio de ligao do tor diretamente proporcional ao nmero (ou frao) de recep-
ligante. tores ocupados pelo frmaco. A relao pode ser escrita da
seguinte forma:
Seleo conformacional k1
A maioria das primeiras tentativas de estudar a ao de frmacos F+R FR Efeito
assumia que o receptor permanecia em estado quiescente at que k2

fosse ativado por um agonista. Contudo, como foi demonstrado em que F o frmaco, R o receptor, e k1 e k2 so constantes de
para canais inicos e, cada vez mais, para outras famlias de recep- velocidade. Essa reao anloga interao de uma enzima com
tores, essas molculas podem existir individualmente em mais de um substrato nico, que resulta em um nico produto de reao.
uma configurao, independentemente da presena do ligante. Pode-se usar uma adaptao da equao de Michaelis-Menten
Nessa situao, os frmacos podem atuar ligando-se seletivamente para quantificar os efeitos de um frmaco, da seguinte forma:
a uma conformao particular do receptor, estabilizando esse ar-
Efeito mximo [F]
ranjo, e alterando a proporo relativa dos receptores existentes Efeito =
nos estados ativo versus inativo. KD + [F]
A seleo conformacional d uma explicao particularmente onde KD (a constante de dissociao) = k1/k2
convincente para a ao de frmacos que no possuem grupamen- A relao matemtica entre dose (ou concentrao) de fr-
tos funcionais polares capazes de interagir fortemente com prote- maco e sua resposta pode ser mostrada visualmente por um expe-
nas constituintes de modo a provocar distores alostricas. Os rimento no qual se determina a fora de contrao de um msculo
anestsicos inalatrios so representativos deste tipo de interao, isolado quando exposto a concentraes crescentes de um frma-
pois so desprovidos de carga e possuem fraca interao. Sugeriu-se co (Fig. 1-6). Quando um frmaco introduzido em um tecido,
que tais anestsicos ligam-se a cavidades pr-formadas em canais liga-se ao seu receptor de acordo com o KD. Por diversas razes,
inicos controlados por ligante em neurnios, causando por si quantidades muito pequenas no causaro uma resposta mensu-
mesmos pouca alterao estrutural, mas estabilizando (pela ocupao rvel. Cada clula muscular pode requerer ocupao de um
de espao) conformaes que resultam em perda de conscincia.7 nmero mnimo de receptores antes de poder contrair-se, ou ento
dificuldades tcnicas na deteco de pequenas contraes podem
Eventos subsequentes tornar essas determinaes imprecisas ou impossveis de obter. A
Apesar de a inibio de frmacos poder simplesmente impedir a menor concentrao necessria para produzir uma resposta men-
formao de um substrato enzimtico ou a leitura de um sinal survel denominada concentrao limiar. medida que concen-
endgeno por uma protena regulatria, a ativao de um receptor traes mais altas so utilizadas, o nmero de receptores ocupados
por um frmaco geralmente conduz a uma cascada de eventos aumenta, assim como a intensidade da resposta. Um aumento na
que culmina em um efeito farmacolgico observvel. A epinefrina frao de receptores ocupados necessariamente reduz o nmero
ilustra bem as consequncias de uma ligao com frmaco.19 de receptores disponveis para ligaes subsequentes, de modo
Incorporada em solues de anestsicos locais para prolongar a que, em altas concentraes, cada incremento de dose produz
durao do alvio da dor, a epinefrina mimetiza a ao do neuro- aumentos progressivamente menores na magnitude da contrao.
transmissor norepinefrina. Como resultado da ligao da epine- Em concentraes muito altas, a populao de receptores torna-se
frina aos receptores 1-adrenrgicos nas clulas do msculo liso saturada, e administraes adicionais do frmaco no influenciam
vascular, a protena G conhecida como Gq ativada, estimulando mais a contrao. Alcana-se, ento, a resposta muscular mxima
a atividade da fosfolipase C, o que leva clivagem do lipdeo de para o frmaco, denominada efeito mximo.
membrana fosfatidilinositol-4,5-bisfosfato, gerando os segundos
mensageiros diacilglicerol e inositol-1,4,5-trisfostato (IP3). O dia-
cilglicerol inicia uma cascata de eventos metablicos que redun- 100
dam em contrao muscular. O IP3 causa a liberao de Ca2+ a C
partir dos estoques intracelulares; o clcio induz ento a ativao
da actomiosina e a vasoconstrio tem incio.
10

RELAES DOSE-RESPOSTA
Contrao

Um aspecto fundamental da ao farmacolgica a relao entre 50


a dose administrada e o efeito obtido. A experincia comum reza
que a magnitude de um agente qumico sobre um sistema corre-
laciona-se positivamente com a quantidade ou a concentrao do
agente presente. Por exemplo, para aumentar a salinidade de um
alimento, mais sal deve ser adicionado. Dentro de certos limites,
a adio de sal leva a uma resposta gradual, mas aumentos muito
pequenos de sal no possuem efeitos no sabor e, se o alimento j CE50
est salgado de incio, incrementos adicionais, no importa o T
0
quanto, tambm no tero efeito. Existem razes para supor que
0 0,01 0,1 1 10 100
a relao dose-efeito de um frmaco no uma funo linear em
toda a faixa de doses. Abaixo de um limiar mnimo, uma dose [Frmaco]
pode no produzir efeito de incremento, uma vez que no h
FIGURA 1-6 Curva dose-resposta terica (escala logartmica) para
efeito inicial observvel. Acima de um determinado plat, mesmo
um estimulante do msculo liso. Os efeitos limiar e mximo so
uma dose muito alta no exerce uma influncia demonstrvel, j representados por L e M. Observe que a poro linear da curva sig-
que o efeito mximo j foi alcanado. moide, que se estende por aproximadamente 25% a 75% do efeito
mximo, abrange uma faixa de concentrao de 10 vezes. Entretanto,
Teoria da Ocupao seria necessria uma faixa de 10.000 vezes para representar a curva
Na dcada de 1920, Clark tentou quantificar os efeitos de frma- em sua totalidade (de 1% a 99% do efeito mximo). Mostra-se tambm
cos por meio da aplicao da lei da ao das massas. A partir de a concentrao que representa 50% da resposta mxima (CE50).
CAPTULO 1 Farmacodinmica: Mecanismos de Ao de Frmacos 9

A faixa de concentrao til para um frmaco est entre a salina fisiolgica oxigenada, e ligado a um transdutor de tenso
limiar e a mxima. Expressando-se os dados como logaritmo da para medir as contraes isomtricas. Nesses experimentos, as
concentrao versus o grau de resposta, este segmento importante condies podem ser manipuladas para assegurar que cada frmaco
e normalmente hiperblico da relao concentrao-efeito tor- testado tenha acesso igual ao receptor em questo. (Este tipo de
na-se uma curva sigmoide com uma poro linear central que se experimento, que simplifica muito a interpretao do resultado
estende por uma faixa de concentrao de 10 vezes. A vantagem experimental, no pode ser aplicado em investigaes utilizando
de se fazer o grfico com a escala log, em vez de usar a escala animais inteiros.) O frmaco mais potente mostrado A, sendo
aritmtica, a simplificao do estudo dos frmacos. A concen- que os frmacos B, C e D apresentam potncias progressivamente
trao de um frmaco que produz a metade da resposta mxima decrescentes. A potncia de um frmaco a dose necessria para
(CE50) muito utilizada para comparaes com agentes similares. causar uma resposta arbitrariamente determinada (normalmente,
(Na teoria da ocupao clssica, a CE50 igual ao KD). Quando a CE50). A potncia costuma ser um assunto de pouca relevncia,
dados de experimentos distintos so expressos em um nico pois um frmaco que muito potente em relao aos efeitos
grfico com o log da dose, este valor pode ser determinado com desejveis costuma ser igualmente potente em relao aos efeitos
preciso para cada frmaco usando a poro linear da respectiva indesejveis. No animal intacto (ou no paciente), a potncia
curva. Se os dados da concentrao no estivessem expressos em influenciada pela capacidade do frmaco em alcanar o receptor
log, a anlise estatstica seria mais complexa. A Figura 1-7 ilustra (determinada pela velocidade de absoro e pelos padres de
as dificuldades da anlise em escala aritmtica de dois frmacos distribuio e de eliminao), alm da atividade intrnseca do
cuja nica diferena seja a afinidade pelo receptor. A curva para agente e da sua afinidade pelo receptor. Um frmaco muito ativo
o frmaco A fica to comprimida que a concentrao correspon- parecer ter uma potncia baixa se no for bem absorvido, no caso
dente CE50 no pode ser facilmente encontrada. Para o frmaco de ligar-se a stios inespecficos, ou, ainda, se no conseguir alcan-
B, ela nem mesmo pode ser representada na mesma pgina. ar o rgo-alvo.
Os frmacos A e B so agonistas plenos (assumindo que ne-
Agonistas nhum outro frmaco com afinidade por este receptor em parti-
Frmacos que provocam uma resposta de um tecido so conhe- cular possa produzir um maior efeito mximo), e os frmacos C
cidos como agonistas. Os agonistas que produzem efeitos mximos e D so agonistas parciais. Entre todos, o frmaco D possui a
efeitos que no so excedidos por outros frmacos so deno- menor atividade intrnseca. As consequncias da baixa potncia
minados agonistas plenos, e frmacos cujos efeitos mximos so do frmaco B podem ser inteiramente superadas pelo aumento da
inferiores aos dos agonistas plenos so denominados agonistas dose. De acordo com a teoria clssica do receptor, a nica razo
parciais. A distino entre agonistas plenos e parciais no est para o frmaco B ter potncia inferior do frmaco A que sua
relacionada com variaes na afinidade do receptor. O efeito afinidade pelo receptor menor. Os frmacos C e D constituem
mximo relativamente baixo do agonista parcial no pode ser um problema mais complexo. Esses agentes so menos potentes
aumentado com o aumento da dose. A diferena entre essas duas que os frmacos A e B, o que sugere que eles possuem afinidades
classes de agonistas deve-se a diferenas entre suas atividades menores. Entretanto, parte de sua potncia reduzida advm de
intrnsecas. A atividade intrnseca um termo emprico utilizado suas atividades intrnsecas menores.
na teoria da ocupao clssica para descrever a capacidade de um
frmaco de ativar um receptor aps formao do complexo fr- Antagonistas
maco-receptor. A incorporao da atividade intrnseca na equao Os frmacos que se ligam de forma reversvel a um receptor no
concentrao-efeito expressa da seguinte forma: mesmo stio que o agonista, porm com atividade intrnseca igual
a [F] a zero (sem ativao do receptor; a = 0), so antagonistas compe-
Efeito = titivos. Disponibilizando menos receptores para ligao com o
KD + [F]
agonista, um antagonista competitivo deprime a resposta a uma
em que a a atividade intrnseca. Os frmacos com baixa ativi- determinada dose ou concentrao de agonista. O resultado um
dade intrnseca possuem no s um efeito mximo relativamente deslocamento paralelo direita da curva dose-resposta do ago-
pequeno, mas cada frao de receptores ocupada conduz a uma nista. O aspecto mais importante desse tipo de inibio que ele
resposta que menor do que a produzida por um grau seme- totalmente supervel por uma dose suficientemente alta de
lhante de ligao do receptor com um agonista pleno. Em outras agonista. Da mesma forma que na enzimologia, a presena de um
palavras, a curva log dose-resposta de um agonista parcial possui antagonista competitivo produz uma aparente reduo da afini-
um efeito mximo mais baixo e uma inclinao menor que um dade de um agonista pelo seu receptor. Os antagonismos compe-
agonista pleno. titivos so comuns em farmacologia, e vrios exemplos so citados
Esses preceitos da teoria da ocupao so mostrados na Figura em captulos posteriores: histamina versus anti-histamnicos,
1-8, que apresenta dados a partir de um estudo de quatro agonis- morfina versus naloxona, ACh versus atropina, epinefrina versus
tas sobre a contrao muscular.1 O msculo a ser investigado foi propranolol, diazepam versus flumazenil. Em virtude de sua
retirado do animal, colocado em um banho contendo uma soluo pequena atividade intrnseca, um agonista parcial tambm pode

100 100
A
A
Efeito

Efeito

50 50

B
B

0,001 0,1 10 1.000 0 5 10 15


Dose (escala log) Dose

FIGURA 1-7 Curvas dose-efeito para dois frmacos que diferem na afinidade pelo receptor por um fator de 1.000. esquerda, em escala loga-
rtmica. Observar os formatos idnticos das duas relaes dose-efeito. direita, em escala aritmtica. A falta de correspondncia entre as duas
curvas impede a comparao dos frmacos.
10 PARTE I Princpios de Farmacologia

vidade intrnseca do agonista, mas no a elimina, o antagonismo


resultante assemelha-se ao antagonismo no competitivo. Quando
todos os stios alostricos encontram-se ligados ao modulador,
entretanto, pode no ocorrer depresso adicional da curva dose-
resposta ao agonista. Se o modulador abolir totalmente a afinidade
Contrao

do agonista ou sua atividade intrnseca, o efeito ser semelhante


A B
ao de um antagonista no competitivo, com a exceo de que o
C bloqueio geralmente ser reversvel com o passar do tempo, pois
D a maioria dos moduladores liga-se ao receptor de forma no cova-
lente. Outras complexidades surgem pelo fato de o modulador
poder exercer influncias variveis sobre diferentes agonistas. As
potncias relativas de alguns agonistas para o receptor muscar-
Log da dose
nico M2 so as seguintes: pilocarpina > ACh > carbacol. Na
FIGURA 1-8 Efeitos de quatro catecolaminas na contrao muscular presena de eburnamonina (um modulador do receptor M2), a
do canal deferente de rato. Os frmacos A e B diferem em afinidade, ordem passa a ser carbacol > ACh > pilocarpina.13 Como os
mas no em atividade intrnseca. Os frmacos C e D diferem entre si moduladores podem tambm aumentar a afinidade do agonista,
e de A e B tanto em afinidade como em atividade intrnseca. (Adap- ou sua atividade intrnseca, ou ambos, a ligao do modulador
tado de Arins EJ, Simonis AM, van Rossum JM: Drug-receptor inte- pode resultar, ainda, em potenciao da ao agonista.
ractions: interactions of one or more drugs with one receptor system.
In Arins EJ, editor. Molecular pharmacology: the mode of action of Limitaes da teoria da ocupao
biologically active compounds, New York, 1964, Academic Press) A teoria da ocupao fornece uma boa estrutura conceitual para
entender os efeitos farmacolgicos mediados por receptores.
Entretanto, a discusso anterior repousa sobre diversas pressupo-
sies fundamentais sobre as interaes entre um frmaco e seu
atuar como antagonista competitivo de um agonista pleno. O receptor, como segue:
resultado da estimulao combinada do receptor pela associao 1. Uma molcula de frmaco combina-se de forma reversvel
dos dois frmacos depende de suas concentraes relativas, e das com um nico receptor.
respectivas afinidades pelo receptor e atividades intrnsecas. 2. Esta ligao independente de outras interaes frmaco-
Outro tipo de antagonismo muito encontrado a variedade receptor.
no competitiva. O bloqueio no competitivo no supervel, 3. Os receptores so idnticos e igualmente acessveis ao fr-
isto , o efeito mximo de um agonista nunca pode ser alcanado, maco.
independentemente da dose administrada. Um antagonista no 4. Apenas uma pequena frao de frmaco total est envolvida
competitivo pode diminuir o nmero efetivo de receptores por na formao de complexos com o receptor.
ligar-se de forma irreversvel ao stio receptor ou por ligar-se com 5. A resposta biolgica proporcional ao grau de ocupao do
afinidade tal que o agonista no consegue competir com ele para receptor, e independente do tempo.
realizar a ligao. O resultado um deslocamento para baixo da Os resultados das pesquisas ao longo das ltimas quatro
curva log dose-resposta do agonista. A Figura 1-9 faz uma reviso dcadas tornaram bvio o fato de que, com frequncia, todas essas
das diferenas entre estes dois tipos clssicos de bloqueio farma- premissas no so vlidas no que se refere s relaes dose-resposta
colgico, de acordo com a teoria da ocupao. individuais. J foi mencionado que, in vivo, improvvel que fr-
Um terceiro tipo de antagonismo envolve modulao alost- macos tenham acesso idntico aos receptores, dada a desigualdade
rica do receptor. A ligao do frmaco modulador a um stio de sua distribuio. Conforme ilustrado para o receptor nicotnico
distinto do stio de ligao do agonista pode resultar em alteraes na Figura 1-2, alguns receptores necessitam de ligao com mais
na afinidade do agonista, em sua atividade intrnseca, ou ambos. de uma molcula de frmaco para se tornarem ativos. A explorao
Podem ocorrer relaes dose-resposta complexas.13 Se o nico sistemtica dessas suposies levou a uma compreenso mais
efeito do modulador for de diminuir a afinidade do agonista, mas ampla das complexidades envolvidas nas relaes dose-resposta e
no elimin-la, o antagonismo assemelha-se competio clssica, a modelos aperfeioados para a ao de frmacos.
pois doses elevadas do agonista podem restaurar a atividade
mxima. Entretanto, quando todos os receptores estiverem ligados Acoplamento Estmulo-Resposta
a molculas moduladoras, o aumento da concentrao do modu- Uma falha tpica da teoria da ocupao clssica a incapacidade
lador no ter efeito adicional, j que o modulador e o agonista de levar em conta a inibio da ACh pela atropina. A atropina
no esto em competio direta pelo stio de ligao do ligante. tipicamente classificada como um antagonista competitivo da
desnecessrio continuar incrementando a concentrao do ago- ACh. Ela se liga ao receptor da ACh e causa uma inibio que
nista para reverter o bloqueio. Quando o modulador altera a ati- pode ser superada aumentando-se a concentrao de agonista

A
+C
+C

+N
1/Efeito
Efeito

+N

1/EM A

Log da dose 1/KD 1/Dose

FIGURA 1-9 Modificao do efeito farmacolgico por antagonismo farmacolgico. esquerda, a curva A representa a relao dose-efeito de um
agonista pleno; as curvas +C e +N representam as influncias de um antagonista competitivo (C) e no competitivo (N). Observe o deslocamento
da curva dose-resposta do agonista para direita pelo inibidor competitivo e seu deslocamento para baixo pelo no competitivo. direita, grfico
duplo-recproco das mesmas curvas. O antagonista competitivo aumenta a constante de dissociao aparente (KD) sem influenciar o efeito mximo
(EM) do agonista. O inibidor no competitivo diminui EM seletivamente.
CAPTULO 1 Farmacodinmica: Mecanismos de Ao de Frmacos 11

presente. Entretanto, a associao da atropina ao seu receptor em acoplamento menos eficiente (Tecidos 2 e 3), os frmacos B e C
alguns tecidos praticamente irreversvel. Nem ACh nem a revelam-se como agonistas parciais. Finalmente, em um sistema
lavagem abundante do tecido conseguiro remover o frmaco com acoplamento ineficiente (Tecido 4), o frmaco A permanece
ligado. A atropina deve, ento, comportar-se como um antagonista como agonista pleno, o frmaco B um agonista parcial fraco e o
no competitivo da ACh. Para explicar o paradoxo apresentado frmaco C no exibe nenhum efeito agonista, mas, ao contrrio,
pela atropina, os farmacologistas tomaram de emprstimo o fen- comporta-se como um antagonista competitivo puro. O tamoxi-
meno do excesso de enzima descrito anteriormente neste captulo feno, que um modulador seletivo do receptor de estrgenos,
para postular a existncia de receptores de reserva. Esta emenda ilustra como as diferenas nos elementos de resposta do tecido
da teoria da ocupao diz que, para muitos agonistas, existem mais podem alterar em muito a atividade farmacolgica. O tamoxifeno
receptores disponveis do que o necessrio para atingir a resposta comporta-se como agonista pleno do receptor de estrgeno em
mxima. Apesar de a atropina bloquear completamente a ligao alguns tecidos (p. ex., tero de camundonga), agonista parcial em
da ACh em alguns receptores, uma quantidade suficiente perma- outros (p. ex., tero de rata) e como antagonista competitivo em
nece para produzir o efeito mximo, embora seja necessria uma outros ainda (p. ex., hipfise de rato e de camundongo). A Figura
concentrao mais alta de agonista. Como se pode prever, a ini- 1-10 ajuda a entender essas diversas respostas ao tamoxifeno.18
bio competitiva obtida com uma dose convencional de um Clinicamente, os moduladores seletivos dos receptores de estr-
antagonista como a atropina gradualmente adquire as caracters- geno so utilizados para bloquear esses receptores em cncer de
ticas de um bloqueio no competitivo, medida que doses mais mama, e para estimul-los no tratamento da osteoporose.
altas do antagonista depletam o pool de receptores de reserva. Uma complicao adicional na descrio do acoplamento do
Outra observao que no se ajusta teoria da ocupao estmulo-resposta vem de observaes dando conta que a eficcia
clssica o achado de que vrios ligantes para o mesmo receptor intrnseca de um agonista pode no ser um atributo inerente,
podem comportar-se como agonistas plenos em um tecido, mas invarivel, em relao a determinado receptor.23 Em vez disso,
no em outro que expresse o mesmo receptor. Os agonistas parece que um agonista pode exibir maior eficcia do que outro
-adrenrgicos norepinefrina e oximetazolina possuem potncias com respeito a certo receptor em um tecido, mas ser menos eficaz
e efeitos mximos basicamente idnticos sobre a contrao do para provocar uma resposta farmacolgica quando estimula o
msculo anococcgeo do rato. No canal deferente, a norepinefrina mesmo receptor em outro tecido que expressa um sistema de
continua sendo um agonista pleno, apesar de possuir menor resposta diferente. Uma explicao para esse fenmeno que os
potncia, enquanto a oximetazolina diminui em potncia e efeito dois agonistas produzem verses diferentes do receptor ativo, que
mximo para tornar-se um agonista parcial fraco.15 so ativas de forma desigual para estimular os sistemas de resposta
Esses dois casos fornecem somente um exemplo das comple- expressos nos dois tecidos.
xidades que podem surgir em funo do abismo que costuma Os antagonistas competitivos sempre atuam em sistemas
existir entre a ligao de um frmaco ao seu receptor e o desen- estmulo-resposta diminuindo a afinidade aparente de um agonista
volvimento de um efeito biolgico. Mesmo quando os pressupos- por seu receptor, sem alterar o efeito mximo que o agonista pode
tos bsicos da teoria da ocupao aplicam-se ao inicial de um gerar. Entretanto, os antagonistas no competitivos podem apre-
frmaco, em geral, passam a no se aplicarem a um efeito obser- sentar diferentes padres de ao na dependncia da funo de
vado que est distanciado da ligao do frmaco por alguns acoplamento. A Figura 1-11 apresenta a influncia do aumento das
eventos intermedirios e onde a magnitude do efeito farmacol- concentraes de um antagonista no competitivo em um sistema
gico tem uma relao complexa com o grau de ocupao do estmulo-resposta altamente acoplado. Conforme anteriormente
receptor. Uma linha de pensamento til para conciliar esses descrito para a atropina, baixas concentraes do antagonista
achados com a teoria da ocupao clssica considerar a ligao causam um deslocamento para a direita da curva dose-resposta do
agonista, enquanto concentraes mais altas tambm diminuem o
do frmaco ao seu receptor como um estmulo inicial, que
efeito mximo. Para antagonistas no competitivos que atuam
traduzido pelo tecido afetado em uma resposta, conforme ilus-
essencialmente removendo receptores do sistema (isto , reduzem
trado pela seguinte equao:14
Rt na Equao apresentada anteriormente) por associao irrever-
e Rt [F] svel com o stio de ligao do ligante, possvel obter-se uma
Resposta = f perda completa do efeito do frmaco pela administrao de anta-
KD + [F]
gonista suficiente. Para moduladores que reduzem a eficcia intrn-
Aqui, o efeito da teoria da ocupao clssica (Equao na seca (isto , reduzem na Equao apresentada anteriormente) a
pg. 9) representado pelo estmulo (entre colchetes), e a ativi- algum valor diferente de zero por meio de mecanismo alostrico,
dade intrnseca foi substituda pelo produto da eficcia intrnseca pode ficar preservada alguma atividade agonista em sistemas alta-
() pelo nmero total de receptores disponveis para ligao com mente acoplados mesmo com doses macias do agente, mas
o frmaco (Rt). A funo f liga o estmulo resposta. A eficcia completamente perdida em sistemas fracamente acoplados.
intrnseca refere-se ao nmero de receptores que devem ser ati-
vados para levar resposta mxima. Um frmaco com alta eficcia Diversidade de Receptores
precisa estimular somente uma pequena porcentagem de recep- Alm do fato de que as resposta farmacolgicas em geral relacio-
tores, enquanto um frmaco com eficcia menor (mas ainda con- nam-se de forma no linear com a ocupao do receptor, existem
siderado um agonista pleno) precisa ativar uma proporo maior. situaes nas quais os receptores para um frmaco no so idn-
No caso de um agonista parcial, existe um nmero insuficiente de ticos uns aos outros. Um assunto recorrente na elucidao do
receptores para produzir resposta mxima, mesmo quando total- sistema nervoso autnomo tem sido a diviso das classes de recep-
mente ocupados. tores em uma crescente lista de subtipos com diferentes sensibi-
Como os agonistas plenos podem diferir em eficcia e em lidades aos frmacos. Parte da explicao para a farmacologia
afinidade pelo receptor, diferenas nas potncias dos frmacos, incomum do tamoxifeno adveio da descoberta de que existem
como A e B na Figura 1-8, no podem ser explicadas simples- dois tipos de receptores de estrgeno em diversos tecidos que
mente pelas diferenas de afinidade pelo receptor. Curvas seme- respondem ao agente de forma distinta.18 Podem haver at dife-
lhantes s da Figura 1-8 podem ser geradas por frmacos que renas individuais na estrutura do receptor, com base em muta-
diferem um do outro somente em eficcia intrnseca, sendo, ento, es pontuais simples. Um exemplo importante so os numerosos
um erro grosseiro calcular constantes de afinidade de acordo com polimorfismos de um nico nucleotdeo identificados para o
a teoria da ocupao clssica. receptor 2-adrenrgico, que podem alterar a resposta a frmacos
A Figura 1-10 apresenta a influncia do acoplamento est- em doenas como a asma brnquica.21 Com o desenvolvimento
mulo-resposta de trs frmacos que possuem constantes de disso- de tcnicas mais refinadas para o estudo das interaes frmaco-
ciao idnticas (KD) para o mesmo receptor, mas diferem receptor, possvel que diferenas sutis na configurao, ou na
significativamente quanto eficcia intrnseca. Em um sistema localizao em membrana, ou ambas, sejam encontradas para
altamente acoplado (Tecido 1), todos os trs frmacos compor- desmentir amplamente o pressuposto de que todos os receptores
tam-se essencialmente como agonistas plenos. Em sistemas com so idnticos e igualmente acessveis a frmacos.
12 PARTE I Princpios de Farmacologia

Tecido 1
100

% Resposta mxima
A
B
C

Resposta
Acoplamento
altamente 50
eficiente

0
7 6 5 4 3
Estmulo Log [Frmaco]

Tecido 2
100

% Resposta mxima
A
B

Resposta
Acoplamento C
50
moderado

100
% Estmulo mximo

0
A 6 5 4 3 2
Estmulo Log [Frmaco]
50
B
C Tecido 3

0 100

% Resposta mxima
6 5 4 3 2
Log [Frmaco] A
Resposta

50
B
Acoplamento
linear C
0
6 5 4 3 2
Estmulo Log [Frmaco]

Tecido 4
100
% Resposta mxima

Acoplamento A
Resposta

ineficiente
50

B
0 C
6 5 4 3 2
Estmulo Log [Frmaco]

FIGURA 1-10 Acoplamento estmulo-resposta. Esquerda, curvas dose-estmulo (representando o efeito inicial da ligao ao receptor) para trs
frmacos com afinidades idnticas pelo receptor, mas diferindo sequencialmente em eficcia relativa por um fator de 3 (A>B>C). Centro, acopla-
mento tecido-dependente entre o estmulo inicial e a resposta evocada em quatro tecidos diferentes. direita, curvas dose-resposta para os trs
frmacos em cada tecido. Observe que a abscissa para o Tecido 1 diferente, refletindo o aumento da potncia dos frmacos em um sistema
estmulo-resposta altamente acoplado. (Adaptado de Ross EM, Kenakin TP: Pharmacodynamics: mechanisms of drug action and the relationship
between drug concentration and effect. In Hardman JG, Limbird LE, Gilman AG, editors: Goodman and Gilmans the pharmacological basis of
therapeutics, ed 10, New York, 2001, Mc Graw-Hill.)

Receptores com Mltiplos Stios de Ligao ocorre cooperatividade positiva (a ligao de uma molcula de ACh
O isolamento do receptor nicotnico da ACh, anteriormente men- melhora a ligao da segunda). No rara a necessidade de mais
cionado, mostra uma importante exceo ao pressuposto pela teoria de um agonista para ligar-se ao receptor para que possa produzir-se
da ocupao de que uma nica molcula de frmaco liga-se a um a resposta; outros canais inicos controlados por ligante nor-
nico receptor. Para ativar o receptor nicotnico, duas molculas de malmente compartilham essa caracterstica, como o receptor de
ACh devem ligar-se ao mesmo tempo, apesar de esta ligao ser em insulina e diversos receptores que precisam dimerizar-se para
stios diferentes da molcula.12 Existem evidncias sugerindo que se tornarem ativos (p. ex., receptores de estrgenos).8,24
CAPTULO 1 Farmacodinmica: Mecanismos de Ao de Frmacos 13

100 0 1 receptores que existem no estado ativo. O modelo no faz distin-


10 o entre os agonistas cuja ligao tende a forar uma alterao
conformacional no receptor para a forma ativa, e os agonistas que
se ligam preferencialmente aos receptores ativos, estabilizando sua
configurao e alterando seu nmero por meio da lei de ao das
Resposta (%)

massas. Frmacos com alta eficcia produzem as maiores propor-


50 100 es de espcies ativas para inativas. A ligao de um agonista
parcial produz forma ativa insuficiente para alcanar a resposta
mxima (Fig. 1-14). Os antagonistas competitivos associam-se aos
receptores qualquer que seja seu estado conformacional, e sem
influenci-lo. Causando reduo do nmero total de receptores
disponveis, os antagonistas no competitivos reduziriam a pro-
0 priedade da ligao do agonista de aumentar o nmero de recep-
0,01 0,1 1 10 100 tores no estado ativo. Os inibidores alostricos apresentariam
partes de uma ou ambas as formas de antagonismo.
[Frmaco] Fornecer uma soluo fsica para as diferenas de eficcia entre
FIGURA 1-11 Antagonismo no competitivo em um sistema estmu- congneres, e propor um mecanismo simples para a resposta far-
lo-resposta altamente acoplado. A concentrao relativa do antago- macolgica desencadeada pela ligao do frmaco so os principais
nista no competitivo mostrada na extremidade direita de cada atrativos do modelo de mltiplos estados.Ele tambm apresenta
curva dose-resposta de agonista. Concentraes baixas de antagonista uma excelente explicao para os frmacos conhecidos como ago-
(1 e 10) causam um deslocamento direita na curva dose-resposta do nistas inversos. Um agonista inverso causa um efeito oposto ao do
agonista com pouco ou nenhum efeito sobre a resposta mxima indu- agonista, diferentemente do antagonista competitivo, que simples-
zida pelo agonista. Entretanto, concentraes mais altas (100) depri- mente boqueia o agonista (ou agonista inverso), mas no possui
mem de forma crescente a resposta mxima do agonista. efeito inerente por si s. Em uma via tonicamente ativa, um fr-
maco que se liga preferencialmente configurao inativa, ou
induz sua formao, comporta-se como um agonista inverso. Esses
agentes (p. ex., a -carbolina) foram descritos para o receptor de
benzodiazepnicos. Em contraste com os benzodiazepnicos seda-
Tolerncia Farmacodinmica tivos como o diazepam, esses frmacos experimentais causam
A discusso anterior a respeito das relaes dose-resposta baseou-se
ansiedade e alerta do SNC. O flumazenil, um antagonista compe-
no pressuposto, frequentemente errneo, de que a intensidade do
titivo do receptor de benzodiazepnicos, reverte os efeitos dos
efeito farmacolgico no influenciada pela passagem do tempo.
agonistas e dos agonistas inversos.10 Exemplos adicionais de ago-
A tolerncia farmacodinmica um termo geral para situaes nas
nismo inverso foram demonstrados para diversos receptores aco-
quais os efeitos do frmaco dissipam-se com o tempo, apesar da
plados protena G superexpressos em clulas experimentalmente
presena contnua do agonista em uma concentrao fixa. Ao nvel
ou aps transformao neoplsica. A inibio de oncogenes cons-
do receptor, alm do efeito primrio do frmaco, com frequncia
titutivamente ativos por agonistas inversos pode constituir uma
entram em ao diversos processos que subsequentemente limitam
as respostas farmacolgicas. No caso do receptor -adrenrgico nova estratgia para a quimioterapia do cncer.
(Fig. 1-12), a fosforilao de aminocidos especficos constituintes A capacidade de acomodar a dessensibilizao e aes farma-
leva perda da ao do frmaco, um processo denominado des- colgicas tempo-dependentes de agentes como a nicotina a
sensibilizao.3 O efeito temporrio, e a remoo do agonista por vantagem final do modelo de mltiplos estados. Este composto
um determinado intervalo restabelece a resposta do tecido ati- exibe um perfil farmacolgico complexo. Inicialmente, este alca-
vao do receptor. Pode ocorrer tambm uma perda mais dura- loide natural atua como um agonista: estimula receptores de ACh
doura do efeito farmacolgico, conhecida como downregulation. em gnglios autnomos e no msculo esqueltico. Entretanto, a
Nesse processo, os receptores ligados membrana so internaliza- estimulao temporria e, em questo de minutos, a ao da
dos pela clula, onde podem ser sequestrados para futuro uso ou nicotina passa da estimulao para um antagonismo. Esta meta-
destrudos por enzimas lisossmicas. A tolerncia farmacodin- morfose pode ser explicada adequadamente pela pressuposio
mica tambm pode ocorrer independentemente de qualquer alte- de que existe uma terceira configurao (ou dessensibilizada) do
rao no receptor do frmaco ou no sistema estmulo-resposta. receptor, para a qual os receptores ativos vo sendo lentamente
Como ilustrao desse ponto, considere um frmaco que aumenta convertidos e a partir da qual, ainda mais lentamente, recupe-
a presso arterial por causar vasoconstrio em determinados leitos ram-se. Pelo fato de aumentar a proporo dos receptores ativos,
vasculares. Em resposta ao efeito hipertensor do frmaco, entram a nicotina causa uma estimulao inicial e, subsequentemente,
em ao diversos reflexos cardiovasculares, que tendem a reduzir uma prolongada perda da atividade, medida que os receptores
a presso sangunea, incluindo ativao do sistema nervoso paras- so progressivamente presos no estado dessensibilizado.
simptico, o que leva bradicardia. O acmulo de lactato e outros
metablitos nos tecidos afetados tambm limita a vasoconstrio.
Por fim, outras alteraes, como a diminuio da reteno de sal e AES FARMACOLGICAS INDEPENDENTES DE
gua, podem reduzir ainda mais as respostas ao frmaco. Esses RECEPTOR
e outros mecanismos de tolerncia farmacolgica esto descritos
mais detalhadamente no Captulo 3. Nenhuma descrio da ao do frmaco estaria completa sem
uma discusso sobre os agentes que exercem seus efeitos farma-
colgicos por meio de mecanismos independentes de receptores.
MODELO DE MLTIPLOS ESTADOS DA AO parte o fato de esses frmacos atuarem sem o recurso de recep-
DOS FRMACOS tores intermedirios, no existem traos comuns que possam
servir de ligao para esta miscelnea de compostos. Mostrou-se
Como mencionou-se na discusso sobre a seleo conformacional, tambm ser impossvel obter uma descrio quantitativa das res-
os receptores podem existir constitutivamente em mais de uma postas a esses frmacos como para aquelas dos agentes com resposta
conformao. De acordo com o modelo de mltiplos estados da baseada em receptores. A prpria diversidade desses frmacos
ao dos frmacos, essas formas de receptores esto em equilbrio, impede qualquer correlao unificada entre dose e efeito. Contudo,
e os frmacos atuam alterando suas distribuies relativas.16 A as curvas contrao-efeito obtidas com esses compostos muitas
Figura 1-13 ilustra uma verso simples de dois estados, na qual o vezes so semelhantes s discutidas previamente, e a eles tambm
receptor pode existir em uma configurao ativa ou inativa. Nesse aplicam-se os conceitos gerais, como potncia e eficcia. Para fa-
modelo, os agonistas plenos e parciais aumentam a proporo de cilitar a discusso, esses frmacos so agrupados arbitrariamente
14 PARTE I Princpios de Farmacologia

FIGURA 1-12 Dessensibilizao rpida e downregulation a longo prazo do receptor -adrenrgico. A, Resposta a um agonista do receptor (orde-
nada) versus tempo (abscissa). As barras sombreadas indicam exposio temporal a uma concentrao constante de agonista. A quebra no eixo
do tempo indica passagem de tempo na ausncia do agonista. Dessensibilizao refere-se reduo da produo de AMPc aps alguns minutos
na presena mantida de agonista. Observa-se recuperao da resposta aps um breve perodo (normalmente vrios minutos adicionais em ausncia
do agonista). B, Fosforilao, induzida por agonista, efetuada por uma quinase de receptor acoplado protena G (GRK) de grupamentos hidroxila
(OH) do terminal carboxi do receptor -adrenrgico. Esta fosforilao induz a ligao de -arrestina (-arr), uma protena que impede que o
receptor interaja com a protena Gs. A remoo do agonista por um curto perodo (p. ex., alguns minutos) permite a dissociao da -arr, remoo
do fosfato ( P ) do receptor pela fosfatase (Pase) e recuperao da responsividade normal do receptor ao agonista. C, Endocitose induzida pelo
agonista e trnsito endoctico de receptores pela membrana. A -arrestina promove a ligao do receptor com uma estrutura endocittica na
membrana plasmtica denominada depresso revestida. Aps exposio a um agonista por um curto perodo, os receptores primeiramente sofrem
desfosforilao pela Pase e reciclagem, promovendo rpida recuperao da responsividade sinalizao. Aps exposio ao agonista por perodos
mais prolongados, os receptores que sofreram endocitose so degradados pelos lisossomos, promovendo o processo de downregulation do receptor.
(Conforme Bourne HR, von Zastrow M: Drug receptors and pharmacodynamics. In Katzung BG: Basic and clinical pharmacology, Ed 10, New
York, 2007, Mc Graw-Hill Professional.)

em trs categorias: agentes quimicamente reativos, agentes fisica- interesse o dimercaprol, um agente quelante capaz de formar
mente ativos e falsos constituintes bioqumicos. complexos de coordenao com mercrio e outros metais pesados.
Os frmacos que afetam macromolculas incluem a maioria dos
Agentes Quimicamente Reativos germicidas e os agentes antineoplsicos alquilantes. As solues de
Os frmacos quimicamente reativos compreendem uma ampla hipoclorito de sdio tm ao antissptica e facilitam o desbrida-
variedade de compostos, sendo que alguns deles interagem com mento do canal radicular durante o tratamento endodntico, em
pequenas molculas ou ons, enquanto outros atacam protenas e funo da liberao de cido hipocloroso, um potente agente
outras macromolculas. Os anticidos gstricos e os quelantes de qumico que desorganiza material biolgico. Em geral, esses com-
ons metlicos so dois tipos de frmacos que se combinam com postos podem ser facilmente distinguidos daqueles cuja ao
substncias inorgnicas no organismo. De particular interesse para mediada por receptores. Com exceo de certos agentes quelantes,
a Odontologia so os fluoretos sistmicos e tpicos empregados eles no possuem especificidade e podem reagir individualmente
para aumentar a resistncia dos dentes contra cries. Tambm de com vrias substncias, orgnicas ou outras. Pequenas modificaes
CAPTULO 1 Farmacodinmica: Mecanismos de Ao de Frmacos 15

Kia matismo craniano. O perxido de hidrognio apresenta um meca-


Ri Ra nismo fsico completamente dissimilar. Apesar de altamente
reativo, o perxido de hidrognio til na limpeza de feridas em
+ + funo de sua ao efervescente. A liberao de bolhas de gs
promove a remoo fsica de debris de tecidos lesionados.
F F Em geral, os agentes fisicamente ativos exibem uma surpre-
endente falta de especificidade estrutural. Para muitos deles, os
principais requisitos para atividade parece ser uma certa inativi-
dade farmacolgica combinada com a possibilidade de adminis-
KDi KDa trao em altas concentraes (em comparao com a maioria dos
outros frmacos), sem causar toxicidade indesejvel.
KDia
FRi FRa Falsos Constituintes Bioqumicos
Estes simulacros de constituintes bioqumicos assemelham-se aos
FIGURA 1-13 Modelo de dois estados da interao frmaco-receptor. frmacos antimetablitos quanto ao fato de serem anlogos arti-
O receptor pode existir em um estado ativo (Ra) ou inativo (Ri), como ficiais de substratos naturais. Tais agentes precisam preencher os
determinado pela constante de equilbrio Kia. A no ser que o receptor mesmos rgidos requisitos estruturais que os frmacos cuja ao
medeie um processo tonicamente ativo, a Kia favorece muito mais a est baseada em receptores. Entretanto, os simulacros no inibem
forma inativa. Os frmacos (F) podem ligar-se a Ra, Ri, ou ambos. A enzimas; em vez disso, so incorporados pela clula em macromo-
ligao com um agonista altera a proporo de receptores ativos (Ra lculas especficas. Os efeitos resultantes decorrem da alterao
+ FRa) para inativos (Ri + FRi). da atividade biolgica por parte das macromolculas afetadas, ou
do aumento na suscetibilidade de destruio. A citarabina, um
anlogo 2-desoxicitidnico, representativa deste grupo. Quando
incorporada ao DNA da clula, a citarabina inibe as funes
Agonista reparadoras e replicativas da DNA polimerase. As clulas afetadas
podem sofrer apoptose ou diferenciao terminal. Os agentes
desse tipo so utilizados terapeuticamente no tratamento de
algumas neoplasias e infeces microbianas.

Agonista parcial
REFERNCIAS BIBLIOGRFICAS
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Ra/Ri

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FIGURA 1-14 Relaes dose-efeito de acordo com o modelo de dois
the key process for activation of the AT1 receptor, Biochem Pharmacol
estados. Neste exemplo est representado um processo tonicamente
71:464-471, 2006.
ativo. Os agonistas plenos podem aumentar a proporo de receptores 7. Franks NP: General anaesthesia: from molecular targets to neuronal
ativos para inativos (Ra/Ri), acima daquela que causa o efeito mximo pathways of sleep and arousal, Nat Rev Neurosci 9:370-386, 2008.
(linha tracejada). Os agonistas parciais tambm aumentam a propor- 8. Germain P, Staels B, Dacquet C, et al: Overview of nomenclature of
o, mas a um grau mximo inferior. Os antagonistas ligam-se sem nuclear receptors, Pharmacol Rev 58:685-704, 2006.
modificar a relao Ra/Ri existente. J os agonistas inversos tm efeito 9. Gilman AG: G proteins: transducers of receptor-generated signals,
oposto por causarem reduo da relao Ra/Ri e inibirem uma via Annu Rev Biochem 56:615-649, 1987.
normalmente ativa. Neste exemplo, assume-se que todos os frmacos 10. Haefely WE: The benzodiazepine receptor and its clinically useful
possuam a mesma afinidade para o receptor. ligands, Clin Neuropharmacol 9(suppl 4):398-400, 1986.
11. Hanson MA, Stevens RC: Discovery of new GPCR biology: one
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12. Karlin A, Cox RN, Dipaola M, et al: Functional domains of the nico-
estruturais normalmente no influenciam a atividade do frmaco. tinic acetylcholine receptor, Ann N Y Acad Sci 463:53-69, 1986.
13. Kenakin T: Allosteric modulators: the new general of receptor antago-
Finalmente, as reaes desses frmacos dependem essencialmente
nist, Mol Interv 4:222-229, 2004.
de ligaes covalentes ou inicas fortes, e em geral independem de 14. Kenakin T: Efficacy: molecular mechanisms and operational methods
interaes hidrofbicas ou eletrostticas fracas. of measurement. In Kenakin T, Angus JA, editors: The pharmacology
of functional, biochemical, and recombinant receptor systems. Handbook
Agentes Fisicamente Ativos of experimental pharmacology, vol 148, Berlin, 2000, Springer-Verlag.
Os agentes fisicamente ativos, em contraste, costumam ser teis na 15. Kenakin TP: The relative contribution of affinity and efficacy to
teraputica, porque so quimicamente inertes e podem ser usados agonist activity: organ selectivity of noradrenaline and oxymetazoline
com segurana em funo de suas propriedades coligativas. O with reference to the classification of drug receptors, Br J Pharmacol
sulfato de magnsio um catrtico eficaz porque no absorvido 81:131-143, 1984.
16. Mackay D: A critical survey of receptor theories of drug action. In van
a partir do trato gastrintestinal e exerce efeito osmtico, causando Rossum JM, editor: Kinetics of drug action. Handbook of experimental
reteno de grandes quantidades de gua na luz do intestino. O pharmacology, vol 47, Berlin, 1977, Springer-Verlag.
clon fica distendido e estimulado a produzir contraes peris- 17. Maren TH: The relation between enzyme inhibition and physiological
tlticas. Por meio de mecanismo osmtico semelhante, o manitol response in the carbonic anhydrase system, J Pharmacol Exp Ther
contribui na reverso do edema cerebral em pacientes com trau- 139:140-153, 1963.
16 PARTE I Princpios de Farmacologia

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17 PARTE I Princpios de Farmacologia

CAPTULO 2
Farmacocintica: Absoro,
Distribuio e Destino dos Frmacos
JOHN A. YAGIELA

Quando a magnitude do efeito farmacolgico de um composto oliva ou octanol, versus sua solubilidade em gua. Um frmaco
quantificada em funo da dose, a pressuposio implcita que com alto coeficiente de partio (isto , um frmaco lipoflico)
a concentrao do frmaco nas imediaes do stio de ao penetra facilmente na fase lipdica da membrana e progride a
mantm relao linear com a quantidade administrada. Apesar de favor do seu gradiente de concentrao para a fase aquosa do
esta premissa poder ser perfeitamente aplicada a um ensaio in outro lado. Assim, mais molculas estaro aptas para atravessar a
vitro, ela ignora os fatores temporais que modificam os efeitos dos membrana e continuar o processo de transferncia. Com compos-
frmacos in vivo. As concentraes do frmaco raramente so tos pouco lipossolveis, entretanto, o nmero de molculas que
estticas; elas aumentam e diminuem conforme a atuao dos atravessam a membrana por unidade de tempo pequeno, e a
processos de absoro, distribuio, biotransformao e elimina- velocidade de passagem mais lenta.
o. Este captulo estuda esses processos (Fig. 2-1) e como eles A ausncia de carga inica um fator de suma importncia
influenciam sobre a passagem de frmacos pelo organismo. que favorece a lipossolubilidade. Os frmacos com carga fixa,
como os que contm um tomo de nitrognio quaternrio, ou no
passam por membranas ou as permeiam lentamente. O motivo
PASSAGEM DE FRMACOS POR MEMBRANAS para a solubilidade relativa de molculas no inicas em lipdeos
relaciona-se com sua excluso do meio polar. Em consequncia
Para que um frmaco seja absorvido, alcance seu stio de ao, e da tendncia de espcies carregadas de orientar molculas polares,
finalmente seja eliminado, ele deve atravessar uma ou mais bar- ons simples e molculas carregadas ficam estabilizados em gua
reiras que so as membranas biolgicas. Essas membranas podem pelas camadas de hidratao que os circundam. Esse processo
ser uma membrana plasmtica nica ou constituir uma camada exclui as substncias apolares, e a segregao resultante faz com
de clulas intimamente empacotadas. Como tais barreiras a fr- que elas coalesam de forma anloga formao de gotculas de
macos comportam-se de forma semelhante, a membrana celular leo na superfcie da gua. A expresso ligao hidrofbica, intro-
pode servir como um modelo de todas. Ela composta por uma duzida no Captulo 1, refere-se tendncia de as molculas inso-
lmina bimolecular de lipdeos (primariamente fosfolipdeos e lveis em gua movimentarem-se em conjunto. Este comportamento
colesterol) intercalada com protenas que se estendem alm da responsvel pela tendncia preferencial que frmacos lipossol-
fase lipdica da membrana (Fig. 2-2).8,51 A presena de molculas veis apresentam de penetrarem nas membranas celulares atravs
dos componentes lipdicos. Em funo de sua interao com a
de protena permeando toda a espessura da membrana fornece a
gua, os compostos ionizados estabilizam-se de modo que sua
ligao necessria entre o ambiente extracelular e o interior da
movimentao dentro de uma fase lipdica fica muito restringida.
clula, o que est de acordo com o conceito de que a ativao do
Muitos agentes teraputicos so eletrlitos fracos, e dependendo
receptor ligado membrana na face externa da clula por parte
do pH do ambiente aquoso, podem estar nas formas ionizada ou
do frmaco pode ser diretamente traduzida em uma resposta
neutra. Como as molculas carregadas invadem membranas com
intracelular. Protenas transmembrana especficas podem consti-
dificuldade considervel, a velocidade do movimento desses fr-
tuir tambm vias importantes para a captao e a extruso de
macos governada pelo coeficiente de partio das espcies
frmacos.
neutras e pelo grau de ionizao. Conforme ilustrado na Figura
2-4, condies cidas favorecem o transporte de cidos fracos e o
Difuso Passiva oposto verdadeiro para compostos bsicos.
A passagem de frmacos por membranas biolgicas pode envolver O mesmo conceito de interao com a gua utilizado para
diversos mecanismos diferentes. Entre eles, a difuso passiva o explicar a solubilidade aquosa de ons tambm se aplica a muitas
mais comum. A caracterstica que a define difuso o fato de o molculas no inicas. Apesar de hidrocarbonetos alifticos e aro-
frmaco atravessar a membrana a favor do seu gradiente eletro- mticos no substitudos possurem pouca ou nenhuma tendncia
qumico. de reagir com a gua, a afinidade por molculas de gua no fica
restrita a estruturas com uma carga formal. Os resduos orgnicos
Difuso simples que possuem tomos eletronegativos, como oxignio, nitrognio
Os estudos de Overton e Meyer h mais de um sculo mostraram e enxofre, podem interagir com gua por meio da formao de
que a membrana celular comporta-se essencialmente como uma pontes de hidrognio e geram certo grau de hidrossolubilidade.
barreira lipdica. Conforme demonstrado por Collander (Fig. 2-3), A Figura 2-3 mostra que a lipossolubilidade no o nico
a taxa de transferncia de no eletrlitos pela membrana dire- fator que influencia a difuso simples de frmacos no carregados
tamente proporcional ao coeficiente de partio leo/gua. Vale atravs das membranas celulares, mas que o tamanho molecular
ressaltar que o coeficiente de partio uma medida da solubili- tambm importante. A gua, o glicerol e algumas outras mol-
dade relativa de um agente em um solvente oleoso, como leo de culas pequenas permeiam muito mais rapidamente do que seria
17
18 PARTE I Princpios de Farmacologia

Oral Intramuscular Intravenosa mente dissolver-se no lquido extracelular e ser levado at estru-
tura. A benzocana, um anestsico local ativo quando aplicado
diretamente sobre nervos, torna-se ineficaz quando aplicado por
Reservatrios Stio de
ao via injetvel, pois sua insolubilidade em gua dificulta significati-
teciduais
(receptores) vamente sua difuso a partir do stio de administrao em direo
ao seu local de ao na membrana do neurnio. Dentro da mem-
brana, um frmaco com coeficiente de partio extremamente
Intestino

Fgado Frmaco livre Rim alto pode estar to solvel na fase lipdica que, apesar de uma
moderada solubilidade em gua, sua tendncia de se difundir para
fora da membrana segundo seu gradiente de concentrao
Protenas plasmticas pequena.38 Uma reviso dos dados clnicos humanos envolvendo
mais de 2.400 compostos sugere que a difuso simples ser fraca
Metablitos
se o frmaco apresentar duas ou mais das seguintes caractersticas:
(1) mais de cinco grupamentos doadores de ligaes-H, (2) mais
Plasma de cinco grupamentos aceptores de ligaes-H, (3) mais de 10
tomos de N e O, (4) peso molecular superior a 500 Da, e (5)
Eliminao coeficiente de partio superior a 10.000:1.28
Eliminao
A difuso simples atravs das paredes capilares merece ateno
FIGURA 2-1 Esquema das principais vias de absoro, distribuio, especial. Alm da via transcelular de difuso de frmacos descrita
biotransformao e eliminao dos frmacos. Os compostos admi- para os agentes lipossolveis, existe uma via paracelular aquosa,
nistrados por via oral devem passar pelo fgado antes de atingir a formada por fendas de 10 a 15 nm entre as clulas endoteliais da
circulao sistmica. A partir da corrente sangunea, os agentes so maioria dos capilares, que permite a difuso aquosa de frmacos
distribudos por todo o organismo e entram em contato com seus hidrossolveis entre o plasma e o espao extracelular. Essa via
respectivos stios de ao. Os frmacos so filtrados pelos rins e so pode ser utilizada por molculas hidroflicas at protenas peque-
reabsorvidos somente se forem lipossolveis. A biotransformao de nas. Cargas negativas fixas ao longo da via de difuso tendem a
muitos frmacos ocorre principalmente no fgado, e depois os meta- promover o movimento de macromolculas carregadas positiva-
blitos so eliminados na bile ou urina. Alguns agentes eliminados na mente, ao passo que restringe o movimento das que possuem
bile esto sujeitos a reabsoro e podem participar do ciclo ntero- cargas negativas resultantes.
heptico.
Alm do movimento paracelular de frmacos atravs dos
capilares existe o fluxo de massa da gua que se movimenta em
relao ao balano lquido entre as foras hidrostticas e osmti-
cas entre os compartimentos vascular e intersticial. Essa transfe-
previsto com base em seus respectivos coeficientes de partio. A rncia resultante de lquido, denominada conveco, carrega com
Figura 2-3 tambm mostra que algumas molculas orgnicas ela frmacos dissolvidos e outros solutos. O movimento de con-
grandes difundem-se mais lentamente do que o esperado. No veco da maioria dos frmacos quantitativamente irrelevante;
eletrlitos que contm numerosos grupamentos hidrofbicos cos- entretanto, pode ter um papel importante na movimentao de
tumam ser to insolveis em gua que seu trnsito atravs da protenas e de outras macromolculas que no sofrem filtrao
interface leo/gua pode ser retardado, apesar do coeficiente de pelo endotlio, especialmente em tecidos inflamados. As peque-
partio favorvel.26 Esse fato sugere que algum grau de hidros- nas quantidades de albumina e outras protenas plasmticas que
solubilidade necessrio para a difuso passiva transmembrana de atingem o espao extracelular (4% por hora, para a albumina)
frmacos. Independentemente de quo lipossolvel seja um so devolvidas em grande quantidade para a circulao por meio
agente, ele nunca atravessar a membrana se no puder inicial- de conveco linftica.

Protena linear

Cadeia
Glicolipdeo lateral de
oligossacardeo

Fosfolipdeo Protena
globular
!-Hlice
hidrofbica
de uma
protena linear Colesterol

FIGURA 2-2 A membrana plasmtica formada por uma bicamada lipdica, composta por fosfolipdeos e colesterol, e pelas protenas globulares
e lineares, ancoradas dentro da membrana por segmentos de -hlices, e que se estendem para as superfcies extracelular e citoplasmtica ultra-
passando a espessura de 40 da bicamada. Por clareza, a relao entre lipdeos e protenas aparece muito maior do que a existente nas membranas
naturais. Os componentes glicolipdicos da membrana e os polmeros sacardicos ligados a protenas tambm esto representados. (Redesenhado
de Bretscher MS: The molecules of the cell membrane, Sci Am 253:100-108, 1985.)
CAPTULO 2 Farmacocintica: Absoro, Distribuio e Destino dos Frmacos 19

abertas) regulada pelo potencial eltrico atravs da membrana


10 ou pela presena de ligantes especficos, como os neurotransmis-
sores. Quando um canal est aberto, a difuso passiva de um on
capaz de atravess-lo depende do potencial eltrico atravs da
membrana e do gradiente qumico do prprio on. O aumento do
1 gradiente eletroqumico por manipulao da voltagem atravs da
Permeabilidade

membrana celular um mtodo eficaz de aumento do fluxo inico.


Mesmo na ausncia de canais inicos especficos, o transporte de
ons fixos e de eletrlitos fracos pelas das barreiras teciduais pode
ser facilitado pelo uso apropriado de corrente eltrica (como na
0,1 Raio () iontoforese, que ser discutida posteriormente).
<15 Diversas substncias insolveis em lipdeos so movidas
15-22 atravs das membranas plasmticas pela formao de complexos
22-30 com constituintes especficos da membrana, denominados carrea-
0,01 >30 dores, carregadores, ou transportadores. Os transportadores so
semelhantes aos receptores em muitos aspectos; so protenas, em
geral bem seletivos em relao aos agentes com os quais se com-
0,0001 0,001 0,01 0,1 binam, e esto sujeitos a inibio competitiva. Como o nmero
Coeficiente de partio de molculas transportadoras finito, a difuso mediada por trans-
portadores pode ser saturada em altas concentraes de frmaco.
FIGURA 2-3 Correlao entre permeabilidade de membrana e coe- A famlia GLUT de transportadores de glicose representativa de
ficiente de partio leo (leo de oliva)/gua em Chara certatophylla. protenas transportadoras que facilitam o movimento de solutos
Cada crculo representa um nico no eletrlito com raio molecular hidroflicos pelas membranas celulares. A etapa inicial da difuso
conforme indicado na legenda. Compostos pequenos permeiam mais facilitada de glicose sua ligao ao stio ativo exposto da protena
rapidamente do que seu coeficiente de partio indicaria, e o inverso transportadora. Essa ligao faz com que, consecutivamente, uma
verdadeiro para molculas grandes. (Adaptado de Collander R: The barreira ou porto (gate) externo se feche e um interno se abra,
permeability of plant protoplasts to small molecules, Physiol Planta- liberando a molcula no interior da clula. A perda de glicose faz
rum 2:300-311, 1949.) com que o gate interno se feche e o externo se abra, expondo o
stio ativo e completando o ciclo.

Transporte Ativo
O transporte ativo a expresso usada para a transferncia de um
cido HA + frmaco, mediada por transportador, contra seu gradiente eletro-
A +H
fraco qumico. Alm de apresentar seletividade e saturabilidade, o trans-
porte ativo necessita de gasto de energia e pode ser bloqueado
Forma Forma por inibidores do metabolismo celular, alm de permitir a absor-
cida bsica o eficiente de substncias vitais para a funo celular (e de
certos frmacos que se lhes assemelham estruturalmente) e a
Base BH
+
B + H+ eliminao seletiva de resduos e de agentes qumicos estranhos,
fraca incluindo muitos frmacos. Cerca de 2.000 genes 7% do genoma
humano total codificam os transportadores e as protenas asso-
ciadas. Duas superfamlias de transportadores tm significado
especial para a farmacocintica: os transportadores transmem-
FIGURA 2-4 Penetrao de eletrlitos fracos na membrana. As formas
no inicas de frmacos (HA, B) permeiam as membranas com muito brana dependentes de ATP, denominados transportadores ATP-
mais eficincia do que as formas carregadas (A, BH+). Condies binding cassete (ABC), e os transportadores carreadores de soluto
cidas deslocam as curvas de dissociao para a esquerda, favorecendo (solute carriers, SLC).
a difuso de cidos fracos. Um aumento do pH favorece a perda de Aproximadamente 49 transportadores ABC hidrolisam o tri-
hidrognio (H+) e a difuso de bases fracas. fosfato de adenosina (ATP) para fornecer a energia diretamente
necessria para o transporte molecular e so denominados transpor-
tadores ativos primrios. Desses, o representante mais investigado
a glicoprotena-P (P referindo-se alterao da permeabili-
Difuso facilitada dade), tambm conhecida por protena-1 de resistncia a mltiplos
A gua, os eletrlitos pequenos e as molculas hidroflicas de frmacos (multidrug resistance protein-1, MDR-1) e que recebeu a
importncia biolgica, em geral, movem-se atravs das membranas denominao ABCB1 pelo Human Gene Nomenclature Commit-
plasmticas muito mais rapidamente do que seria previsvel pela tee. Originalmente identificada em 1976 por sua capacidade de
difuso passiva. Nessas circunstncias, a difuso facilitada pelas excluir numerosos frmacos neoplsicos de clulas mutadas que
protenas transmembrana que circundam a bicamada lipdica. O a superexpressavam, a glicoprotena-P revelou ser uma glicopro-
mecanismo mais simples envolve um poro transmembrana, como tena de 170 kDa composta de duas subunidades em um arranjo
a aquaporina 1. Descoberta em 1991, a aquaporina 1 um poli- cabea-cauda (Fig. 2-5).44,48 Cada subunidade contm um domnio
peptdeo de 28 kDa que forma um canal de 3 atravs do qual transmembrana de seis -hlices que permeiam a membrana plas-
a gua pode entrar ou sair das clulas. Mais de 10 aquaporinas mtica e contribuem para a formao da bomba em si, e um
foram descobertas em tecidos de mamferos e so especialmente domnio de ligao de nucleotdeo (tambm conhecido como o
abundantes em clulas e rgos envolvidos com movimento trans- cassete ABC) que hidrolisa ATP para fornecer energia para o
celular de gua: rins, capilares, glndulas secretrias, eritrcitos, transporte. Muitos transportadores ABC so mencionados como
plexo coroide, glia, olhos e pulmes.1,24 Algumas aquaporinas so sendo transportadores pela metade, j que consistem somente
seletivas somente para a gua, aumentando a permeabilidade da em uma nica subunidade e precisam dimerizar-se para dar
membrana por um fator de 10 a 100; outras permitem a passagem origem bomba ativa. A glicoprotena-P promove preferencial-
de glicerol e de algumas outras molculas alm da gua. mente a extruso celular de substncias hidrofbicas grandes (300
O movimento de ons especficos (p. ex., Na+, K+ e Ca2+) a 2.000 Da) e molculas anfiflicas neutras ou carregadas positi-
atravs da membrana celular facilitado pela presena de canais vamente. Os frmacos transportados incluem diversos agentes
transmembrana, como o receptor nicotnico descrito na Figura 1-2, antineoplsicos (p. ex., doxorrubicina, vimblastina e paclitaxel),
e o canal de Na+ ilustrado na Figura 16-4. A abertura destes canais compostos antivirais (p. ex., ritonavir), bloqueadores de canal de
controlados (em contraste com as porinas, que esto sempre Ca2+ (p. ex., diltiazem), digoxina, antibiticos, antifngicos (p. ex.,
20 PARTE I Princpios de Farmacologia

Espao
extracelular
FIGURA 2-5 Estrutura da glicoprotena-P. Dois
domnios transmembrana (transmembrane domains,
TMDs) compem o mecanismo de transporte cuja NH2 COOH Espao
energia dada pelos domnios de ligao de nucleo- TMD1 TMD2
intracelular
tdeos (nucleotide-binding domains, NBDs) que hi- NBD1 NBD2
drolisam ATP. A, Modelo tridimensional. Acima, TMDs
vista lateral. As hlices transmembrana esto escure-
cidas; quatro estruturas em -hlice, que no atra- * B
vessam a membrana esto fracamente sombreadas,
incluindo uma (*) que est em localizao parcial-
mente intracelular. As linhas tracejadas delimitam a
bicamada lipdica. Embaixo, vista do espao extrace- NBDs
lular ilustrando o arranjo pseudossimtrico das
hlices transmembrana. B, Topologia bidimensional.
(A, Adaptado de Rosenberg MF, Callaghan R, Modok
S, et al: Three-dimensional structure of P-glycopro-
tein, J Biol Chem 280:2857-2862, 2005; B, adaptado
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participation in a chemoimmunity defense system,
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A *
eritromicina e cetoconazol), hormnios (p. ex., testosterona) e importantes de transportadores SLC envolvidas na farmacocinti-
imunossupressores (p. ex., ciclosporina). ca.35 Como grupo, eles promovem a captao celular de frmacos
A ligao dos frmacos ocorre dentro da membrana plasm- cidos em fgado, rim, intestino, pulmo e crebro, e sua eliminao
tica prximo superfcie citoplasmtica, limitando, assim, o trans- pela bile e urina. Uma famlia anloga de transportadores de ction
porte a frmacos com boa lipossolubilidade ou comprimento orgnicos (organic cation transporters, OCTs), oferece tratamento
suficiente para atingir o stio ativo. A glicoprotena-P expressa semelhante aos frmacos carregados positivamente.
em diversas clulas, mas as concentraes mais altas esto locali-
zadas nas clulas do epitlio intestinal; clulas do tbulo proximal Endocitose e Exocitose
renal; membranas canaliculares dos hepatcitos; e no endotlio Os processos de endocitose e exocitose so, em conjunto, os
capilar do encfalo, do plexo coroide, dos testculos e da placenta; mtodos mais complexos de transferncia de frmacos atravs de
trofoblastos da placenta; clulas da crtex da suprarrenal; e clulas membrana biolgica. O termo endocitose refere-se a uma srie de
do tronco hematopotico.30 Outros transportadores ABC impor- eventos em que a substncia engolfada e internalizada pela
tantes em farmacocintica incluem a famlia da protena associada clula. (Fagocitose, ou comer celular uma variante da endoci-
resistncia a mltiplos frmacos (MRP). De forma coletiva, os tose mais associada remoo de material particulado por macr-
transportadores MRP so tambm largamente distribudos e esto fagos do que ao transporte de frmacos.)
envolvidos no movimento vetorial (ou seja, de via nica) de fr- Em geral, a endocitose comea com a ligao de um com-
macos e outros xenobiticos. Diferentemente da glicoprotena-P, posto, normalmente uma macromolcula, a ser absorvido por
os transportadores MRP bombeiam molculas anfiflicas com pelo seus receptores na superfcie da membrana. Dois bons exemplos
menos uma carga negativa. Estes substratos incluem os sais bilia- so a ligao de lipoprotenas de baixa densidade (low-density
res, anlogos de nucleotdeos e conjugados de glutationa, cido lipoproteins, LDL) e da insulina aos seus respectivos receptores.
glicurnico e sulfato. Com o tempo, o complexo constitudo pela ligao do agente
Os transportadores SLC conhecidos compreendem 48 fam- com o receptor concentra-se em uma invaginao da membrana
lias codificadas em 400 genes. Como os transportadores SLC no chamada depresso revestida. (Essa migrao tambm ocorre
utilizam ATP diretamente como fonte de energia para o trans- espontaneamente com o receptor LDL.) A clatrina, uma protena
porte, eles so denominados mais precisamente transportadores citoplasmtica que se liga superfcie interna da membrana
ativos secundrios. A bomba de Na+ (ou Na+/K+-ATPase), que plasmtica, serve para capturar os receptores da depresso, ao
utiliza cerca de um quarto da produo de ATP do organismo, mesmo tempo que exclui outras protenas de superfcie.49 Os
a principal fora motriz para o transporte ativo secundrio. Por rearranjos internos de sua estrutura aprofundam a depresso,
manter um dilatado gradiente eletroqumico de Na+ atravs da formando um boto revestido. Acredita-se que uma segunda pro-
membrana plasmtica, os movimentos das molculas que esto tena, denominada dinamina, seja a responsvel pela reunio em
energeticamente acopladas ao Na+ (ou outro on com forte dife- torno do colar do boto invaginado e por iniciar a separao da
rena de potencial eletroqumico atravs da membrana) podem membrana. A vescula ento liberada perde seu revestimento de
ocorrer contra seus prprios gradientes de concentrao. Os trans- clatrina e funde-se com uma organela chamada endossomo.
portadores ativos secundrios que movimentam as substncias Alguns dos contedos capturados, como os receptores de LDL,
acopladas na mesma direo que o on acoplado so denominados so reciclados de volta membrana plasmtica por meio de
cotransportadores ou simportadores. Em contraste, os antiportado- vesculas transportadoras; o restante passa por processamento
res ou trocadores movimentam as substncias acopladas na direo lisossmico e liberado no citoplasma.
oposta. Muitos transportadores SLC (incluindo a famlia GLUT Um mtodo alternativo de endocitose tem a participao de
descrita previamente) permitem o movimento transmembrana de invaginaes na membrana plasmtica denominadas cavolas, que
agentes qumicos especficos a favor de seus prprios gradientes contm grande quantidade de colesterol ligado covalentemente
eletroqumicos e sustentam a difuso facilitada. Diferentemente caveolina-1, a principal protena estrutural dessas estruturas. O
dos transportadores ABC, os transportadores SLC podem facilitar processo de internalizao tambm envolve a formao de ves-
o movimento bidirecional de substratos com base em suas con- culas, mas a clatrina e os endossomos no participam do processo
centraes dos dois lados da membrana celular. de internalizao.
Os transportadores de nions orgnicos (organic anion trans- O processo complementar de exocitose ocorre quando as ves-
porters, OATs) e os polipeptdeos transportadores de nions org- culas, como as produzidas pelo aparelho de Golgi, fundem-se com
nicos (organic anion-transporting polypeptides, OATPs) so famlias a membrana plasmtica e descarregam seu contedo para fora da
CAPTULO 2 Farmacocintica: Absoro, Distribuio e Destino dos Frmacos 21

clula. A exocitose o principal mtodo pelo qual produtos celu- cada segmento. As variveis que afetam a absoro incluem a
lares, como hormnios regulatrios, so secretados pela clula. O durao da exposio, a concentrao do frmaco e a rea de
termo transcitose descreve uma forma acoplada de endocitose e contato disponvel para absoro. Em circunstncias normais,
exocitose levando transferncia do frmaco de uma superfcie durante o processo de deglutio as mucosas oral e esofgica so
epitelial de uma clula para outra. Neste cenrio, a vescula endos- expostas ao frmaco to rapidamente que no ocorre absoro. O
smica descrita previamente impede a captao lisossmica, clon normalmente no tem nenhuma participao na captao
transportada atravs da clula e se funde com a membrana plas- de compostos administrados por via oral porque, com a exceo
mtica para liberar seu contedo extracelularmente. de algumas preparaes de liberao lenta, poucos frmacos
As clulas em geral so capazes de endocitose; entretanto, a absorvveis normalmente o atingem. Por excluso, a maior parte
exocitose e a transcitose so mais intensas em tecidos adaptados da absoro de frmacos deve ocorrer no estmago e no intestino
para a absoro, distribuio e exportao de alimentos, horm- delgado.
nios regulatrios e produtos secretrios importantes. A endoci-
tose/transcitose provavelmente responsvel pela absoro de Influncia do pH
protenas antignicas e de certas toxinas a partir do intestino Como discutimos anteriormente, a absoro favorecida quando
delgado e pela transferncia de molculas grandes entre os com- o frmaco ingerido lipossolvel. Para eletrlitos fracos, o pH do
partimentos teciduais. Quanto ao transporte da maioria dos fr- meio que o circunda afeta o grau de ionizao e a absoro do
macos, este processo de importncia menor. frmaco. Como as concentraes de H+ do estmago e do intestino
delgado divergem amplamente, as duas estruturas parecem ser
quantitativamente diferentes em relao aos seus respectivos
ABSORO padres de absoro de frmacos. A Figura 2-6 ilustra esta dife-
rena e seu efeito em relao a uma associao analgsica con-
Absoro refere-se transferncia de um frmaco a partir de seu tendo aspirina e codena. A aspirina um cido orgnico com pKa
local de administrao para a circulao sangunea. A via de admi- (log negativo da constante de dissociao) de 3,49. No suco gs-
nistrao selecionada influencia muito a velocidade e provavel- trico (pH 1 a 3), a aspirina permanece predominantemente no
mente tambm a magnitude da absoro de frmacos. ionizada, favorecendo sua passagem pela mucosa do estmago e
para a corrente sangunea. Entretanto, o plasma possui um pH de
Ingesto Oral 7,4. Ao entrar neste ambiente, a aspirina torna-se ionizada em tal
A ingesto oral foi o primeiro e ainda o mtodo mais comum grau que o retorno do frmaco para o trato gastrintestinal fica
para a administrao de agentes teraputicos. As maiores vanta- impedido pela baixa solubilidade das espcies aninicas. No equi-
gens da via oral esto em trs reas: convenincia, economia e lbrio, a concentrao de molculas no ionizadas de aspirina dos
segurana. A aceitao do paciente pela administrao oral boa dois lados da membrana o mesmo, mas a quantidade total de
porque a tcnica em si indolor e no necessrio pessoal trei- frmaco (formas ionizada mais neutra) muito maior no lado do
nado para sua execuo. A convenincia e o baixo custo em plasma. A concentrao relativa de frmaco em cada comparti-
comparao com outros modos de tratamento so especialmente mento pode ser calculada pela equao de Henderson-Hassel-
evidentes para frmacos que devem ser administrados vrias balch, como segue:
vezes ao dia por longo prazo. A via oral relativamente segura, base ( A )
j que a absoro comparativamente lenta. A probabilidade de log = pH pK a
cido(HA )
ocorrerem aumentos abruptos da concentrao sangunea aps
ingesto por via oral muito menor do que aps injeo paren- Essa distribuio desigual das molculas do frmaco com base
teral. As reaes alrgicas, especialmente as de tipo grave, so no gradiente de pH atravs da membrana gstrica um exemplo
tambm menos provveis. Contudo, a via oral possui algumas de aprisionamento inico (ionic trapping). O processo biolgico
desvantagens. Como a regra a autoadministrao, necessria que sustenta essa partio a secreo de H+, com gasto de energia,
a adeso do paciente para o sucesso do tratamento. A absoro pelas clulas parietais gstricas. Como poucos cidos orgnicos
do frmaco pode ser demorada (a mdia clnica de 30 a 60 possuem um pKa baixo o suficiente para permitir ionizao signi-
minutos), alm de poder ser incompleta. Tambm podem ocorrer ficativa no pH do estmago, quase todos os frmacos cidos devem,
inativao metablica ou formao de complexos antes de o teoricamente, ser absorvidos efetivamente pela mucosa gstrica.
frmaco conseguir alcanar a circulao sistmica. Essas limita- Para as bases, tais como a codena (pKa 7,9), ocorre o oposto.
es da via oral se traduzem em aumento da variabilidade na A codena fica quase que totalmente ionizada no ambiente cido
resposta do paciente. Finalmente, o espectro das reaes adversas do estmago, portanto, a absoro desprezvel. No equilbrio,
causadas pela medicao oral pode estender-se desde o incio at quase todo o frmaco permanece dentro do estmago. Somente
o final do trato gastrintestinal. bases muito fracas encontram-se no ionizadas no pH gstrico e
Os frmacos administrados por via oral podem ser absorvidos disponveis para absoro. O aprisionamento inico de compostos
ao longo de todo o canal alimentar, mas o grau relativo de contato bsicos na luz do estmago ocasionalmente til em medicina fo-
com a mucosa que determina a quantidade de transferncia em rense. Muitas drogas de abuso so bases orgnicas (p. ex., herona,

Estmago Plasma
pH 1,4 pH 7,4

Aspirina
A HA HA A
pKa 3,4
0,01 1,0 1,0 10.000
Frmaco 1.01 10.001 FIGURA 2-6 Absoro gstrica da aspirina, um cido fraco, e da
4
total Plasma
Relao = 10
codena, uma base fraca. A absoro da aspirina promovida pelo
Estmago 1 aprisionamento inico no espao plasmtico. O baixo pH do
Codena lquido gstrico favorece a reteno da codena. (Com propsito
BH+ B B BH+ de ilustrao, o pKa 3,49 da aspirina aparece como 3,4.)
pKa 7,9 6
3,16 ( 10 1,0 1,0 3,16
Frmaco 6
3,16 ( 10 4,16
total
Plasma Relao = 1
Estmago 6
10
22 PARTE I Princpios de Farmacologia

cocana e anfetamina). Mesmo quando injetadas intravenosa- es administradas por via oral deve ser tomada na ausncia de
mente, tendem a acumular-se no estmago pelo fato de atraves- alimento, mas acompanhada de um copo de gua. Este procedi-
sarem a mucosa gstrica na direo inversa. Dvidas a respeito de mento acelera a passagem do frmaco para o intestino delgado e
superdosagem intravenosa muitas vezes podem ser respondidas favorece acesso mximo mucosa gastrintestinal. Ocasionalmen-
pela anlise do contedo gstrico. te, a presena de alimentos gordurosos promove a absoro de
Quando o lquido gstrico passa para o intestino delgado, ele frmacos com alta lipossolubilidade, mas baixa hidrossolubilidade.
rapidamente neutralizado pelas secrees pancretica, biliar e O agente antifngico griseofulvina, o inibidor de protease saqui-
intestinal. O pH do quarto proximal do intestino varia de 3 a 6, navir, e as vitaminas lipossolveis so exemplos de substncias que
mas alcana a neutralidade em segmentos mais distais. Nessas so mais bem absorvidas na presena de lipdeos. Nessas circuns-
condies mais alcalinas, a aspirina converte-se forma aninica, tncias, o retardo do esvaziamento gstrico produzido pelo alto
ao passo que uma frao significativa de molculas de codena contedo de gordura do quimo compensado por uma absoro
abandona sua carga positiva. No intestino delgado, apesar de fr- mais completa.
macos bsicos terem absoro favorecida em relao a cidos, o Situaes adicionais, nas quais o alimento aumenta a captao
aprisionamento inico no to extenso porque a diferena de pH de frmacos, foram objeto de revises.33 No obstante, como o
atravs da mucosa intestinal pequeno. As diferenas na absoro esvaziamento gstrico frequentemente um fator limitante na
intestinal causadas pelo pH esto mais relacionadas com a velo- velocidade de absoro de frmacos, muitos agentes no correlatos
cidade do que com a quantidade de transferncia. Como se pode entre si apresentam perodos de latncia (o intervalo que vai desde
prever, a neutralizao do contedo gstrico por administrao de a ingesto oral at o incio do efeito do frmaco) semelhantes.
anticidos ou ingesto de alimentos abole temporariamente a
disparidade qualitativa na absoro de eletrlitos normalmente Influncia da forma farmacutica
observada entre o estmago e o intestino delgado. Apesar de o tempo necessrio para o esvaziamento gstrico e o
tempo de difuso pela barreira da mucosa sem dvida contribu-
rea da superfcie mucosa rem para o retardo do incio do efeito de frmacos que so admi-
Uma segunda importante diferena entre a absoro no estmago nistrados por via oral, existem situaes em que estes eventos no
e no intestino delgado diz respeito rea da superfcie intralumi- so limitantes. A maioria dos frmacos preparados para adminis-
nal envolvida na captao do frmaco. parte algumas irregula- trao oral comercializada em forma de cpsulas ou comprimi-
ridades da mucosa (pregas gstricas), o revestimento do estmago dos slidos. Diferentemente das solues, essas preparaes devem
aproxima-se ao de uma bolsa lisa com uma camada mucosa primeiramente dissolver-se no lquido gastrintestinal, antes que
espessa. Entretanto, a mucosa do intestino delgado singular- possa ocorrer a absoro. Se a dissoluo for muito lenta, esse pode
mente adaptada para a absoro. As pregas de Kerckring, as vilo- tornar-se o fator que controla a absoro do frmaco.
sidades e as microvilosidades em combinao contribuem para o O primeiro passo do processo de dissoluo a desintegrao
aumento da rea da superfcie efetiva em 600 vezes. Assumindo do comprimido (ou da cpsula e seus grnulos) para expor as
que o intestino delgado possui 280 cm de comprimento e 4 cm partculas primrias do frmaco. Diversos excipientes so normal-
de dimetro, aproximadamente 200 m2 esto disponveis para a mente includos em preparaes slidas de medicamentos, de modo
absoro de frmacos. A relao superfcie/volume no intestino a promover desintegrao e disperso das partculas. Se houver
delgado to grande que mesmo os frmacos ionizados podem dificuldade na desintegrao, a absoro do frmaco ser corres-
ser efetivamente absorvidos em at 99%. Muitos estudos mostra- pondentemente diminuda. A dissoluo das partculas dos frma-
ram que frmacos cidos com pKa acima de 3,0 e compostos cos ocorre por um mecanismo limitado pela difuso. A camada de
bsicos com pKa abaixo de 8,0 passam facilmente do lquido difuso do solvente que circunda cada partcula satura-se muito
intestinal para o plasma.19 Apesar de as consideraes de pH rapidamente com as molculas dos frmacos que saem da prepa-
favorecerem a absoro gstrica da aspirina, cerca de 90% do rao slida. Como a saturao da camada de difuso ocorre muito
frmaco administrado na forma de comprimido so, na verdade, mais rapidamente do que sua difuso para lquido circundante, o
absorvidos no intestino delgado, in vivo. Experimentalmente, os processo inteiro no pode ocorrer mais rpido do que a taxa de
no eletrlitos como o etanol tambm so absorvidos no intestino difuso do frmaco. No entanto, muitos mtodos podem ser utili-
muitas vezes mais rapidamente do que no estmago. zados para acelerar a velocidade de dissoluo. J que a rea da
superfcie total das partculas que determina a rea disponvel
Esvaziamento gstrico para difuso, a solubilizao pode ser promovida por reduo do
J que quase toda substncia que pode penetrar no epitlio gas- tamanho mdio da partcula por meio do processo de microniza-
trintestinal mais bem absorvida no intestino delgado, a veloci- o. A diminuio do tamanho da partcula em 85%, aumentan-
dade de esvaziamento gstrico pode afetar de forma significativa do-se de forma compensatria o nmero de partculas, possibilita
a absoro dos frmacos, particularmente as bases orgnicas que o dobro da velocidade de dissoluo.27 Outra estratgia til a
no so absorvidas no estmago. O esvaziamento gstrico com- produo de frmacos na forma de sais hidrossolveis. Nesse caso,
pleta-se pela contrao do antro do estmago. Em pacientes em a concentrao do frmaco na camada de dissoluo aumentada
jejum desenvolve-se um padro cclico de atividade, em que per- (em geral em muitas vezes) e a taxa de difuso aumenta.
odos de quietude (cerca de 1 hora cada) so seguidos por contra- O processo de dissoluo pode ser considerado uma etapa
es que aumentam de intensidade em um perodo de 40 minutos limitante quando a soluo de um frmaco produz efeitos sistmi-
antes de terminarem em um curto conjunto de contraes inten- cos com mais rapidez do que a formulao slida do mesmo
sas que migram do estmago em direo ao leo distal. A ingesto agente. Algumas discrepncias na absoro entre as formas farma-
de um comprimido ou de pequeno volume de lquido pode resul- cuticas so de tal magnitude que essas diferenas clnicas podem
tar na reteno gstrica do frmaco por 1 hora ou mais. Aps uma ser observadas. Com a aspirina, a concentrao do frmaco no
refeio, as contraes antral e pilrica sustentadas desorganizam plasma 30 minutos aps a administrao pode ser duas vezes mais
o alimento ingerido e permitem a extruso do lquido para o alta para uma soluo do que para um comprimido slido.27 Apesar
duodeno, retendo no estmago as partculas de dimetro superior de no estar claro se essa diferena ocorre somente por causa da
a 1 mm. Em geral, uma alimentao mista de slidos e lquidos dissoluo do frmaco ou em funo de outros fatores, como o
comea a passar para o duodeno em aproximadamente 30 minutos esvaziamento gstrico mais rpido tpico dos lquidos, provvel
e necessita de quase 4 horas para sair do estmago completa- que a dissoluo seja pelo menos parcialmente responsvel.
mente. Um copo de gua ingerido com o estmago vazio move-se A indstria farmacutica aproveita a influncia da forma far-
para o intestino delgado de forma exponencial, com a metade da macutica sobre a absoro do frmaco. Alguns frmacos (p. ex.,
gua abandonando o estmago em 15 minutos, e o lquido todo a eritromicina) so instveis em pH baixo, e outros (p. ex., o
essencialmente em 1 hora. cloreto de amnio) so irritantes para a mucosa gstrica. De modo
A presena de gordura uma varivel importante para o a evitar a liberao desses frmacos dentro do estmago, eles
retardo do esvaziamento gstrico. A no ser que se deva evitar costumam ser preparados na forma de comprimidos com revesti-
irritao da mucosa gstrica pelo frmaco, a maioria das medica- mento entrico. Um revestimento entrico consiste em um filme
CAPTULO 2 Farmacocintica: Absoro, Distribuio e Destino dos Frmacos 23

de goma laca ou algum polmero. A cobertura insolvel sob soluo de referncia, dois produtos apresentaram biodisponibili-
condies cidas, mas rompida no ambiente mais alcalino do dades relativas de somente 20% a 30%. A importncia clnica de
intestino delgado para permitir a desintegrao do comprimido. diferenas de biodisponibilidade provavelmente maior para os
Apesar de essas preparaes serem, em geral, benficas, seu bene- frmacos que so pouco absorvidos, possuem margem de segu-
fcio afetado negativamente pelo aumento da variabilidade da rana baixa, e que so inativados por processos de capacidade
resposta do paciente. Como a absoro do frmaco no pode limitada. Desde 1977, uma lei federal americana exige que sejam
ocorrer at que o comprimido chegue ao duodeno, o tempo feitos testes de bioequivalncia para todos os novos frmacos, e a
necessrio para o trnsito gstrico torna-se uma varivel impor- FDA ordenou os testes em produtos para os quais se sabe existi-
tante. A passagem de um nico comprimido insolvel do est- rem problemas de no equivalncia. Consideraes adicionais
mago para o intestino um evento aleatrio que pode levar desde sobre biodisponibilidade em relao seleo de frmacos encon-
alguns minutos at mais de 6 horas.15 tram-se no Captulo 55.
As preparaes de liberao sustentada representam outro
mtodo que aproveita a influncia da formulao na absoro de Transporte ativo
frmacos. Estes produtos so projetados para liberar uma quanti- A maioria dos frmacos para uso oral so absorvidos por difuso
dade constante de frmaco no trato gastrintestinal durante 12 a passiva. Entretanto, existem sistemas de transporte ativo para
24 horas. Algumas preparaes tambm fornecem uma dose de constituintes especficos da alimentao que ocasionalmente
ataque inicial, que fica rapidamente disponvel para absoro. A aumentam a absoro de determinados frmacos. A absoro da
liberao sustentada pode ser efetuada pelo uso de uma matriz levodopa e do baclofeno no intestino aumentada porque eles
porosa, sendo que o frmaco permanece nos espaos internos e so anlogos de aminocidos, o que faz com que eles sejam ativa-
sobre a superfcie externa. Uma alternativa fazer esferas de mente transportados para as clulas do intestino pelo grande trans-
frmaco que se dissolvem em velocidades diferentes em funo portador de aminocidos neutro (large neutral aminoacid
de seus distintos revestimentos. Uma forma intrigante de compri- transporter, LNAT, um transportador SLC). Da mesma forma, o
mido de liberao sustentada a bomba osmtica elementar, na valaciclovir mais bem absorvido do que seu congnere aciclovir
qual o agente envolvido por uma membrana semipermevel que porque ele um substrato do PepT-1, outro transportador SLC.
permite a entrada de gua, porm restringe a sada do frmaco. A Os mecanismos de transporte ativo tambm podem inibir a
liberao constante atravs de um pequeno orifcio da membrana absoro de frmacos.30 A glicoprotena P altamente expressa
ocorre por causa da presso osmtica que se forma dentro do ao longo da superfcie luminal das clulas do epitlio intestinal,
comprimido, medida que o frmaco vai lentamente se dissol- onde ela exporta xenobiticos que, de outra forma, seriam absor-
vendo. As vantagens alegadas para estes medicamentos incluem vidos. Essa funo est de acordo com o papel que a glicoprote-
uma maior adeso do paciente e menores flutuaes na concen- na-P tem de proporcionar quimioimunidade defensiva na
trao sangunea entre as administraes. Entretanto, estudos rea- proteo das clulas contra a exposio a compostos potencial-
lizados com algumas preparaes documentaram uma maior mente txicos.48 Apesar de a glicoprotena P poder retardar a
variabilidade no desempenho do que em geral encontrado com absoro de muitos agentes e, com isso, impedir a captao de fr-
as formas farmacuticas convencionais. Como os produtos de macos com baixo potencial de absoro, provavelmente de
liberao sustentada contm diversas doses convencionais da pequena significncia em relao extenso de absoro da maio-
medicao, existe o perigo de que uma liberao muito rpida do ria dos frmacos de administrao oral, cujas concentraes no
frmaco destas preparaes possa causar uma concentrao txica quimo so suficientes para superar a capacidade exportadora da
inesperada. Por outro lado, a liberao desordenadamente lenta e glicoprotena P.47 A Figura 2-7 esquematiza o transporte ativo de
incompleta pode levar a tratamento medicamentoso inadequado. frmacos para dentro e para fora das clulas intestinais e em
A incerteza em relao aos efeitos destas formulaes reconhe- outros stios importantes.
cida pela U.S. Food and Drug Administration (FDA), que as
considera como novos frmacos, e exige que a segurana e eficcia Inativao de frmacos
sejam demonstradas antes que possam ser comercializadas. Um aspecto negativo da ingesto oral a inativao dos frmacos
A sensibilidade da absoro gastrintestinal a variaes na for- antes que alcancem a circulao sistmica. A destruio de alguns
mulao de frmacos mais bem exemplificada pela preocupao agentes (p. ex., epinefrina e insulina) suficientemente extensa
com a biodisponibilidade. Em muitas ocasies no passado provou-se para evitar sua administrao por esta via. Com outros frmacos
que frmacos quimicamente idnticos eram biologicamente no (p. ex., benzilpenicilina ou penicilina G) a perda pode ser menor,
equivalentes. Em um estudo sobre o cloridrato de tetraciclina, mas ainda grande o suficiente para tornar a administrao oral
nove preparaes de diferentes indstrias foram comparadas com ineficiente. O cido gstrico uma das principais causas de inati-
uma soluo aquosa do mesmo frmaco.29 Apesar de sete marcas vao de frmacos no trato gastrintestinal, mas a atividade enzi-
produzirem concentraes sanguneas na faixa de 70% a 100% da mtica tambm causa degradao. A vasopressina, a insulina, a

Intestino delgado: Fgado: Rim: secreo Capilares cerebrais:


absoro transporte tubular funo de barreira
hepatobiliar

SLC
SLC ATP
ABC
ABC SLC ABC
ATP ATP ATP ABC
ATP SLC
ABC ABC ATP
SLC SLC
SLC
Sangue

FIGURA 2-7 Transporte transepitelial ou transendotelial de frmacos em fgado (absoro), capilares cerebrais (distribuio) e fgado e rins (eli-
minao). ABC, transportador transmembrana dependente de ATP (ATP binding cassette transporter); SLC, transportador carreador de soluto
(solute carrier transporter). (Adaptado de Giacomini KM, Sugiyama Y: Membrane transporters and drug response. In Brunton LL, Lazo JS, Parker
KL, editores: Goodman & Gilmans the pharmacological basis of therapeutics, 11a ed, New York, 2006, Mc Graw-Hill.)
24 PARTE I Princpios de Farmacologia

calcitonina e outros polipeptdeos sofrem hidrlise pelas peptida- ratria e so removidas dos pulmes por cordes de muco que se
ses pancreticas e intestinais. As clulas do intestino tambm movem continuamente por ao ciliar em direo faringe. Par-
contm enzimas intracelulares para metabolizao de frmacos. tculas menores, que no alcanam os sacos alveolares, podem ser
De particular interesse so a presena da monoamino-oxidase absorvidas atravs das clulas de revestimento para a corrente
para inativao de aminas biognicas e a presena de enzimas circulatria, captadas pelo processo de fagocitose ou carregadas
CYP3A4/5 (descritas posteriormente) para a oxidao de nume- por um filme aquoso que recobre as clulas alveolares em direo
rosos compostos. As enzimas bacterianas entricas tambm podem aos bronquolos terminais, onde se juntam ao cordo de muco.
destruir determinados agentes ingeridos, como a clorpromazina. Apesar de dois desses trs possveis destinos envolverem a cap-
Finalmente, o contedo intestinal pode alterar a eficcia de muitos tao de partculas, o mecanismo de remoo de slidos nota-
frmacos administrados por via oral. A ligao a constituintes do velmente eficiente. Somente uma pequena poro das poeiras
quimo, a quelao com ctions divalentes ou a formao de sais inaladas ao longo da vida no removida pelo transporte ciliar.
insolveis podem diminuir a quantidade de frmaco disponvel O uso teraputico dos aerossis no disseminado, mas al-
para absoro. gumas medicaes de emergncias so preparadas nessa forma.
H um destino especial para as substncias que so absorvidas Como aps a inalao de um frmaco por aerossol, o incio do
com sucesso no trato gastrintestinal. A drenagem venosa do est- efeito extremamente rpido. Essa via pode ser o meio de auto-
mago, do intestino delgado e do clon vai em direo ao fgado administrao rpida para indivduos em risco de reaes alrgicas
pelo sistema porta heptico. A primeira passagem de altas con- agudas por venenos ou frmacos. A epinefrina um desses agentes
centraes de frmaco atravs deste rgo repleto de enzimas pode de emergncia comercializados na forma de aerossol. Diversos
reduzir significativamente a quantidade do agente que alcana a frmacos respiratrios tambm so preparados como aerossis
circulao sistmica. A lidocana metabolizada to rapidamente porque so altamente eficazes por esta via, alm de minimizar a
pelo fgado que praticamente toda a quantidade administrada exposio sistmica. Entretanto, a rapidez e a eficincia da absor-
por via oral destruda durante sua primeira passagem. Apesar de o pela membrana alveolar pode ocasionalmente apresentar um
menos pronunciadas, as disparidades de eficcia observadas entre problema para o tratamento, conforme ilustrado pelo uso de
a via oral e outras formas de administrao para analgsicos aerossis pressurizados contendo isoproterenol. Apesar de, em
opioides e antibiticos so de importncia clnica para a prtica condies normais, 97% de um spray de isoproterenol serem de-
da Odontologia. glutidos e inativados por diversas enzimas, a superdosagem pode
produzir efeitos txicos. Resultados reunidos em um perodo de
Outras vias entricas 7 anos no Reino Unido sugerem que o uso indisciplinado destas
As mucosas oral e retal so ocasionalmente utilizadas como locais preparaes aumentou a mortalidade em pacientes asmticos. A
para absoro de frmacos. A administrao sublingual, na qual se restrio das vendas sem receita mdica e os alertas aos mdicos
deixa um comprimido ou uma pastilha para ser completamente foram acompanhados de declnio na mortalidade.21 Resultados
dissolvido na cavidade oral, aproveita-se da permeabilidade do como esses refletem os riscos dos aerossis quando usados de
epitlio oral e a via preferencial para a administrao de alguns forma abusiva e alertam contra a automedicao descontrolada
poucos frmacos lipoflicos potentes, como a nitroglicerina e a com qualquer frmaco potencialmente perigoso. A preocupao
ocitocina. As camadas da mucosa oral e intestinal no diferem a respeito dos aerossis tambm est relacionada com questes
qualitativamente como superfcies absorventes, tendo sido de toxicologia, como a absoro de poeiras de metais pesados por
demonstrado que a absoro comparvel para diversos agentes.6 trabalhadores em indstrias.
Uma razo para a seleo da via sublingual evitar a destruio
do frmaco. Como o frmaco no passa pelo cido gstrico nem Injeo Parenteral
pelas enzimas intestinais e hepticas, a absoro sublingual como Injees parenterais de frmacos costumam ser realizadas quando
um todo pode ser mais eficiente para determinados frmacos do as condies do paciente impedem a ingesto por via oral, ou
que a captao intestinal. O incio do efeito farmacolgico tambm quando se necessita de um rpido incio de efeito, ou ainda quando
pode ser mais rpido do que por ingesto oral. necessrio alcanar concentraes sanguneas maiores do que as
A administrao retal pode ser utilizada quando outras vias que podem ser atingidas por via enteral. O mtodo de injeo
entricas esto impedidas, como no caso de paciente inconsciente selecionado varia com o frmaco em particular e as necessidades
ou nauseado. Apesar de uma frao significativa de frmaco absor- teraputicas do paciente.
vido entrar na circulao sem ter de passar pelo fgado, a captao
muitas vezes imprevisvel. Alguns frmacos irritantes para a Via intravenosa
mucosa gstrica (p. ex., as xantinas) podem ser administrados pela A administrao de frmacos por infuso ou por injeo direta-
via retal, enquanto para outros a sensibilidade retal impede a mente na corrente circulatria particularmente til quando so
administrao por esta via. desejados efeitos imediatos ou concentraes sanguneas exatas.
Como no ocorre a fase da absoro, a injeo intravenosa evita
Inalao a demora e as variaes na resposta farmacolgica caractersticas
A membrana alveolar uma importante via de entrada para de outras formas de administrao. A rpida diluio na corrente
alguns frmacos e diversas substncias nocivas. Apesar de o reves- circulatria e a relativa insensibilidade do endotlio venoso a
timento alveolar ser altamente permevel, ele acessvel somente frmacos frequentemente permitem a administrao com sucesso
a agentes que se encontrem no estado gasoso ou que sejam ina- de compostos ou solues muito irritantes para outras vias (p. ex.,
lados em ps suficientemente finos ou em gotculas para alcana- frmacos antineoplsicos alquilantes e lquidos hipertnicos).
rem as terminaes mais profundas da rvore respiratria. Os Tambm, pela tcnica de titulao, a via intravenosa constitui um
agentes gasosos incluem os gases teraputicos, monxido de meio a administrao controlada de frmacos que possuem
carbono, os anestsicos inalatrios e numerosos solventes orgni- margem de segurana estreita entre as concentraes teraputica
cos volteis. Uma segunda categoria de agentes que penetram na e txica. A infuso de lidocana para prevenir arritmias ventricu-
membrana alveolar conhecida como aerossis. Este termo refe- lares e as injees com incrementos progressivos de frmacos
re-se a partculas lquidas ou slidas suficientemente pequenas ansiolticos durante a sedao intravenosa so dois exemplos nos
(menores que 10 m de dimetro) para permanecerem em sus- quais a titulao utilizada para se atingir os efeitos desejados, ao
penso no ar por perodos prolongados. As partculas desse tipo mesmo tempo que os efeitos adversos so evitados. Apesar de
incluem bactrias, vrus, fumaa, plen, sprays e poeira. Qualquer diversos agentes intravenosos no precisarem de titulao e
material finamente dividido como esses, quando inalado, atinge poderem ser administrados em doses padronizadas, ainda assim
alguma poro da rvore respiratria e afetado pelos processos devem ser injetados lentamente. No caso de serem administrados
de sedimentao e precipitao inercial. A maioria dos aerossis muito rapidamente, a dose pode mover-se inicialmente em um
contm uma mistura de partculas de diferentes tamanhos. Part- bolo de alta concentrao para o corao, os pulmes e as artrias
culas relativamente grandes (> 5 m) ficam impactadas nos maiores. Podem ocorrer efeitos adversos cardiopulmonares ines-
bronquolos terminais e nas ramificaes maiores da rvore respi- pecficos, porm potencialmente graves, mesmo no caso da injeo
CAPTULO 2 Farmacocintica: Absoro, Distribuio e Destino dos Frmacos 25

rpida de uma simples soluo salina. A maioria dos frmacos comprimidos, s vezes misturados com uma matriz de material
deveria ser administrada em um perodo de 1 minuto, o que se insolvel, para permitir uma liberao quase constante de frmaco,
aproxima do tempo da circulao do sangue pelo organismo. Este por semanas ou meses. Testosterona e diversos agentes contracep-
procedimento evita concentraes transitrias altas, alm de per- tivos progestacionais (p. ex., levonorgestrel) tm sido administra-
mitir a interrupo no caso de qualquer efeito indesejvel obser- dos com sucesso por esse mtodo. A absoro lenta tambm pode
vado durante o curso da injeo. ser alcanada pelo uso de formas de depsito, da mesma forma
Uma grande desvantagem da via intravenosa que, uma vez que descrito para as injees intramusculares.
injetado o frmaco, muito pouco pode ser feito para remov-lo Quando eleita a administrao subcutnea para efeito sist-
da corrente circulatria. Quando uma resposta adversa obser- mico, pode ser vantajoso acelerar a absoro do frmaco. Para esse
vada com outra via de administrao, a absoro posterior pode, fim, o aquecimento do tecido promove a captao do frmaco
em geral, ser retardada ou at mesmo evitada. As reaes txicas pelo aumento da circulao local. A massagem do local da injeo,
a frmacos administrados intravenosamente costumam ser instan- alm de estimular o fluxo sanguneo, ajuda a espalhar a frmaco
tneas e graves. Eventos anafilticos que levam a risco de morte e induz aumento da superfcie para absoro. Este ltimo efeito
so tambm mais provveis pela possibilidade de uma reao tambm pode ser realizado pela coadministrao de hialuronidase,
antgeno-anticorpo macia. Outras complicaes da injeo intra- uma enzima que degrada a matriz mucopolissacardica do tecido
venosa incluem vasculite e embolia (decorrentes de irritao pelo conectivo. A disseminao lateral das solues aquosas aumenta
frmaco, presena de material particulado na soluo de injeo, tanto que algumas vezes utiliza-se hialuronidase para permitir a
ou trauma pela agulha), febre (decorrente de injees de pirge- injeo de grandes volumes de lquidos em situaes nas quais a
nos, como os lipopolissacardeos bacterianos), infeco, e forma- infuso intravenosa contnua est dificultada ou impossvel.
o de hematomas. Finalmente, a injeo intra-arterial acidental
de frmacos destinados a uso intravenoso (p. ex., prometazina) Outras vias de injeo parenteral
pode levar a arterioespasmo, gangrena e perda de membros. As injees intra-arteriais so ocasionalmente realizadas quando se
deseja um efeito localizado em um rgo particular ou rea do
Via intramuscular organismo. Os exemplos mais comuns so as injees de contrastes
A via intramuscular frequentemente selecionada para frmacos radiopacos para uso diagnstico e agentes antineoplsicos para
que no podem ser administrados por via oral em funo de controlar tumores localizados. A administrao intratecal utili-
absoro lenta ou errtica, alta porcentagem de inativao ou falta zada quando se necessita de acesso direto do frmaco ao sistema
de cooperao do paciente. A taxa de absoro a partir de um stio nervoso central (SNC). As indicaes para as injees no espao
intramuscular governada pelos mesmos fatores que influenciam subaracnoide incluem a produo de anestesia espinal com anes-
a captao gastrintestinal, como o coeficiente de partio leo/ tsicos locais e o tratamento de infeces agudas do SNC com
gua, o grau de ionizao e o tamanho da molcula. Apesar desses antibiticos. A infuso intraperitoneal de lquidos um substituto
fatores, entretanto, muitos frmacos so absorvidos em velocida- til da hemodilise no tratamento do envenenamento por fr-
des aproximadamente iguais. A nica barreira que separa um macos. Apesar de a injeo intraperitoneal ser utilizada com mais
frmaco depositado intramuscularmente da corrente circulatria frequncia em experimentao animal, os riscos de infeco
o endotlio capilar, uma membrana multicelular com grandes impedem seu uso em seres humanos. Finalmente, a injeo intra-
aberturas intercelulares. Muitas substncias lipo-insolveis podem ssea (tibial anterior) de frmacos de emergncia pode ser utilizada
passar para o compartimento vascular atravs dessas aberturas, e quando o acesso intravenoso no pode ser obtido rapidamente.
at mesmo protenas podem ser absorvidas. Nessas circunstncias, Todas essas tcnicas de injees especializadas so potencial-
o fluxo sanguneo pelo tecido costuma ser o principal determi- mente perigosas para o paciente. Elas devem ser realizadas somente
nante da velocidade de absoro do frmaco. Os msculos com quando expressamente indicadas e somente por profissionais
fluxo sanguneo alto (p. ex., o deltoide) permitem absoro mais qualificados.
rpida do que aqueles com fluxos menores (p. ex., o glteo m-
ximo). Em geral, 5 a 30 minutos so necessrios para o incio do Aplicao Tpica
efeito do frmaco, mas esse perodo de latncia pode ser contro- Os frmacos so aplicados nas superfcies epiteliais para efeitos
lado em certo grau. O exerccio aumenta muito a velocidade da locais, e menos frequentemente para absoro sistmica. A pene-
absoro pela estimulao da circulao local. Ao contrrio, a trao dos frmacos atravs do epitlio fortemente afetada pelo
absoro minimizada pela aplicao de gelo ou (em uma emer- grau de queratinizao.
gncia) de torniquetes.
Com a exceo de alguns poucos frmacos que so relativa- Pele
mente insolveis no pH do tecido (p. ex., diazepam, fenitona), a A epiderme um tecido altamente modificado que isola o orga-
absoro a partir de uma injeo intramuscular em geral rpida nismo do ambiente externo. A camada externa da pele (estrato
e completa. No obstante, algumas formulaes tm sido desen- crneo) constitui uma densa trama com a protena queratina. Essa
volvidas para promover liberao prolongada e fixa do frmaco. camada impermevel a gua e frmacos hidrossolveis, e sua
Essas preparaes de depsito (depot) consistem em frmacos relativa espessura e escassez de lipdeos, em contraste com outras
fabricados como sais insolveis ou dispensados em veculos oleo- membranas biolgicas, retardam a difuso mesmo de agentes alta-
sos, ou ambos, como a penicilina procana suspensa em leo de mente lipoflicos. A natureza impermevel da pele a frmacos
amendoim. Volumes relativamente grandes de soluo podem ser hidrossolveis faz com que agentes de interesse dermatolgico (p.
administrados por essa via, porm frequente haver dor no local ex., antibiticos, fungicidas), sejam administrados por via sist-
da injeo, e alguns frmacos (p. ex., doxiciclina) so muito irri- mica, apesar da acessibilidade da pele. Entretanto, para frmacos
tantes para serem administrados desta forma. lipossolveis a via percutnea costuma ser bem-sucedida para
problemas locais. A ruptura da camada de queratina aumenta
Via subcutnea muito a absoro do frmaco, especialmente de compostos hidro-
A injeo de frmacos no tecido conectivo subcutneo um flicos. O tecido conectivo subjacente (derme) bastante perme-
mtodo muito utilizado para agentes que podem ser administra- vel a muitos solutos, apesar de diferir da maioria dos tecidos em
dos em volumes pequenos (< 2 mL) e no causam dano local. A funo de seu abundante suprimento de desvios (shunts) arterio-
absoro subcutnea semelhante que ocorre no msculo em venosos, que podem fazer com que a absoro sistmica seja
repouso, e os tempos para incio do efeito so comparveis. Da particularmente sensvel a mudanas de temperatura.
mesma forma que na via intramuscular, a absoro pode ser retar- A resistncia geral da pele intacta a frmacos no invalida a
dada pela diminuio do fluxo sanguneo, ou pela aplicao de necessidade de cuidado quando se lida com agentes qumicos
presso ou pelo resfriamento da superfcie. A interrupo farma- potencialmente txicos. Documentao suficiente sobre a absor-
colgica da circulao com vasoconstritores tambm uma estra- o de substncias estranhas pela epiderme deixa claro que certos
tgia comum, especialmente na anestesia local. Pela facilidade de agentes podem penetrar rapidamente pela pele e causar efeitos
implantao subcutnea, podem inserir-se pellets de frmacos sistmicos. Tais compostos incluem solventes orgnicos, insetici-
26 PARTE I Princpios de Farmacologia

das organofosforados ou nicotnicos, alm de alguns gases que forticas de frmacos tm sido utilizadas em algumas condies.
atuam em nervos. Tambm houve relatos de envenenamento A extrao de dentes decduos tem sido realizada com sucesso
grave aps aplicao excessiva de protetores solares contendo aps a administrao iontofortica de lidocana com epinefrina
anestsicos locais. Mesmo substncias lipoinsolveis, como o para a anestesia de tecidos moles.13 No caso do tratamento de
mercrio inorgnico, podem difundir-se atravs da pele se a expo- herpes orolabial, a corrente galvnica aumenta a concentrao de
sio for prolongada. idoxuridina no tecido at trs vezes mais do que aquela que pode
Diversas estratgias foram adotadas em relao aos benefcios ser obtida com a aplicao tpica isoladamente. Provavelmente, o
de melhorar e controlar suficientemente a absoro percutnea uso mais comum da iontoforese na Odontologia seja a promoo
para que ela se torne uma via confivel de administrao de fr- da captao de F pela dentina exposta hipersensvel. Uma soluo
macos. Um sistema teraputico transdrmico foi desenvolvido a 1% de fluoreto de sdio administrada dessa forma produz resul-
de modo a permitir captao sistmica contnua de nitroglicerina, tados melhores do que uma pasta a 33%.36
escopolamina, fentanila e nicotina em (respectivamente) profila-
xia da angina pectoris, profilaxia da cinetose, tratamento da dor
crnica e auxlio no abandono do hbito de fumar. O sistema DISTRIBUIO
um adesivo (patch) complexo que consiste em um revestimento
externo impermevel, um reservatrio contendo o frmaco em A distribuio refere-se ao movimento dos frmacos por todo o
forma de suspenso, uma membrana semipermevel e um selo organismo. A velocidade, sequncia e extenso da distribuio
adesivo interno. dependem de muitos fatores: as propriedades fisioqumicas do
Descobriu-se no incio da dcada de 1960 que o solvente frmaco, dbito cardaco e fluxo sanguneo regional, as caracters-
industrial dimetilsulfxido promove a absoro percutnea de ticas anatmicas das membranas, o potencial eltrico e gradientes
frmacos hidrossolveis. O potencial para tratamento facilitado de pH transmembrana, a ligao a protenas plasmticas e a
de pacientes artrticos e outros oferecido por este carreador de tecidos de depsito, e o transporte mediado por transportadores.
frmacos gerou muito entusiasmo. Entretanto, relatos subsequen- Para todas, exceto para os poucos frmacos que atuam intravas-
tes de reaes adversas em animais diminuram o interesse at cularmente, a membrana capilar constitui a primeira barreira a ser
quando, ao final dos anos 1970, foi promovido como um agente atravessada na viagem de um frmaco desde a corrente sangunea
eficaz para o alvio sintomtico de uma variedade de transtornos at seu local de ao.
musculoesquelticos e do colgeno. Apesar de amplamente dispo-
nvel como um fitoterpico, o dimetilsulfxido atualmente apro- Penetrao Capilar
vado pela FDA somente para o tratamento de cistite intersticial. Aps um frmaco ganhar acesso circulao sistmica, ele se dilui
Outro mtodo para melhorar a penetrao de frmacos pela no volume plasmtico correspondente totalidade do comparti-
epiderme o uso de curativos oclusivos. Esses curativos retm mento vascular. Para um composto administrado por via intrave-
umidade e promovem a desorganizao da camada crnea pelo nosa, este processo requer somente alguns minutos para se
processo de macerao. Finalmente, a tcnica de iontoforese completar, enquanto para frmacos administrados por outras vias,
discutida posteriormente. a distribuio intravascular ocorre juntamente com a absoro. A
transferncia de frmacos para fora da corrente circulatria
Membranas mucosas governada pelos mesmos fatores que controlam sua entrada. Os
A aplicao tpica de frmacos a membranas mucosas oferece frmacos lipoflicos difundem-se atravs da membrana capilar
diversas vantagens potenciais para tratamento local. Muitas vezes com extrema rapidez. A transferncia to veloz que o equilbrio
o clnico pode visualizar os tecidos, permitindo um posiciona- com o lquido intersticial praticamente instantneo. Nessas con-
mento preciso do frmaco. O uso dessa via normalmente mini- dies, a taxa de captao do frmaco fica determinada pelo fluxo
miza os efeitos sistmicos, e fornece uma concentrao tima do sanguneo do tecido em questo. Os rgos bem perfundidos sa-
frmaco na rea tratada. Diferentemente do que ocorre na pele, turam-se com o frmaco bem antes que muitos outros tecidos
os frmacos no tm dificuldade de permear as membranas mu- tenham tido a chance de alcanar at mesmo uma frao da con-
cosas e atuar em problemas localizados. A absoro sistmica de centrao de equilbrio. Os frmacos hidrossolveis difundem-se
frmacos lipoflicos a partir de membranas mucosas ocorre rapi- atravs de aberturas localizadas entre clulas endoteliais adjacen-
damente. Antes de este fato ser amplamente reconhecido, a apli- tes. Com estes agentes, o movimento transcapilar mais lento do
cao tpica de tetracana nas mucosas farngea e traqueal era a que para frmacos com alto coeficiente de partio leo/gua e
causa mais importante de superdosagem por anestsico local. Na inversamente proporcional ao peso molecular. Com o aumento
Odontologia, o uso de corticosteroides para tratar de problemas do peso molecular para alm de 20 a 30 kDa, a difuso aquosa
inflamatrios tambm gerou respostas sistmicas, como supresso paracelular deixa de ser quantitativamente importante. Evidncias
da funo adrenocortical pela triancinolona. Apesar de esses atuais sugerem que o movimento transcelular com base em cav-
efeitos geralmente serem leves e transitrios, podem criar proble- olas o principal mtodo de transporte para frmacos volumosos.
mas para pacientes com hipertenso, diabetes melito ou lcera A conveco pode tambm ser importante nos leitos vasculares
pptica. Tratamentos locais tambm podem afetar a sade sist- com aberturas amplas entre as clulas endoteliais e assume rele-
mica por funcionarem como estimulantes antignicos e, no caso vncia especial quando sinalizadores inflamatrios fazem com que
de antibiticos, pela perturbao da flora microbiana normal e por as vias paracelulares ampliem-se.34
promoverem o surgimento de microrganismos resistentes.
Ocasionalmente faz-se aplicao de frmacos em mucosas Entrada de Frmacos nas Clulas
visando a seus efeitos sistmicos. Alm das vias de administrao Conforme previamente discutido, a membrana celular atua como
sublingual e retal discutidas previamente, a mucosa nasal oferece uma barreira semipermevel, admitindo alguns frmacos dentro
uma via conveniente para absoro de determinados agentes. A da clula e excluindo outros. Compostos apolares lipossolveis
desmopressina, utilizada no tratamento do diabetes inspido, e o distribuem-se em quantidades iguais dos dois lados das membra-
butorfanol, um potente analgsico, so exemplos de frmacos que nas plasmticas, mas a distribuio de eletrlitos fracos no equil-
podem ser administrados por via intranasal. brio mais complexa. O pH intracelular de aproximadamente
7,0, diferindo pouco do pH do lquido extracelular, que 7,4.
Iontoforese Os frmacos cidos com pKa inferior a 8,0 tendem a permanecer
A iontoforese o transporte eltrico de frmacos com carga posi- fora da clula, enquanto os bsicos com pKa superior a 6,0 tendem
tiva ou negativa atravs da superfcie dos tecidos. A tcnica envolve a acumular-se dentro da clula. Como a concentrao diferencial
a passagem de uma corrente eltrica direta de polaridade apro- atravs da membrana celular baseada em um gradiente de pH de
priada pela soluo do frmaco e pelo paciente. Esta tcnica per- 0,4 pode chegar a 2,5:1, o status cido-bsico de um paciente pode
mite a permeao de membranas mucosas, pele e tecidos duros, afetar de modo significativo a dose/resposta a eletrlitos fracos
ainda que a dose total liberada seja pequena e a toxicidade sist- que atuem intracelularmente. (A influncia do pH na distribuio
mica improvvel. Em tratamentos dentrios as aplicaes ionto- dos anestsicos locais atravs de membranas nervosas est descrita
CAPTULO 2 Farmacocintica: Absoro, Distribuio e Destino dos Frmacos 27

no Cap. 16.) Os ons, a no ser que sejam muito pequenos (peso ativos nas clulas de revestimento do plexo coroide tambm
molecular a partir de 60 Da) ou levados por transportadores promove a remoo de muitos frmacos do lquido cerebroespinal
ligados membrana, atravessam as membranas da clula com de volta para a circulao sistmica.
dificuldade, se que o conseguem. No equilbrio, os frmacos A distribuio seletiva de compostos no SNC implica em im-
carregados que ganham acesso clula por difuso passiva distri- portantes consequncias teraputicas. Alguns alcaloides direciona-
buem-se de acordo com seu gradiente eletroqumico atravs da dos para o sistema nervoso perifrico podem causar distrbios
membrana. centrais caso passem para o encfalo. A converso de tais frmacos
(p. ex., escopolamina) a derivados de amnio quaternrio carrega-
Distribuio Restrita dos positivamente (p. ex., metescopolamina) impede as influn-
Em alguns tecidos ou rgos, as relaes anatmicas e os trans- cias sobre o SNC, mas ainda permite atividade essencialmente
portadores de membrana isolam os lquidos intersticiais ou trans- sobre o sistema nervoso perifrico. Por outro lado, os frmacos
celulares do espao extracelular geral e restringem o acesso usados em funo de seus efeitos centrais podem beneficiar-se de
intracelular aos frmacos. Os exemplos mais importantes para a modificaes moleculares que aumentam sua entrada no encfalo.
teraputica incluem o SNC e a circulao fetal. Assim, podem ser administradas doses totais mais baixas, minimi-
zando os efeitos perifricos.
Sistema nervoso central Por vezes a barreira hematenceflica um obstculo para o
A entrada de frmacos no SNC depende de sua lipossolubilidade tratamento. A benzilpenicilina (penicilina G), um cido orgnico
de um modo incomum. A maioria dos frmacos com alto coefi- hidrossolvel com pKa de 2,6, difunde-se lentamente para o SNC
ciente de partio leo/gua captada muito rapidamente, o que e est sujeito a remoo ativa pelo plexo coroide. Essa falta de
exemplificado pelo imediato incio da anestesia geral aps penetrao do frmaco pode complicar o tratamento em pacientes
injeo intravenosa de tiopental. A rpida distribuio de frmacos com encefalite bacteriana (com o atenuante que, com frequncia,
lipoflicos no encfalo e na medula espinal deve-se ao fato de o a permeabilidade capilar no encfalo aumenta durante a inflama-
SNC receber aproximadamente 15% do dbito cardaco, apesar o menngea). Uma abordagem inteligente para evitar a barreira
de compor apenas 2% do peso total do organismo. Apesar desse hematenceflica ilustrada pelo tratamento da doena de Parkin-
favorvel suprimento de sangue, os frmacos que so pouco lipos- son. Essa condio est associada a uma deficincia de dopamina
solveis so excludos do espao extracelular cerebral. Diferente- em determinadas reas do crebro. Contudo, a terapia de reposi-
mente dos capilares da maioria dos tecidos, as clulas endoteliais o com dopamina ineficaz, porque o frmaco excludo pela
do SNC so justapostas por junes oclusivas (tight junctions) que barreira hematoenceflica. Para contornar este problema, utili-
permitem a entrada de frmacos hidrossolveis apenas a agentes za-se levodopa, o aminocido precursor da dopamina. Ela entra
com raio molecular efetivo de 8 ou menos. Molculas relativa- rapidamente no encfalo, onde subsequentemente descarboxi-
mente grandes (p. ex., inulina, com peso molecular de 5.000 Da), lada ao frmaco ativo.
que passam sem dificuldade para o espao intersticial, so com- Um mtodo mais drstico e potencialmente mais perigoso de
pletamente barradas, e a maioria de outros frmacos que depen- quebrar a barreira hematenceflica romp-la temporariamente
dem de vias paracelulares para penetrao e pesando mais de 100 por meio de infuso de uma soluo hipertnica na artria car-
a 200 Da so consideravelmente retardados. tida. Por efeito osmtico, ocorre contrao das clulas endoteliais
Um segundo impedimento para a transferncia de ons e cerebrovasculares e consequente separao das junes oclusivas,
outras substncias hidrossolveis o revestimento celular que permitindo, ento, a entrada de frmacos hidrossolveis.42 Outras
envolve os capilares do crebro. Esta camada composta por estratgias incluem a ligao do frmaco a uma substncia carre-
prolongamentos que se estendem a partir dos astrcitos do tecido gadora, ou vetor, que transportado para dentro do encfalo. Tais
conetivo. Embora a cobertura da superfcie capilar ser incompleta, vetores podem consistir em molculas naturalmente transportadas
ela suficiente para retardar a difuso de todos os compostos, a ou envolvem anticorpos monoclonais que tm como alvo essas
no ser dos altamente lipossolveis. molculas.50 Foram identificados alguns vetores peptdicos que
Um terceiro fator que limita o acesso dos frmacos ao SNC promovem transcitose. Seu acoplamento a frmacos como a peni-
uma vasta coleo de transportadores de membrana, que ex- cilina e a doxorrubicina aumenta muito a captao desses agentes
portam eficientemente os frmacos que penetram nas clulas atravs da barreira hematenceflica. Uma ltima tcnica para
endoteliais (Fig. 2-7). Os exportadores como a glicoprotena P cons- melhorar a entrada de medicamentos no SNC inibir competi-
tituem a nica forma eficaz de excluir substncias hidrofbicas tivamente a exportao ativa. Demonstrou-se que a inibio do
txicas do crebro. A combinao de endotlio capilar modifica- transporte pela glicoprotena P aumenta as concentraes do anti-
do, revestimento astrocitrio e sistema de carregadores exportado- neoplsico paclitaxel no SNC em at 10 vezes.23
res constitui a barreira hematenceflica.
Os frmacos tambm podem ter acesso ao SNC pelo plexo Transferncia placentria
coroide. Cada plexo coroide composto por uma rede de peque- O fato de mes anestesiadas darem luz neonatos conscientes j
nos vasos e capilares que se projetam em um espao ventricular, foi erroneamente interpretado como evidncia de uma barreira
recoberto por uma camada de clulas epiteliais especificamente placentria peculiar, que exclua do feto at frmacos lipossol-
adaptadas para a secreo do lquido cerebroespinal. A difuso de veis. Sabe-se hoje que essas observaes so resultantes essencial-
frmacos pelo epitlio do plexo coroide e para o lquido cerebro- mente da taxa finita de transferncia de frmacos da circulao
espinal restringe-se apenas a frmacos altamente lipossolveis, materna para os tecidos fetais. Os vasos sanguneos fetais que se
indicando a existncia de uma barreira funcional anloga entre o projetam em cavidades preenchidas pelo sangue materno so
sangue e o lquido cerebroespinal. Na realidade, o plexo coroide revestidos por um sinccio nico de clulas denominadas trofoblas-
e o lquido cerebroespinal esto mais envolvidos com a remoo tos. O movimento de frmacos atravs da placenta limitado pela
de frmacos do SNC do que com sua entrada. O lquido cerebro- membrana do trofoblasto, que qualitativamente semelhante a
espinal, secretado nos ventrculos terceiro, quarto e lateral, qualquer outra membrana plasmtica. Embora se saiba que os
move-se por fluxo de volume pelo sistema ventriculocisternal de trofoblastos secretam ativamente aminocidos e outros nutrientes
modo a banhar as superfcies do encfalo e da medula espinal vitais para a circulao fetal, a entrada da maioria dos frmacos
antes de sair pelas vilosidades aracnoides. Os frmacos presentes depende de difuso passiva atravs da barreira lipdica. Para fr-
no lquido extracelular do SNC podem difundir-se livremente no macos altamente lipossolveis como o tiopental, a distribuio
lquido cerebroespinal. Como a quantidade total de lquido cere- retardada somente pela velocidade do fluxo sanguneo materno
broespinal (150 mL) tem aproximadamente o mesmo volume do pela placenta e pelas peculiaridades da circulao fetal que li-
espao intersticial, e sua taxa de renovao razoavelmente rpida mitam a perfuso tecidual. Mesmo assim, calcula-se serem neces-
(10% por hora), a remoo de frmacos do lquido cerebroespinal srios 40 minutos para que os tecidos fetais atinjam 90% de
por fluxo de volume pelas vilosidades aracnoides pode ocorrer de equilbrio com uma concentrao arterial materna constante.41
modo que um agente presente no encfalo jamais consiga alcanar Limitada por uma difuso transmembrana lenta, a transferncia
equilbrio com o sangue. A presena de diversos transportadores de compostos hidrossolveis to ineficiente que quase nenhum
28 PARTE I Princpios de Farmacologia

frmaco, aps administrao nica, pode chegar ao feto. Da mesma


forma que no SNC, a glicoprotena P localizada na membrana TABELA 2-1
plasmtica do trofoblasto voltada para o sangue materno tende a Volumes de Distribuio de Diversos Agentes
impedir que substncias potencialmente perigosas entrem na cir-
culao fetal. No obstante, mesmo agentes pouco lipossolveis COMPARTIMENTO LQUIDO
podem chegar a acumular-se no feto, caso haja administrao de AGENTE Vd (L) CORRESPONDENTE
mltiplas doses me.
A preocupao a respeito da transferncia placentria de fr- Azul de Evans 3 gua plasmtica
131
macos decorre da possibilidade de induo de manifestaes Iodo-albumina 3
txicas no recm-nascido e de defeitos no desenvolvimento em- Inulina 11
brionrio e fetal. Esses assuntos sero discutidos no Captulo 3. Manitol 12 gua extracelular
Amoxicilina 15
Volume de Distribuio Na+ 18
Os frmacos no se distribuem igualmente por todo o organismo. Enalapril 40
Embora as substncias lipoflicas tendam a penetrar em todos os Ureia 41 gua total do organismo
compartimentos teciduais (desde que tenham um mnimo de Lidocana 77
hidrossolubilidade e no sejam ejetadas ativamente), os compos- Tetraciclina 100
tos hidroflicos em geral so disseminados com mais restrio. O Atropina 120
volume de distribuio (Vd) um indicador til de como os fr- Petidina 300
macos so dispersos entre os vrios compartimentos do organismo. Clorpromazina 1.500
Na sua forma mais simples, o Vd calculado pela equao Vd = Propofol 4.000
Q/C, na qual Q a quantidade de frmaco administrado, e C a Cloroquina 13.000
sua concentrao plasmtica no equilbrio. O Vd a quantidade
de gua na qual uma dose particular deve ser diluda para produzir
uma determinada concentrao plasmtica, assumindo que ne-
nhuma parte do frmaco tenha sido perdida por absoro incom-
pleta ou por biotransformao ou eliminao. L. Essa discrepncia ocorre porque o Na+ expelido ativamente,
O corante azul de Evans um dos poucos frmacos que, porm de modo incompleto, da gua intracelular. Sempre haver
tipicamente, distribuem-se somente dentro do espao vascular. diferenas entre os valores reais de Vd e os valores calculados com
Alguns minutos aps uma injeo intravenosa, o azul de Evans base nas concentraes compartimentais desiguais, quando for o
torna-se completamente misturado no sangue, obtendo-se um Vd caso de ons distribudos atravs de membranas eletricamente
de 3 L. Este valor representa o volume total de plasma para um polarizadas, ou de eletrlitos fracos presentes em lquidos de dife-
homem de 70 kg de porte mdio. Entretanto, a maioria dos com- rentes pH, ou ainda de frmacos que sejam transportados ativa-
postos passa rapidamente do leito vascular para o compartimento mente para dentro ou para fora de um espao aquoso.
intersticial. No equilbrio, esses frmacos so distribudos em um Valores de Vd enormes, como os registrados para frmacos
volume extracelular de 12 L, o que inclui os lquidos vascular e como o propofol e a cloroquina, em geral so resultantes da
intersticial. Os frmacos inicos (p. ex., aminoglicosdeos) geral- ligao com tecidos. O sequestro de compostos em clulas ou
mente esto contidos neste Vd. As molculas que podem atraves- determinados tecidos necessariamente reduz a concentrao do
sar livremente todas as membranas diluem-se na gua total do frmaco no plasma, levando a um clculo anormalmente alto de
organismo, aproximadamente 41 L. A Figura 2-8 mostra os prin- Vd. (De fato, nenhum frmaco poderia ter um Vd real >41 L em
cipais volumes dos lquidos do organismo, e a Tabela 2-1 fornece um adulto tpico.) A ligao a protenas plasmticas tambm pode
uma lista de agentes com seus valores de Vd representativos. afetar as determinaes de Vd. Como normalmente o frmaco
Como pode ser observado na Tabela 2-1, o Vd de muitos total quantificado no plasma, a ligao s protenas plasmticas
compostos no corresponde a nenhum compartimento lquido superestima artificialmente a concentrao do frmaco e diminui
anatomicamente definvel. Aceitando-se que as medidas foram o Vd. Caso seja quantificado o frmaco livre, uma ligao signifi-
feitas corretamente, e que problemas de absoro e eliminao dos cativa a protenas plasmticas ter o mesmo efeito que a ligao
frmacos foram evitados com sucesso, diversas explicaes podem em stios extravasculares.
ser dadas para esses resultados. A equao do Vd fornece somente
a distribuio aparente, em parte porque assume que os frmacos Ligao dos Frmacos e Armazenamento
so dispersos igualmente. Para ilustrar esse ponto, o Na+ est pre- A permanncia de frmacos no organismo consideravelmente
sente em quase todos os lquidos orgnicos (com um Vd real de influenciada pela ligao a protenas e outros componentes teci-
41 L), mas o Vd aparente (calculado) para o Na+ de apenas 18 duais. A reduo da concentrao de soluto livre causa diminuio

FIGURA 2-8 Compartimentos aquosos do organismo. As membra-


nas que separam o plasma do lquido intersticial, e o lquido inters-
ticial da gua intracelular esto indicadas pelas linhas tracejadas. Na
parte superior da figura esto os respectivos volumes para um
homem de 70 kg; na parte inferior esto as porcentagens do peso
corpreo total. Dos frmacos mostrados, A fica restrito ao plasma (P),
B distribui-se pelo compartimento extracelular (plasma + lquido
intersticial), e C disseminado pela gua total do organismo.
CAPTULO 2 Farmacocintica: Absoro, Distribuio e Destino dos Frmacos 29

da velocidade de passagem pelas membranas e pode alterar a A reversibilidade da ligao faz com que as protenas plasm-
distribuio dos frmacos no equilbrio, afetando as determinaes ticas atuem como um reservatrio. Os agentes devem ocasional-
do Vd. O sequestro de frmacos tambm pode influenciar nos mente ser administrados em grandes doses de ataque para saturar
processos de absoro, biotransformao e eliminao. os stios de ligao e garantir que as concentraes teraputicas
no stio de ao sejam atingidas. Quando estabelecidos, os reser-
Ligao a protenas plasmticas vatrios de frmaco ligado podem proporcionar alguns benefcios.
Muitos frmacos associam-se a protenas plasmticas, especial- As flutuaes na concentrao plasmtica resultantes dos esque-
mente albumina. A albumina a protena predominante no mas intermitentes de dosagem podem ser mantidas em nveis m-
plasma, contm cerca de 200 grupos funcionais ionizados por nimos. medida que uma dose absorvida, uma frao se torna
molcula e possui a capacidade de ligar muitas substncias distin- ligada, e s ser liberada quando a biotransformao e a elimina-
tas ao mesmo tempo. A segunda protena plasmtica, a 1-glico- o reduzirem o ttulo de frmaco livre. Com frequncia, a ligao
protena cida (tambm conhecida como orosomucoide), uma dos frmacos prolonga a durao da ao, o que pode permitir
importante aceptora de agentes bsicos ou catinicos. A trans- que a administrao seja espaada com mais convenincia do que
cortina (que especfica para corticosteroides e poucos outros seria possvel de outro modo.
agentes), outras globulinas e diversas lipoprotenas desempenham A filtrao glomerular e a captao heptica passiva envolvem
papel mais limitado na ligao de frmacos. somente o frmaco livre, isto , uma ligao significativa pode
A unio reversvel de frmacos a protenas plasmticas diminuir a biotransformao e a eliminao de frmacos. Entre-
semelhante s combinaes frmaco-receptor, pois a reao tanto, quando compostos so captados ativamente ou rapidamente
obedece a lei da ao das massas, da seguinte forma: por qualquer outro mecanismo pelos rgos de eliminao, a
reversibilidade instantnea da ligao pode levar a uma taxa de
Frmaco + Protena ! Complexo frmaco-protena eliminao mais rpida do que o normal. A benzilpenicilina (peni-
A ligao possui capacidade limitada porque o nmero de stios cilina G) secretada na urina to eficientemente que o fluxo san-
de ligao finito. Em concentraes inferiores constante de guneo renal torna-se quase completamente livre do antibitico
dissociao da ligao, a frao ligada um valor fixo; em concen- em uma nica passagem. Dado que a ligao albumina fornece
traes superiores, a frao ligada varia inversamente com a con- ao rim mais frmaco total por unidade de tempo, a secreo ocorre
centrao do frmaco. Na clnica, a porcentagem de frmaco mais rapidamente do que aconteceria se o frmaco estivesse dis-
ligado geralmente no se altera nas faixas de doses usadas tera- tribudo de forma mais uniforme pelo organismo.
peuticamente, e pode-se propor para a maioria dos frmacos um Duas preocupaes clnicas potenciais relacionadas com
valor fixo de ligao (p. ex., 99% para o diazepam; Tabela 2-2). ligao a protenas plasmticas envolvem a variabilidade indivi-
Os frmacos diferem muito em sua afinidade pelas protenas dual quanto eficcia de ligao e a possibilidade de interaes
plasmticas; a porcentagem de ligao de agentes individuais varia medicamentosas. As diferenas na ligao de frmacos afetam a
de 0% a 100%. concentrao de frmaco livre dentro na corrente sangunea, e
A ligao dos agentes no interior do compartimento vascular podem levar, por um lado, a terapia insuficiente e, por outro, a
reduz o gradiente de concentrao de frmaco livre atravs da superdosagens. A incomum sensibilidade ao diazepam observada
membrana capilar e retarda sua sada do plasma para o espao em pacientes hipoalbuminmicos deveria ser levada em conta
extracelular. medida que as molculas livres deixam a circulao, quando o frmaco utilizado para sedao intravenosa.16 Na
uma parte do frmaco ligado se dissocia de acordo com a lei da medida em que a ligao de frmacos a protenas plasmticas
ao das massas e se torna disponvel para o transporte. A veloci- menos seletiva do que as associaes frmaco-receptor, relativa-
dade de distribuio geralmente alterada pela ligao a protenas mente comum a ocorrncia de competio entre frmacos pelos
plasmticas, mas no sua extenso. Existem excees. A ligao do stios de ligao. No entanto, tais interaes podem assumir signi-
azul de Evans to forte que o composto quase totalmente retido ficncia clnica somente quando os frmacos apresentam alta taxa
na corrente sangunea. Para um frmaco que apresenta 95% de de ligao, so administrados em doses altas, e possuem margem
ligao no plasma, pouco mais da metade da dose total permane- de segurana estreita ou um Vd pequeno.
cer no espao intravascular, assumindo-se que o agente no est
sequestrado em nenhum outro local. Contudo, os frmacos que se Ligao em tecidos
ligam extensivamente a protenas plasmticas, mas de forma rever- Conforme mencionado previamente, os frmacos capazes de se
svel, ligam-se tambm a elementos teciduais, diminuindo assim a associarem a protenas plasmticas tambm podem ligar-se a cons-
frao de frmaco no plasma para menos do que um tero do total, tituintes teciduais. Estas ligaes no impedem a movimentao
mesmo nos casos mais extremos. Uma contribuio para a ligao do frmaco para fora da corrente sangunea, porm diminuem a
extravascular o fato de cerca de 60% do total de albumina do velocidade de eliminao. Por causa de seu tamanho agregado, o
organismo situarem-se no compartimento extravascular, e aproxi- tecido muscular um reservatrio significativo para muitos frma-
madamente 4% do contedo de albumina total so trocados por cos. O tecido adiposo tambm quantitativamente importante,
hora entre os dois compartimentos. especialmente para compostos com alta lipossolubilidade. Apesar

TABELA 2-2
Distribuio de Frmacos na Saliva
RELAO SALIVA/PLASMA
LIGAO A
FRMACO L* PROTENAS (%) pKa REPOUSO ESTIMULAO

Quinidina 3.000 89 8,8 (b) 3,1 1,3


Sulfamerazina 0,4 88 7,1 (a) 0,69 0,55
Diazepam 820 99 3,3 (b) 1,0 1,0
Etanol 0,5 0 1,0 1,0

Adaptado de Feller K, Le Petit G: On the distribution of drugs in saliva and blood plasma, Int J Clin Pharmacol Biopharm 15:468-469, 1977.
*Coeficiente de partio leo/gua (n-octanol como leo).

Referente ao frmaco no ligado.


a, cido; b, base.
30 PARTE I Princpios de Farmacologia

de a captao no tecido adiposo ser limitada pelo baixo suprimento 60


sanguneo, esse tecido constitui de 10% a mais de 50% do peso Quantidade
total do organismo, e a maior parte de uma dose de um frmaco metabolizada
lipoflico pode ficar acumulada na gordura por algumas horas. 50
Certos tecidos possuem afinidade incomum por determinados

% da dose administrada
frmacos. A cloroquina e a quinacrina, dois agentes antimalricos,
concentram-se altamente no fgado. A guanetidina e outros com- 40 Msculo
postos de amnio quaternrio aderem-se a resduos carregados
VRG
negativamente nas secrees mucosas do trato gastrintestinal.
A ligao de frmacos a receptores merece ateno especial. 30 Gordura
Apesar de importante no sentido farmacolgico, a contribuio Sangue
das interaes frmaco-receptor para a quantidade total de ligao
20
em geral bem pequena. Quando se considera a distribuio por
todo o organismo e os vrios tipos de captao, a porcentagem de
frmaco administrado que realmente chega ao receptor para
10
evocar uma resposta quantitativamente desprezvel.

Armazenamento 0
A associao entre frmacos e elementos teciduais pode ser to
estvel que apropriado discutir esta ligao em termos de arma- 1 3 10 30 100 300
zenamento. Quando os frmacos so armazenados, eles no esto Tempo (min)
prontamente disponveis para liberao e, em geral, no prolon-
gam a durao da ao. Alguns dos exemplos mais comuns de FIGURA 2-9 Redistribuio do tiopental. VRG, grupo de tecidos
armazenamento envolvem os tecidos mineralizados e a gordura. ricos em vasos (vessel-rich group), incluindo crebro, corao, pulmes,
Os ons com afinidade pelos ossos, como F e chumbo, e os quelan- rins e fgado. (Redesenhado de Saidman LJ: Uptake, distribution and
tes de Ca2+, como as tetraciclinas, podem depositar-se juntamente elimination of barbiturates. In Eger E II, editor: Anesthetic uptake and
com os sais sseos durante a mineralizao ou ficarem associados action, Baltimore, 1974, Williams & Wilkins.)
aos cristais de hidroxiapatita existentes. Estando em forma essen-
cialmente insolvel, a remoo completa dessas substncias
difcil ou mesmo impossvel. A mineralizao de ossos e dentes
pode beneficiar-se de concentraes apropriadas de F, mas a alcana o equilbrio com o sangue. Depois disso, as concentraes
maior parte das alteraes induzidas por frmacos prejudicial. no crebro e no msculo ficam paralelas curva de decaimento
O armazenamento de metais radioativos (p. ex., estrncio 90) em do plasma com a lenta passagem do frmaco para o tecido adiposo.
ossos pode levar ao desenvolvimento de leucemia, sarcoma oste- Se no fosse a redistribuio o tiopental seria um frmaco de
ognico e outras formas de neoplasia. O cido zoledrnico com- relativa longa-durao, pois seu t1/2 metablico de aproximada-
porta-se de modo excepcional, pois seu armazenamento em ossos mente 10 horas. Quando o reservatrio do tecido adiposo torna-se
aumenta a durao da ao. Administrado uma vez ao ano para o saturado com injees repetidas, o tiopental assume as caracters-
tratamento da osteoporose ps-menopausa, o cido zoledrnico ticas de um anestsico de longa durao.
capturado pelo novo osso formado durante o remodelamento e
sequestrado. Mais tarde, medida que os osteoclastos reiniciam a Saliva
renovao ssea naquela rea, o cido zoledrnico ento liberado A transferncia de frmacos para a saliva pode ser encarada como
inibe a continuao da atividade dessas clulas. uma forma de redistribuio, pois os frmacos recuperam o acesso
Diversos anestsicos gerais (p. ex., sevoflurano) e alguns inse- circulao sistmica aps a saliva ser deglutida. Apesar de no
ticidas lipoflicos (p. ex., clorofenotano, tambm conhecido como estar envolvida na eliminao de frmacos, a passagem de agentes
DDT) geralmente so capturados pela gordura. Apesar de esse para a saliva de interesse farmacolgico em outros dois aspectos.
armazenamento no ser perigoso, a liberao lenta dessas substn- Primeiro, os frmacos que ganham acesso ao ambiente oral a partir
cias tem sido associada a vrios problemas mdicos.31,41 A prote- da circulao sistmica podem afetar microrganismos ou a su-
nas plasmticas no costumam estar associadas ao armazenamento perfcie dos tecidos bucais. Apesar de essas influncias geralmente
de frmacos, apesar de o cido 3-hidroxi-2,4,6-tri-iodo--etilidro- serem indesejveis, um frmaco desenvolvido para efeito local,
cinmico, um contraste radiolgico atualmente obsoleto, exibir como a preveno de cries, poderia ser administrado por via
uma meia-vida de ligao (t1/2; nesse caso, o tempo necessrio para sistmica de modo a atingir uma concentrao teraputica mantida
metade do frmaco ligado dissociar-se da albumina) de aproxima- na saliva, evitando a necessidade de aplicaes intraorais. O segun-
damente 2,5 anos. do interesse farmacolgico da saliva vem do fato de que as deter-
minaes de frmacos na saliva podem fornecer uma medida no
Redistribuio invasiva de sua concentrao plasmtica livre. Como a concentra-
Frmacos altamente lipoflicos, especialmente quando administra- o livre do frmaco no plasma tende a ser o principal determi-
dos por via intravenosa em bolo, possuem a caracterstica de passar nante da resposta do paciente, a quantificao do frmaco na saliva
por vrias fases de distribuio: uma transferncia inicial para os para a teraputica tem grande potencial. Os estudos clnicos docu-
rgos muito vascularizados (crebro, corao, rins, fgado e mentaram uma complexa correlao entre os nveis de frmacos
pulmes), seguida pela redistribuio progressiva para tecidos no plasma e na saliva, a qual deve ser completamente compreen-
menos vascularizados (msculo, pele e finalmente, tecido adiposo). dida antes que a monitorizao salivar possa ser utilizada com
Quando o rgo-alvo do frmaco possui alto fluxo sanguneo por sucesso.4,46
unidade de massa, a redistribuio pode acarretar trmino abrupto Os frmacos podem penetrar nos lquidos orais provindo de
dos efeitos. O tiopental foi extensamente estudado a esse respeito diversas fontes: (1) difuso passiva atravs das clulas alveolares e
(Fig. 2-9).32 O incio da anestesia com o tiopental quase instan- dos dutos das glndulas salivares; (2) transporte ativo para a saliva;
tneo; entretanto, a conscincia perdida apenas temporariamen- (3) difuso passiva atravs do epitlio oral, e (4) fluxo de volume
te, e o paciente desperta em aproximadamente 15 minutos. O dos lquidos a partir do sulco crevicular gengival. Dessas opes,
rpido incio e a breve durao do efeito do tiopental refletem a a primeira a mais importante, e a quarta a menos importante
rapidez com que o agente se equilibra entre o sangue e o SNC. (exceto para frmacos que no podem ter acesso por nenhuma
Pouco aps o pico enceflico ser atingido (em 30 a 90 segundos), outra via). Como mostrado na Tabela 2-2, a concentrao salivar
a concentrao comea a diminuir medida que o tiopental con- de um frmaco influenciada por diversos fatores.11 Os agentes
tinua a ser absorvido pela massa muscular relativamente grande. que so relativamente lipossolveis (p. ex., o diazepam) ou de
A conscincia retorna quase ao mesmo tempo em que o msculo tamanho muito pequeno (p. ex., o etanol) normalmente no tm
CAPTULO 2 Farmacocintica: Absoro, Distribuio e Destino dos Frmacos 31

dificuldade em entrar em equilbrio com a saliva. Como somente reaes no sintticas incluem as diversas transformaes da estru-
a frao livre de um frmaco est envolvida na distribuio atravs tura da molcula: oxidao, reduo e hidrlise. Esses eventos
da membrana e como o compartimento salivar bem pequeno tambm so denominados reaes de fase I porque frequente-
quando comparado ao espao intravascular total, a ligao a pro- mente representam o estgio inicial da biotransformao. Um
tenas no afeta a relao saliva/plasma do frmaco livre (p. ex., desfecho comum das reaes de fase I a adio ou a exposio
diazepam e paracetamol). Com relao aos eletrlitos fracos, a de um ou mais grupamentos funcionais: COOH, NH2,
disparidade de pH entre o plasma e a saliva, que mais cida, faz O, OH, ou SH. As reaes sintticas, ou reaes de fase
com que as bases de pKa superior a 5,5 (p. ex., quinidina) fiquem II, consistem na conjugao de frmacos ou seus metablitos com
concentradas na saliva, e o efeito oposto para cidos com pKa grupamentos funcionais, fornecidos por cofatores endgenos. Os
inferior a 8,5 (p. ex., sulfamerazina). Finalmente, a velocidade do frmacos podem ser biotransformados por praticamente qualquer
fluxo salivar pode alterar as concentraes intraorais de pelo rgo do organismo, porm, quantitativamente, os sistemas de
menos duas formas. O aumento da produo salivar pode superar enzimas mais importantes para a biotransformao de substncias
a velocidade de difuso de frmacos com lipossolubilidade mode- exgenas esto localizados no fgado.
rada ou baixa (p.ex., paracetamol), reduzindo a relao saliva/
plasma. Alm disso, o pH da saliva estimulada tende a aproxi- Biotransformao Microssmica Heptica
mar-se de 7,4, eliminando a distribuio desigual dos frmacos Cada hepatcito contm uma extensa rede de retculo endoplas-
com base no pH (p. ex., quinidina). Para alguns cidos fracos (p. mtico liso que catalisa a biotransformao de diversos agentes
ex., sulfamerazina), essas duas influncias sobre a concentrao de qumicos endgenos (p. ex., bilirrubina, tiroxina e esteroides). Os
frmacos podem tender a cancelar-se mutuamente. estudos dos elementos reticulares fragmentados isolados juntamen-
O transporte ativo um coringa com respeito previsibi- te com outras membranas estruturais na forma de microssomos
lidade da entrada de frmacos na saliva baseada em suas carac- mostraram que numerosos frmacos tambm so quimicamente
tersticas fisioqumicas. A digoxina secretada ativamente na modificados por enzimas que se localizam nesta organela subce-
saliva pela glicoprotena-P, fator que efetivamente duplica a lular. O maior nmero de reaes envolve oxidao; no obstante,
relao saliva/plasma esperada de 1/1 para frmacos neutros ainda podem ocorrer reduo, hidrlise e conjugao com cido
bem lipossolveis. A coadministrao de inibidores da glicopro- glicurnico.
tena P reduz de forma significativa a relao saliva/plasma, da
mesma forma que os polimorfismos que alteram a atividade da Oxidao
glicoprotena P.5 A oxidao de frmacos leva formao de compostos que
tendem a ser mais polares, relativamente mais hidroflicos e com
menos capacidade de entrar nas clulas e ligar-se a elementos
METABOLISMO teciduais. As oxidaes microssmicas so catalisadas por um
grupo de oxidases de funo mista, assim chamadas porque um
A biotransformao metablica a principal via para o trmino tomo de um dmero de oxignio incorporado ao frmaco,
dos efeitos farmacolgicos, e costuma ser um pr-requisito para a enquanto o outro convertido em gua por adio de dois tomos
eliminao de agentes qumicos lipossolveis. Do ponto de vista de hidrognio. O citocromo P450 (CYP) possui grande significn-
evolucionrio, os mecanismos de biotransformao de substncias cia na oxidao microssmica por ser o componente que realmen-
lipossolveis para compostos com menor coeficiente de partio te se liga ao frmaco durante a biotransformao. Esta hemoprotena
leo/gua parecem necessrios para os vertebrados de vida terres- em realidade um grupo de isoenzimas intimamente correlatas
tre. A restrio para eliminao de produtos de excreo em foi designada P450 porque, quando em combinao em seu estado
volumes limitados de gua imposta aos animais terrestres impede reduzido com o monxido de carbono, apresenta um pico de
a eliminao de frmacos com alta lipossolubilidade. Nos seres absoro a 450 . Em seres humanos j foram identificadas quase
humanos, os rins representam a principal via para a eliminao de 18 distintas famlias de CYP, codificadas em 57 genes;37 as prin-
frmacos. Todos os compostos presentes na forma livre no plasma cipais enzimas envolvidas na biotransformao de frmacos esto
esto presentes no filtrado glomerular. Os compostos polares apresentadas na Figura 2-10.10
tendem a permanecer no tbulo renal durante a fase de reabsoro Em conjunto, a superfamlia CYP constitui at 20% do con-
da formao da urina, enquanto os agentes qumicos lipossolveis tedo total de protenas dos microssomos hepticos. Ela atua como
difundem-se de volta para a circulao sistmica. Como a concen- o aceptor terminal de eltrons em uma cadeia de transporte que
trao urinria de um no eletrlito lipossolvel deve, teorica- tambm inclui a coenzima nicotinamida adenina dinucleotdeo
mente, igualar-se concentrao livre no plasma, a taxa de fosfato reduzida (NADPH) e a flavoprotena NADPH-citocromo
eliminao renal (levando-se em conta um dbito urinrio de 1 L/ P450 xido-redutase (Fig. 2-11). Em seu conjunto, as enzimas do
dia a 1,5 L/dia) pequena para frmacos que possuem um Vd citocromo P450 possuem a singular capacidade de reagir com uma
relativamente grande. J os seres de habitat aqutico encontram ampla diversidade de compostos qumicos. O nico requisito iden-
pouca dificuldade em eliminar os agentes qumicos lipoflicos. As tificado para a oxidao microssmica que o frmaco ultrapasse
substncias com alto coeficiente de partio leo/gua difundem-se as membranas da clula o suficiente para alcanar a hemoprotena.
rapidamente pela membrana das guelras e se perdem na gua A Tabela 2-3 lista as principais enzimas CYP em humanos e alguns
circundante. Os sistemas enzimticos altamente desenvolvidos frmacos que so biotransformados por elas, e frmacos que
para a metabolizao de frmacos nas espcies terrestres muitas podem inibir ou induzir suas atividades.
vezes esto ausentes nos organismos marinhos e de gua doce. A via geral para oxidao dos frmacos pelo sistema enzim-
Historicamente, o termo destoxificao foi utilizado em re- tico microssmico heptico apresentado na Figura 2-12. O fr-
ferncia biotransformao de frmacos. Apesar de diversos maco inicialmente liga-se a uma enzima CYP oxidada (Fe3+). Esse
compostos serem transformados em metablitos inertes pela complexo aceita um eltron proveniente da oxidao do NADPH
transformao metablica, esse no sempre o caso. Diversos catalisada pela flavoprotena. A seguir, produzida uma estrutura
frmacos produzem metablitos com atividade total ou parcial, ternria pela incluso de oxignio molecular. A adio de um
e alguns do origem a derivados com efeitos novos ou altamente segundo eltron e subsequentemente de dois prtons causa
txicos. Um nmero crescente de agentes necessita de ativao ruptura do complexo, com regenerao da enzima CYP, produo
qumica para exercer seu efeito teraputico (p. ex., ciclofosfa- de uma molcula de gua e liberao do frmaco oxidado.
mida, mercaptopurina, metildopa e sulindaco). A melhor gene- Algumas oxidaes microssmicas so realizadas por uma
ralizao possvel a respeito da biotransformao de frmacos segunda superfamlia de enzimas: as flavina mono-oxigenases
que os agentes so, ao final, convertidos a compostos polares, (FMOs). Os substratos dessas enzimas contm tomos nucleofli-
relativamente no lipossolveis, que so suscetveis a eliminao cos (nitrognio, enxofre, fsforo e selnio) e incluem frmacos
renal, biliar, ou ambas. comuns, como a nicotina e a cimetidina. Os produtos de oxidao
A biotransformao de frmacos pode ser dividida de acordo so semelhantes aos produzidos pelas enzimas CYP, exceto que
com os tipos de reaes envolvidas e onde elas ocorrem. As as FMOs raramente produzem intermedirios reativos. Como
32 PARTE I Princpios de Farmacologia

FASE I FASE II
CYP1A1/2
Epxido
CYP1B1
hidrolase NAT1
CYP2A6 Outras NAT2
Esterases Outras
CYP2B6 GST-M
NQO1 CYP2C8 GST-T
DPD GST-P
CYP2C9
ADH GST-A
ALDH CYP2C19

UGTs STs

CYP2D6
HMT
CYP2E1 COMT
CYP3A4/5/7 TPMT

FIGURA 2-10 Principais enzimas envolvidas na biotransformao de frmacos. A porcentagem de contribuio de cada enzima no processo de
biotransformao de fase I e de fase II de frmacos est representada pelo tamanho relativo de cada seo do grfico correspondente. ADH, lcool
desidrogenase; ALDH, aldedo desidrogenase; CYP, citocromo P450; DPD, diidropirimidina desidrogenase; NQO1, NAD(P)H:quinona xido-
redutase (ou DT diaforase); COMT, catecol-O-metil transferase; GST, glutationa S-transferase; HMT, histamina metiltransferase; NAT, N-acetil-
transferase; STs, sulfotransferases; TPMT, tiopurina metiltransferase; UGTs, uridina difosfato glicuronosil-transferases. (Adaptado de Evans WE,
Relling MV: Pharmacogenomics: translating functional genomics into rational therapeutics, Science 286:487-491, 1999.)

Clula

Retculo Complexo Retculo endoplasmtico


endoplasmtico CYP-xido-redutase

Ncleo

Mitocndria

Citoplasma
Luz

Complexo
NADPH Ferro-protoporfirina IX
CYP-xido-redutase
e& (Heme)
CYP
s NADPH-P450 M V
xido-redutase
Fe
M N M
Substrato
o N Fe N
P N V
Bicamada
lipdica
P M
do RE

FIGURA 2-11 Localizao do citocromo P450 (CYP) no retculo endoplasmtico (RE). A figura mostra nveis microscpicos crescentes de detalhes,
expandindo as reas sequencialmente dentro de cada quadrado. Os CYPs esto principalmente imersos na superfcie citoplasmtica da membrana
do RE. Uma segunda enzima, a NADPH-citocromo P450 xido-redutase, transfere, quando possvel, eltrons para o CYP na presena de oxignio
molecular, oxida substratos xenobiticos, muitos dos quais so hidrofbicos e se dissolvem no RE. Uma espcie xido-redutase nica transfere
eltrons para todas as isoformas de CYP no RE. Cada CYP contm um anel ferro-protoforfirina que liga e ativa o oxignio. As substituies no
anel so de grupamentos metila (M), propionil (P) e vinil (V). (De Gonzalez FJ, Tukey RH: Drug metabolism. In Brunton LL, Lazo JS, Parker
KL, editores: Goodman & Gilmans the pharmacological basis of therapeutics, 11a ed., New York, 2006, McGraw-Hill.)

muitos frmacos podem ser substratos para ambas as superfam- amino, e grupamentos sulfurados. O oxignio tambm pode subs-
lias, em geral desconhece-se a contribuio exata de cada via tituir um tomo de enxofre (dessulfurao) ou um grupamento
cataltica para o metabolismo desses agentes. amino (desaminao), ou ele pode desaparecer do metablico e
A oxidao de um frmaco pode dar origem a diversos pro- ficar ligado a uma unidade de hidrocarboneto liberada durante a
dutos diferentes. O oxignio pode ser incorporado na forma de desalquilao de nitrognio, oxignio, ou enxofre. Os diversos
um lcool, aldedo, epxido, cetona ou cido carboxlico em estru- tipos de oxidaes microssmicas so revistos juntamente com
turas como resduos alifticos, anis aromticos, grupamentos outras reaes de fase I na Tabela 2-4.
CAPTULO 2 Farmacocintica: Absoro, Distribuio e Destino dos Frmacos 33

TABELA 2-3
Principais Enzimas do Citocromo P450 e Substratos, Inibidores e Indutores Representativos
CYP SUBSTRATOS INIBIDORES INDUTORES

1A1/2 Paracetamol, amitriptilina, cafena, clozapina, Amiodarona, cimetidina, Benzo[a]pireno, brcolis, carne
estradiol, haloperidol, imipramina, mexiletina, ciprofloxacina, claritromicina, grelhada, modafinila, nafcilina,
naproxeno, ondansetrona, propranolol, eritromicina, suco de pomelo omeprazol, rifampicina
ropivacana, tamoxifeno, teofilina, R-varfarina, (grapefruit), insulina,
zileutona ticlopidina
2A6 Paracetamol, halotano, nicotina, nitrosaminas, Antifngicos azoicos, Barbitricos, dexametasona,
cido valproico pilocarpina, tranilcipromina rifampicina
2B6 Bupropiona, ciclofosfamida, ifosfamida, metadona Anlodipina, metimazol, tiotepa, Barbitricos, diidropiridinas,
tretinona ifosfamida, lovastatina,
rifampicina
2C8/9 Amitriptilina, celecoxibe, fluoxetina, fluvastatina, Amiodarona, antifngicos Barbitricos, diidropiridinas,
losartana, frmacos anti-inflamatrios no azoicos, fluvastatina, ifosfamida, rifampicina
esteroidaisi; hipoglicemiantes orais, lovastatina, metronidazol,
fenobarbital, fenitona, sulfafenazol, paroxetina, ritonavir,
S-varfarina, tamoxifeno sertralina, trimetoprima,
zafirlucaste
2C18/19 Amitriptilina, citalopram, diazepam, indometacina, Cloranfenicol, cimetidina, Aspirina, barbitricos,
naproxeno, fenobarbital, fenitona, primidona, fluoxetina, fluvoxamina, carbamazepina, noretindrona,
progesterona, propranolol, inibidores da bomba cetoconazol, modafinila, rifampicina
de prtons omeprazol, paroxetina,
ticlopidina, topiramato
2D6 Anfetamina, bloqueadores -adrenrgicos, Amiodarona, antipsicticos, Dexametasona, rifampicina
clorfeniramina, clomipramina, clozapina, celecoxibe, cimetidina,
codena, dextrometorfano, encainida, flecainida, cocana, fluoxetina,
fluoxetina, haloperidol, hidrocodona, metadona, metoclopramida,
metoclopramida, mexiletina, ondansetrona, paroxetina, quinidina,
oxicodona, paroxetina, propoxifeno, risperidona, ritonavir, sertralina,
selegilina, tioridazina, tramadol, antidepressivos terbinafina, ticlopidina,
tricclicos, venlafaxina venlafaxina
2E1 Paracetamol, etanol, sildenafila, teofilina, Dissulfiram, propofol, Colchicina, etanol, isoniazida,
anestsicos inalatrios volteis antidepressivos tricclicos tretinona
3A4/5/7 Paracetamol, alfentanila, alprazolam, amiodarona, Amiodarona, atazanavir, Barbitricos, carbamazepina,
atorvastatina, buspirona, clorfeniramina, cloranfenicol, cimetidina, glicocorticoides, ifosfamida,
cocana, cortisol, ciclosporina, dapsona, ciprofloxacina, claritromicina, modafinila, nevirapina,
diazepam, diidroergotamina, diidropiridinas, diidroergotamina, diltiazem, fenitona, rifampicina,
diltiazem, dronabinol, etinil-estradiol, fentanila, doxiciclina, eritromicina, erva-de-so-joo,
indinavir, lidocana, lovastatina, macroldeos, felodipina, fluoxetina, troleandomicina
metadona, miconazol, midazolam, mifepristona, fluvoxamina, glicocorticoides,
modafinila, ondansetrona, paclitaxel, suco de pomelo (grapefruit),
progesterona, quinidina, ritonavir, saquinavir, antivirais anti-HIV,
sildenafila, espironolactona, sufentanila, itraconazol, cetoconazol,
sulfametoxazol, tacrolimo, tamoxifeno, nefazodona, sildenafila,
testosterona, trazodona, triazolam, verapamil, verapamil
zaleplona, zolpidem

HIV (human immunodeficiency virus), vrus da imunodeficincia humana.


i
Nota da Reviso Cientfica: Embora a terminologia qumica mais correta aconselhe o termo esteroide, para os anti-inflamatrios mais ou menos consensual
entre os farmacologistas do Brasil usar esteroidal, esteroidais, e assim figuram neste livro.

Reduo do ster petidina e a clivagem de anestsicos locais tipo amida e


A reduo microssmica de frmacos limita-se a molculas com seus metablitos oxidados so dois exemplos importantes de
grupamentos nitro ou carbonila ou ligaes azo. Reaes similares hidrlise microssmica. A epxido hidrolase, responsvel pela bio-
tambm podem ser mediadas por enzimas no microssmicas do transformao de intermedirios altamente reativos e txicos for-
organismo, mas a maioria das redues desse tipo parece resultar mados durante as reaes de oxidao microssmica, produz
principalmente da ao de bactrias entricas. Quando a reduo produtos diidrodiol inativos.
ocorre em um ponto da molcula, a oxidao costuma ocorrer em
outro stio, e o produto final mais polar, apesar da adio inicial Desalogenao
de tomos de hidrognio. Diversos compostos, como o clorofenotano e alguns anestsicos
gerais volteis (p. ex., halotano e sevoflurano), so desalogena-
Hidrlise dos por enzimas microssmicas. As reaes so complexas e
A hidrlise de compostos ster ou amida resultando na produo podem envolver tanto passos oxidativos quanto redutivos, e
de duas entidades menores, cada uma com uma terminao polar, podem resultar na formao de metablitos potencialmente
ocasionalmente depende de enzimas microssmicas. A hidrlise txicos.31
34 PARTE I Princpios de Farmacologia

Frmaco

NADPH
e CYP Fe++
CYP
redutase
NADP+ PC Frmaco
OH
Frmaco

CYP Fe++

CYP Fe++ Frmaco


OH
Frmaco

O2
H2O
O2 CYP Fe++

Frmaco
2H+

FIGURA 2-12 Oxidao microssmica. O frmaco livre entra no ciclo (no alto, direita) e complexado ao CYP, com seu heme no estado
oxidado (Fe3+), na presena de fosfatidilcolina (PC). O Fe3+ reduzido (Fe2+) por um eltron (e) gerado pela oxidao do NADPH a NADP+ pela
enzima NADPH-citocromo P450 xido-redutase (CYP redutase, no alto esquerda). O complexo reduzido absorve oxignio molecular (O2,
embaixo, no centro). A adio de um segundo e e dois prtons (2H+, embaixo, direita) leva gerao de uma molcula de gua (H2O), oxidao
do frmaco (neste caso, hidroxilao), e oxidao do Fe2+ para Fe3+. O ciclo completa-se com a liberao do frmaco oxidado. (Adaptado de Markey
SP: Pathways of drug metabolism. In Atkinson AJ Jr, Abernethy DR, Daniels CE et al, editores: Principles of clinical pharmacology, 2a ed., Amster-
dam, 2007, Elsevier.)

Conjugao glicurnica rases plasmticas so um exemplo importante de enzima extrace-


A combinao de compostos com o cido glicurnico a nica lular envolvida na biotransformao de frmacos.
reao de fase II catalisada por enzimas microssmicas (neste caso,
por um grupo de glicuronil-transferases). Originalmente derivado Oxidao
da glicose, o cido glicurnico transferido do seu doador, o As enzimas no microssmicas so responsveis pela oxidao de
difosfato de uridina, para um centro reativo apropriado situado diversos compostos. Determinados lcoois e aldedos so oxidados
na molcula do frmaco (Tabela 2-5). O conjugado glicurnico por desidrogenases presentes no citosol heptico. Outras reaes
produzido eliminado na bile ou na urina, frequentemente por de oxidao incluem a desaminao oxidativa de frmacos como
meio de secreo ativa (Fig. 2-7). Em contraste, com muitas a tiramina e a fenilefedrina pelas enzimas mitocondriais encontra-
reaes de fase I, a conjugao com cido glicurnico quase inva- das no fgado, nos rins e em outros rgos, e a hidroxilao dos
riavelmente acarreta perda total da atividade farmacolgica. Uma derivados purnicos teofilina e alopurinol pela xantina oxidase.
importante exceo dessa regra a morfina-6-glicurondeo, que,
quando injetada no SNC, mostra-se 100 vezes mais potente como Reduo
analgsico.40 Alguns glicurondeos eliminados na bile esto sujei- As enzimas no microssmicas promovem a hidrogenao de du-
tos a hidrlise por -glicuronidases bacterianas e intestinais. Caso plas ligaes e a remoo de tomos de oxignio por meio da
retenha lipossolubilidade suficiente, o frmaco liberado pode ser reverso da via de desidrogenao normal. A reduo do hidrato
reabsorvido. A glicuronidao uma via metablica quantitativa- de cloral a tricloroetanol pela lcool desidrogenase frequente-
mente significativa para muitos frmacos e seus metablitos. Para mente ditada como exemplo desse ltimo tipo de reao.
agentes como a morfina, ela representa a principal forma de
biotransformao. Hidrlise
A maioria das reaes hidrolticas de substncias estranhas depen-
Biotransformao no Microssmica dem de enzimas estersicas e amidsicas no microssmicas. So
O padro de biotransformao de frmacos mediada por enzimas encontradas esterases inespecficas por todo o organismo, mas os
no microssmicas bem diferente do sistema microssmico. dois stios mais importantes, em virtude de sua capacidade hidro-
Apesar de importante, o fgado nem sempre predominante nas ltica e acessibilidade para os frmacos, so o fgado e o plasma.
biotransformaes no microssmicas. Os diversos tipos principais Os anestsicos locais tipo ster, como a procana e a benzocana,
de reaes no sintticas j descritos tambm ocorrem, mas no so hidrolisados por essas enzimas. Exceto para as peptidases do
na mesma frequncia. Em geral, os frmacos devem apresentar sangue e de outros tecidos responsveis pela lise de polipeptdeos
semelhana com os substratos naturais para serem biotransforma- farmacologicamente ativos, a maior parte da atividade amidsica
dos pela maioria das enzimas no microssmicas. A grande falta encontra-se no fgado.
de especificidade que ocorre na oxidao microssmica no ocorre
neste caso. Apesar de o envolvimento de enzimas citoslicas ser Reaes de conjugao
mais comum, enzimas associadas ao ncleo, mitocndria e Diversas reaes de sntese so catalisadas por transferases no
membrana plasmtica tambm desempenham seu papel. As este- microssmicas. Assim como ocorre com a sntese microssmica
CAPTULO 2 Farmacocintica: Absoro, Distribuio e Destino dos Frmacos 35

TABELA 2-4
Reaes de Fase I Biotransformaes
REAO EXEMPLO

Sistema Enzimtico Microssmico


Oxidao

Hidroxilao aliftica }

Acetanilida
Hidroxilao aromtica
Paracetamol

N-hidroxilao

Epoxidao }
Naftaleno

RNHR RNH2 + R == O
N-desalquilao
}
ROR ROH + R == O
O-desalquilao
RSCH3 RSH + CH2O
S-desmetilao
Fenacetina Paracetamol

(R)3N (R)3N == O
N-oxidao }

Sulfoxidao Clorpromazina

R2CHNH2 R2CO + NH3


Desaminao}
RSH ROH
Dessulfurao Anfetamina

Reduo

Reduo de carbonila
}
RNO2 RNH2
Nitrorreduo
RN == NR RNH2 + RNH2 Cloranfenicol
Azorreduo

Hidrlise
RCOOR RCOOH + ROH
Hidrlise de ster
RNHCOR RNH2 + RCOOH
Hidrlise de amida
O OH OH

RCH CHR RCH CHR


Epxido hidrolase }
Petidina

Desalogenao
Reaes diversas
Halotano Continua
36 PARTE I Princpios de Farmacologia

TABELA 2-4
Reaes de Fase I Biotransformaes cont.
REAO EXEMPLO
Enzimas no microssmicas
Oxidao
RCH2OH RCHO
lcool desidrogenao }
RCHO RCOOH
Oxidao de aldedo Etanol

Hidroxilao aliftica }

Alopurinol
Hidroxilao aromtica

RCH2NH2 RCHO + NH3


Desaminao}
5-Hidroxitriptamina

Reduo
ROH RH
lcool reduo }

Hidrato de cloral Tricloroetanol

Reaes diversas }

Dissulfiram
Hidrlise
RCOOR RCOOH + ROH
Hidrlise de ster
}
RNHCOR RNH2 + RCOOH
Hidrlise de amida

Benzocana

de glicurondeos, o organismo normalmente fornece um grupa- Metabolismo no Heptico


mento cido (p. ex., sulfato, acetato, cistena, glicina, glutamina Embora seja apropriado concentrar-se no fgado quando se
ou ribosdeo fosfato) ligado a um cofator especial ou a uma considera a biotransformao, outros rgos contm enzimas
molcula transportadora. A adio de grupamentos metila a (incluindo membros da famlia CYP) biotransformadoras que
fenis, mercaptanos e aminas pode dar origem a compostos contribuem para a biotransformao microssmica e no mi-
menos polares, mas mesmo aqui as reaes subsequentes de crossmica de frmacos. Ocasionalmente aproveita-se essa capa-
oxidao ou conjugao diminuem a lipossolubilidade. No caso cidade no preparo de pr-frmacos que so metabolicamente
das aminas, a metilao pode aumentar a polaridade, assim como ativados nos tecidos-alvo. O uso anteriormente mencionado da
na formao de um ction de amnio quaternrio. As contribui- levodopa para evitar a barreira hematenceflica um exemplo
es quantitativas das diversas reaes de fase II esto ilustradas deste mtodo. Outro exemplo a administrao do aciclovir, um
na Figura 2-10. pr-frmaco antiviral que convertido na forma de nucleotdeo
A conjugao com glutationa incomum, pois seu alvo so ativo nas clulas afetadas (Cap. 40). Em funo da localizao e
metablitos altamente reativos, como os epxidos e as quino- do suprimento sanguneo, determinados rgos desempenham
nas, e pode ocorrer por meio enzimtico ou no enzimtico. papel especial na biotransformao de frmacos. Conforme j
Apesar de ser uma via de menor relevncia quantitativa, a discutido no contexto da biodisponibilidade, o intestino, isolada-
conjugao com glutationa costuma ter importncia majorit- mente ou em conjunto com o fgado, pode biotransformar alguns
ria na preveno de toxicidade farmacolgica induzida pela frmacos to completamente que a via oral no pode ser utili-
biotransformao. zada para sua administrao. A CYP3A4 a principal enzima
Podem-se esperar reaes de fase II sempre que um frmaco envolvida neste caso. O rim bem apropriado para a realizao
tem um ou mais dos centros reativos listados na Tabela 2-5. Em de biotransformao, j que possui um sistema enzimtico
geral, tais conjugaes levam ao trmino do efeito do frmaco, microssmico bem desenvolvido e recebe um grande suprimento
diminuio do Vd aparente e acelerao da eliminao do fr- sanguneo; a glicuronidao renal uma atividade especialmente
maco por processos de secreo ativa. importante.
CAPTULO 2 Farmacocintica: Absoro, Distribuio e Destino dos Frmacos 37

TABELA 2-5
Reaes de Fase II Conjugaes
REAO DE CONJUGAO
(COFATOR) SUBSTRATOS EXEMPLOS

Sntese do glicurondeo Aminas


(difosfato de uridina) cidos carboxlicos UDP-glicurondeo
lcoois
Fenis
cido saliclico
Mercaptanos

Acetilao (coenzima A) Aminas


Hidrazinas

Acetil-CoA

Sulfanilamida
Conjugao com glicina cidos carboxlicos
(coenzima A) CoA
+ Glicina
cido saliclico
Metilao Aminas
(S-adenosilmetionina) Fenis SAM
Mercaptanos

Norepinefrina
Adio de sulfato Aminas aromticas
(3-fosfoadenosina-5- lcoois
fosfossulfato) Fenis

PAPS

Paracetamol
Outras reaes (diversas) Purinas
Pirimidinas
Epxidos e outros Glutationa
metablitos reativos
Epxido de
naftaleno

Recentemente, o papel dos pulmes na inativao/elimina- Fatores que Afetam a Biotransformao de


o de frmacos tem constitudo uma rea de investigao rele- Frmacos
vante. Por meio da circulao pulmonar, quase todo o sangue A taxa de biotransformao de frmacos depende de numerosas
exposto ao tecido pulmonar em cada circulao. Estudos demons- variveis, incluindo o acesso ao local de biotransformao, de
traram que os pulmes so o principal local para biotransforma- concentrao e o fentipo da enzima presente, e os efeitos de
o de compostos endgenos carreados pelo sangue, como certos agentes na atividade enzimtica. Como a maioria dos fr-
bradicinina, angiotensina I, prostaglandinas e aminas biogni- macos biotransformada no fgado, a ateno centralizada nos
cas.45 Seu papel na biotransformao de compostos puramente fatores que influenciam a biotransformao heptica.
exgenos foi minimizado anteriormente, j que o fgado possui
um grande contedo de enzimas metabolizadoras de frmacos. Acesso ao fgado
Este raciocnio no levou em conta a importante influncia que Conforme mencionado anteriormente, a ligao a protenas plas-
o fluxo sanguneo e a disponibilizao de frmacos tm no meta- mticas pode reduzir de forma significativa a taxa de captao e
bolismo de certos compostos. Apesar de a atividade aril-hidro- biotransformao de frmacos pelo fgado. Correlaes inversas
carboneto hidroxilase heptica ser mais de 1.000 vezes maior entre a taxa de biotransformao e o grau de ligao a protenas
que a do pulmo, o metabolismo pulmonar do benzo[a]pireno j foram relatadas para sulfonamidas, varfarina e fenitona, entre
por esta enzima in vivo pode aproximar-se ou at exceder a taxa outras.15 H uma correlao semelhante envolvendo frmacos que
heptica.45 se ligam em reservatrios extravasculares. Para alguns compostos,
38 PARTE I Princpios de Farmacologia

entretanto, a ligao s protenas plasmticas no retarda a bio- a maioria dos frmacos, porm os compostos que necessitam de
transformao, podendo at aument-la. A lidocana e o propra- ativao microssmica podem ter uma perda de potncia. A
nolol so to efetivamente captados pelos tecidos hepticos que, grande quantidade de substncias afetadas pelo proadifeno impede
at com ligao significativa, a depurao destes frmacos do seu uso em humanos. Entretanto, compostos semelhantes possuem
organismo primariamente limitada pelo fluxo sanguneo hep- aplicao como potencializadores da ao de inseticidas que so
tico. Como a ligao a protenas retm uma quantidade extra de inativados por biotransformao microssmica. Frmacos clinica-
frmaco no compartimento vascular, mais frmaco apresentado mente teis que inibem a biotransformao de diversos outros
ao fgado para biotransformao por unidade de tempo. agentes pela inativao de diversas enzimas CYP incluem antibi-
Determinadas doenas e interaes medicamentosas podem ticos macroldeos (exceto a azitromicina), cloranfenicol, determi-
afetar a acessibilidade das enzimas hepticas a agentes farmaco- nados derivados imidazis (cimetidina e antifngicos imidazlicos)
lgicos. A uremia, causando reduo da capacidade de ligao da e amiodarona (Tabela 2-3). Estes frmacos ou seus metablitos
albumina, facilita a biotransformao de alguns frmacos que se reagem covalentemente ou de outra forma potente com stios
ligam fortemente. Dado que a inflamao e o estresse aumentam especficos na molcula CYP. A Gingko biloba e o suco de pomelo
a concentrao plasmtica de 1-glicoprotena cida, o efeito (grapefruit) so fitoterpicos ou constituintes da alimentao que
oposto pode ocorrer com alguns frmacos bsicos.55 O dano hep- inibem fortemente certas classes de enzimas CYP.
tico pode afetar a apresentao de frmacos ao fgado de diversas Alguns frmacos so utilizados especificamente como inibi-
formas, podendo acarretar reduo da concentrao das protenas dores de enzimas no microssmicas selecionadas. Quando a
plasmticas e alterao da ligao com frmacos. A diminuio da enzima afetada responsvel pela inativao de outros agentes
biotransformao da bilirrubina e de outros substratos tambm teraputicos, pode ocorrer desenvolvimento de interaes medi-
pode alterar a distribuio de um frmaco e sua disponibilidade camentosas. Exemplos de tais enzimas so a monoamino-oxidase,
para captao heptica. Por fim, a cirrose, a insuficincia cardaca a pseudocolinesterase e a xantina oxidase. A inibio da aldedo
e outras condies que reduzem o fluxo sanguneo heptico desidrogenase pelo dissulfiram uma exceo porque este frmaco
podem retardar de forma significativa a biotransformao da lido- tem como indicao principal a interrupo da biotransformao
cana e agentes semelhantes, cuja biotransformao normal- de outro xenobitico, o etanol (Cap. 43).
mente limitada pela taxa de apresentao do frmaco ao fgado.
Conforme ilustrado na Figura 2-7, os transportadores hepti- Induo enzimtica
cos podem influenciar de forma significativa a captao de frma- As enzimas microssmicas CYP metabolizadoras de frmacos
cos pelo fgado. Os transportadores SLC, incluindo diversos OATs, podem sofrer induo, isto , sob um estmulo qumico apro-
OATPs e OCTs, facilitam a captao de uma grande variedade de priado, ocorre aumento da atividade cataltica. Muitos agentes
xenobiticos da superfcie sinusoidal do hepatcito para o cito- qumicos, incluindo agentes teraputicos, drogas sociais e toxinas
plasma. Apesar de uma grande variedade de transportadores ABC, ambientais, so capazes de estimular sua prpria biotransformao
incluindo a glicoprotena P e algumas MRPs, exportarem ativa- e a de compostos correlatos. Alm disso, alguns agentes qumicos
mente diversos compostos para fora dos hepatcitos, a maior parte podem aumentar a biotransformao de uma diversidade de subs-
dessa atividade visa exportao na bile de frmacos e seus meta- tncias. O fenobarbital ilustra este ltimo tipo de induo. Ao
blitos atravs da membrana dos canalculos. Ainda no h certeza atingir o interior dos hepatcitos, o fenobarbital ativa um fator de
sobre o papel dos transportadores ABC no bombeamento de transcrio nuclear denominado receptor de androstano constitu-
frmacos ou seus metablitos diretamente de volta para o sangue. tivo, que ento migra para o ncleo e ativa genes com os apro-
A pravastatina e estatinas correlatas utilizadas na reduo do priados elementos de resposta.14 Algumas horas mais tarde o
colesterol so exemplos excelentes da importncia crtica do aumento na sntese de protenas hepticas torna-se aparente. A
transporte ativo para a captao heptica. Mesmo a pravastatina reduo nas meias-vidas de biotransformao dos frmacos afeta-
sendo um frmaco hidroflico, captada de forma eficiente para dos ocorre em paralelo com o aumento do peso microssmico e
o fgado pelos transportadores OATP.35 Esse sequestro da pravas- das concentraes de NADPH-citocromo P450 xido-redutase e
tatina reduz a biodisponibilidade sistmica do frmaco em 17%, de diversas enzimas CYP (as mais afetadas, CYP2B6, CYP2C8/9,
mas mantm o foco do efeito do frmaco no fgado. Essa ao CYP2C18/19 e CYP3A4/5). O fgado finalmente hipertrofia-se e
benfica em dois aspectos: (1) aumenta a capacidade da pravas- o fluxo sanguneo heptico e a secreo da bile aumentam. A
tatina em diminuir a sntese heptica de colesterol; (2) minimiza rifampicina, outro indutor de amplo espectro, liga-se a um fator
os efeitos txicos da pravastatina no msculo esqueltico e em de transcrio correlato denominado receptor X de pregnano para
outros tecidos. desencadear uma resposta semelhante.
Por outro lado, o benzo[a]pireno um exemplo de agente
Inibio enzimtica com uma forma mais restritiva de induo. Embora o benzo[a]
As enzimas biotransformadoras de frmacos esto sujeitas a anta- pireno necessite de formao de novas enzimas para a estimulao
gonismo competitivo e no competitivo. Como tantos frmacos da biotransformao (inibidores de sntese proteica bloqueiam sua
sofrem a ao do sistema CYP, a inibio competitiva da oxidao ao), alteraes estruturais no retculo endoplasmtico liso no
microssmica facilmente demonstrvel em laboratrio. Em so evidentes e podem no ser detectveis. A induo enzimtica
geral, as interaes medicamentosas desse tipo no so de impor- nesse caso envolve principalmente a famlia de genes CYP1
tncia clnica. Em muitos exemplos, a taxa de biotransformao (CYP1A1/2 e CYP1B1). O fator de transcrio para o benzo[a]
limitada no pela cadeia transportadora de eltrons CYP, mas pireno e muitos outros hidrocarbonetos aromticos e heteroccli-
sim pelo movimento dos frmacos pelo retculo endoplasmtico cos o receptor de hidrocarboneto aromtico.
liso. Entretanto, alguns compostos exibem cintica de saturao, Independentemente do padro de induo, a taxa de biotrans-
e sua biotransformao limitada pela taxa de ligao a enzimas formao dos compostos afetados pode ser aumentada experi-
CYP especficas. A competio envolvendo esses agentes (p. ex., mentalmente sete vezes acima do basal. A estimulao em geral
fenitona e dicumarol competindo pelo CYP2C9) possui signifi- menos pronunciada clinicamente; no obstante, a induo enzi-
cado prtico. mtica propicia muitas ramificaes teraputicas importantes. A
Diversos venenos metablicos monxido de carbono, induo enzimtica a principal causa de interaes medicamen-
cianeto, metais pesados inibem a biotransformao micross- tosas. Um exemplo clssico desse tipo de interao a estimulao
mica de forma no competitiva. Entretanto, essas aes so de da biotransformao do anticoagulante dicumarol pelo fenobarbi-
interesse somente experimental, uma vez que os efeitos sobre a tal, que faz com que doses-padro desse anticoagulante tornem-se
respirao e outros processos vitais possuem prioridade in vivo. ineficazes.9 A perda de resposta farmacolgica por induo de
Uma inibio muito mais especfica da oxidao microssmica enzimas microssmicas denominada tolerncia farmacocintica.
ocorre com o proadifeno, que se liga avidamente ao ferro do grupo Finalmente, a induo enzimtica pode afetar a funo de subs-
heme do CYP. Esse composto bloqueia a biotransformao de di- tncias endgenas que so biotransformadas por enzimas micros-
versos agentes dependentes de enzimas CYP, e tambm pode blo- smicas. A acelerao da oxidao da vitamina D originando
quear a glicuronidao. Isso acarreta prolongamento da ao para produtos inativos a causa primordial do raquitismo e da osteo-
CAPTULO 2 Farmacocintica: Absoro, Distribuio e Destino dos Frmacos 39

malcia que acometem pacientes epilpticos sob tratamento com pseudocolinesterase. Aproximadamente um em cada 3.000 indi-
frmacos como fenitona e fenobarbital.18 vduos homozigoto para um gene atpico, cujo produto uma
Pareceria um desfecho bvio que a induo enzimtica enzima que biotransforma steres muito lentamente. Nesses
devesse diminuir a toxicidade de frmacos, em combinao com pacientes, uma dose convencional do relaxante muscular suxame-
alguma reduo de sua potncia. Entretanto, esse nem sempre tnio produz apneia prolongada. Os indivduos com uma combi-
o caso. De grande relevncia no campo da toxicologia o risco nao de genes tpicos e atpicos (heterozigotos) ainda possuem
potencial de compostos intermedirios altamente reativos gerados enzima normal suficiente para hidrolisar o frmaco rpido o bas-
durante a oxidao microssmica de frmacos como o paraceta- tante para evitar as manifestaes clnicas incomuns. Desde a
mol, o halotano e o benzo[a]pireno.39 Esses compostos normal- descoberta do gene atpico para a pseudocolinesterase, outros
mente so gerados em quantidades to limitadas que as reaes novos gentipos foram descritos, incluindo um que silencioso
sucessivas, incluindo hidrlise e conjugao com glutationa, os (seu produto no possui qualquer atividade enzimtica) e um que
inativam antes que os danos celulares possam ocorrer. A induo produz uma enzima to eficaz em catlise que os pacientes que
seletiva de enzimas microssmicas pode aumentar a sntese de o expressam apresentam notvel resistncia inata ao efeito para-
intermedirios reativos a tal ponto que as reaes protetoras sub- lisante do suxametnio. A farmacogentica do metabolismo de
sequentes tornam-se ineficientes. De acordo com essa tese encon- frmacos explorada mais detalhadamente no Captulo 4.
tra-se o relato de que os tabagistas, que exibem alta indutibilidade Existem evidncias crescentes de que diferenas genticas
da atividade da aril-hidrocarboneto hidroxilase, enzima que con- na expresso de transportadores podem alterar a biotransfor-
verte o benzo[a]pireno e hidrocarbonetos policclicos relaciona- mao de frmacos. No caso da pravastatina, diversos estudos
dos em intermedirios epxidos, possuem um risco estimado de documentaram polimorfismos responsveis por concentraes
desenvolvimento de carcinoma broncognico 36 vezes maior do extraordinariamente aumentadas de pravastatina em uma pe-
que indivduos com baixa indutibilidade.22 quena porcentagem de pacientes expostos ao frmaco.25

Inibio e induo de transportadores Idade


As interaes que resultam em diminuio ou aumento do transpor- Os neonatos, especialmente prematuros, com frequncia possuem
te ativo de frmacos para (e a partir de) seus stios de biotransfor- deficincias funcionais de certos sistemas de biotransformao de
mao apresentam muitas semelhanas aos descritos anteriormente frmacos. A relativa incapacidade de conjugar bilirrubina com o
para as enzimas metabolizadoras de frmacos. A glicoprotena P cido glicurnico e o consequente desenvolvimento de hiperbilir-
o exemplo mais frequente. Biologicamente, a glicoprotena P e o rubinemia um exemplo frequentemente observado dessa defi-
CYP3A4 parecem agir de forma coordenada para proteger as cincia de biotransformao. O descuido em levar em conta
clulas de compostos txicos. Ambas as protenas compartilham diferenas quantitativamente importantes na biotransformao de
considervel sobreposio quanto a especificidade de substrato. A neonatos destacado pela sndrome cinzenta e pela morte de
maioria dos inibidores da CYP3A4 listados na Tabela 2-3 tambm bebs associada ao cloranfenicol. Em contraste com recm-nascidos,
bloqueiam o transporte pela glicoprotena P, e os frmacos que as crianas tendem a ajustar-se melhor a uma relao de biotrans-
ativam o receptor X de pregnano (p. ex., rifampicina) induzem a formao com o peso corporal do que adultos jovens.52 Assim, a
formao de ambas. Embora a glicoprotena P exporte frmacos capacidade de metabolizao parece diminuir com a idade, uma
do intestino de volta para o espao luminal, durante o processo vez que os indivduos idosos exibem taxas diminudas de biotrans-
ela os expe a biotransformao pelo CYP3A4. No fgado, a prin- formao de frmacos.
cipal ao da glicoprotena P a conduo de frmacos e seus
metablitos para a bile. Essa ao garante que os compostos sejam Doenas
eliminados pelas fezes ou sejam novamente submetidos a bio- A destruio significativa do parnquima heptico com perda das
transformao intestinal e heptica. enzimas metabolizadoras de frmacos pode deprimir diretamente
Os transportadores SLC responsveis pela captao ativa e a biotransformao de muitos agentes. Entretanto, os efeitos cl-
facilitada de frmacos pelo fgado esto sujeitos a inibio por nicos podem ser discretos, por causa da capacidade metablica de
diversos agentes. Com relao pravastatina anteriormente men- reserva do fgado e da induo enzimtica no tecido no afetado.
cionada, o frmaco antidiabtico repaglinida pode bloquear total- (Ver Captulo 3 para maiores informaes a respeito de disfuno
mente a captao da pravastatina pelo OATPB1 in vitro.3 Algumas heptica e resposta do paciente.)
consequncias potenciais dessa inibio so a perda do efeito Um exemplo de efeito mais sutil de patologia a influncia
teraputico no fgado e o aumento da toxicidade sistmica em da infeco sobre o metabolismo heptico.43 Doenas virais tm
outros locais. Um relato de caso de miopatia aguda em uma mulher sido associadas a depresso da atividade CYP e inibio da oxida-
que fazia uso de pravastatina e colchicina destaca o potencial desta o microssmica da teofilina e de alguns outros frmacos. As
interao.2 Em contraste com a glicoprotena P, pouco se sabe a interferonas produzidas em resposta a estas doenas ou a vacinas
respeito da induo dos transportadores SLC, alm de relatos de preparadas a partir de vrions inativados podem causar a inibio.
padres complexos de induo e de inibio para frmacos que Diversas infeces no virais, como malria, hansenase e diversas
ativam fatores de transcrio como o receptor X de pregnano. formas de pneumonia, tambm foram associadas a deficincias no
metabolismo de frmacos.
Fatores genticos Por fim, os distrbios endcrinos podem alterar a biotransfor-
Os indivduos variam em sua capacidade de biotransformar fr- mao de frmacos. O hipotireoidismo pode retardar a biotrans-
macos. Apesar de as diferenas poderem ser resultantes de induo formao de determinados frmacos, sendo que o hipertireoidismo
ambiental das enzimas microssmicas (como em trabalhadores de tende a ter o efeito oposto. Demonstrou-se em animais que alte-
indstrias qumicas e em tabagistas), estudos comparando gmeos raes da hipfise, da crtex suprarrenal e das gnadas afetam a
idnticos e fraternos estabeleceram definitivamente a influncia biotransformao de frmacos, mas no se sabe se efeitos seme-
da hereditariedade na taxa de biotransformao.54 Para alguns lhantes ocorrem em seres humanos.
frmacos, a faixa de t1/2 metablicos pode exceder uma ordem de
magnitude, mas este nmero costuma restringir-se a um valor de
dois ou trs. A capacidade de biotransformar um tipo particular ELIMINAO
de composto em uma taxa anormal em geral no tem significado
em relao biotransformao de substncias no relacionadas. As aes combinadas da biotransformao e da eliminao evitam
Entretanto, indivduos normais que exibem a menor taxa de meta- o acmulo de substncias estranhas no organismo, incluindo os
bolismo microssmico so os mais propensos a sofrer exuberante agentes teraputicos. Os frmacos e seus metablitos podem ser
induo enzimtica aps tratamento com fenobarbital.54 eliminados por diversas vias, incluindo urina, bile, suor, saliva e
As influncias genticas na biotransformao so mais facil- outras secrees gastrointestinais, exalado pulmonar, lgrimas e
mente caracterizadas quando genes nicos esto envolvidos. Um leite materno. Consideraes quantitativas fazem dos rins o prin-
bom exemplo desse princpio fornecido pela enzima plasmtica cipal rgo de eliminao de frmacos.
40 PARTE I Princpios de Farmacologia

Eliminao Renal flicos e de metablitos conjugados (p. ex., glicurondeos, sulfa-


Trs processos filtrao glomerular, reabsoro tubular e trans- tos), depende primariamente de dois transportadores basolaterais
porte ativo controlam a eliminao urinria de frmacos. Apesar OAT1 e OAT3 para capturar nions (e alguns frmacos
de todos os frmacos estarem sujeitos filtrao, a porcentagem neutros e at catinicos). Esses antiportadores fazem a troca do
filtrada varia inversamente de acordo com o grau de ligao a pro- -cetoglutarato intracelular pelos nions intersticiais. A transfe-
tenas plasmticas e o Vd. Aps filtrados, os agentes tendem a ser rncia dos nions orgnicos agora intracelulares para a urina
reabsorvidos de acordo com seu coeficiente de partio leo/gua. envolve principalmente o transportador-1 Na+/fosfato (Na+/
Essas consideraes favorecem a eliminao renal de compostos phosphate transporter-1, NPT-1) e dois transportadores ABC
altamente polares, mas a taxa exata de eliminao tambm de- (MRP2 e MRP4). Como tais transportadores no so seletivos,
pende da ocorrncia de transporte ativo para o interior (ou, rara- por vezes ocorre competio pelos stios de ligao. A probene-
mente, para o exterior) do lquido tubular. cida, um nion cido, foi utilizada para bloquear a secreo ativa
de outro cido, a benzilpenicilina (penicilina G). A inibio da
Filtrao glomerular secreo da penicilina pelo NPT-1 foi benfica no tempo em que
Os rins filtram aproximadamente 180 L de plasma por dia. O havia pouca disponibilidade do frmaco e ainda utilizada
sangue arterial que entra na cpsula de Bowman guiado por uma quando necessrio manter alta a concentrao do antibitico
trama de capilares chamados coletivamente de glomrulos. Esses por perodos prolongados.
capilares so modificados para fazer exclusivamente a filtrao, e O transporte vetorial de ctions orgnicos tambm envolve os
possuem inmeros poros atravs do endotlio com um dimetro transportadores SLC (OCT1, OCT2, OCT3) na face basolateral
efetivo de 80 . Como esses poros so suficientemente grandes do epitlio tubular e uma mescla de transportadores na face
para permitir a passagem de tudo, exceto dos elementos celulares luminal. Em funo de um gradiente eletroqumico favorvel para
do sangue, a real barreira de filtrao constituda pela grossa ctions, no necessria energia para o transporte facilitado de
membrana basal. Grandes quantidades de glicosaminoglicanos ctions extracelulares. Quando os compostos encontram-se interna-
carregados negativamente cooperam para evitar que a albumina mente, eles so bombeados para a urina por um ou mais transpor-
tadores, incluindo glicoprotena P, OCT3, OCTN1 e OCTN3.
e outras protenas plasmticas entrem no nfron. Aproximada-
Os sistemas renais de transporte especficos, encontrados prin-
mente um quinto do plasma que entra no glomrulo realmente
cipalmente nos tbulos contorcidos distais, tambm existem para
filtrado; o restante sai pelas arterolas eferentes para suprir outras
reabsorver ativamente agentes especficos. A recaptao ativa mais
pores do nfron. Em geral, as molculas menores que a albu-
importante de ons orgnicos por esse mecanismo envolve o cido
mina (peso molecular de 69 kDa) aparecem no lquido tubular.
rico. Como a probenecida pode competir com os ons urato to
Como as protenas plasmticas so quase que completamente
rapidamente quanto com a penicilina, a probenecida tem aplica-
retidas dentro da corrente sangunea, os frmacos ligados no
o na gota como promotor da eliminao de cido rico.
esto sujeitos filtrao.
A secreo ativa de substncias na urina no afetada desfa-
voravelmente pela ligao a protenas plasmticas. O transporte
Reabsoro tubular em geral to eficiente que ocorre dissociao instantnea do
Dado que somente cerca 1,5 L de urina so eliminados a cada 24 frmaco, disponibilizando mais molculas para secreo, at que
horas (menos de 1% do total filtrado diariamente), os rins devem todo o frmaco tenha sido retirado do suprimento sanguneo local.
dispor de um eficiente sistema de reabsoro, caso contrrio o Entretanto, a ligao aos tecidos extravasculares efetivamente
indivduo perderia lquidos e nutrientes valiosos e morreria rapi- reduz a taxa da eliminao renal, independentemente dos meca-
damente. Aproximadamente 80% do filtrado glomerular recu- nismos envolvidos.
perado pelos tbulos contorcidos proximais. Uma bomba de alta
capacidade transporta ativamente o Na+ de volta para a corrente Depurao (Clearance, CL)
circulatria, e esse movimento acompanhado de modo passivo A quantidade de frmaco removido pelos rins na unidade de
pelos nions (principalmente o Cl) e pela gua. Esse processo tempo avaliada como uma funo do volume da gua do plasma
continua ao longo de todo o nfron e auxiliado por sistemas de que foi depurado do frmaco. Matematicamente, o volume de
transporte especficos, como no ramo ascendente da ala de Henle, plasma depurado por minuto (CL) pode ser escrito como CL =
onde ocorre o cotransporte de Na+, K+ e Cl. Alm disso, a reab- U V/P, em que U a concentrao urinria do frmaco, V o
soro de Na+ favorecida por sua troca por H+, e no tbulo volume de urina produzido por minuto, e P a concentrao
contorcido distal, pelo K+. A concentrao resultante no lquido plasmtica. A depurao e o Vd relacionam-se entre si pela frmula
tubular cria um gradiente qumico que favorece a difuso de simples CL = ke Vd, na qual ke a constante de velocidade de
frmacos de volta para a circulao sistmica. Os agentes com eliminao. Os agentes que so filtrados, mas no so reabsorvidos
coeficiente de partio leo/gua favorvel atravessam rapida- nem secretados, como a inulina, apresentam uma depurao de
mente o epitlio tubular e escapam da urina. 130 mL/min (assumindo nenhuma ligao s protenas plasmti-
Um fator essencial que influencia a reabsoro de eletrlitos cas), e servem como medida da taxa de filtrao glomerular. Com
fracos do lquido tubular renal o pH. Dependendo da taxa de um Vd de 12 L, essa taxa de depurao se traduz em um t1/2
secreo de H+, o pH urinrio pode variar de 4,5 a 8,0. cidos plasmtico para a inulina de 64 minutos. A depurao de com-
fracos como a aspirina e o fenobarbital so reabsorvidos mais postos secretados ativamente para a urina e que no so reabsor-
efetivamente sob condies cidas, sendo que o contrrio ver- vidos, como a benzilpenicilina (penicilina G) e o p-amino-hipurato,
dadeiro para bases fracas como a anfetamina e a efedrina. Ocasio- pode chegar a 650 mL/min, taxa correspondente ao fluxo plas-
nalmente, a influncia do pH na eliminao de frmacos utilizada mtico renal total. Assumindo um Vd de 12 L, compostos como
como recurso clnico. Uma estratgia comum em casos de intoxi- esses teriam t1/2 plasmticos de quase 13 minutos. Em contraste,
cao por aspirina promover a eliminao do salicilato por meio os frmacos que se ligam fortemente e sujeitos a reabsoro
da alcalinizao da urina com administrao sistmica de bicar- passiva podem exibir taxas de depurao prximas a zero.
bonato de sdio. Para as sulfonamidas (tambm cidos fracos), a
alcalinizao da urina pode reduzir o t1/2 em 50% e impedir o Eliminao Biliar
desenvolvimento de cristalria pelo aumento da solubilidade em Vrias molculas catinicas, aninicas e esteroide-smiles so
gua.15 Tentativas para aumentar a eliminao renal so de removidas seletivamente do sangue para eliminao na bile e,
pequeno valor para agentes cuja inativao dependa fundamen- finalmente, nas fezes. Em geral, essas substncias possuem pesos
talmente da biotransformao. moleculares acima de 500 Da. O processo de transporte ativo
e a substncia dissolvida transferida do plasma para os hepat-
Secreo ativa citos e ento para a bile, conforme descrito previamente para
Vrios nions e ctions orgnicos so secretados ativamente frmacos que sofrem biotransformao. A bile tambm uma via
pelas clulas do tbulo contorcido proximal (Fig. 2-7). O sistema de eliminao para frmacos biotransformados, especialmente fr-
de transporte aninico, responsvel pela secreo de nions anfi- macos que sofreram reaes de fase II, como a glicuronidao.
CAPTULO 2 Farmacocintica: Absoro, Distribuio e Destino dos Frmacos 41

A eliminao biliar responsvel por quase toda a eliminao estiver em grande excesso, uma quantidade relativamente fixa de
fecal de frmacos. O restante resultado de passagem transmu- frmaco permeia a pele por unidade de tempo.
cosa direta para o trato gastrintestinal a partir da corrente san-
gunea ou so compostos dissolvidos em uma ou mais secrees Cintica de primeira ordem
do trato gastrintestinal. As fezes tambm podem conter uma A cintica de primeira ordem est relacionada com eventos que
quantidade varivel de frmaco no absorvido. Pode haver reab- ocorrem a uma taxa fracional constante por unidade de tempo (p.
soro de molculas eliminadas pela bile, como ocorre com o ex., 5%/min). Neste caso, dC/dt = k1C, sendo que k1 representa a
laxante fenolftalena. Tal ciclo ntero-heptico pode prolongar a constante de taxa fracional em unidades de tempo1 e C repre-
durao da ao e pode continuar ad infinitum at que o sistema senta a concentrao do frmaco. A absoro, distribuio e eli-
seja interrompido (p. ex., por biotransformao, reduo do fluxo minao dos compostos normalmente exibem este tipo de cintica
biliar, ou ingesto de um quelante de frmacos). porque em geral contam com processos que possuem caracters-
ticas de processos de primeira ordem: difuso passiva, fluxo san-
Outras Vias de Eliminao guneo, ou transporte de frmacos ou biotransformao operando
A eliminao pulmonar a principal via de eliminao para gases bem abaixo da saturao. Como a frao de frmaco afetado por
e alguns compostos volteis. Entretanto, exceto no que tange a unidade de tempo independente da concentrao, til tomar
anestsicos inalatrios, a eliminao de agentes qumicos na rvore a taxa da reao em termos de sua t1/2, ou seja, o perodo neces-
respiratria pode ser de interesse mais esttico do que farmaco- srio para que o processo complete 50%. A t1/2 relaciona-se com
cintico. A halitose produzida por agentes odorferos (p. ex., paral- a constante da taxa fracional pela frmula t1/2 = 0,693/k1. Quanto
dedo) pode prejudicar a convenincia clnica. maior a constante da taxa, menor a t1/2 e mais rpida a reao.
A eliminao de frmacos pelo leite materno importante, Demonstra-se facilmente que os processos de primeira ordem
no por qualquer significado quantitativo, mas sim porque repre- esto praticamente completos (94%) aps quatro meias-vidas. A
senta um perigo potencial para o lactente. Frmacos de particular Figura 2-13 apresenta um exemplo de eliminao de primeira
interesse incluem ltio, diversos agentes antineoplsicos e a isonia- ordem de um frmaco com t1/2 de 2 horas, e a Tabela 2-6 lista as
zida.7 A varivel primria que influencia a passagem de frmacos meias-vidas de eliminao de algumas categorias de frmacos
para o leite a lipossolubilidade. muito usadas em Odontologia.
Outras vias de eliminao de menor relevncia incluem suor,
lgrimas, saliva e as secrees gstricas, pancreticas e intestinais. Reaes de capacidade limitada
Em todos os casos, a eliminao limitada pelo coeficiente de As reaes de capacidade limitada envolvem enzimas responsveis
partio leo/gua. Para a saliva e os lquidos gastrintestinais re- pela biotransformao de frmacos e transportadores responsveis
lacionados, os frmacos depositam-se no trato gastrintestinal aps pelo movimento transmembrana de frmacos. Inicialmente, esse
a secreo e ficam disponveis para reabsoro na circulao tipo de processo mostra cintica de ordem zero quando o fator
sistmica. endgeno (enzima ou transportador) encontra-se saturado com o
frmaco; medida que a concentrao do frmaco diminui, porm,
ele gradualmente adquire as caractersticas de uma reao de pri-
EVOLUO TEMPORAL DA AO DOS meira ordem. Conforme anteriormente mencionado, as doses uti-
lizadas clinicamente em geral so inferiores s necessrias para a
FRMACOS saturao. Entretanto, existem algumas excees nas quais cinticas
de saturao so evidentes. O lcool, mesmo em doses moderada-
A ntima correspondncia entre concentrao plasmtica de um mente intoxicantes, biotransformado a uma taxa constante de
agente e sua magnitude de efeito j foi enfatizada. Como a admi- aproximadamente 8 g/h. Somente quando a concentrao diminui
nistrao de frmacos geralmente inclui o intervalo linear mediano bem abaixo daquela que produz qualquer efeito observvel que
da curva log dose-resposta, frequentemente estabelece-se uma a desidrogenao do lcool assume a taxa de primeira ordem.
correlao direta entre o nvel plasmtico e a reao do paciente. Outro exemplo importante de biotransformao de capaci-
Uma descrio temporal da concentrao de frmacos com base dade limitada a que envolve a aspirina. A aspirina rapidamente
em princpios farmacocinticos til para ilustrar como a absor- desacetilada a salicilato, o nion responsvel por boa parte da
o, a distribuio, a biotransformao e a eliminao afetam os atividade farmacolgica do medicamento. O salicilato eliminado
efeitos farmacolgicos, e constitui um guia para ajustes de poso- por diversas vias de biotransformao e eliminado por via renal,
logia de modo que o resultado teraputico seja atingido com um compondo uma t1/2 de eliminao global de aproximadamente 3
mnimo de toxicidade do frmaco. horas. Entretanto, algumas das vias de inativao saturam-se facil-
mente, de modo que, quando uma dose excessiva ingerida, o
Cintica da Absoro e Eliminao problema toxicolgico decorre de uma reduo relativa na efici-
A maioria dos eventos biolgicos envolvendo o destino de frma- ncia de eliminao. As meias-vidas de eliminao podem ser
cos pode ser descrito em termos cinticos simples: ordem zero, calculadas para frmacos que possuem cinticas de capacidade
primeira ordem ou capacidade limitada (uma combinao dos limitada, mas os valores obtidos variam continuamente conforme
dois). a concentrao do frmaco (Tabela 2-6). Quando o salicilato est
em alta concentrao na corrente sangunea, sua t1/2 plasmtica
Cintica de ordem zero de 20 horas; medida que seus nveis caem para a faixa terapu-
As cinticas de ordem zero definem processos que ocorrem a uma tica, a t1/2 de eliminao tambm diminui, chegando a uma cons-
taxa constante por unidade de tempo. Matematicamente, isso tante de 3 horas.
pode ser escrito como dC/dt = k0, em que dC/dt a taxa de
mudana da concentrao, e k0 a constante em unidades de Modelo de Compartimento nico
quantidade por tempo. Um bom exemplo de ingresso de um Em conjunto, a disponibilidade pelo organismo de um frmaco
frmaco com cintica de ordem zero a infuso intravenosa con- administrado envolve uma complexa interao temporal de pro-
tnua, na qual a quantidade de composto que entra na corrente cessos bioqumicos e fisiolgicos, cada qual com seu prprio con-
sangunea a cada minuto constante (p. ex., 5 mg/min). Outro junto de parmetros cinticos, que uma descrio quantitativa
exemplo de absoro de ordem zero o caso de injeo intramus- completa da evoluo temporal da ao farmacolgica pode ser
cular ou subcutnea de um frmaco na forma farmacutica de impossvel de ser realizada. Entretanto, para fins prticos, os movi-
depsito. A baixa hidrossolubilidade da preparao propicia uma mentos de muitos agentes podem ser descritos por um modelo
taxa constante de liberao de frmaco durante horas ou dias. Na simples (Fig. 2-14), no qual o organismo considerado como um
administrao oral, a absoro de ordem zero realizada essen- compartimento nico cujo tamanho corresponde ao Vd e cuja
cialmente quando o fator limitante da absoro for a dissoluo eliminao baseia-se em uma cintica de primeira ordem. Nesse
das partculas primrias do frmaco. Finalmente, a terapia tpica modelo, que assume rpida distribuio em relao absoro e
em geral resulta em absoro de ordem zero; enquanto o agente eliminao, as correlaes entre a t1/2 de eliminao, a taxa de
42 PARTE I Princpios de Farmacologia

o o
6,4 Cp 6,4 Cp

3,2

4,8
Concentrao ()g/mL)

1,6

Concentrao ()g/mL)
3,2 0,8
A B
0,4

1,6

0,2

t1/2 t1/2
0,1
0 2 4 6 8 10 0 2 4 6 8 10
Tempo (horas) Tempo (horas)

FIGURA 2-13 Eliminao de primeira ordem de um frmaco administrado em forma de bolo intravenoso. Neste exemplo de uma curva concen-
trao plasmtica-tempo, assume-se que o organismo comporta-se como um nico compartimento e que a distribuio do frmaco essencialmente
instantnea. A, A concentrao plasmtica apresentada em escala aritmtica. B, Utiliza-se uma escala logartmica para gerar uma reta. A meia-
vida de eliminao (t1/2) determinada pelo intervalo de tempo necessrio (neste caso, 2 h) para que a concentrao plasmtica decaia em 50%.
O Cp0 indica a concentrao do frmaco imediatamente aps a injeo por interpolao do grfico.

TABELA 2-6
ka Vd ke
Meias-Vidas Aproximadas de Frmacos Comuns
Absoro Organismo Eliminao
FRMACO MEIA-VIDA DE ELIMINAO (h)

Antibiticos FIGURA 2-14 Modelo de cintica de um nico compartimento. Aos


Amoxicilina 1,7 processos de absoro e de eliminao do organismo est atribuda
Clindamicina 3 uma nica constante de velocidade de primeira ordem. A distribuio,
Eritromicina 1,5 presumidamente rpida em relao absoro e eliminao, no foi
Benzilpenicilina (penicilina G) 0,5 considerada.
Tetraciclina 10
Analgsicos
Paracetamol 3 Os parmetros desconhecidos dessa equao so mais bem
Aspirina (como salicilato) 3-20* determinados injetando-se o frmaco por via intravenosa (elimi-
Codena 3 nando-se assim a varivel da absoro) e medindo-se a concentra-
Petidina 3 o plasmtica a intervalos regulares suficientes para construir
Morfina 2 uma curva de concentrao plasmtica-tempo, como aparece na
Anestsicos Locais Figura 2-13. Administrando-se uma dose inicial de 500 mg (Q) e
Articana 0,4 com uma concentrao plasmtica inicial de 6,4 g/mL (Cp0)
Bupivacana 2,4 determinada extrapolando a curva de concentrao plasmtica
Lidocana 1,8 para o momento da injeo, o Vd fica igual a Q/Cp0, ou seja, apro-
Procana 0,01 ximadamente 78 L. Com uma t1/2 de 2 horas, a depurao fica
Agentes Sedativos prxima de 27 L/h ou 450 mL/min.
lcool 1,4-20* A t1/2 de eliminao uma varivel dependente, com base em
Diazepam 45 dois atributos independentes: o Vd e a depurao do frmaco. Se
Pentobarbital 30 um frmaco exibe uma t1/2 aumentada em um paciente, isso pode
Triazolam 3
significar que a ligao do frmaco a componentes teciduais
maior que o normal, assim como poderia indicar uma reduo em
*Biotransformao de capacidade limitada.
sua taxa de biotransformao ou eliminao. Da mesma forma,

Convertido em metablito ativo.


uma reduo significativa no Vd, que pode ocorrer em algumas
doenas, pode levar ao curioso resultado de reduzir a t1/2 do
frmaco, mesmo com depurao dificultada.
depurao total do organismo (CL ou o volume de sangue que
Concentrao plasmtica doses nicas
depurado do frmaco por unidade de tempo pelos processos com-
Na prtica odontolgica, os agentes teraputicos em geral so
binados de biotransformao e eliminao), e o Vd so alinhados
administrados em doses nicas. Quer o frmaco seja uma injeo
da seguinte forma:
de lidocana para anestesia local, atropina para controlar a saliva-
t 12 = 0,693 Vd CL o, ou midazolam para proporcionar sedao pr-operatria, a
CAPTULO 2 Farmacocintica: Absoro, Distribuio e Destino dos Frmacos 43

concentrao plasmtica aumenta at um pico durante a fase de e do intervalo entre as doses. Aproximando-se de 50% do pico da
absoro para em seguida decair, finalmente a zero, medida que concentrao, quando a absoro muito rpida e o intervalo
frmaco vai sendo eliminado da corrente sangunea. Utilizando-se entre doses iguala-se t1/2 de eliminao, tais variaes podem ser
o modelo de compartimento nico, possvel construir curvas de minimizadas aumentando-se a frequncia de administrao ou
concentrao plasmtica tericas e observar como as modificaes diminuindo-se a velocidade de absoro.
de dose, absoro ou eliminao podem alterar as concentraes A concentrao mdia no equilbrio relativa ao valor do pico
do frmaco, e presumivelmente, seus efeitos. A Figura 2-15 mostra obtido com uma dose inicial pode ser determinada multiplican-
que, em todos os tempos, a concentrao plasmtica diretamente do-se o nmero de doses administradas a cada t1/2 de eliminao
proporcional dose. Essa correlao no existe para agentes que por 1,44. A concentrao de equilbrio de um frmaco adminis-
tm capacidade limitada quanto absoro, ligao, biotransfor- trado uma vez a cada t1/2 atinge 144% do pico inicial de concen-
mao, ou eliminao. trao. Para o diazepam ingerido trs vezes ao dia, a concentrao
Enquanto a absoro muitas vezes mais rpida do que a de equilbrio mdia aproxima-se (assumindo uma t1/2 de 2 dias)
eliminao, alteraes na velocidade de absoro do frmaco de 1,44 6, ou 8,6 vezes o pico de concentrao aps dose nica.
causam poucos efeitos, alm de alterar o pico de concentrao. A Para que o frmaco atinja este nvel terminal, necessrio o trans-
durao da ao quase no sofre influncia. Entretanto, surge um curso de pelo menos 8 dias (quatro meias-vidas).
padro diferente nos momentos em que a velocidade de absoro A gradual chegada s concentraes de equilbrio, em con-
aproxima-se da de eliminao (no mostrado na Fig. 2-15), seja junto com a lenta eliminao dos frmacos, pode tanto beneficiar
porque uma formulao de liberao lenta para retardar a absor- como prejudicar o tratamento. No lado positivo, uma t1/2 prolon-
o est em uso, ou porque o frmaco rapidamente biotransfor- gada permite que o clnico prescreva o frmaco a intervalos con-
mado ou eliminado. No exemplo da benzilpenicilina (penicilina venientes, por exemplo, uma vez ao dia, sem se preocupar com
G) (t1/2 de 30 minutos), a lenta absoro pela ingesto oral em grandes variaes na concentrao plasmtica. Se o monitora-
relao sua rpida eliminao resulta em um pico de concentra- mento do paciente revela acmulo incomum do frmaco em
o menor e consideravelmente retardado quando em compara- funo de dificuldades na biotransformao ou na eliminao, ou
o com a injeo intravenosa. No lado positivo, a administrao por alguma outra causa, h tempo suficiente para ajustar a poso-
oral pode proporcionar uma durao de efeito significativamente logia antes do surgimento de efeitos txicos. Do lado negativo, a
prolongada. obteno do efeito teraputico retardada pelo tempo necessrio
As variaes na taxa de eliminao afetam de forma marcante para que o frmaco se acumule. Caso seja necessrio um efeito
a fase ps-absortiva da ao dos frmacos. Conforme mostrado na farmacolgico de imediato, deve-se administrar uma dose de
Figura 2-15, uma diminuio de trs vezes na eliminao pode ser ataque. Uma dose de ataque uma quantidade de frmaco inicial
mais eficaz para prolongar a durao do efeito do que um aumento grande, que substitui a quantidade normal, de modo a produzir
da dose na mesma magnitude. Como o nvel no pico mximo em rapidamente uma concentrao que se aproxime daquela do equi-
geral no sensvel a alteraes na eliminao da mesma forma lbrio. Para um agente administrado uma vez a cada t1/2, a dose de
que no caso de alteraes da dose, retardar a eliminao pode ataque deve ser o dobro da dose de manuteno; para frmacos
ser uma estratgia melhor para prolongar a durao do efeito de administrados com mais frequncia, a dose de ataque mais alta.
compostos com margem de segurana baixa ou moderada. Para a Com frequncia, sensato dividir a dose de ataque em vrias
benzilpenicilina, a inibio da eliminao urinria pela coadmi- fraes menores. A perda de alguma velocidade em se atingir a
nistrao de probenecida causa retardo da eliminao Entretanto, concentrao teraputica mais do que compensada pela melhor
a benzilpenicilina uma exceo, uma vez que este antibitico oportunidade de avaliar a resposta do paciente durante a etapa
possui uma toxicidade to baixa que sua rpida eliminao pode inicial do tratamento. O fato de a velocidade de eliminao (que
ser compensada com segurana simplesmente multiplicando v- coopera na regulao das concentraes de equilbrio) variar
rias vezes a dose. amplamente de indivduo para indivduo deve despertar cautela
sempre que se desejam efeitos farmacolgicos cumulativos.
Concentrao plasmtica doses repetidas
Sempre que um frmaco administrado mais de uma vez antes Modelos de Compartimentos Mltiplos
de decorridas quatro meias-vidas de eliminao, ocorre acmulo Para muitos frmacos, o modelo simples de compartimento nico
do composto no organismo. A Figura 2-16 apresenta o resultado no descreve adequadamente o curso temporal inicial da concen-
do uso continuado de um frmaco administrado ou por infuso trao plasmtica. Grandes discrepncias so particularmente
intravenosa (processo de ordem zero) ou por administraes repe- passveis de ser observadas quando um frmaco relativamente
tidas (absoro de primeira ordem em cada dose, mas de ordem lipoflico administrado intravenosamente, como no caso do uso
zero no geral). Independentemente do modo de administrao, de depressores do SNC para sedao consciente. Nessa situao,
alcana-se um plat de concentrao em aproximadamente quatro no se aplica a suposio de que o organismo atua como um com-
meias-vidas de eliminao. As flutuaes peridicas obtidas com partimento nico; assim, um ou mais reservatrios de frmacos
a administrao intermitente decorrem da velocidade de absoro devem ser propostos.

Doses variadas Absoro variada Eliminao variada


1,0 Pico 1,0 1,0
= 2,3 3 3
Concentrao

1
3

0,5 0,5 0,5

1 3
3
1
3

1 2 3 4 1 2 3 4 1 2 3 4
Tempo (meias-vidas de eliminao)

FIGURA 2-15 Evoluo temporal da concentrao plasmtica aps doses nicas de frmaco. As diversas curvas ilustram a influncia de aumentos
de trs vezes (3) ou de diminuies a um tero (1/3) da dose, da absoro e da eliminao sobre os nveis do frmaco. A curva-padro reproduzida
nos trs grficos representa um agente cuja velocidade de absoro de primeira ordem 10 vezes mais rpida do que a eliminao. A concentrao
de 1,0 o valor que resultaria caso o frmaco fosse instantaneamente absorvido, como em uma injeo intravenosa.
44 PARTE I Princpios de Farmacologia

A Figura 2-17 esquematiza um modelo de dois compartimen- dose de 500 mg reflete o pequeno Vd do compartimento central
tos, no qual o frmaco administrado em um pequeno compar- (Vc = 9,8 L). O compartimento central consiste em rgos (in-
timento central. O agente pode deixar o compartimento central cluindo crebro, corao, pulmes e rins) que recebem grande
por distribuio dirigindo-se a um compartimento perifrico suprimento de sangue. Calcula-se um t1/2 terminal com base na
maior, ou por processos de eliminao. Com o decorrer do tempo, parte log-linear da curva, porm, nesse caso o termo reflete as
um estado de quase-equilbrio estabelecido entre os reservat- funes de distribuio e de eliminao. Outros parmetros, como
rios central e perifrico, nos quais ocorre redistribuio de volta o Vd total, tambm so mais complexos em derivao e interpre-
para o compartimento central medida que o frmaco biotrans- tao do que seus congneres no modelo de compartimento ni-
formado ou eliminado. No exemplo apresentado, anlogo ao co.15 Essa complexidade eleva-se proporcionalmente ao aumento
cenrio da Figura 2-13, a alta concentrao inicial (Cp0) aps uma do nmero de compartimentos do modelo. No obstante, os

Estado de equilbrio
2 Atingido aps aproximadamente quatro meias-vidas
Tempo para atingir o plat independente da dose

Flutuaes
Proporcional relao intervalo
entre doses/meia-vida
Concentrao

Enfraquecido quando a absoro lenta


1

Concentraes no estado de equilbrio


Proporcionais relao dose/intervalo entre doses
Proporcional meia-vida

0
1 2 3 4 5 6

Tempo (meias-vidas de eliminao)

FIGURA 2-16 Evoluo temporal da concentrao plasmtica envolvendo acmulo de frmaco. A linha ondulante reflete o padro de acmulo
observado durante a administrao repetida de um frmaco em intervalos iguais sua meia-vida de eliminao, quando a absoro do frmaco
10 vezes mais rpida que a eliminao. Como a velocidade relativa de absoro aumenta, as concentraes mximas chegam a ser cerca de duas
vezes superiores s mnimas durante o equilbrio, A linha contnua mostra o acmulo do frmaco durante a administrao de uma dose equivalente
em infuso intravenosa contnua. (Adaptado de Benet LZ, Kroetz DL, Sheiner LB: Pharmacokinetics: the dynamics of drug absorption, distribution,
and elimination. In Hardman JG, Limbird LE, Gilman AG, editores: Goodman & Gilmans the pharmacological basis of therapeutics, 9a ed., New
York, 1996, McGraw-Hill.)

51,2 Cop

VP
25,6

fase !
12,8
Concentrao

Perifrico
6,4
A B
kd kr
3,2
fase $

ka Vc ke 1,6
Absoro Eliminao t1/2$
Central
0,4
1 2 3 4 5
Tempo (horas)

FIGURA 2-17 Modelo cintico de dois compartimentos. A, Neste modelo, os frmacos so absorvidos e eliminados de um compartimento central
que est vinculado por processos de distribuio (com constantes de velocidade kd e kr) a um segundo compartimento, perifrico. O compartimento
central inclui o sangue, no qual so feitas as determinaes do frmaco. B, A curva de concentrao plasmtica-tempo consiste em duas fases: uma
distribuio inicial ou fase a, durante a qual a concentrao diminui essencialmente por causa da distribuio para fora do compartimento central,
e uma fase de eliminao tardia ou fase , durante a qual predominam a biotransformao e a eliminao. A meia-vida terminal (t1/2) calculada
a partir da poro log-linear da curva de eliminao.
CAPTULO 2 Farmacocintica: Absoro, Distribuio e Destino dos Frmacos 45

modelos multicompartimentais so teis para compreender-se valor prediz melhor a recuperao da funo. Futuros avanos em
como a durao do efeito de um frmaco aps injeo nica pode modelamento computadorizado iro, sem dvida, ajudar a tratar
ser amplamente independente da taxa de depurao ou da t1/2 de de outras limitaes do modelo multicompartimental, como as
eliminao. Como se observa na Figura 2-17, se a concentrao oscilaes nas concentraes plasmticas arteriais que ocorrem
limiar para o efeito sedativo do frmaco for de 10 g/mL, um com uma injeo em bolo de um frmaco e os erros provocados
paciente pode recuperar-se da sedao dentro de 30 minutos, pelo fato de alguns frmacos serem biotransformados em mais de
mesmo se a biotransformao e a eliminao forem completa- um compartimento.12
mente bloqueados, simplesmente pela distribuio do frmaco
para tecidos menos perfundidos.
MODELAMENTO FARMACOCINTICO-
Meias-vidas Sensveis ao Contexto FARMACODINMICO
As numerosas variveis do modelo multicompartimental torna
impossvel predizer intuitivamente a influncia dos parmetros Dois pressupostos bsicos subjacentes aos estudos da farmacoci-
farmacocinticos individuais, como meias-vidas, valores de Vd e ntica so que a concentrao plasmtica de um frmaco pre-
taxas de depurao, sobre o perfil da concentrao plasmtica de ditiva da concentrao nas imediaes do seu stio de ao, e que
um frmaco altamente lipossolvel aps administrao repetida
a magnitude do efeito depende dessa concentrao. Apesar de
ou contnua durante certo perodo de tempo. Essa situao cons-
esses pressupostos geralmente serem vlidos, existem importan-
titui um problema quando agentes intravenosos so administrados
tes excees. Conforme previamente mencionado, os frmacos
por infuso contnua para anestesia ou sedao. Uma soluo
que se ligam covalentemente a seus receptores produzem efeitos
parcial envolve o uso de modelamento em computador para
estimar meias-vidas sensveis ao contexto.20 A t1/2 sensvel ao con- cuja durao excede em muito a passagem do frmaco pela cir-
texto o tempo necessrio para que a concentrao plasmtica culao sangunea. Os frmacos que afetam a transcrio e a
de um frmaco diminua 50% levando em considerao o tempo sntese de protenas possuem efeito tardio, por causa do tempo
durante o qual o frmaco foi infundido. Conforme ilustrado na necessrio para que esses processos ocorram. Discrepncias adi-
Figura 2-18, a fentanila mostra aumento significativo nesse par- cionais entre a concentrao plasmtica e o efeito farmacolgico
metro quando a durao da infuso excede 2 horas. Esse fen- surgem pela demora em atingir o stio de ao e pelas alteraes
meno resultado da saturao dos stios de redistribuio. Pelo temporais que ocorrem na resposta do receptor. O modelamento
contrrio, o propofol, com sua enorme capacidade de redistribui- farmacocintico-farmacodinmico busca levar essas discrepncias
o, sofre somente um pequeno aumento ao longo do tempo. Essa em considerao.
informao clinicamente til quando se faz a seleo do agente O lorazepam um bom exemplo de frmaco cujos efeitos so
apropriado para uso e para estimar a alterao da durao do temporariamente retardados (Fig. 2-19). Trata-se de um benzo-
efeito do frmaco. Curvas semelhantes sensveis ao contexto diazepnico utilizado para o alvio da ansiedade, que deve penetrar
podem ser geradas para a recuperao em diferentes porcentagens no SNC para estimular seu receptor e produzir seus efeitos cen-
(p. ex., 25%) da concentrao plasmtica, dependendo de qual trais caractersticos. A modesta lipossolubilidade do frmaco asse-

300

250
Meias-vidas sensveis ao contexto (min)

Fentanila

200

Tiopental

150

100
Midazolam

Alfentanila
50
Sufentanila
Propofol

0
0 1 2 3 4 5 6 7 8 9

Durao da infuso (h)

FIGURA 2-18 Meias-vidas sensveis ao contexto. (Redesenhado de Hughes MA, Glass PSA, Jacobs JR: Context-sensitive half-time in multicom-
partment pharmacokinetic models for intravenous anesthetic drugs, Anesthesiology 76:334-341, 1992.)
46 PARTE I Princpios de Farmacologia

90

80
2

70

Grau de euforia
60
Substituio dgito-smbolo

1
50

40

30
0
20 0 50 100 150

Cocana (ng/mL)
10
FIGURA 2-20 Tolerncia aguda a uma dose nica de cocana intra-
nasal. A ala em sentido horrio (histrese positiva) indica perda do
efeito subjetivo da droga como uma funo da concentrao plasm-
tica com o passar do tempo. (Dados de Van Dyke C, Jatlow P, Ungerer
J, et al: Oral cocaine: plasma concentrations and central effects, Science
200:211-213, 1978.)
10 20 30 40 50 60

Lorazepam plasmtico (ng/mL)


5. Bartnicka L, Kurzawski M, Drozdzik A, et al: Effect of ABCB1
FIGURA 2-19 Distoro temporal entre a concentrao plasmtica (MDR1) 3435C>T and 2677G>A, T polymorphisms and P-glycopro-
de lorazepam e a cognio avaliada por meio do teste de substituio tein inhibitors on salivary digoxin secretion in congestive heart failure
dgito-smbolo. A ala no sentido anti-horrio (histrese negativa) patients. Pharmacol Rep 59:323-329, 2007.
indica retardo na distribuio do lorazepam para o seu stio de ao 6. Beckett AH, Hossie RD: Buccal absorption of drugs. In Brodie BB,
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gura, entretanto, que o pico de concentrao plasmtica aps xycoumarin (Dicumarol) and diphenylhydantoin (Dilantin). Clin
administrao oral ocorra antes que o frmaco produza qualquer Pharmacol Ther 6:420-429, 1965.
efeito significativo no crebro.17 10. Evans WE, Relling MV: Pharmacogenomics: translating functional
A cocana produz a correlao oposta, pois efeitos mximos genomics into rational therapeutics. Science 286:487-491, 1999.
aps administrao oral antecedem o pico de concentrao plas- 11. Feller K, le Petit G: On the distribution of drugs in saliva and blood
plasma. Int J Clin Pharmacol Biopharm 15:468-469, 1977.
mtica (Fig. 2-20).53 Nesse caso, os receptores que medeiam o 12. Fisher DM: (Almost) everything you learned about pharmacokinetics
efeito farmacolgico da cocana sofrem dessensibilizao. Esse was (somewhat) wrong! Anesth Analg 83:901-903, 1996.
fenmeno costuma envolver alterao na sensibilidade do recep- 13. Gangarosa LP, Sr: Iontophoresis for surface local anesthesia. J Am Dent
tor ou desacoplamento entre o receptor e seu sistema de resposta Assoc 88:125-128, 1974.
intracelular. Perdas de resposta de longa durao podem ser decor- 14. Germain P, Staels B, Dacquet C, et al: Overview of nomenclature of
rentes de diminuio do nmero de receptores (downregulation), nuclear receptors. Pharmacol Rev 58:685-704, 2006.
situao em que tal diminuio ocorre por exposio contnua ao 15. Gibaldi M: Biopharmaceutics and clinical pharmacokinetics, ed 3,
frmaco. Ver Figura 1-12 para um exemplo de dessensibilizao Philadelphia, 1984, Lea & Febiger.
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CAPTULO 2 Farmacocintica: Absoro, Distribuio e Destino dos Frmacos 47

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48 PARTE I Princpios de Farmacologia

CAPTULO 3
Farmacoteraputica: O Uso Clnico de
Frmacos
JOHN A. YAGIELA E FRANK J. DOWD

O principal objetivo do tratamento medicamentoso obter o graduais pela posio da curva na abscissa, a atividade ou eficcia
efeito farmacolgico desejado sem causar reaes adversas. Na intrnseca fica evidente apenas nas respostas graduais. A variao
medida em que nenhum esquema teraputico est isento de risco, biolgica, que se correlaciona inversamente com a inclinao da
preciso que o clnico pondere os benefcios esperados de um curva dose-efeito quantal, no pode ser estimada a partir de um
frmaco em relao aos perigos inerentes ao seu uso. Na seleo nico grfico de dose-resposta gradual.53
e administrao adequada de frmacos, devem considerar-se os Diz-se que pacientes atipicamente sensveis a um frmaco so
numerosos fatores que complicam a obteno de respostas tera- hiperreativos. Termos mais ou menos sinnimos de hiperreativi-
puticas e os que concorrem para evitar efeitos indesejveis. dade incluem hipersuscetibilidade e intolerncia medicamentosa. O
Conforme visto no Captulo 1, os frmacos muitas vezes so termo hipersensibilidade tambm usado ocasionalmente, mas tal
seletivos nas aes que produzem, pois ativam ou inibem recep- uso pode ser enganoso, j que a hipersensibilidade costuma indicar
tores farmacolgicos especficos. No entanto, at mesmo os alergia medicamentosa. Indivduos inesperadamente resistentes a
agentes mais seletivos costumam produzir um espectro de reaes doses convencionais de um frmaco so denominados hiporreati-
em vez de um nico resultado farmacolgico. Em concentraes vos. Tolerncia, taquifilaxia e vrios outros tipos de hiporreativi-
teraputicas, a atropina impede especificamente a estimulao de dade sero discutidos posteriormente. Muitas variveis influenciam
receptores muscarnicos pela acetilcolina. Na medida em que a responsividade individual a frmacos. Algumas delas so pron-
esses receptores so essenciais funo normal de todo o sistema tamente detectveis e esto sob controle do clnico; outras muitas
nervoso parassimptico, seu bloqueio pode resultar em uma vezes permanecem ocultas e no so passveis de modificao. Na
ampla gama de respostas autnomas. Apesar de especfica em medida em que impossvel prever como um determinado
termos de ao, a atropina no seletiva em termos de efeito. paciente responder a um agente em particular, em geral preciso
Alm disso, a especificidade da ligao ao receptor normalmente monitorar adequadamente os efeitos do frmaco para conseguir a
uma questo de dose; em concentraes superiores s terapu- terapia ideal.
ticas, a atropina bloqueia os efeitos no muscarnicos da acetil-
colina e pode inibir as aes de outras substncias, como a
histamina e a 5-hidroxitriptamina. Por fim, possvel observar
FATORES QUE INFLUENCIAM OS EFEITOS DOS
efeitos inespecficos no relacionados com o bloqueio do recep-
tor. Grandes concentraes de atropina desenvolvem atividade
FRMACOS
anestsica local e afetam diretamente o sistema nervoso central
(SNC) e o leito vascular perifrico. Diferenas entre pacientes em termos de reao a um agente te-
Alm do fato de agentes nicos conseguirem produzir mlti- raputico podem surgir de disparidades na concentrao do
plos efeitos, a farmacoteraputica complicada por variaes da frmaco obtida com uma dose padro (diferenas farmacocinti-
responsividade dos pacientes. Uma dose teraputica de um medi- cas), de variaes na responsividade individual a uma determinada
camento para um indivduo pode ser ineficaz para outro e txica concentrao medicamentosa (diferenas farmacodinmicas) ou de
para um terceiro. At mesmo espcies de animais de laboratrio fatores secundrios como pacientes que no tomam sua medicao
altamente selecionadas exibem variaes biolgicas mensurveis conforme prescrito (no aderncia). A Figura 3-2 mostra a ausn-
na sensibilidade a frmacos. A Figura 3-1 um grfico de dose- cia de correlao que pode se desenvolver clinicamente entre a
efeito quantal que ilustra a porcentagem de indivduos que res- dose prescrita de um frmaco neste caso o anticonvulsivante
pondem a um agente em funo logartmica da dose. O grfico fenitona e o resultado em termos de concentrao plasmtica
foi elaborado contando-se o nmero de animais ou pacientes que e resposta farmacolgica. At mesmo com uma dose diria corri-
exibiam um efeito especfico com doses variadas. Com pequenas gida pelo peso corporal, esse estudo revelou que a concentrao
quantidades do frmaco, muito poucos reagem; entretanto, de equilbrio da fenitona apresentava diferenas de 20 vezes ou
medida que a dose aumentada, mais indivduos so afetados at mais.27 Uma pequena porcentagem dos pacientes sofreu nistagmo,
se atingir uma dose em que a resposta universal. Embora sejam uma indicao inicial de toxicidade medicamentosa, com concen-
aparentemente semelhantes, essa relao dose-efeito quantal no traes plasmticas mal suficientes para controlar as convulses
deve ser confundida com a curva dose-resposta gradual descrita em outros pacientes. Fica evidente ento que, considerando-se
no Captulo 1 (Fig. 1-6). A curva dose-resposta quantal sigmoide uma faixa de concentrao teraputica de 10 a 20 g/mL (con-
por causa da distribuio logartmica normal de sensibilidade ao centrao plasmtica de fenitona que supostamente oferece pro-
frmaco encontrada na maioria das populaes (Fig. 3-1). A dose teo contra convulses com um mnimo de efeitos adversos), a
eficaz mdia (DE50) a quantidade de frmaco necessria para maioria dos pacientes recebia uma prescrio ou usava por conta
produzir um determinado efeito em 50% dos indivduos tratados. prpria uma dose do medicamento que era insuficiente ou exces-
Ainda que a potncia seja representada em relaes quantais e siva. Embora as disparidades farmacocinticas respondam por
48
CAPTULO 3 Farmacoteraputica: O Uso Clnico de Frmacos 49

100 1,0 Peso e composio corprea


Os adultos podem diferir trs vezes ou mais em termos de peso.

Distribuio das sensibilidades


A
Na medida em que o volume de distribuio de um frmaco de-
% Respondentes pende da massa corporal, extremos no tamanho do paciente podem
acarretar diferenas significativas na concentrao plasmtica quan-
do um medicamento administrado na forma de uma dose padro
) para adulto. A composio corporal tambm uma varivel im-
50 0,5 portante. Dois pacientes igualmente pesados, um obeso e outro
musculoso, podem reagir de maneiras bem diferentes a determina-
dos agentes. Como o tecido adiposo contribui muito pouco para a
gua corporal, o obeso ser mais suscetvel a um frmaco que se
DE50 distribui essencialmente em um ou mais compartimentos aquosos
B do organismo. O mesmo indivduo pode mostrar uma resistncia
incomum a um agente altamente lipoflico como o tiopental, espe-
1 2 4 cialmente quando administrado em doses repetidas.
Dose (escala logartmica)
Idade
FIGURA 3-1 Curvas dose-resposta quantais (escala logartmica). A Pacientes peditricos geralmente no podem receber as mesmas
curva A representa a distribuio acumulada, e a curva B representa dosagens de um frmaco que o adulto. A razo fundamental seu
a distribuio da frequncia de respostas do paciente em uma popu- menor tamanho corporal, e diversas frmulas (discutidas no Cap.
lao normal. Observa-se que as sensibilidades mdias () e medianas 55) foram elaboradas para calcular as fraes peditricas da dose
(50% dos respondentes) caem na mesma dose (dose efetiva mediana, adulta. Entretanto, pelas seguintes razes no se deve considerar
DE50). (Adaptado de Goldstein A, Aronow L., Kalman SM: Principles as crianas meramente como adultos em miniatura. Em primeiro
of drug action: the basis of pharmacology, 2 ed, Nova York, 1974, John lugar, mesmo com o diferencial de tamanho levado em conside-
Wiley & Sons). rao, os recm-nascidos exibem hiperreatividade incomum aos
frmacos. Os sistemas renal e heptico imaturos das primeiras
semanas de vida tendem a promover acmulo de frmacos, e a
relativa ineficincia de ligao de frmacos albumina (s vezes
60 em funo de competio com a bilirrubina pelos stios de ligao)
tambm pode levar a concentraes anormais do frmaco na
Concentrao de fenitona ()g/mL)

50 proximidade dos receptores. Alm disso, a distribuio das substn-


cias no SNC pode ser intensificada pela incompleta maturidade
Sonolncia
da barreira hematenceflica. Em segundo lugar, em contraste com
40 os recm-nascidos, crianas e bebs acima de 6 meses de idade
muitas vezes requerem grandes doses de frmacos (em miligramas
Ataxia
30 por quilograma de peso corporal) durante a terapia. Essa relativa
hiporreatividade pode ser atribuda, em grande parte, a um
aumento na taxa de eliminao.14 O ajuste da dose com base na
20 Nistagmo
rea de superfcie corporal (Fig. 55-6) em vez de no peso uma
estratgia empiricamente til para corrigir diferenas de elimina-
Faixa teraputica o relacionadas com a idade.
10
Em pacientes peditricos tambm existem diferenas farma-
codinmicas. A maturao incompleta torna as crianas especial-
5 10 15 20 mente vulnerveis aos efeitos txicos de determinados agentes. A
benzocana especialmente passvel de causar metemoglobinemia
Dose prescrita (mg/kg)
em bebs com menos de 6 meses de idade, as tetraciclinas asso-
FIGURA 3-2 Concentrao plasmtica de fenitona em funo da dose ciam-se ao risco de causar descolorao dentria at os 8 anos de
prescrita. Cada ponto preto representa um nico paciente (n = 294). idade, e os esteroides sexuais e outros hormnios administrados
Colchete fechado indica a faixa de concentrao teraputica aceita de antes da puberdade podem comprometer o crescimento e desen-
fenitona no plasma; colchetes de extremidade aberta denotam concen- volvimento normais da criana. Em parte pelo fato de a taxa
traes nas quais as diversas manifestaes txicas listadas podem metablica mais alta da criana pequena, a intoxicao por atro-
ocorrer. (Dados de Lund L: Effect of phenitoin in patients with epi- pina pode rapidamente causar hipertermia, e a superdosagem de
lepsy in relation to its concentration in plasma. In Davies DS, Prichard salicilato pode causar desequilbrios acidobsicos e eletrolticos
BNC, editores: Biological effects of drugs in relation to their plasma em curto espao de tempo. A associao entre sndrome de Reye
concentrations, Baltimore, 1973, University Park Press; e Kutt H, e aspirina, e as reaes de excitao com anti-histamnicos corro-
Winters W, Kokenge R, et al: Diphenylhydantoin metabolism, blood boram ainda mais o fato de que as crianas respondem a deter-
levels, and toxicity, Arch Neurol 11:642-648, 1964.) minados frmacos de modo diferente dos adultos.
No h um mtodo para calcular a dosagem peditrica apro-
priada para todos os frmacos e situaes teraputicas. Em crian-
as maiores os ajustes com base em idade, peso ou (preferivelmente)
superfcie corporal podem ser satisfatrios, mas no existe uma
regra geral para crianas muito novas. As dosagens para recm-
muitas das diferenas de resposta dos pacientes, o fato de a feni- nascidos, bebs e crianas pequenas devem basear-se em ensaios
tona ter uma faixa teraputica em vez de uma concentrao clnicos; estudos dessa natureza raramente eram feitos antes de
eficaz nica indica que tambm existe alguma variao na sensi- 1998, quando a U.S. Food and Drug Administration (FDA) deter-
bilidade farmacodinmica ao anticonvulsivante. minou, pela primeira vez, que informaes pertinentes segu-
rana e eficcia de novos frmacos inclussem dados para subgrupos
Fatores do Paciente demogrficos, como as crianas, que se beneficiariam de seu uso.
Muitos fatores que podem influenciar clinicamente os efeitos Muitas vezes no esto disponveis esquemas de dosagem pedi-
farmacolgicos so altamente variveis em pacientes individuais. trica para frmacos mais antigos.
Apesar de atributos como tamanho, idade e perfil gentico no comum que os pacientes geritricos sejam hiperreativos a
serem passveis de modificao, eles devem ser levados em conta frmacos. Muito embora tal sensibilidade aumentada possa decor-
sempre que uma terapia medicamentosa for planejada. rer de condies patolgicas orgnicas ou de interaes medica-
50 PARTE I Princpios de Farmacologia

mentosas (ambas mais usuais em pacientes idosos), tambm Crianas que recebem atropina em um dia quente tornam-se es-
ocorre a influncia das mudanas funcionais prprias da idade pecialmente suscetveis a hipertermia induzida por frmacos; a
sobre a eliminao de frmacos e a responsividade celular. Dado exposio ao sol provoca aumento das reaes cutneas txicas
que pacientes acima de 65 anos so muito mais propensos a sofrer a sulfonamidas, e o xido nitroso perde a eficcia em regies mon-
reaes medicamentosas adversas do que adultos jovens, pelo tanhosas. Entre os fatores ambientais que afetam o efeito farma-
menos em parte pelo fato de os idosos consumirem muito mais colgico, a dieta provavelmente o mais importante. O horrio
medicaes, impe-se cuidadosa seleo do frmaco e de sua das refeies e os tipos de alimentos ingeridos podem afetar so-
posologia, especialmente no caso de agentes com estreita margem bremaneira a absoro de frmacos. A absoro gastrintestinal da
de segurana. A farmacologia geritrica vem se tornando cada vez maioria das tetraciclinas prejudicada quando o frmaco inge-
mais importante para o dentista medida que a populao geral rido com leite ou outros laticnios.
envelhece e uma proporo maior de idosos mantm seus dentes Vrias substncias qumicas ingeridas, inaladas ou absorvidas
(graas a uma melhor higiene oral e a cuidados profissionais); esse pela pele podem influenciar a disposio corporal ou a resposta
assunto tratado no Captulo 53. de diversos frmacos. Pacientes tratados com inibidores da mono-
amino-oxidase tm risco de hipertenso grave e morte se ingeri-
Sexo, gravidez e lactao rem alimentos contendo tiramina (p. ex., alguns queijos, cervejas
O sexo de um paciente s vezes importante com relao aos e vinhos). Os efeitos teraputicos da levodopa no parkinsonismo
efeitos dos frmacos. Assim como ocorre com crianas, a informa- podem ser bloqueados pela piridoxina (vitamina B6), presente em
o falha para muitos frmacos por causa da excluso histrica alimentos e suplementos multivitamnicos. O suco de pomelo
de mulheres da maioria dos estudos farmacolgicos. Ajustes de (grapefruit) contm substncias que inibem as enzimas CYP3A
doses podem ser necessrios para alguns frmacos simplesmente responsveis pela biotransformao de uma srie de frmacos
porque as mulheres tendem a ser menores do que os homens e (Cap. 2). Por fim, o uso de insulina deve ser cuidadosamente
tendem a ter uma porcentagem maior de gordura corporal. A ajustado dieta do paciente para evitar complicaes associadas
eliminao heptica de frmacos parece no ser influenciada pelo com hipoglicemia e hiperglicemia.
sexo quando se consideram variveis como idade, tamanho, com- A microflora nativa representa um tipo especial de varivel
posio corporal e uso do medicamento. Efeitos colaterais como ambiental. Diversos frmacos administrados por via oral so meta-
hirsutismo so menos tolerados pelas mulheres, e a ginecomastia bolizados por enzimas bacterianas em tal grau que a absoro
mais desconcertante para os homens. pode ficar significativamente comprometida. A dose de anticoagu-
As mulheres parecem ser mais suscetveis a discrasias sangu- lantes cumarnicos parcialmente governada pela quantidade de
neas induzidas por medicamentos, e as que fazem uso de contra- vitamina K produzida pelas bactrias entricas. Durante a antibio-
ceptivos sistmicos podem ficar mais propensas a algumas ticoterapia, o tipo e a quantidade de microrganismos presentes
interaes medicamentosas. A torsades de pointes uma arritmia tm papel importante em determinar um potencial desenvolvi-
potencialmente fatal com uma significativa tendenciosidade de mento de superinfeco nos pacientes.
sexo. As mulheres podem ser mais propensas a desenvolver torsa-
des porque o intervalo QT do eletrocardiograma (Cap. 24) mais Variveis fisiolgicas
prolongado em mulheres na ps-puberdade. O antiarrtmico so- Muitos fatores fisiolgicos podem modificar as respostas clnicas
talol, um dos cerca de 50 frmacos que prolongam o intervalo QT, a frmacos. Flutuaes no pH gstrico, plasmtico e urinrio
est associado a uma incidncia trs vezes maior de torsades em podem alterar a farmacocintica de eletrlitos fracos. O balano
mulheres.7 Como apenas homens foram includos nos ensaios hidrossalino, exerccio, sono, temperatura corporal, presso arterial
clnicos pr-aprovao do sotalol, o efeito colateral relativamente e vrios outros fatores tambm influenciam as reaes do paciente.
comum de prolongamento do intervalo QT no foi reconhecido Os efeitos de agentes bloqueadores so particularmente sensveis
antes que o frmaco fosse liberado para uso geral. a variaes em eventos fisiolgicos ou bioqumicos. A isoprenalina,
A gravidez uma grande preocupao na farmacoteraputica. um agonista adrenrgico, aumenta a frequncia cardaca indepen-
Alteraes da funo heptica so comuns, sendo a toxicidade dentemente do tnus do sistema nervoso autnomo, mas a atro-
heptica da tetraciclina e de outras substncias bastante acentuada pina, um agonista de acetilcolina, aumenta a frequncia cardaca
pela gravidez. O metabolismo de vrios frmacos intensificado somente quando h atividade vagal tnica.
pois as altas concentraes de estrognio e progesterona so Muitas funes fisiolgicas revelam uma periodicidade diria
capazes de estimular o receptor X de pregnano (Cap. 2) e causar de intensidade. Esses ritmos circadianos muitas vezes resultam em
induo enzimtica. A eliminao renal tambm maior em flutuaes dirias de resposta aos frmacos. Em Odontologia, a
virtude do dbito cardaco elevado e da maior filtrao glomerular. durao da anestesia local depois do bloqueio nervoso varia duas
Quando presente, a toxemia gravdica pode aumentar os efeitos vezes ao longo de um dia, e o maior efeito ocorre tarde em pa-
de frmacos ao reduzir a capacidade de ligao da albumina, que cientes com padres de sono normais.40
j reduzida na gravidez normal.
Os efeitos dos frmacos sobre o feto so de suma importncia. Fatores patolgicos
A administrao de frmacos durante a gravidez j foi causa de As doenas podem influenciar a farmacoteraputica ao modificar
abortos espontneos, teratognese, retardo mental, dependncia de a disposio dos frmacos ou a responsividade tecidual. Os estados
drogas e cncer. Na medida em que poucos agentes provaram ser patolgicos mais associados reatividade alterada do paciente
totalmente seguros para o feto, o melhor evitar todas as medica- envolvem os rgos de absoro, distribuio, metabolismo e eli-
es, se possvel. A administrao de frmacos tambm deve ser minao. A absoro de agentes ingeridos pode estar diminuda
conservadora em mulheres em idade reprodutiva porque a gravidez em situaes de acloridria, diarreia, sndromes de malabsoro e
muitas vezes no diagnosticada durante o primeiro trimestre, o outros distrbios do trato gastrintestinal.
perodo mais crtico do desenvolvimento fetal. Muitos frmacos (p. A distribuio dos frmacos sensvel a alteraes patolgicas
ex., metadona) so eliminados no leite. Como alguns desses agentes do sangue e do sistema circulatrio, e tambm a perturbaes nas
podem causar efeitos indesejveis ao lactente, recomenda-se revisar barreiras anatmicas e funcionais que interferem na difuso. Dis-
atentamente a exposio a frmacos tambm durante a amamen- trbios na concentrao de protenas plasmticas (p. ex., hipoal-
tao. A amamentao est contraindicada para mulheres que usam buminemia) ou na sua funo (como na uremia) podem levar a
frmacos anticncer, imunossupressores, agentes radiativos, alcaloi- toxicidade medicamentosa e perda do benefcio teraputico. A
des do ergot, drogas de abuso, sais de ltio, ouro, iodo e diversos insuficincia cardaca congestiva e a arteriosclerose podem dimi-
antibiticos. Mais detalhes sobre as questes toxicolgicas relacio- nuir de tal maneira a perfuso tecidual que a eliminao do frmaco
nadas com a gravidez so discutidas adiante neste captulo. torna-se significativamente retardada. A inflamao das meninges
permite a entrada no SNC de muitos frmacos (p. ex., penicilinas)
Fatores ambientais que normalmente so excludos pela barreira hematenceflica.
Fatores como temperatura do ambiente, luz solar e altitude so A disfuno heptica, seja causada por doena heptica espe-
capazes de influenciar as respostas a determinados frmacos. cfica, infeco ou outras condies, pode retardar de maneira
CAPTULO 3 Farmacoteraputica: O Uso Clnico de Frmacos 51

marcante o metabolismo e a eliminao biliar dos frmacos. A A doena renal um modificador comum dos efeitos de
reduo da capacidade de transporte pode inibir a captao de frmacos. Com frequncia, as meias-vidas plasmticas de agentes
frmacos para o fgado e exportao de metablitos.52 Com eliminados na urina prolongam-se consideravelmente pela insufi-
relao biotransformao de frmacos, as provas de funo cincia renal. At mesmo no caso de compostos completamente
heptica padro so de pouco valor prognstico. Alguns pacientes inativados no fgado, a eliminao inadequada de metablitos
com cirrose ou hepatite comprovadas podem apresentar dficit pode aumentar a incidncia de reaes adversas. Uma boa medida
metablico discreto, ao passo que outros podem exibir uma mar- da funo renal proporcionada pela depurao (clearance) de
cante hiper-reatividade diante de doses padro dos frmacos. No creatinina endgena. Uma queda de 50% na depurao da creati-
mesmo indivduo, o metabolismo de alguns frmacos pode estar nina deve indicar, teoricamente, um aumento de duas vezes na
comprometido, mas no o de outros. Como o fgado responsvel meia-vida de eliminao de um frmaco que seja removido do san-
pela sntese de protenas plasmticas como a albumina e a pseu- gue unicamente por filtrao glomerular. No caso de um frmaco
docolinesterase, e tambm pelo metabolismo de compostos como parcialmente eliminado na urina, o aumento na meia-vida plas-
a bilirrubina, que competem por stios de ligao do frmaco no mtica deve ser correspondentemente inferior. O mtodo habi-
plasma e em diversos tecidos, a hepatite pode alterar significati- tual de evitar acmulo excessivo de frmacos em pacientes com
vamente (para mais ou para menos) o volume de distribuio de doena renal prolongar o intervalo entre as doses de acordo com
um frmaco e a sua meia-vida de eliminao, independentemente o grau de comprometimento da eliminao. A Tabela 3-1 mostra
dos efeitos especficos sobre o metabolismo heptico de frmacos. uma lista de diversos frmacos (incluindo alguns muito usados em
No caso de agentes com depurao heptica elevada, o metabo- Odontologia) e os intervalos de dosagens indicados para pacientes
lismo fica comprometido pela reduo do fluxo sanguneo total com insuficincia renal moderada ou grave.44 Apesar da possibili-
do fgado induzida pela cirrose. As incertezas introduzidas pela dade de os processos de secreo e reabsoro serem afetados pela
doena heptica com respeito ao metabolismo de frmacos doena renal relativamente mais ou menos que a filtrao glome-
exigem que substncias inativadas pelo fgado sejam usadas com rular, a eliminao renal da maioria dos frmacos simplesmente
cautela em pacientes afetados e que os efeitos farmacolgicos segue em paralelo com a depurao de creatinina.
sejam monitorados atentamente de modo a evitar reaes adver- Uma forma insidiosa de interao entre fatores patolgicos e
sas graves. efeitos medicamentosos ocorre com agentes potencialmente

TABELA 3-1
Ajustes de Dosagem na Insuficincia Renal
INTERVALO DE DOSES EM HORAS (E PORCENTAGEM DA DOSE NORMAL)
CONFORME O GRAU DE INSUFICINCIA RENAL*

COMPROMETIMENTO COMPROMETIMENTO
FRMACO VIA DE ELIMINAO FUNO NORMAL MODERADO GRAVE

Antibiticos
Cefoxitina Principalmente renal 6 8-12 24
Eritromicina Heptica 6 6 12
Benzilpenicilina Principalmente renal 4-6 4-6 (50%) 8 (33%-50%)
(penicilina G)
Tetraciclina Renal/heptica 12 12-24 Evitar o uso
Analgsicos
Paracetamol Heptica 4 6 6
Aspirina Heptica/renal 4 4-6 Evitar o uso
Codena Principalmente heptica 4-6 4-6 (75%-100%) 4-6 (25%-50%)
Petidina Heptica 3-4 3-4 (50%-100%) Evitar o uso
Agentes Cardiovasculares
Diltiazem Heptica 8 8 8
Furosemida Renal/heptica 12 12 12
Lisinopril Fecal/renal 24 24 (50%-75%) 24 (25%-50%)
Propranolol Heptica 8 8 8 (75%-100%)
Depressores do SNC
Alprazolam Heptica 8 8 8
Lorazepam Heptica 12 12 12
Pentobarbital Heptica/renal 8 8 8
Fenobarbital Heptica/renal 8 8 8 (75%-100%)
Outros
Difenidramina Heptica 6-8 6-8 6-8
Insulina Heptica/renal Varivel Varivel (75%) Varivel (50%)
Prednisona Heptica 12 12 12
Ranitidina Renal/heptica 8 12 24

Dados de St. Peter WL, Halstenson CE: Pharmacologic approach in patients with renal failure. In Chernow B, editor: The pharmacologic approach to the criti-
cally ill patient, 3 ed, Baltimore, 1994, Williams & Wilkins.
*Grau de insuficincia renal conforme definido pela depurao de creatinina: funo normal a comprometimento mnimo, > 50 mL/min; comprometimento
moderado, 10-50 mL/min; comprometimento grave, < 10 mL/min.

Frmacos que podem acentuar o comprometimento renal.

O acmulo de metablito ativo restringe a posologia.


SNC, sistema nervoso central.
52 PARTE I Princpios de Farmacologia

txicos aos seus rgos primrios de eliminao. O acmulo de dever ser prolongado indevidamente. Em geral, inadequado
paracetamol propiciado pela doena heptica pode resultar em manter um paciente sob medicao aps cessao da condio que
necrose heptica e mais comprometimento do metabolismo de requereu o tratamento. A durao da administrao dever ser
frmacos.10 Ciclos viciosos semelhantes envolvendo o rim foram monitorada com especial cuidado e ateno quando forem usados
observados com diversos outros frmacos. agentes capazes de produzir dependncia fsica ou psicolgica.
A exacerbao dos efeitos sistmicos da epinefrina e a reduo
na potncia analgsica da morfina no hipertireoidismo no con- Tolerncia e sensibilizao farmacolgica
trolado so dois exemplos de efeitos farmacolgicos modificados Em farmacologia, tolerncia a um frmaco refere-se a um estado
por estados patolgicos atravs de mecanismos no farmacocin- de responsividade diminuda que se desenvolve pela exposio
ticos. Embora fatores patolgicos possam influenciar diretamente contnua ou repetida a um agente ou a um de seus congneres.
as interaes frmaco-receptor, como na miastenia grave (na qual Reconhecem-se duas categorias principais de tolerncia: a farma-
a reatividade do receptor acetilcolina encontra-se reduzida), a cocintica ou tolerncia de disposio do frmaco, na qual a con-
maioria das alteraes da resposta do paciente ocorre indireta- centrao eficaz do agente diminui, e a farmacodinmica, ou
mente, por meio da exacerbao da doena manifesta ou reve- tolerncia celular, na qual a reao a uma determinada concentra-
lando deficincias fisiolgicas latentes. Agentes que promovem o do frmaco torna-se reduzida.
hiperuricemia podem causar exacerbao aguda da gota; o pro- A maioria dos casos documentados de tolerncia farmacoci-
pranolol pode induzir insuficincia cardaca em pacientes porta- ntica envolve agentes que estimulam seu prprio metabolismo
dores de grave comprometimento miocrdico. mediante a induo de enzimas microssmicas. Ficou claro
tambm que a induo de transportadores ativos pode reduzir as
Influncias genticas concentraes plasmticas ao aumentar a captao (e o metabo-
As variveis genticas contribuem enormemente para diferenas lismo) heptica e a eliminao biliar de frmacos, e possivelmente
na responsividade a frmacos (Fig. 3-1). Apesar de a importncia tambm causar diminuio da absoro gastrintestinal e aumento
da hereditariedade ser enfatizada pela evoluo da farmacogen- da secreo renal. Tambm pode ocorrer imunotolerncia, na qual
tica como um reconhecido campo de estudo, a elucidao de anticorpos circulantes produzidos em resposta a uma substncia
fatores multigenticos que levam a distribuies logartmicas antignica (p. ex., insulina bovina) combinam-se com o agente, di-
normais na reatividade a frmacos envolve dificuldades (Cap. minuindo sua concentrao efetiva no stio receptor. Ante uma
4). No passado, as nicas variaes nos efeitos dos frmacos vin- tolerncia farmacocintica identificada, a eficcia clnica geral-
culadas de modo inequvoco a diferenas genticas eram as varia- mente pode ser restaurada pelo simples ajuste da dose ou do
es que exibem padres de hereditariedade simples e que intervalo entre administraes.
geravam curvas de distribuio bimodais ou ento descontnuas, A tolerncia farmacodinmica (celular) muito observada com
e as variaes que podem estar associadas a determinados grupos frmacos que alteram o humor, a percepo ou o pensamento;
de indivduos com base no tipo sanguneo, raa ou etnia. Atual- analgsicos opioides, barbitricos, benzodiazepnicos, lcool, anfe-
mente, estudos da expresso e de polimorfismos genticos esto taminas, cafena e cocana so alguns exemplos. A tolerncia
ajudando a revelar uma srie cada vez mais ampla de diferenas adquirida gradualmente, dependendo do frmaco, da sua dose e da
determinadas geneticamente na responsividade aos frmacos. Os frequncia com que administrado. Em geral, a tolerncia celular
fatores genticos so responsveis por reaes idiossincrticas e no se desenvolve igualmente a todos os efeitos do frmaco. s
determinam, em parte, a probabilidade relativa de um paciente vezes isso uma vantagem, como quando os efeitos colaterais
apresentar outras respostas adversas a um agente administrado. As indesejveis de um agente so perdidos, mas a atividade terapu-
influncias genticas podem tanto alterar quantitativamente os tica mantida. Diferenas em termos de tolerncia tambm podem
efeitos dos frmacos como tambm provocar o surgimento de promover reaes adversas. Os alcolatras tornam-se tolerantes aos
desfechos farmacolgicos novos. As influncias genticas que efeitos que desejam obter do etanol e ainda assim permanecem
afetam o metabolismo e os receptores farmacolgicos so discu- normalmente suscetveis ao efeito letal. O uso contnuo do etanol
tidas no Captulo 4. leva a uma reduo potencialmente perigosa na margem de segu-
rana do frmaco, porque o usurio forado a aproximar-se de
Fatores Ligados ao Frmaco concentraes txicas para atingir o nvel desejado de embriaguez.
Alm das variaes individuais na reatividade do paciente, alguns (A capacidade dos alcolatras de caminhar em linha reta enquanto
fatores inerentes aos frmacos, notadamente a formulao e o embriagados tambm envolve uma tolerncia aprendida, na qual
esquema posolgico de um agente e o desenvolvimento de tole- desenvolvem habilidades adaptativas para mascarar seu estado.)
rncia, podem influenciar sobremaneira o sucesso da terapia Fenmeno semelhante ocorre com outros depressores do SNC. O
medicamentosa. manuseio clnico de uma tolerncia farmacodinmica pode ser
realizado aumentando-se a dose; entretanto, essa conduta s vezes
Variveis na administrao de frmacos ineficaz em restaurar a atividade do frmaco e pode acarretar
De todos os fatores que influenciam as respostas farmacolgicas toxicidade grave ou dependncia medicamentosa. A sensibilidade
em termos clnicos, apenas os envolvidos com a seleo e a admi- normal em um indivduo tolerante pode ser restaurada posterior-
nistrao dos agentes esto inteiramente sob o controle do mdico. mente por meio da absteno do agente.
Algumas dessas variveis dose, formulao, via de administrao Apesar de no estarem bem elucidadas as bases dos tipos de
e acmulo do frmaco foram discutidas em detalhes em captulos tolerncia farmacodinmica, parece que um fenmeno comum
anteriores. Dois fatores adicionais so o horrio de administrao so mudanas adaptativas no sentido de opor-se aos frmacos com
e a durao da terapia. Muitos efeitos colaterais problemticos so ao em sistemas receptores especficos que so administrados por
minimizados se um agente puder ser administrado pouco antes de perodos prolongados. A responsividade do receptor no esttica;
dormir, incluindo os efeitos autonmicos dos alcaloides da bela- no caso de agentes agonistas, os receptores podem diminuir em
dona, o componente vestibular da nusea associada a analgsicos atividade e quantidade pelos processos de dessensibilizao e
opioides e as propriedade sedativas dos anti-histamnicos. Por infrarregulao (downregulation), respectivamente, conforme des-
outro lado, agentes que produzem certa estimulao do SNC so crito no Captulo 1. Elementos de resposta abaixo do receptor
mais bem tolerados durante o dia. O esquema das doses com ou primrio tambm podem ser afetados da mesma maneira. Outras
entre as refeies para limitar o desconforto gastrintestinal ou para mudanas adaptativas podem incluir alteraes na sntese, arma-
melhorar a absoro discutido no Captulo 2. zenamento, liberao e recaptura do mediador endgeno.
A durao da terapia tem diversas ramificaes importantes. O Mecanismos especficos foram estabelecidos para determina-
tratamento deve ter uma durao suficiente para ser eficaz. Isso dos frmacos que evocam uma forma de desenvolvimento rpido
particularmente verdadeiro com agentes antimicrobianos, nos quais de tolerncia denominada taquifilaxia. O agente simpatomimtico
a durao inadequada da cobertura pode levar reinfeco. Como tiramina um exemplo clssico de taquifilaxia. Administrada por
as reaes medicamentosas adversas so mais passveis de ocorrer via intravenosa a um animal cuja inervao vagal do corao tenha
durante cursos de terapia mais prolongados, o tratamento nunca sido interrompida, a tiramina aumenta indiretamente a frequncia
CAPTULO 3 Farmacoteraputica: O Uso Clnico de Frmacos 53

cardaca e a presso arterial ao causar a liberao de norepinefrina sintomas, podem ser influenciadas pelo SNC por meio da regula-
dos nervos adrenrgicos. Uma dose subsequente administrada o de secrees hormonais e da atividade do sistema nervoso
depois que os efeitos da primeira j tiverem desaparecido gera perifrico. Os efeitos placebo no so de natureza meramente
uma resposta menor e, depois de uma srie de repeties, o subjetiva; a administrao de substncias farmacologicamente
frmaco pode perder praticamente toda a sua atividade. A tole- inertes conduz a alteraes mensurveis na secreo de cido
rncia aguda tiramina produzida pela rpida depleo das gstrico, na frequncia cardaca e na presso arterial, no nmero
reservas funcionais de norepinefrina dos terminais adrenrgicos. de leuccitos circulantes e nas concentraes plasmticas de
Dois outros exemplos de taquifilaxia esto associados histamina. diversos compostos, incluindo esteroides suprarrenais, catecolami-
Dado que as reservas endgenas de histamina podem ser rapida- nas, eletrlitos e glicose. At as chamadas respostas subjetivas aos
mente depletadas mas tardam consideravelmente a recuperar-se, placebos podem ter uma base bioqumica. J se argumentou que
frmacos que causam liberao de histamina (p. ex., morfina ou a analgesia placebo pode ser bloqueada pela naloxona, um anta-
tubocurarina) geram tolerncia mais ou menos da mesma maneira gonista opioide especfico,24 e que o efeito placebo pode envolver
que a tiramina. A taquifilaxia tambm pode ocorrer prpria o sistema de recompensa dopaminrgico.12 Contudo, parmetros
histamina. A repetio de doses crescentes de histamina por via fsicos (p. ex., presso arterial e tnus da musculatura brnquica)
intravenosa pode, em poucas horas, produzir uma reatividade 100 so bem mais passveis de interferncia do que parmetros bio-
vezes abaixo do normal. Outros agentes capazes de provocar qumicos (p. ex., colesterol sanguneo ou nveis glicmicos).42
tolerncia aguda incluem benzodiazepnicos, nitratos, colinrgicos As respostas placebo a frmacos surgem de expectativas por
e anticolinrgicos. parte do paciente com relao a seus efeitos e do desejo de obter
Uma forma final de tolerncia envolve mudanas na distribui- benefcio ou alvio. As expectativas desenvolvem-se no nvel cons-
o celular induzidas pelo frmaco. Um exemplo clssico o ciente e subconsciente e so influenciadas por diversos fatores. O
desenvolvimento de tolerncia quimioterapia antineoplsica por paciente deve ter conscincia do tratamento que est sendo rea-
clulas que superexpressam o exportador de frmaco glicopro- lizado. A associao simblica de receber a medicao em um
tena P, tambm conhecida como protena-1 de resistncia a ml- ambiente teraputico gera reaes placebo. O paciente tambm
tiplos frmacos. Da mesma maneira, a induo da glicoprotena P deve estar ansioso a respeito do problema e desejar ser curado. Se
por toxinas pode aumentar a capacidade da barreira hematence- o paciente estiver indiferente quanto sua condio ou quanto
flica de impedir sua entrada em clulas cerebrais.30 Essa forma ao esquema teraputico, a ocorrncia de efeitos placebo impro-
de tolerncia distribucional exibe aspectos de tolerncia farma- vvel. As experincias pregressas tambm representam outra vari-
cocintica e farmacodinmica farmacocintica no sentido que a vel importante. A exposio prvia a medicamentos informa o
distribuio do frmaco alterada, e farmacodinmica no sentido paciente do que esperar de um frmaco; administraes repetidas
que aumentar a dose pode ser uma estratgia inadequada para que evocam efeitos imediatos e ntidos podem produzir reflexos
restaurar o efeito do frmaco (porque sua toxicidade a clulas no condicionados. Na medida em que a sugesto est envolvida no
protegidas pela glicoprotena P). fenmeno, os efeitos placebo esto sujeitos a modificao pelas
Com diversos estimulantes do SNC documentou-se desenvol- atitudes do profissional (com relao ao paciente, doena do
vimento de sensibilizao farmacodinmica, na qual o indivduo paciente, e ao frmaco ou placebo) e pela forma como esses sen-
torna-se cada vez mais responsivo aos frmacos administrados timentos so comunicados. Em um estudo, observou-se reduo
regularmente. A cocana administrada a ratos em doses nicas de 45% na resposta ao placebo unicamente por causa da tenden-
dirias causa aumento da atividade motora aps 1 semana de ciosidade dos clnicos contra a medicao placebo.3
tratamento. Esse efeito, associado a uma maior liberao de dopa- preciso atentar para as diversas e importantes semelhanas
mina no crebro, uma resposta condicionada porque a substi- e diferenas entre efeitos placebo e efeitos farmacolgicos espe-
tuio da cocana por placebo depois de uma semana provoca cficos se os clnicos pretendem evitar enganar-se com as prepara-
resposta semelhante.19 es que utilizam. As respostas teraputicas a placebos e a agentes
ativos podem ser semelhantes em termos de magnitude e durao.
Fatores Relativos ao Esquema Teraputico O alvio da dor e a supresso da tosse proporcionados por um
Alguns fatores que influenciam os efeitos dos frmacos esto rela- placebo podem assemelhar-se aos efeitos da codena. As toxicida-
cionados com o contexto teraputico no qual o agente adminis- des tambm podem sobrepor-se. Placebos puros esto associados
trado ou prescrito. As atitudes com relao ao esquema teraputico a diversos efeitos colaterais comuns nusea, tontura, sudorese,
ou ao clnico podem determinar se um agente mostra-se eficaz xerostomia e ocasionalmente podem estar associados a emer-
em um paciente (ou at mesmo se o frmaco tomado). O uso gncias potencialmente fatais como asma brnquica, hipotenso
concomitante de outras medicaes pode alterar os efeitos medi- aguda e arritmia cardaca. Em contraste com os agentes ativos, os
camentosos diretamente por mecanismos farmacolgicos, ou indi- placebos tm uma relativa carncia de previsibilidade. Embora
retamente ao promover erros na administrao de frmacos. alguns frmacos consigam ser confiveis no sentido de produzirem
um determinado efeito em praticamente todos os pacientes,
Efeitos placebo apenas cerca de um tero dos que recebem placebo geralmente
Um efeito placebo qualquer efeito atribuvel a uma medicao reagem. Tentativas de identificar respondedores a placebos com
ou um procedimento que no esteja relacionado com suas pro- base no perfil psicolgico ou outras caractersticas tm sido infru-
priedades farmacodinmicas ou especficas.55 O termo placebo tferas; parece que qualquer indivduo pode responder aos place-
derivado do verbo latino placere, que significa dar prazer. Em bos em situaes apropriadas. Por fim, existem muitas classes de
farmacoteraputica, um placebo pode ser puro, no qual a pre- frmacos, como os anestsicos gerais e os antibiticos, cujos efeitos
parao farmacologicamente inerte (p. ex., um comprimido de placebo no podem ser reproduzidos.
lactose), ou impuro, no qual o componente possui atividade Mais recentemente, o efeito placebo passou a ser pesquisado
farmacolgica, mas administrado para uma condio ou de uma com maior ateno. Como a maioria dos estudos usando controles
maneira tal que no possvel obter nenhum benefcio de suas placebo no distinguiram adequadamente os efeitos que eles produ-
propriedades especficas. Dois conceitos muitas vezes equivocados zem e o curso natural de um sintoma, uma doena ou um processo
so que o placebo no proporciona nada alm de um meio de de cura, o efeito placebo talvez tenha sido superestimado.18 A
acalmar os pacientes e que pode ter valor em afeces psicosso- administrao de um placebo envolve a interveno placebo (p. ex.,
mticas, mas ser intil quando os sintomas tm uma base orgnica. o ato de dar um comprimido de lactose) e o restante da interao
Entretanto, vrios estudos revelaram que o placebo eficaz no mdico-paciente.17 Talvez seja especialmente difcil determinar as
tratamento de respostas subjetivas a diversos problemas mdicos contribuies relativas de cada experincia.
reais (p. ex., a dor do cncer, da angina pectoris, da cefaleia e de Os placebos so incluses vlidas e muitas vezes necessrias
feridas cirrgicas). A distino entre doena psicognica e orgnica em ensaios clnicos, especialmente em estudos como ensaios de
tornou-se mais confusa pela constatao de que transtornos psi- agentes analgsicos, nos quais o efeito placebo est bem docu-
colgicos com frequncia produzem manifestaes fisiolgicas ou mentado.15 Estudos envolvendo outros desfechos subjetivos tam-
patolgicas, e que doenas orgnicas, ou pelo menos seus sinais e bm representam um forte argumento a favor do uso do placebo.30
54 PARTE I Princpios de Farmacologia

Os efeitos placebo teis terapia alm dos efeitos farmacol- maior a incidncia de no aderncia terapia. A qualidade da
gicos benficos tambm devem ser levados em considerao relao mdico-paciente importante em diversos aspectos. Os
sempre que um frmaco for administrado clinicamente.33 s pacientes que confiam e respeitam seu dentista ou mdico so mais
vezes, uma eficiente comunicao de confiana e outras atitudes propensos a tomar as medicaes prescritas. A comunicao eficaz
positivas por parte do profissional podem fazer a diferena entre promove ainda mais a aderncia e reduz a possibilidade de um
o fracasso e o sucesso teraputico. A aplicao clnica de agentes paciente suspender unilateralmente o frmaco se ocorrerem efeitos
placebo deve ser restrita, entretanto, a condies para as quais adversos. As medidas que o clnico pode usar para melhorar a
nenhum outro agente superior. Mesmo nesses casos, a progres- aderncia do paciente so discutidas no Captulo 55.
so do consentimento informado em direo aos direitos bsicos
do paciente tem, na melhor das hipteses, complicado a admi- Interaes medicamentosas
nistrao clnica de medicaes placebo.33 No obstante o uso de O efeito de um frmaco pode ser aumentado, diminudo ou alte-
placebos (em grande parte variedades impuras) em medicina ser rado de outra forma pela administrao concomitante de outro
aparentemente disseminado e contnuo,49 parece no haver jus- composto. Na medida em que os agentes utilizados de rotina na
tificativa para o uso teraputico de medicaes placebo na prtica prtica odontolgica tm sido implicados em interaes medica-
odontolgica de rotina. mentosas, o tpico de interesse considervel para o clnico e
tratado separadamente no Apndice 1.
Erros medicamentosos e no aderncia do paciente
Os erros medicamentosos costumam acarretar terapia subtima e
por vezes surgem respostas potencialmente fatais. Decises far- REAES ADVERSAS A MEDICAMENTOS
macoteraputicas incorretas por parte do clnico podem advir de
falta de conhecimento a respeito do paciente, da doena, ou do De acordo com o Institute of Medicine, pelo menos 1,5 milho
frmaco. Alm disso, os frmacos muitas vezes no so usados da de eventos medicamentosos adversos que poderiam ser evitados
maneira pretendida por quem os prescreveu. Ocasionalmente, o ocorrem por ano nos Estados Unidos.2 Estima-se tambm que 5%
clnico pode enganar-se na prescrio, ou o farmacutico pode a 17% de todos os pacientes hospitalizados nos Estados Unidos a
dispensar o frmaco errado ou passar as instrues ao paciente cada ano sejam admitidos em decorrncia de reaes adversas a
incorretamente. No ambiente hospitalar, a enfermagem ou o pes- frmacos.5,28 As estimativas do custo anual do tratamento dessas
soal de apoio pode administrar o frmaco incorretamente, negli- reaes vo de US$ 3 bilhes a US$ 7 bilhes.28 Alm disso, um
genciar sua administrao, ou administr-lo ao paciente errado. A levantamento de pacientes hospitalizados entre 1966 e 1996 reve-
maioria dos erros medicamentosos ocorrem, entretanto, por falha lou que 7% deles sofreram uma reao medicamentosa adversa
dos pacientes em tomar suas medicaes conforme indicado. O resultando em bito, incapacidade permanente ou cuidados pro-
descuido com medicamentos um grande problema na terapu-
longados.22
tica; a maioria dos estudos documentam uma taxa de no adern-
A introduo de frmacos novos e altamente eficazes na tera-
cia de 25% a 60%.46
putica durante as ltimas dcadas levou a um perturbador
As razes para a no aderncia so variadas e incluem falhas
aumento na incidncia de reaes adversas; a toxicidade medica-
de compreenso sobre o frmaco, sobre a finalidade de sua pres-
mentosa hoje considerada uma causa importante de doena
crio ou sobre como deve ser administrado; fatores econmicos;
iatrognica. Redues na taxa de mortalidade associada a deter-
sentimentos negativos com relao ao frmaco ou a quem o pres-
minados frmacos (p. ex., aspirina) mostram, no entanto, que as
creveu; desenvolvimento de reaes adversas; esquecimento ou
respostas txicas a agentes teraputicos podem ser minimizadas
descuido; e resoluo do problema antes de o esquema teraputico
pelo esforo conjunto de profissionais de sade, indstria farma-
estar terminado ou, por outro lado, a no percepo de qualquer
cutica, governo e pblico leigo.
benefcio teraputico. Apesar de omisses infrequentes ou peque-
nos erros na dosagem ou no horrio de administrao geralmente
serem incuos, a desobedincia completa em tomar o frmaco Classificao das Reaes Adversas a Medicamentos
prescrito, a interrupo prematura ou a ingesto de quantidades A toxicidade medicamentosa pode ocorrer de diversas formas:
excessivas podem ser desastrosas. A possibilidade de no aderncia aguda ou crnica, leve ou grave, previsvel ou imprevisvel e local
dever ser considerada sempre que um frmaco parecer no ter ou sistmica. Os agentes teraputicos tambm diferem ampla-
atividade. Os pacientes so notoriamente imprecisos em relatar sua mente em sua tendncia de provocar reaes adversas. O parace-
prpria aderncia ao tratamento, e os clnicos no so muito tamol usado para alvio da cefaleia raramente causa respostas
melhores em estimar tal ocorrncia. Quando a terapia efetiva for indesejveis, mas muitos agentes usados em quimioterapia anti-
essencial, a determinao direta dos nveis do frmaco ou de seus cncer invariavelmente produzem algum grau de toxicidade.
metablitos no sangue, na urina, na saliva ou nas fezes do paciente Agentes que so seguros para alguns indivduos podem ser poten-
pode ser uma medida necessria para detectar a no aderncia. cialmente fatais para outros. A fenoximetilpenicilina (penicilina V),
Assim como ocorre com o respondente ao placebo, foram que normalmente tem uma margem de segurana excepcional-
feitas tentativas de caracterizar o potencial no respondente ao mente alta, em pequenas doses pode iniciar uma anafilaxia fatal em
frmaco com base em fatores como idade, sexo, grau de instruo, pacientes alrgicos. As reaes medicamentosas adversas podem
raa e status socioeconmico. Embora algumas correlaes tenham ser classificadas de acordo com o incio da manifestao (aguda,
sido estabelecidas (p. ex., pacientes idosos so mais propensos a subaguda ou tardia), com o seu grau (leve, moderada ou grave)
esquecer de tomar a medicao ou a confundir um tipo de com- ou a previsibilidade (tipo A, previsveis e relacionadas com a dose;
primido com outro), muitas investigaes foram inconclusivas ou tipo B, imprevisveis e no necessariamente relacionadas com a
contraditrias. As variveis mais importantes esto relacionadas dose, como reaes idiossincrticas e imunolgicas). Apesar de no
no com o paciente, mas com a doena, com o frmaco adminis- haver uma classificao universalmente aceita de reaes medica-
trado, com o esquema teraputico global e com a relao mdico- mentosas adversas, a nomenclatura fundamentada no mecanismo
paciente. Os esquemas de administrao so seguidos mais da toxicidade a mais til em promover o reconhecimento, a
fielmente por pacientes com doenas potencialmente fatais do que interveno e as condutas preventivas de respostas indesejveis
por pacientes com afeces menores. At mesmo no caso de aos frmacos.
doenas graves como hipertenso essencial, infeco crnica ou
hiperlipidemia, a aderncia geralmente ruim (aproximadamente Efeitos de extenso
50%) quando os benefcios da terapia no so superficialmente Muitos frmacos so usados clinicamente em dosagens que pro-
evidentes.35 Frmacos que produzem efeitos colaterais indesejveis porcionam uma intensidade submxima de efeito. A razo para
so especialmente mais passveis de serem abandonados. Os desvios tal conservadorismo simples: aumentar os efeitos do frmaco
na autoadministrao tendem a aumentar progressivamente com alm de um determinado ponto pode ser perigoso. O anticoagu-
frmacos que so usados a longo prazo. Alm disso, quanto mais lante varfarina exemplo tpico de frmaco cuja ao teraputica
complexo o esquema teraputico em termos de doses e frmacos, deve ser mantida sob controle para evitar uma toxicidade grave.
CAPTULO 3 Farmacoteraputica: O Uso Clnico de Frmacos 55

Para o tratamento da trombose vascular perifrica, a varfarina mento eficaz. Muitos outros efeitos colaterais ocorrem em con-
administrada em doses que aumentam suficientemente o tempo centraes teraputicas ou at mesmo subteraputicas e no
de protrombina de forma a gerar uma razo normalizada interna- podem ser evitados pelo ajuste da dose sem perda do benefcio
cional (Cap. 31) de 2 a 3. A varfarina poderia ser administrada do frmaco. Mas essas reaes podem ser toleradas se forem leves,
em quantidades maiores para inibir ainda mais a formao de de curta durao, reversveis e compatveis com a terapia. Ocasio-
cogulos, mas o risco de sangramentos espontneos seria inacei- nalmente, at mesmo efeitos colaterais perturbadores so aceitos
tavelmente alto. Episdios hemorrgicos a extenso txica do se a necessidade da medicao for grande. Os frmacos usados no
efeito anticoagulante da varfarina ocorrem em 2% a 4% dos tratamento de diversos cnceres produzem efeitos txicos graves
pacientes tratados at mesmo com terapia convencional. A super- que precisam ser tolerados, j que no existe alternativa terapu-
dosagem inadvertida uma das causas de toxicidade da varfarina; tica disponvel.
entretanto, vrios fatores adicionais que influenciam os efeitos Quando dois frmacos compartilham um efeito desejado em
do frmaco tambm podem estar envolvidos, como dieta; here- comum, mas causam diferentes efeitos colaterais, s vezes
ditariedade; lceras gastrintestinais; diferenas genticas no me- possvel limitar as respostas txicas usando doses menores dos
tabolismo do frmaco; insuficincia renal, heptica ou cardaca; agentes em combinao. Outra conduta farmacolgica para evitar
interaes medicamentosas; e aderncia varivel por parte do efeitos colaterais acrescentar um agente secundrio que seja
paciente. A dose normal tem pouco significado com relao capaz de bloquear ou de alguma forma compensar a atividade
varfarina, pois uma dose teraputica para um paciente pode repre- indesejada do frmaco principal. Essas estratgias pressupem
sentar uma dose excessiva (overdose) para outro. que nenhuma outra toxicidade adicional ser gerada pela combi-
Respostas adversas que surgem a partir de uma extenso do nao, alm daquela produzida por um nico frmaco eficaz. A
efeito teraputico so relacionadas com a dose e previsveis. Teo- associao de necrose papilar renal com o abuso prolongado de
ricamente, so as nicas reaes txicas que sempre podem ser misturas analgsicas que antigamente continham aspirina, fena-
evitadas sem perda do benefcio teraputico, desde que se ajuste cetina e cafena altamente instrutiva da aceitao acrtica dessa
adequadamente o esquema posolgico. A Tabela 3-2 oferece outros suposio.43 A estratgia farmacolgica mais frutfera para elimi-
exemplos de frmacos que exibem essa forma de toxicidade. nar efeitos colaterais indesejados por meio do desenvolvimento
de frmacos mais seletivos. Estudos das relaes estrutura-ativi-
Efeitos colaterais dade provaram-se inestimveis em abolir os efeitos colaterais no
Reaes dose-dependentes previsveis no relacionadas com o relacionados com as aes teraputicas e em reduzir os efeitos
objetivo da terapia so conhecidas como efeitos colaterais. Con- colaterais a elas vinculados.
forme ilustrado na Tabela 3-3, os frmacos podem produzir uma
imensa srie de efeitos colaterais negativos. Embora muitas dessas Reaes idiossincrticas
reaes estejam associadas a apenas um agente em particular ou Uma reao idiossincrtica pode ser definida como uma resposta
uma classe de frmacos, outras parecem ser quase universais em anormal a um frmaco geneticamente determinada. Apesar de
termos de ocorrncia. Entretanto, questionvel se efeitos cola- dose-dependentes, essas reaes so imprevisveis na maioria dos
terais observados com frequncia, como nusea e tontura, esto casos porque muito poucos pacientes que recebem um agente
sempre relacionados com o frmaco; sintomas semelhantes respondem de maneira idiossincrtica, e porque o trao gentico
tambm so bastante observados em pacientes aps administrao responsvel por uma reao atpica pode estar completamente
de placebo e so relatados por indivduos que no recebem medi- silencioso em ausncia de provocao farmacolgica. Quando
cao alguma. ocorre uma resposta inesperada a um frmaco, uma prtica
Os efeitos colaterais podem ser produzidos pela mesma inte- comum, embora equivocada, descrever o evento como idiossin-
rao frmaco-receptor responsvel pelo efeito teraputico, dife- crtico, hbito que pode explicar por que a reao idiossincrtica
rindo apenas quanto ao tecido ou rgo afetado. Nesses casos, a jocosamente definida como uma reao que os idiotas no
classificao das respostas medicamentosas como txicas ou tera- conseguem explicar. A maioria das respostas fora da faixa normal
puticas pode depender da finalidade do tratamento. A xerosto- de reatividade a frmacos no so de natureza verdadeiramente
mia induzida pela atropina um efeito colateral durante o idiossincrtica, mas representam manifestaes alrgicas ou refle-
tratamento da hipermotilidade gastrintestinal, mas um efeito de- tem extenso de efeitos ou efeitos colaterais em pacientes intole-
sejvel quando o frmaco usado para controlar a salivao rantes ao frmaco em virtude de fatores como idade, peso, ou
excessiva. Efeitos colaterais no relacionados farmacodinami- doena atual. Na Odontologia, a maioria das reaes idiossincr-
camente com a ao teraputica tambm so muito comuns e ticas a anestsicos locais so resultado de injees intravasculares
tambm podem ser teis. A Tabela 3-4 relaciona alguns frmacos acidentais ou reaes de ansiedade ao processo de injeo.
cujos efeitos colaterais foram considerados suficientemente Uma reao idiossincrtica muitas vezes manifesta-se como
importantes para proporcionarem novas e inesperadas indicaes uma sensibilidade anormal ao frmaco, na qual o agente produz
para uso teraputico. seu efeito caracterstico com uma dose no convencional. Os efei-
Muitos efeitos colaterais, particularmente as formas mais peri- tos do frmaco podem ser inusitadamente intensos ou dbeis em
gosas, desenvolvem-se apenas com a superdosagem do frmaco. A intensidade, ou de durao curta ou prolongada. Na maioria desses
alterao cuidadosa do esquema de administrao geralmente casos (p. ex., envolvendo suxametnio, isoniazida, vitamina D ou
resolve esses problemas ao mesmo tempo que mantm o trata- fenitona), as respostas anormais so decorrentes de alterao do

TABELA 3-2
Exemplos de Toxicidade Medicamentosa como uma Extenso do Efeito Teraputico
EXTENSO TXICA DO
FRMACO INDICAO CLNICA EFEITO TERAPUTICO EFEITO TERAPUTICO

Furosemida Edema Diurese Hipovolemia


Heparina Distrbios tromboemblicos Inibio da coagulao Sangramento espontneo
Insulina Diabetes melito Reduo da concentrao sangunea de glicose Hipoglicemia
Modafinila Narcolepsia Viglia Insnia
Vecurnio Cirurgia abdominal Relaxamento da musculatura esqueltica Paralisia respiratria prolongada
Zolpidem Insnia Hipnose Inconscincia
56 PARTE I Princpios de Farmacologia

TABELA 3-3 TABELA 3-4


Efeitos Colaterais de Frmacos Efeitos Colaterais teis dos Frmacos
FRMACO EFEITO FRMACO USO ORIGINAL USO SUBSEQUENTE
Cavidade Oral Amantadina Antiviral Parkinsonismo
Difenidramina Xerostomia Anfetamina Estimulante do SNC Transtorno do dficit
Griseofulvina Lngua pilosa negra de ateno/
Fenitona Hiperplasia gengival hiperatividade
Tetraciclina Pigmentao, hipoplasia Clorotiazida Diurtico Anti-hipertensivo
dentria Difenidramina Anti-histamnico Sedativo
Pele e Cabelos Lidocana Anestsico local Antiarrtmico
Amoxicilina Dermatite Metadona Analgsico Substituto da herona
Ciclofosfamida Alopecia Metronidazol Antiparasitrio Antibacteriano
Metandrostenolona Acne Fenitona Anticonvulsivante Antiarrtmico
Minoxidil Hipertricose Probenecida Inibio da eliminao Uricosrico
Ossos e Articulaes de penicilina
Ciprofloxacina Artralgia Quinidina Antimalrico Antiarrtmico
Hidralazina Artralgia
Fenobarbital Osteomalcia SNC, sistema nervoso central.
Prednisolona Osteoporose
rgos dos sentidos
Baclofeno Viso turva metabolismo do frmaco; no entanto, outros mecanismos foram
Digoxina Viso amarelada identificados, como distribuio anormal (ferro, tiroxina) e afini-
Gentamicina Ototoxicidade dade incomum pelo receptor (varfarina). Alm das caractersticas
Tioridazina Retinopatia pigmentar respostas farmacolgicas perturbadoras, singularidades genticas
Sangue podem produzir efeitos medicamentosos novos que, indepen-
Citarabina Pancitopenia dente da dose, talvez jamais ocorram em indivduos normais. Um
Prilocana Metemoglobinemia exemplo de um efeito medicamentoso novo a anemia hemol-
cido valproico Trombocitopenia tica causada pelo agente antimalrico primaquina. Os eritrcitos
Zidovudina Granulocitopenia de indivduos sensveis so deficientes em glicose-6-fosfato desi-
Efeitos Metablicos drogenase, uma enzima envolvida no metabolismo intermedirio
Aspirina Acidose metablica da glicose.38 Sem a capacidade de produzir quantidades normais
Furosemida Hiperglicemia de equivalentes redutores, esses eritrcitos so suscetveis des-
Nadolol Hipoglicemia truio oxidativa pela primaquina e diversos outros compostos. A
Rifampicina Ictercia base gentica da hemlise pela primaquina clara: a reao ocorre
Sistema Neuromuscular quase exclusivamente em homens de determinados grupos raciais
e tnicos (p. ex., afro-americanos, sardos [habitantes da Sardenha],
Atorvastatina Mialgia
judeus sefarditas, iranianos e filipinos).
Clorpromazina Discinesia tardia
Sabe-se que diversas idiossincrasias esto associadas a frma-
Dantroleno Fraqueza
cos. Alguns exemplos esto listados na Tabela 3-5. Na suspeita
Lidocana Convulses de uma resposta adversa ter base gentica, torna-se importante
Teofilina Tremores determinar se o paciente tem histrico pessoal ou familiar de
Sistema Nervoso Central reatividade atpica ao frmaco. Na medida em que as reaes
Clonidina Sonolncia e letargia idiossincrticas so bastante reproduzveis um dado indivduo, um
Dexametasona Depresso mental nico episdio de toxicidade grave dever impedir o uso futuro
Diazepam Confuso do agente ofensor. O exame da famlia do paciente til para
Levodopa Mania estabelecer a natureza hereditria da reao e para identificar
Sistema Cardiovascular outros indivduos em risco.
Bupivacana Bradicardia
Fenelzina Crise hipertensiva Hipersensibilidade (alergia) medicamentosa
Propofol Hipotenso Respostas adversas de origem imunolgica so responsveis por
Propranolol Insuficincia cardaca aproximadamente 10% de todas as reaes indesejadas a frmacos.
Sistema Respiratrio A hipersensibilidade pode ser distinguida de outras formas de
Isoflurano Tosse toxicidade medicamentosa em vrios aspectos. Primeiro, para que
Cetamina Laringospasmo a reao seja provocada, necessria uma exposio prvia ao
Petidina Depresso respiratria frmaco ou a um composto correlato. Segundo, a gravidade da
Propranolol Broncospasmo resposta aparentemente no depende da dose. Em terceiro lugar,
a natureza do efeito desfavorvel depende no s do frmaco
Trato Gastrintestinal
ofensor mas tambm do mecanismo imunolgico envolvido. Por
Aspirina Melena
fim, a reao imprevisvel; ela costuma ocorrer em uma pequena
Eritromicina Diarreia
parcela da populao, s vezes em pacientes que j foram tratados
Ltio Nuseas e vmitos anteriormente por diversas vezes sem problemas.
Morfina Constipao Os frmacos diferem enormemente em termos de potencial
Sistema Geniturinrio antignico. Alguns compostos (p. ex., cafena e epinefrina) nunca
Ergonovina Aborto causam alergia medicamentosa; outros (fenil-etil-hidantona)
Guanetidina Impotncia mostraram-se demasiadamente alergnicos para uso humano. Na
Sulfadiazina Cristalria clnica, para frmacos comumente implicados em reaes alrgi-
Testosterona Priapismo cas (p. ex., penicilinas, sulfonamidas, quinidina) a incidncia de
tais respostas de cerca de 5%. Ocasionalmente, o que causa a
CAPTULO 3 Farmacoteraputica: O Uso Clnico de Frmacos 57

TABELA 3-5
Reaes Idiossincrticas a Frmacos
ANOMALIA GENTICA FRMACOS AFETADOS RESPOSTA IDIOSSINCRTICA

Deficincia de NADH-metemoglobina redutase Benzocana, prilocana Metemoglobinemia


Deficincia de glicose-6-fosfato desidrogenase Aspirina, primaquina, sulfonamidas Anemia hemoltica
Sntese anmala do heme Barbitricos, sulfonamidas Porfiria
Baixa atividade plasmtica de colinesterase Procana e outros anestsicos locais tipo ster Toxicidade do anestsico local
Homeostasia do clcio muscular alterada Anestsicos volteis inalatrios, suxametnio Hipertermia maligna
Intervalo QT prolongado Cisaprida, alguns antipsicticos e antiarrtmicos Torsades de pointes

NADH, Nicotinamida adenina dinucleotdeo reduzido.

alergia alguma outra substncia presente na formulao alm do dos complexos nas paredes de pequenos vasos sanguneos, ocorre
princpio ativo (p. ex., conservantes ou corantes). ativao do complemento e migrao de neutrfilos para a rea.
parte os agentes de alto peso molecular (insulina, dextrana, Essas clulas desgranulam-se na tentativa de remover os comple-
polipeptdeos), os frmacos no estado livre normalmente no so xos, liberando enzimas lisossmicas que causam dano aos tecidos
antignicos, necessitando estar ligados de maneira covalente a locais e promovendo trombose dos vasos afetados. As reaes de
molculas transportadoras endgenas como a albumina para gerar tipo III podem provocar muitas sequelas desagradveis, algumas
respostas imunolgicas. Na medida em que esses agentes terapu- das quais podem ser muito graves (p. ex., neuropatia, glomerulone-
ticos so muitas vezes quimicamente inertes, em geral eles deman- frite, doena do soro). Podem observar-se tambm reaes indistin-
dam ativao pelo metabolismo ou pela luz solar (fotossensibilidade) guveis de estados patolgicos como o lpus eritematoso sistmico
antes de servirem como haptenos na formao do antgeno. As e o eritema multiforme. Por fim, complexos antgeno-anticorpo
penicilinas, responsveis pela maioria das reaes fatais, so excep- solveis podem fixar-se em membranas celulares e causar citoto-
cionais no sentido de converterem-se espontaneamente em deri- xicidade indistinguvel das reaes do tipo II.
vados altamente reativos, alm de sofrerem reduzido grau de As reaes do tipo IV so sinnimas de imunidade mediada
metabolismo in vivo. por clulas. Os linfcitos T sensibilizados expostos ao hapteno do
Reconhecem-se quatro tipos de hipersensibilidade medica- frmaco ou seu conjugado liberam linfocinas que atraem outras
mentosa com base nas reaes imunolgicas que causam e em seus clulas (linfcitos, macrfagos, clulas T citotxicas) para o stio
locais de ao.36 As reaes de tipo I, tambm conhecidas como antignico. Lisossomos e outras substncias (incluindo linfocinas
respostas reagnicas ou anafilticas, incluem as formas imediatas txicas) elaboradas pelas clulas recrutadas causam necrose do
de alergia medicamentosa nas quais os transtornos surgem dentro tecido local. As reaes do tipo IV normalmente so tardias, em
de minutos ou horas aps contato com o frmaco. As reaes virtude do tempo necessrio para as clulas efetoras concentra-
imunolgicas subjacentes so iniciadas pela fixao do antgeno a rem-se na rea envolvida. Para os dentistas, uma importante reao
anticorpos IgE ligados superfcie de mastcitos e basfilos. Os imunolgica celular era a dermatite de contato adquirida pela
efeitos indesejados decorrem da subsequente desgranulao celular exposio repetida das mos a anestsicos locais tipo ster, como
e da liberao de histamina, leucotrienos, citocinas e outros media- a procana. Antes de os agentes anestsicos amida estarem dispon-
dores. Os principais sinais e sintomas da alergia tipo I envolvem o veis, a alergia procana complicava sobremaneira a prtica clnica.
trato gastrintestinal (clicas e diarreia), as membranas mucosas Ainda hoje a alergia a anestsicos locais tipo ster problemtica
e a pele (eritema, urticria, edema angioneurtico), os pulmes para alguns pacientes, por causa de diversas substncias que
(broncoconstrio) e os vasos sanguneos (vasodilatao, aumento podem provocar reaes cruzadas e causar um rash eczematoide.
da permeabilidade). Em sua forma mais grave, dentro de poucos Dois exemplos so o metilparabeno, um conservante farmacutico
minutos aps a exposio ao frmaco, a anafilaxia pode causar amplamente utilizado, e a p-fenilenodiamina, um componente de
morte por obstruo das vias areas ou colapso cardiovascular. A tinturas de cabelo.1
injeo parenteral do frmaco mais propensa a produzir reaes Apesar de nem sempre ser possvel evitar as alergias medica-
potencialmente fatais do que o uso oral ou tpico. No obstante, mentosas, sua frequncia de ocorrncia pode ser minimizada
h relatos de morte de alguns pacientes aps aplicao tpica de observando-se as seguintes precaues:
menos de 1 g de penicilina. Acredita-se que pacientes com ten- 1. Obtenha uma histria mdica adequada. Se um paciente tiver
dncia alrgica (denunciada por histrico de febre do feno ou asma um histrico presumido de alergia medicamentosa, impor-
brnquica) sejam mais propensos a desenvolver reaes do tipo I tante descobrir a identidade da formulao ofensora e deter-
graves. A resposta anafiltica imediata o nico tipo de alergia minar se a reao compatvel com uma causa imunolgica.
medicamentosa que o dentista pode ser forado a tratar sem o 2. Evite o frmaco ofensor e possveis fatores de reao cruzada. O
benefcio de um apoio mdico. A epinefrina o agente de escolha paciente realmente alrgico a um frmaco no dever receber
para reverter as manifestaes de uma resposta grave; anti-hista- o agente ou um congnere novamente, a no ser que a neces-
mnicos e corticoides suprarrenais so teis como medicaes sidade daquela medicao particular seja mandatria.
auxiliares (Cap. 54). 3. Evite a administrao de frmacos inadequados. Em uma
As reaes do tipo II, ou citotxicas, so causadas por anti- reviso de 30 fatalidades decorrentes do uso de penicilina,
corpos circulantes (IgG e IgM). Quando um constituinte da mem- mostrou-se que esse antibitico nem mesmo estava indicado
brana plasmtica serve como transportador do hapteno, ou quando para mais de 50% dos casos examinados.41
um antgeno completo adsorvido na superfcie da membrana, a 4. Promova o uso oral e restrinja a exposio tpica. No caso das
ligao da imunoglobulina acarreta fixao do complemento e lise penicilinas, a via oral a menos alergnica e a via tpica o
da clula. Muitas formas de anemia hemoltica, leucopenia e modo mais alergnico de administrao do frmaco.
trombocitopenia induzidas por medicamentos so consequncia 5. Pea um teste de alergia quando apropriado. Embora esses
dessa forma de destruio imunolgica. As respostas do tipo II so mtodos no costumem ser confiveis e possam ser perigosos,
usualmente tardias e se manifestam desde algumas horas at dias os testes cutneos para alergia a penicilinas provaram ser
depois da administrao do frmaco. preditivos,48 e o mesmo tambm foi afirmado com relao a
As reaes de tipo III, ou de complexo imune, ocorrem quando anestsicos locais.1 Os testes alrgicos podem ser necessrios
se formam complexos antgeno-anticorpo solveis nos espaos quando no houver alternativas apropriadas ao frmaco em
intravascular ou intersticial. Em seguida deposio subsequente questo.
58 PARTE I Princpios de Farmacologia

A observao dessas recomendaes reduzir a incidncia de que coopera na transmisso para o ncleo dos sinais estimuladores
reaes alrgicas aos frmacos. Como exemplo, o uso mais pru- originados em receptores tirosina quinase ligados membrana. As
dente da penicilina nos ltimos anos pode ter levado a um declnio protenas ras so ativadas por ligao com guanosina trifosfato
na taxa de mortalidade por problemas com a medicao, antes (GTP) e inativadas quando o GTP ligado se auto-hidrolisa a gua-
estimada nos Estados Unidos em 500 indivduos por ano.34 nosina difosfato. Os produtos do oncogene ras diferem da protena
natural pela substituio de um nico aminocido em um dos
Reaes pseudoalrgicas e secundrias diversos pontos-chave aparentemente envolvidos com ligao de
Reaes pseudoalrgicas so respostas medicamentosas adversas nucleotdeos e regulao de protenas.37 O resultado final uma
causadas por mediadores de alergia liberados por meio de pro- protena que perde sua capacidade de hidrolisar o GTP e perma-
cessos anticorpo-independentes. No caso das macromolculas, a nece sempre ativa. Foram identificados outros oncogenes que
via alternativa de fixao do complemento pode levar a diversas codificam diversas tirosina quinases, protena quinases serina/
reaes citotxicas e de imunocomplexos. Bem mais comuns so treonina-especficas e protenas regulatrias de genes.
as reaes anafilactoides, que mimetizam um ou mais aspectos Genes de supresso tumoral codificam protenas que normal-
da anafilaxia. Alguns analgsicos opioides, agentes bloqueadores mente inibem o crescimento celular. Um exemplo importante
neuromusculares e agentes anestsicos intravenosos podem cau- envolvido na maioria dos cnceres humanos o gene p53. Seu
sar liberao de histamina dos mastcitos. A aspirina, o ibupro- derivado proteico, p53, uma protena regulatria nuclear que
feno e inibidores da sntese de prostaglandinas correlatos podem ativa a transcrio de um gene cujo produto proteico impede a
provocar superproduo de leucotrienos broncoconstritores. replicao celular. Quando o gene p53 torna-se inativo ou mutado,
Assim como ocorre nas alergias verdadeiras, essas reaes so essa importante via inibitria perdida, e a clula afetada pode
imprevisveis; entretanto, parecem ser dose-dependentes, no ne- comear a multiplicar-se.50 Erros espontneos na replicao tam-
cessitam de sensibilizao prvia e podem ocorrer na primeira bm podem acumular-se porque a rpida diviso celular no d
exposio ao frmaco. tempo suficiente para reparo do DNA.
As reaes secundrias so consequncias indiretas (e, via de O cncer costuma ocorrer em mltiplos estgios, envolvendo
regra, imprevisveis) da ao farmacolgica primria de um agente. diversas mutaes genticas.11 No caso do carcinoma espinocelu-
Os antibiticos oferecem os melhores exemplos. Um possvel lar da boca, uma srie de delees envolvendo mltiplos genes de
desfecho da administrao de um antibitico o desenvolvimento supresso tumoral e superexpresso dos proto-oncogenes ciclina
de superinfeco, uma doena microbiana secundria possibilitada D1 e receptor do fator de crescimento epidrmico so etapas
pela supresso induzida da microflora normal pelo antibitico comuns que levam carcinognese.8 Em termos coletivos, essas
(Caps. 38 e 39). Por outro lado, a rpida lise de bactrias suscet- alteraes so responsveis pela iniciao da transformao neo-
veis pode ser responsvel pelo fenmeno de Jarisch-Herxheimer, plsica e a subsequente promoo do crescimento celular.
uma sndrome semelhante doena do soro causada pela libera- Alguns compostos causam tumores apenas aps tratamento
o de antgenos microbianos, endotoxinas, ou ambos. prvio com um outro agente. O primeiro parece iniciar a transfor-
mao neoplsica, e o segundo promove o crescimento do tumor.
Carcinognese Compostos deste ltimo grupo so denominados promotores ou
Um dos aspectos da toxicidade medicamentosa que tem provo- carcingenos no genotxicos. Supe-se nesses casos que o promo-
cado grande impacto na conscincia pblica a carcinognese. tor anula o controle de crescimento que distingue clulas normais
Apesar do grande foco de ateno ser dado a poluentes ambientais, de clulas cancerosas. Exemplos de promotores em modelos ex-
incluindo as substncias qumicas que representam riscos ocupa- perimentais incluem os steres de forbol, sacarina, clorofenotano
cionais, a associao de leucemia com diversos agentes antineopl- e fenobarbital. Independentemente de fatores iniciadores ou
sicos e a relao entre o cncer de tero e o dietilestilbestrol pem promotores, os frmacos imunossupressores geralmente podem
em relevo o potencial tumorignico de alguns frmacos teraputi- favorecer o desenvolvimento do cncer por interferncia nos me-
cos. As substncias produtoras de cncer mais difundidas em nossa canismos de vigilncia imunolgica responsveis pela eliminao
sociedade so derivadas de uma droga social o cigarro. de clulas neoplsicas transformadas.
Praticamente todo agente capaz de alterar a estrutura do Os carcingenos so detectados com frequncia pelo rastrea-
DNA um carcingeno potencial. Agentes carcinognicos reco- mento de mutagenicidade pelo teste de Ames. No entanto, grandes
nhecidos incluem substncias radiativas, agentes alquilantes, nitro- dificuldades so encontradas em avaliar a carcinogenicidade de
saminas e diversas aminas aromticas e hidrocarbonetos aromticos agentes para uso humano. Primeiro, o perodo de latncia entre a
policclicos. Com exceo dos materiais radiativos, a maioria dos iniciao e o surgimento clnico da neoplasia pode levar de anos a
frmacos capazes de iniciar uma alterao neoplsica precisa ser dcadas. Em segundo lugar, apesar de a incidncia da induo do
quimicamente ativada. Esse processo ocorre espontaneamente tumor ser dose-dependente, no est estabelecido se possvel
com algumas substncias alquilantes, mas normalmente depende encontrar uma dose ou uma durao de exposio abaixo das quais
de biotransformao metablica. Neste particular, h envolvimen- um frmaco no causar tumor. Em terceiro lugar, na medida em
to das enzimas do citocromo P450, gerando intermedirios ele- que um agente administrado geralmente requer metabolismo para
troflicos altamente reativos. Essas molculas ativadas conseguem ativao, diferenas interespcie em termos de biotransformao
interagir com o DNA em stios especficos. Frmacos alquilantes limitam consideravelmente o uso da experimentao animal para
podem formar ligaes covalentes com um tomo de nitrognio tal propsito. Na ausncia de mtodos infalveis de rastrear frma-
(N7) da guanina. Se houver replicao antes que o dano possa ser cos, a conduta necessria, se no ideal, para identificar compostos
reparado, pode ocorrer uma transverso, pela qual o par guanina- carcinognicos exercer vigilncia contnua sobre a incidncia de
citosina alquilado substitudo por uma timina-adenina. Tais cncer com relao ao consumo de frmacos. Em vista da latncia
transverses no se distribuem aleatoriamente por todo o genoma, prolongada do desenvolvimento do cncer e da enorme quantidade
mas agrupam-se em loci especficos.13 A transformao neoplsica de agentes introduzidos na farmacologia nas ltimas dcadas, no
tem lugar quando as mutaes desenvolvem-se em genes que seria surpresa testemunharmos a descoberta de novos carcingenos
regulam o crescimento celular. entre os agentes teraputicos atualmente em uso.
Desde a dcada de 1980 um convincente corpo de evidncias
vem se acumulando implicando dois grupos de genes na carcino- Problemas Especiais
gnese qumica: oncogenes e genes de supresso tumoral.45 Os Os riscos de medicao relacionados com abuso, intoxicao e
oncogenes so derivados de genes normais, ou proto-oncogenes, efeitos teratognicos sobre o feto merecem um comentrio espe-
cuja funo promover o crescimento e o desenvolvimento. V- cial, porque os indivduos afetados geralmente no so expostos
rios mecanismos de transformao neoplsica dos proto-oncoge- ao agente com finalidades teraputicas. Nessas situaes, a preven-
nes foram descobertos, incluindo as mutaes de ponto, que o e o controle das reaes adversas podem ser complicados por
pareceriam ser os candidatos mais provveis para a carcinognese questes como a inteno do indivduo que toma o frmaco, a
qumica. O grupo ras de proto-oncogenes com frequncia trans- incapacidade de identificar o agente agressor e a singular susceti-
forma-se em cncer humano. Cada gene ras codifica uma protena bilidade do embrio toxicidade medicamentosa.
CAPTULO 3 Farmacoteraputica: O Uso Clnico de Frmacos 59

Abuso de drogas seguro em adultos, pode provocar extensas malformaes no pe-


Caracterizado pela autoadministrao persistente e excessiva, rodo pr-natal. A talidomida um sedativo-hipntico que foi
abuso de drogas refere-se ao uso de qualquer medicao ou subs- aprovado para uso clnico na Europa e outros pases no final dos
tncia de modo inadequado e fora dos padres. O abuso de drogas anos 1950. O frmaco rapidamente conquistou ampla aceitao
representa um problema especial em toxicologia porque, alm dos e era muito usado por mulheres para aliviar as nuseas do enjoo
riscos do uso de compostos farmacologicamente ativos sem a matinal. Pouco aps sua introduo no mercado ocorreu uma
apropriada superviso mdica (p. ex., toxicidade medicamentosa, epidemia de bebs nascidos com focomelia, ou malformao dos
infeco por assepsia inadequada), consequncias adversas podem braos e das pernas semelhantes a membros de foca. Estudos
resultar dos atos envolvidos na busca e no uso de tais substncias. retrospectivos determinaram que a focomelia era causada pela
O comportamento compulsivo especialmente poderoso para talidomida quando o agente era tomado 24 a 29 dias aps a con-
frmacos que agem no SNC e, com exceo de substncias pouco cepo.23 Outros defeitos tambm eram gerados pela talidomida
estigmatizadas bebidas cafeinadas e produtos base de tabaco , (p. ex., ausncia de orelhas externas, disfuno de nervos crania-
os correspondentes custos sociais, econmicos e legais do abuso nos, estenose anorretal), dependendo da poca da administrao
desses agentes podem ser imensos. At mesmo no caso de produ- do frmaco. Retirado do mercado no mundo inteiro durante anos,
tos do tabaco, as restries ao seu uso que vm sendo cada vez a talidomida retornou posteriormente ao cenrio teraputico. Atu-
mais impostas podem ter ramificaes legais em caso de violao. almente, est aprovada para o tratamento de determinadas formas
A absteno de agentes que produzem dependncia fsica resulta de hansenase; usada tambm no tratamento clnico de sequelas
no surgimento de sintomas de abstinncia caractersticos da subs- variadas da infeco pelo vrus da imunodeficincia humana
tncia envolvida e da intensidade do uso prvio. O Captulo 51 (HIV), no mieloma mltiplo, na estomatite aftosa e como imu-
apresenta uma ampla discusso sobre o abuso de drogas envol- nomodulador em afeces como a doena de Crohn. H rgidos
vendo agentes de ao central . controles de prescrio para evitar seu uso em gestantes.
Experimentos laboratoriais em animais e investigaes de
Intoxicao medicamentosa casos de teratognese acidental em humanos revelaram que as
De acordo com dados da American Association of Poison Control malformaes induzidas por medicamentos so governadas pelo
Centers, mais de 2,4 milhes de envenenamentos foram comu- padro sequencial do desenvolvimento embrionrio e fetal. A par-
nicados em 2007.6 Dos mais de 1.000 bitos constantes desse tir da fertilizao at aproximadamente 20 dias, um embrio so-
relato, acredita-se que mais da metade tenha sido em consequn- brevive ou sucumbe a um insulto qumico. Entretanto, no
cia de suicdio. A intoxicao com frmacos responde por uma ocorrem malformaes porque as clulas permanecem indiferen-
porcentagem significativa dos episdios relatados e uma grande ciadas durante esse perodo. As malformaes teratognicas podem
preocupao para profissionais de sade e leigos. As substncias aparecer a partir do dia 21 (quando surgem os somitos) e conti-
mais comumente implicadas nessas intoxicaes fatais so anal- nuam at o final do primeiro trimestre, poca em que a diferen-
gsicos, antidepressivos, lcool, estimulantes do SNC e agentes ciao e a organognese j esto bem estabelecidas. Os defeitos
cardiovasculares. produzidos variam de acordo com a ao txica do agente e com
Crianas menores de 5 anos de idade representam a maioria a poca de administrao. Algumas malformaes, como a fenda
dos casos de envenenamento e quase 2% dos bitos por envene- palatina, podem ser produzidas por diversas substncias; alguns
namento. A despeito dessas estatsticas, as intoxicaes fatais em teratgenos, como agentes antifolato, podem gerar um amplo
crianas pequenas caram em mais de 70% desde o incio da espectro de defeitos estruturais.51 A toxicidade seletiva dos fr-
dcada de 1960. A aspirina, historicamente a principal causa de macos em relao ao feto no termina aos 3 meses de gestao.
toxicidade medicamentosa em crianas pequenas, um exemplo Embora possam no ocorrer malformaes maiores , o desenvol-
notvel de como a intoxicao acidental pode ser controlada. vimento normal pode ser retardado ou afetado de alguma forma
Reconhecendo o perigo especial representado pela aspirina infan- ao longo de toda a gestao. Imaturidades em termos fisiolgicos
til colorida e aromatizada, a indstria farmacutica voluntaria- e bioqumicos podem promover reaes adversas no feto em doses
mente limitou a quantidade de comprimidos de aspirina por que so seguras para a me. A administrao de frmacos no
frasco a um total (normalmente) subletal de 36 unidades. As momento do parto est comumente associada a efeitos exacerba-
embalagens de segurana, que se tornaram obrigatrias aps apro- dos no recm-nascido.
vao do decreto Poison-Prevention Packaging Act de 1970, redu- A Tabela 3-6 ilustra diversos agentes conhecidos por provoca-
ziram ainda mais a incidncia de ingesto fatal. Por fim, a maior rem efeitos txicos durante a gravidez e indica o perodo em que
conscientizao do pblico com relao aos perigos da superdo- sua administrao mais perigosa para o embrio ou o feto. Em
sagem de aspirina, gerada em parte pela proliferao dos centros uma tentativa de classificar os frmacos com base em seu potencial
de controle toxicolgico nos Estados Unidos, levou a uma arma- txico durante a gravidez, a FDA instituiu uma classificao de
zenagem domstica mais segura. Houve ainda mais queda nas categoria de segurana dos frmacos na gravidez que se encontra
taxas de mortalidade em consequncia de intoxicao por aspi- resumida na Tabela 3-7. Vrios agentes mais antigos ainda no
rina, em parte por causa da maior confiana em formulaes foram classificados; dentre os frmacos classificados, a maioria
lquidas de paracetamol e ibuprofeno com finalidade analgsica e encaixa-se nas categorias que indicam ausncia de informaes
antipirtica. Entretanto, como era de esperar, as intoxicaes por definitivas quanto segurana de seu uso em seres humanos.
paracetamol e ibuprofeno, antes bastante raras, hoje so mais A despeito das incertezas com relao maioria dos frmacos
comuns. Os princpios de toxicologia e a preveno e tratamento e o feto, os agentes farmacolgicos so usados extensivamente por
de intoxicaes medicamentosas so discutidos no Captulo 52. gestantes. As principais categorias de frmacos incluem suplemen-
tos de ferro, analgsicos, vitaminas, sedativos hipnticos, diurticos,
Frmacos e gravidez antiemticos, antimicrobianos, antigripais, hormnios, tranquili-
O risco ao feto da administrao de medicamentos durante a zantes, broncodilatadores e controladores do apetite. H ampla
gravidez tem recebido ateno considervel, tanto em publica- variao de risco relativo quanto ao uso de frmacos durante a
es leigas como na literatura profissional. Ao longo dos anos, gravidez.4 Apesar de as mulheres e os profissionais de sade estarem
alguns compostos foram implicados no desenvolvimento de ano- hoje mais conscientes dos riscos representados pelos frmacos,
malias congnitas. Esses teratgenos interferem na organognese merece ser reiterada a advertncia para restringir o uso de agentes
do embrio em desenvolvimento, produzindo defeitos em uma teraputicos, especialmente durante o primeiro trimestre de ges-
ou mais estruturas. Se os defeitos forem incompatveis com a tao. No contexto odontolgico, no existem dados definidos a
vida, h morte fetal e consequente reabsoro ou aborto espon- respeito do uso de anestsicos locais no primeiro trimestre. luz
tneo; se forem menos graves, o resultado uma criana com da possibilidade de os anestsicos locais poderem representar um
malformaes. pequeno risco ao embrio ou ao feto, a prudncia dita que apenas
Pouco se sabe a respeito do potencial teratognico da maioria tratamento de urgncias ou emergncia sejam feitos durante esse
dos frmacos em humanos, mas o desastre da talidomida nos perodo crtico do desenvolvimento fetal. Os sedativos benzodia-
anos 1960-1962 provou que um frmaco comum, extremamente zepnicos, conhecidos por sua teratogenicidade a humanos, devem
60 PARTE I Princpios de Farmacologia

TABELA 3-6
Efeitos Txicos de Frmacos durante a Gravidez
PERODO MAIS SUSCETVEL*

PRIMEIRO SEGUNDO TERCEIRO


FRMACO EFEITO TXICO AO FETO TRIMESTRE TRIMESTRE TRIMESTRE TERMO

Antineoplsicos Fenda palatina, defeitos das extremidades,


retardos graves, morte
Cloranfenicol Sndrome cinzenta, morte
Cortisona Fenda palatina
Anticoagulantes cumarnicos Hemorragia, morte
Diazepam Fenda palatina, depresso respiratria
Anestsicos locais Bradicardia, depresso respiratria
Dietilamida do cido lisrgico Dano cromossmico, retardo do crescimento
Analgsicos opioides Depresso respiratria, morte neonatal
Iodeto de potssio Bcio, retardo mental
Quinina Surdez, trombocitopenia
Esteroides sexuais Masculinizao, carcinoma vaginal (tardio)
Estreptomicina Dano ao oitavo nervo craniano, micromelia,
anomalias esquelticas mltiplas
Tetraciclinas Inibio do crescimento sseo, alterao da
colorao dos dentes, micromelia,
sindactilia
Talidomida Focomelia, defeitos mltiplos
Diurticos tiazdicos Trombocitopenia, morte neonatal

Adaptado de Underwood T, Iturrian EB, Cadwallader DE: Some aspects of chemical teratogenesis, Am J Hosp Pharm 27:115-122, 1970.
*Os cumarnicos e outros frmacos sem marca de indicao so txicos de maneira aproximadamente igual ao longo de toda a gravidez.

TABELA 3-7
Categorias de Risco na Gravidez da U.S. Food and Drug Administration
CATEGORIA DEFINIO EXEMPLOS DE FRMACOS

A Estudos adequados e bem-controlados no conseguiram mostrar Levotiroxina, sulfato de magnsio (injetvel),


ocorrncia de risco ao feto no primeiro trimestre de gestao (e fluoreto de sdio*
no h evidncias de risco nos trimestres subsequentes)
B Ou (1) estudos adequados e bem-controlados no conseguiram Paracetamol*, amoxicilina e clavulanato,
mostrar risco para o feto no primeiro trimestre de gestao, e no cefaclor, eritromicina, lidocana, naproxeno,
h evidncias de risco nos trimestres subsequentes, mas estudos fenoximetilpenicilina (penicilina V)*
de reproduo animal mostraram um efeito adverso no feto, ou
(2) no h estudos humanos, mas estudos animais no
conseguiram mostrar risco para o feto
C No foram realizados estudos adequados e bem-controlados em Atropina, bupivacana, butorfanol, codena,
gestantes, mas no h estudos de reproduo animal ou eles diflunisal, epinefrina, hidrocortisona (tpica),
mostram um efeito adverso no feto. A despeito do risco petidina, morfina, tiopental
potencial, o potencial benefcio pode admitir o uso do frmaco
em gestantes
D Existem evidncias positivas de risco ao feto humano com base em Aspirina*, hidrocortisona (sistmica)*,
dados de reaes adversas de experincias investigacionais ou de lorazepam, midazolam, pentobarbital, cido
comercializao ou estudos em seres humanos. O benefcio valproico
potencial pode permitir seu uso em gestantes a despeito do
potencial risco
X Estudos em animais ou humanos mostraram anomalias fetais, ou Ergotamina, estradiol, isotretinona, temazepam,
h evidncias positivas de risco ao feto humano com base em triazolam, varfarina
dados de reaes adversas colhidos em experincias
investigacionais ou de comercializao, ou ambos, e o risco
potencial do frmaco em gestantes claramente supera o
potencial benefcio

Adaptado de USP dispensing information drug information for the health care provider, 26 ed, Rockville, MD, 2006, The United States Pharmacopeial Con-
vention, Inc.
*Classificao estimada com base em informaes atuais e nas definies de categorias da FDA.
CAPTULO 3 Farmacoteraputica: O Uso Clnico de Frmacos 61

ser evitados durante toda a gravidez. Entretanto, os cuidados den- Cada vez mais as descobertas de novos frmacos esto evo-
trios regulares no precisam ser adiados durante o segundo tri- luindo a partir de avanos do conhecimento de fisiologia bsica,
mestre, juntamente com a ateno e os cuidados sensatos que bioqumica e genoma humano. Em nenhum lugar esse aspecto da
devem ser tomados para evitar tanto o indevido estresse fsico e descoberta racional do frmaco mais ntido do que na sntese
emocional paciente como os agentes que representem um risco de antimetablitos para quimioterapia antiviral e antineoplsica e
conhecido ao feto.31 no desenvolvimento de frmacos para modificar reaes imunol-
gicas. A extrao de alguns efetores naturais (p. ex., insulina, cal-
citonina e corticotropina) e a sntese de outros (p. ex., esteroides
DESENVOLVIMENTO DE NOVOS FRMACOS adrenais e sexuais, epinefrina, derivados de vitamina D e prosta-
glandinas) proporcionaram uma legio de agentes teraputicos. A
O progresso da farmacoterapia depende fundamentalmente da tecnologia do DNA recombinante, pela qual bactrias ou at
descoberta, avaliao e comercializao de novos frmacos. As mesmo clulas de mamferos transformadas podem ser alteradas
ltimas dcadas testemunharam uma proliferao sem preceden- geneticamente para sintetizar protenas exgenas, est cumprindo
tes de agentes medicinais, e importantes revises sobre como os sua promessa de produo em larga escala de agentes humano-
frmacos planejados para uso humano so avaliados contriburam derivados (p. ex., interferonas, insulina, calcitonina, hormnio do
para a produo de compostos mais seguros e mais eficazes. Entre- crescimento, fatores de crescimento hematopoticos e anticorpos
tanto, como agente que prescreve frmacos, o profissional de monoclonais) que anteriormente eram obtidos apenas em peque-
sade deve ter conscincia dos problemas e custos atrelados ao nas quantidades. Provavelmente essa fonte de frmacos continuar
desenvolvimento de agentes teraputicos e das inevitveis limita- a crescer, e espera-se que agentes at o momento desconhecidos
es do acesso a informaes sobre a segurana do frmaco antes tornem-se disponveis para aplicao em farmacoterapia, acompa-
do seu uso generalizado. Somente com esse conhecimento o nhando o progresso dos estudos sobre o genoma humano.
clnico consegue chegar a uma atitude equilibrada com relao Uma rica fonte de novos produtos farmacuticos vem do de-
aos novos frmacos e ao que se afirma sobre eles. senvolvimento de novos sistemas de liberao para frmacos exis-
tentes. O uso de pr-frmacos para proporcionar melhor absoro
Origem de Novos Frmacos gastrintestinal (p. ex., enalapril), maior distribuio regional (p. ex.,
Durante sculos, esforos considerveis em farmacologia foram levodopa, em associao com carbidopa) ou maior segurana (p.
dedicados purificao de componentes ativos a partir de produ- ex., aciclovir) uma estratgia bem estabelecida. Abordagens mais
tos naturais de plantas e animais antes usados com finalidades complexas, como variadas formulaes lipdicas de frmacos, podem
medicinais. Com exceo de diversos fitoterpicos, essas fontes oferecer uma liberao parenteral mais segura de frmacos como a
tradicionais de frmacos esto, em sua maioria, esgotadas. anfotericina B, um agente antifngico altamente txico. Anticorpos
Muitos dos novos agentes teraputicos so descobertos por monoclonais conjugados, cuja produo est descrita no Captulo
triagem emprica. Em testes de rastreamento, milhares de com- 41, so usados hoje em pacientes oncolgicos como veculos de
postos provenientes de materiais naturais ou de sntese qumica substncias citotxicas (p. ex., toxina diftrica) e diversos frmacos
so examinados para uma determinada atividade farmacolgica. antineoplsicos e istopos radiativos.21 O anticorpo fixa-se aos ant-
Placas de microtitulao, microarranjos e outros tipos de tecnolo- genos de superfcie associados ao tumor e posiciona o ligando ativo
gia de larga escala tornaram o rastreamento um mtodo impor- de tal forma que consegue proporcionar efeito tumoricida. Anti-
tante para descobrir novos frmacos capazes de produzir um corpos monoclonais carreadores de frmacos semelhantes direcio-
efeito farmacolgico definido. Com a exceo da penicilina, todos nados contra elementos celulares distintos do sistema imunolgico
os grupos de antibiticos foram isolados por rastreamento da encontraram uso na preveno da rejeio ao transplante e no
atividade antimicrobiana em amostras de solos e outros materiais. tratamento de doenas autoimunes.39 Vincular frmacos a carreado-
Mais recentemente, os avanos em qumica sinttica e biologia res polimricos, muitas vezes por ligao covalente, uma conduta
molecular levaram a uma proliferao de testes de rastreamento que vem se mostrando eficaz em focalizar e prolongar os efeitos
nos quais clulas trabalhadas para expressarem receptores de inte- dos frmacos, seja porque a liberao controlada do frmaco a partir
resse e respostas biolgicas facilmente mensurveis aps ativao da matriz imobilizada s permite efeitos locais, ou porque o frmaco
desses receptores so expostas a uma grande quantidade de ativo no estado ligado. Em qualquer caso, a distribuio da ao
agentes qumicos e sua atividade examinada. do frmaco determinada pelas propriedades do carreador. Existem
Uma tcnica produtiva para descobrir novos frmacos alterar muitas aplicaes potenciais para tais sistemas; na Odontologia, a
a estrutura molecular de um agente existente. Estudos da relao liberao controlada de antibiticos til para o tratamento de
estrutura-atividade esto intimamente envolvidos nessa estratgia. determinadas formas de periodontite.20
Com frequncia, os derivados produzidos so pouco mais do que A ltima fonte importante de novos frmacos a descoberta
frmacos repetidos agentes que, embora semelhantes ao com- ao acaso. Provavelmente a mais importante descoberta em farma-
posto de origem em termos de atividade, no oferecem nenhuma coteraputica do sculo XX foi o isolamento da penicilina, pos-
vantagem teraputica, mas so comercializados assim mesmo por sibilitada pela observao casual, mas astuta, de Fleming, de que
motivos econmicos. Em menor frequncia, um frmaco sinteti- as bactrias em uma placa de cultura sofriam lise por um fungo
zado e difere substancialmente de seu predecessor em termos de contaminante do gnero Penicillium. Outras classes de agentes
propriedades farmacocinticas. A fenoximetilpenicilina (penici- que tiveram origem acidental incluem frmacos antiarrtmicos
lina V), que quase idntica em atividade antimicrobiana ao seu (quinina) e anticoagulantes orais (dicumarol). A Tabela 3-4 mostra
precursor, a benzilpenicilina (penicilina G), contudo prefervel diversos frmacos para os quais novas aplicaes teraputicas
para uso oral em virtude de sua absoro ser duas a cinco vezes foram descobertas fortuitamente depois de comercializados.
melhor. Diferenas farmacocinticas so especialmente marcantes
entre os congneres benzodiazepnicos, com meias-vidas de elimi- Avaliao de Novos Frmacos
nao de algumas horas a vrios dias. O desfecho menos comum Antes de um frmaco ser liberado para uso geral, preciso que
da modificao molecular, porm usualmente o mais desejvel, passe por um rigoroso programa de avaliao estabelecido pela
a sntese de um derivado que difere qualitativamente do frmaco FDA (Fig. 3-3). Esse programa, embora sujeito a algumas modifi-
original quanto ao efeito farmacodinmico. Tais descobertas so caes dependendo do uso planejado para o frmaco, invariavel-
resultado de tentativas de melhorar um aspecto do espectro de mente inclui uma srie de investigaes em animais e seres
atividade de um agente sobre todos os demais. A constatao de humanos para garantir a segurana e eficcia do produto. (Consulte
que as sulfonamidas utilizadas em quimioterapia de infeces no Captulo 55 uma reviso dos regulamentos sobre frmacos
bacterianas podiam diminuir a glicemia e em certas condies pertinentes a FDA e ao desenvolvimento de novos frmacos.)
promoviam aumento do fluxo urinrio culminou na produo de
algumas novas classes de frmacos: os inibidores da anidrase car- Testes pr-clnicos
bnica, os diurticos tiazdicos e os agentes hipoglicemiantes deri- A primeira etapa de avaliao de um composto recm-descoberto
vados da sulfonilureia. determinar sua atividade farmacolgica em animais. Inicial-
62 PARTE I Princpios de Farmacologia

ENSAIOS PR-CLNICOS

Curto
15 anos
Testes em prazo
Estudos in vitro (mdia 2,6 anos)
animais Longo
prazo
Reviso de segurana
de 30 dias da FDA

Toxicidade crnica, reproduo, teratogenicidade, carcinogenicidade


ENSAIOS CLNICOS
FASE 1
Quem? Voluntrios normais, populaes
especiais (comprometimento heptico e renal)
Por qu? Segurana, efeitos biolgicos,
metabolismo, cintica, interaes medicamentosas
Por quem? Farmacologistas clnicos

FASE 2
Quem? Pacientes selecionados 210 anos
Por qu? Eficcia teraputica, faixa (mdia 5,6 anos)
posolgica, cintica, metabolismo
Por quem? Farmacologistas clnicos
e investigadores clnicos

FASE 3

Quem? Amostra grande de pacientes


selecionados
Por qu? Segurana e eficcia
Por quem? Investigadores clnicos Uso em
tratamento

Submisso ao NDA

REVISO NDA Mdia 12 meses

Aprovao pelo NDA


VIGILNCIA PS-COMERCIALIZAO
FASE 4
Quem? Pacientes que receberam o frmaco
para tratamento
Por qu? Reaes adversas, padres de
utilizao do frmaco, indicaes adicionais
descobertas
Por quem? Todos os mdicos

FIGURA 3-3 Panorama do desenvolvimento de frmacos. (Adaptado de Oats JA: The science of drug therapy. In Brunton LL, Lazo JS, Parker
KL, editores: Goodman and Gilmans the pharmacological basis of therapeutics, 11 ed, Nova York, 2006, McGraw-Hill.)

mente, alguns ratos recebem vrias doses diferentes do agente e dam-se as relaes dose-efeito quantais para estimar a segurana
so observados quanto ocorrncia de distrbios fisiolgicos ou relativa do composto. A Figura 3-4 mostra que as curvas de dose-
comportamentais. Se o frmaco estiver sendo desenvolvido para efeito quantais podem ser preparadas para avaliar tanto as respos-
uma determinada finalidade (p. ex., para reduzir a presso arte- tas desejadas como as txicas.
rial), seria testado para esse efeito particular tambm. Agentes que Ao se trabalhar com animais em laboratrio, um dos efeitos
paream ter um efeito til so submetidos a exames mais exten- txicos mais convenientes a monitorar a letalidade. A morte
sivos. Curvas graduadas de dose-resposta so construdas para universal, todos os frmacos so capazes de produzi-la, e ela
determinar a potncia e a atividade intrnseca do composto (Cap. 1). representa um desfecho final definitivo que pode ser reconhecido
Quando um efeito teraputico especfico identificado, estu- rpida e inequivocamente. A dose que causa o bito em 50% dos
CAPTULO 3 Farmacoteraputica: O Uso Clnico de Frmacos 63

Frmaco A Frmaco B
100 100

IT = 5

% Respondentes
IT = 25

50 50

DE99 DE99

1 5 1 5 25 125
Dose (escala logartmica)

FIGURA 3-4 Relaes dose-resposta quantais (escala logartmica) de dois frmacos, A e B. Para cada frmaco, a curva esquerda mostra as
respostas teraputicas, e a curva direita representa reaes txicas. DE99, dose eficaz em 99% da populao; IT, ndice teraputico.

animais de teste em um determinado perodo designada como atingir um efeito desejado em praticamente todos os pacientes
a dose letal mdia (DL50). A razo entre essa dose e a dose eficaz sem produzir toxicidade em nenhum. Como as inclinaes das
mdia (DL50/DE50) define o ndice teraputico, uma medida gros- curvas dose-efeito quantais do frmaco A so acentuadas (indi-
seira, porm til, da segurana do frmaco. Sendo iguais todos os cando pouca variao na responsividade ao frmaco), a dose eficaz
outros aspectos, um frmaco com amplo ndice teraputico mais em 99% da populao (DE99) pode ser administrada com pouco
seguro do que um agente com um valor menor. Quando muitos risco aos recipientes. Embora o frmaco B exiba um ndice tera-
congneres esto concomitantemente em teste, os que apresentam putico cinco vezes maior do que o frmaco A, a variabilidade
ndices teraputicos mais favorveis recebem preferncia para biolgica com ele to grande que uma DE99 seria txica para
investigaes mais profundas e so considerados os candidatos uma parcela significativa da populao. Estimativas de segurana
mais promissores a aplicao clnica. A razo DL50/DE50 no relativa que levam em considerao a variao biolgica incluem
totalmente preditiva da segurana relativa. Alm do bito, os o fator de segurana certeiro, que a razo DL01/DE99 (em que
frmacos produzem muitos efeitos txicos que podem impedir o DL01 a dose letal em 1% da populao), e a margem de segurana
seu uso em humanos. Um agente com alto ndice teraputico com padro, que o aumento porcentual acima de DE99 necessrio
respeito a uma reao adversa pode comportar-se mal em relao para atingir a DL01, calculadas da seguinte maneira:
a outro tipo de toxicidade.
A Tabela 3-8 compara um grupo de anestsicos locais quanto LD01 ED99
100
sua tendncia de provocar dois efeitos txicos distintos bito ED99
e irritao tecidual local em funo da concentrao anestsica.26
Cada ensaio foi realizado em uma espcie diferente: letalidade em A desvantagem dessas medidas comparadas ao ndice terapu-
camundongos, irritabilidade em coelhos e anestesia em porqui- tico o nmero maior de animais necessrio para a sua deter-
nhos-da-ndia. Usando procana como padro, a propoxicana minao.
mostrou-se 4,6 vezes mais segura em relao a irritao tecidual, Para avaliar a segurana do frmaco em animais de maneira
mas essencialmente equivalente em relao a letalidade. A partir abrangente, so precisos ensaios de toxicidade aguda, subaguda e
desses dados, a cocana pareceria ser o anestsico local mais seguro crnica em vrias espcies diferentes e por diferentes vias de
para administrao humana; entretanto, a cocana tem algumas administrao. Estudos especiais so realizados para detectar ati-
desvantagens adicionais, no compartilhadas pelos outros agentes vidade carcinognica e teratognica, e adjuvantes (p. ex., adju-
estimulao do SNC e potencial de abuso , que restringem vante de Freund) so usados para testar novos produtos quanto
fortemente sua utilidade mdica. sua propenso de causar dermatite de contato. Alm das ava-
Uma segunda limitao do ndice teraputico que a varia- liaes de toxicidade, investigaes farmacocinticas so realiza-
bilidade biolgica no levada em conta. Na Figura 3-4, o frmaco das para determinar a velocidade e a extenso de absoro do
B tem um ndice teraputico mais amplo do que o frmaco A, frmaco, seu padro de distribuio, a meia-vida plasmtica e as
contudo clinicamente inferior. O objetivo da farmacoterapia vias de eliminao. A correlao entre efeito farmacolgico e

TABELA 3-8
Comparao de Potncia, Irritao e Letalidade de Anestsicos Locais
IRRITAO LOCAL LETALIDADE

SEGURANA SEGURANA
FRMACO CAL DE ANESTESIA* (mmol/L) CIL (mmol/L) RELATIVA LD50 (mol/L) RELATIVA

Procana 8,8 176 1 220 1


Tetracana 0,69 12 0,9 27 1,6
Propoxicana 0,81 75 4,6 22 1,1
Lidocana 2,69 62 1,2 85 1,3
Cocana 1,16 79 3,4 62 2,1

Dados de Luduena FP, Hoppe JO: 2-Alkoxy benzoate and thiolbenzoate derivatives as local anesthetics, J Pharmacol Exp Ther 117:89-96, 1956.
*Teste da ppula cutnea em porquinhos-da-ndia.

Teste do azul de tripan em coelhos.

Injeo intravenosa em camundongos.


DL50, dose letal mdia; CAL, concentrao anestsica limiar; CIL, concentrao irritante limiar.
64 PARTE I Princpios de Farmacologia

concentrao plasmtica tem algum valor preditivo da concen- esforos combinados de mais de 100 profissionais que administra-
trao teraputica em seres humanos e pode indicar se a atividade ro o frmaco a alguns milhares de pacientes. essencial que esses
decorrente de um frmaco original ou de um metablito. A fim ensaios sejam elaborados e organizados de maneira a proporcionar
de poupar tempo e diminuir custos (se o frmaco mostrar-se uma estimativa cientificamente slida do valor teraputico do
imprprio nos ensaios clnicos iniciais), algumas investigaes frmaco. preciso que haja um desfecho final do tratamento
mais demoradas e dispendiosas podem ser conduzidas em para- claramente definido para que a eficcia do frmaco possa ser cor-
lelo com os estudos em humanos. retamente determinada. Controles adequados (ou seja, placebos
Independente do nmero, do tamanho ou da sofisticao dos quando apropriados, frmacos ativos quando disponveis) devero
testes com animais, so necessrios estudos em humanos para correr simultaneamente para proporcionar as comparaes neces-
estabelecer o valor clnico de qualquer frmaco. Basicamente, em srias dos frmacos, e preciso usar um nmero suficiente de
virtude das diferenas imprevisveis quanto biotransformao, os participantes no estudo para que tais comparaes sejam significa-
estudos farmacocinticos em animais no podem ser a base para tivas. A atribuio dos participantes s categorias de controle e de
determinar a dose correta ou a durao de ao de um frmaco no teste deve ser feita sem tendenciosidades. Uma atribuio isenta
homem. Ainda mais importante a incapacidade dos estudos pr- de tendenciosidades geralmente requer uma alocao aleatoria-
clnicos de detectar muitas formas de toxicidade medicamentosa mente determinada de pacientes, na qual cada voluntrio tenha
que ocorrem em humanos. A esse respeito, foi reveladora uma uma chance igual de estar em um dos grupos de tratamento, ou
compilao retrospectiva das reaes adversas a seis frmacos no um modelo cruzado, no qual cada indivduo recebe os dois trata-
correlatos, comparando seres humanos, ratos e ces.25 Consideran- mentos em uma ordem balanceada. preciso tambm evitar vcios
do-se apenas os sinais txicos observveis em animais e humanos, no relato dos efeitos do frmaco, o que muitas vezes pode ser con-
43% dos diversos tipos de toxicidade humana causados pelos fr- seguido apenas ao se fazer o ensaio sob condies cegas. Em um
macos no foram encontrados em nenhuma das espcies animais estudo unicego, os pacientes no so informados do frmaco que
do ensaio. Quando entraram em considerao certas respostas sub- recebem; em uma investigao duplo-cega, a identidade da medi-
jetivas (p. ex., depresso, vertigem) e outros efeitos no detectveis cao fica oculta a todos os indivduos diretamente engajados no
em animais (p. ex., urticria, nusea, cefaleia), tornou-se evidente estudo. Por fim, mtodos estatsticos apropriados devem ser usados
que pelo menos metade das respostas desfavorveis frequente- para verificar as concluses obtidas a respeito do frmaco.
mente causadas por frmacos no conseguem ser determinadas
pr-clinicamente. A necessidade de experimentao humana no Aprovao do frmaco e vigilncia continuada
desenvolvimento dos frmacos incontestvel. Na concluso da fase III, um corpo considervel de informaes
ter sido reunido a respeito do frmaco. Esses dados so subme-
Ensaios clnicos tidos a FDA na forma de um New Drug Application (NDA), um
Se um agente parecer suficientemente promissor com base em requerimento para registro de novo frmaco. Se aceito como
sua avaliao pr-clnica para merecer ser avaliado em humanos, completo, o agente aprovado para comercializao com ou
preciso, primeiramente, que o responsvel pelo frmaco (em sem receita, dependendo da necessidade de superviso profissional
geral uma grande empresa farmacutica) submeta um registro a para garantir a segurana do usurio. Na maioria das vezes, entre-
FDA na forma de um Notice of Claimed Investigational Exemption tanto, o NDA classificado como incompleto, e a empresa
for a New Drug [Requerimento para Investigao Clnica de Fr- responsvel pelo frmaco advertida de que, para ser aprovado,
maco Novo (requerimento IND)], detalhando, entre outros itens, o frmaco deve submeter-se a outras avaliaes. Mesmo com a
(1) a identidade do frmaco e como ele preparado; (2) todos os aprovao do frmaco, a empresa deve continuar a submeter
resultados de investigaes pr-clnicas feitas at o momento; (3) relatrios a FDA a intervalos regulares, descrevendo a quantidade
o uso proposto do agente, forma de dosagem de via de adminis- de frmaco distribuda e detalhando quaisquer respostas inco-
trao; e (4) os procedimentos a serem seguidos na avaliao da muns preparao, como reaes alrgicas, respostas idiossincr-
segurana e eficcia do frmaco em seres humanos. Aps a apro- ticas ou interaes medicamentosas imprevistas. Essa reviso
vao do requerimento IND pela FDA, a primeira fase da avalia- constitui a fase IV da investigao clnica.
o clnica pode ser iniciada. A vigilncia contnua do frmaco depois de seu lanamento
Os ensaios de fase I representam um estudo intensivo do no mercado muitas vezes o nico mtodo disponvel para iden-
frmaco em alguns poucos voluntrios, geralmente sadios. A dose tificar efeitos txicos incomuns ou tardios. O cloranfenicol foi
humana segura ou tolervel atingida pela administrao cautelosa extensivamente usado por dois anos antes de descobrir-se que ele
de incrementos progressivos do frmaco aos indivduos at que a capaz de induzir discrasias sanguneas graves (em quase 0,002%
resposta desejada seja obtida ou um efeito colateral txico ocorra. dos pacientes tratados),29 e ficou em uso durante 17 anos antes
Os dados farmacocinticos obtidos por administraes individuais de ser reconhecido que era capaz de causar comprometimento
e repetidas so coletados para determinar a biodisponibilidade do visual.9 Parece um ciclo inescapvel o fato de um novo frmaco
composto, sua durao de ao e como ele eliminado do orga- ser classificado de incio como essencialmente no txico, apenas
nismo. Ateno especial dada a qualquer efeito adverso que possa para o entusiasmo diminuir, alguns anos depois, com a constatao
ocorrer. Assim como em estudos clnicos subsequentes, necessria de que os efeitos adversos so parte integrante do perfil farmaco-
a obteno do consentimento ps-informado de todos os indiv- lgico do agente.
duos envolvidos nos ensaios de fase I. As normas da FDA envol-
vendo experimentao com seres humanos esto em conformidade Impacto das regras da FDA no desenvolvimento de
com os princpios incorporados no Cdigo de Nuremberg e na novos frmacos
Declarao de Helsinki da World Medical Association.16 As determinaes da FDA que disciplinam o desenvolvimento e
A segunda fase da avaliao clnica envolve a administrao a comercializao de agentes teraputicos existem em grande
do frmaco a alguns pacientes selecionados. Os ensaios de fase II parte em consequncia das preocupaes do pblico quanto
so a primeira tentativa real de estabelecer a eficcia teraputica possibilidade de efeitos txicos dos frmacos. Se regras como essas
e, nesse ponto, muitos frmacos no prosseguem para investiga- estivessem em vigor na Europa antes de 1959, o desastre da tali-
es posteriores. Em grande parte, os estudos precisos realizados domida que afetou aproximadamente 10.000 crianas provavel-
durante a fase II so determinados pelo frmaco. Os principais mente teria sido evitado. No entanto, existem diversas desvantagens
objetivos da investigao so, entretanto, constantes: estabelecer a no sistema de avaliao atual usado nos Estados Unidos. Pode levar
eficcia e segurana em pacientes e chegar dose teraputica. em mdia de 15 anos at que uma nova entidade qumica (um
Essas duas primeiras fases so conduzidas exclusivamente por agente no relacionado com outros frmacos) atravesse com
profissionais treinados e experientes em farmacologia clnica. sucesso a pista de obstculos dos ensaios pr-clnicos e clnicos.
A deciso de entrar em ensaios de fase III compromete o res- As despesas de desenvolvimento, incluindo aquelas associadas a
ponsvel pelo frmaco a um estudo controlado de grande escala. compostos infrutferos, podem ultrapassar US$ 1 bilho.
Na fase III, preciso que o agente prove ser relativamente seguro A demora em introduzir novos frmacos em farmacoterapu-
e eficaz em um contexto clnico. Essa prova pode demandar os tica depois de 1962 abriu uma defasagem farmacolgica entre
CAPTULO 3 Farmacoteraputica: O Uso Clnico de Frmacos 65

os Estados Unidos e outros pases.54 Em resposta a esse problema CH3


(e mais especificamente em resposta presso da busca por solu- C2H5
es para a sndrome da imunodeficincia humana), a FDA esta-
NHCOCH2 N
beleceu novos regulamentos, permitindo que, na ausncia de outra
terapia satisfatria disponvel, os pacientes recebessem frmacos C2H5
ainda sob investigao voltados para tratar doenas graves ou CH3
potencialmente fatais fora dos ensaios clnicos. No exemplo mais
extremo, diversos frmacos promissores contra o HIV foram dis-
ponibilizados a pacientes imediatamente depois da concluso dos Nome qumico (IUPAC): 2-(dietilamino)
ensaios de fase I. Outras estratgias foram institudas na FDA para N-(2,dimetilfenil acetamida)
acelerar o processo de reviso. A FDA Modernization Act de 1997 Nome cdigo (Astra): LL 30
incorporou essas e outras mudanas para otimizar o desenvolvi- Nome genrico (USANC): Lidocana
mento de frmacos. Nome oficial (USP): Lidocana
Nos ltimos anos, a incerteza e as despesas para levar novos Nome genrico (BAN) Lignocana
frmacos ao mercado tiveram uma marcante influncia sobre a Nomes comerciais
indstria farmacutica. Somente as grandes empresas farmacu- (selecionados): Xylocana, Dermomax, Labcana,
ticas tm os recursos que atendem s diretrizes e normas da FDA Xylestesin, Lidoston
para novos frmacos. Na medida em que as empresas farmacu-
ticas so voltadas para o lucro, os enormes custos do desenvolvi- FIGURA 3-5 Nomenclatura completa de um anestsico local. BAN,
mento de um frmaco s so assumidos se houver previso de British Adopted Name; IUPAC, International Union of Pure and
um retorno razovel do investimento. Sem outros incentivos, o Applied Chemistry; USANC, United States Adopted Name Council;
desenvolvimento de frmacos para doenas raras tem sido deixado USP, United States Pharmacopeia.
de lado. Outra consequncia que frmacos sob proteo de
patente tenham custo final muito alto e sejam pesadamente pro-
pagandeados. tos autorais e de propriedade exclusiva da empresa farmacutica.
Dois decretos concernentes ao desenvolvimento de frmacos Ocasionalmente, um fabricante pode distribuir o agente sob vrios
foram aprovados em um esforo de estimular terapias para doenas diferentes nomes comerciais para promover usos distintos do
rfs e para reduzir os custos dos agentes farmacuticos. O frmaco. Alm disso, o fabricante pode negociar a venda do
Orphan Drug Act de 1983 ofereceu incentivos fiscais e outros frmaco com outras empresas farmacuticas, cada uma usando seu
benefcios para empresas visando ao desenvolvimento de frmacos prprio nome comercial. Uma profuso de nomes comerciais
para distrbios raros (afetando mais de 200.000 indivduos nos podem ser florescer quando a patente de um frmaco expira, e
Estados Unidos) e para doenas mais comuns para as quais no todas as empresas podem, por lei, produzir o agente. A atribuio
haja expectativas razoveis de recuperao dos custos de desenvol- de nomes comerciais a produtos farmacuticos combinados con-
vimento. provvel que futuros avanos em gentica e genmica tribui ainda mais para a verdadeira babel de nomes de frmacos.
aumentem a necessidade de frmacos rfos, que provavelmente Pode haver confuso quando o fabricante de um frmaco
sero individualizados de modo a levar em conta os traos gen- popular faz um prolongamento do nome comercial de um frmaco
ticos de cada paciente. O Drug Price Competition and Patent Term para comercializar outros produtos, s vezes sem relao com o
Restoration Act de 1984 estendeu o perodo de proteo das anterior. Nos USA, o Chlor-Trimeton uma marca registrada bem
patentes de frmacos cuja introduo seja demorada pelo processo conhecida do anti-histamnico clorfeniramina.32 Nos anos 1990
de aprovao da FDA, e abreviou as exigncias de aprovao do foi lanado o vasoconstritor adrenrgico pseudoefedrina com o
NDA de verses genricas de frmacos aprovados depois de 1962 nome de Chlor-Trimeton Non-Drowsy,i criando o potencial de
que sejam farmaceuticamente idnticos e tenham biodisponibili- terapia ineficaz em pacientes alrgicos e a possibilidade de hiper-
dade equivalente. tenso e angina pectoris em pacientes com doena cardiovascular.
Atualmente, a clorfeniramina comercializada pelo fabricante
Nomenclatura dos Frmacos com o nome Chlor-Trimeton Allergy, e a associao clorfeniramina-
Durante o processo de desenvolvimento e comercializao, um pseudoefedrina no vendida com o nome Chlor-Trimeton.
frmaco adquire vrios nomes ou designaes (Fig. 3-5). A pri- Ao longo deste livro, enfatizaremos os nomes no comerciais
meira identificao o nome qumico formal. Apesar de descritivo nas discusses sobre os diversos frmacos. Tal prtica reduz a
da estrutura molecular do composto, o nome qumico geralmente confuso e prepara o leitor para o uso de outras fontes de infor-
no adequado na prtica. Um novo frmaco sintetizado muitas maes sobre frmacos que melhor convierem. Os prs e contras
vezes recebe um nome de cdigo simples pela empresa farmacu- do uso de designaes no comerciais nas prescries esto discu-
tica para identificar o agente durante os diversos estgios de sua tidos no Captulo 55.
avaliao. Se o fabricante pretende pedir a aprovao da FDA para
distribuir o agente, um nome no comercial ou genrico, ou United
States Adopted Name, designado ao frmaco pelo United States FONTES DE INFORMAES SOBRE FRMACOS
Adopted Name Council (USANC), uma organizao patrocinada
conjuntamente pela United States Pharmacopeial Convention, pela O desenvolvimento contnuo de novos frmacos e a aquisio de
American Medical Association e pela American Pharmacists Asso- novas informaes a respeito dos j existentes fazem da farmaco-
ciation. O nome no comercial conhecido como nome genrico, logia uma disciplina que requer estudo contnuo. H diversos
mas por definio a designao genrica deveria ser reservada para recursos disponveis para auxiliar o clnico a manter-se atualizado
indicar uma famlia de compostos (p. ex., penicilinas) em vez de com os avanos em farmacoteraputica.
uma nica entidade (p. ex., ampicilina). Se o frmaco for poste-
riormente admitido na United States Pharmacopeia (USP), seu Compndios Oficiais
nome no comercial torna-se o nome oficial. A USANC trabalha A USPii e o National Formulary (NF) foram designados compn-
em cooperao com a Organizao Mundial de Sade para padro- dios oficiais de frmacos nos Estados Unidos pela Pure Food and
nizar os nomes genricos; frmacos introduzidos antes dos esforos Drug Act de 1906. Publicada pela primeira vez em 1820, a USP
de harmonizao podem ter nomes no comerciais diferentes. revista a cada cinco anos, com suplementaes adicionais se neces-
H muita confuso com a nomenclatura dos frmacos porque
um nico frmaco pode ser comercializado sob diversos nomes i
Nota da Traduo: Ou seja, dando ideia que no causa sonolncia.
comerciais. Um nome comercial, ou marca registrada, dado para ii
Nota da Reviso Cientfica: comum entre os estudantes, principal-
um frmaco pelo fabricante quando o agente aprovado para lan- mente no Estado de So Paulo, surgir a confuso entre a sigla USP
amento geral. Em contraste com o nome no comercial, que (United States Pharmacopeia), que como consta no texto, e a sigla
de domnio pblico, um nome comercial recebe proteo de direi- da USP (Universidade de So Paulo).
66 PARTE I Princpios de Farmacologia

srio, pela United States Pharmacopeial Convention Inc. Membros Uma alternativa conveniente ao PDR o Facts and Compari-
do Council on Scientific Affairs da American Dental Association sons. Publicado de maneira independente pela indstria farmacu-
atuam como consultores durante o processo de reviso. Antes de tica, o Facts and Comparisons contm monografias em um formato
1975, somente frmacos de entidade nica (preparaes com um elaborado de maneira a facilitar comparaes entre frmacos. O
nico ingrediente ativo) de valor teraputico comprovado eram Facts and Comparisons est disponvel em edio capa dura, em
considerados para incluso na USP. O NF, divulgado pela primeira verso de folhetos avulsos, em CD e na internet. O editor do Facts
vez em 1888, era uma publicao da American Pharmaceutical and Comparisons tambm reuniu esforos com o Unbound Medi-
Association. Alm dos frmacos de entidade nica com valor tera- cine and o Skyscape para produzir um produto chamado A2z
putico, o NF admitia produtos combinados quando seu uso pro- Drugs para dispositivos portteis.
porcionava uma vantagem teraputica para o paciente. Aps a O Mosbys Drug Reference for Health Professions uma com-
publicao da dcima quarta edio em 1975, o NF foi consolidado pilao concisa de monografias de mais de 950 frmacos genri-
com a USP sob a gerncia da organizao USP. Com tal consoli- cos (incluindo 4.500 produtos com nome comercial). Como as
dao, a USP foi expandido de maneira a incluir todos os frmacos entradas de frmacos no Mosbys Drug Reference no so pagas
com eficincia comprovada como agentes teraputicos, incluindo pelas empresas farmacuticas, o livro contm informaes especi-
produtos combinados selecionados, enquanto o NF ficou restrito ficamente para profissionais de sade e no necessariamente cor-
a descrever os ingredientes farmacuticos usados na formulao respondem s informaes dos frmacos aprovadas pela FDA.
dos produtos comercializados.47 A USP-NF no uma boa fonte Em 1975, a organizao USP decidiu auxiliar e beneficiar
de informaes a respeito do uso clnico dos frmacos. Entretanto, profissionais de sade diretamente quanto ao uso dos frmacos. A
oferece um servio valioso ao profissional de sade ao definir cri- publicao da USP Dispensing Information (USP DI) foi o principal
trios para a fabricao de preparaes farmacuticas, alm de resultado de tal deciso. A USP DI consistia em trs volumes. O
garantir que, quando uma prescrio de um frmaco oficial volume I, Drug Information for the Health Care Professional, conti-
escrita, a medicao fornecida ao paciente atende a determinados nha informaes clnicas teis sobre numerosos frmacos. O
critrios de potncia, pureza e propriedades qumicas e fsicas. volume II, Advice for the Patient, Drug Information in Lay Language,
O American Hospital Formulary Service Drug Information inclua informaes para o paciente a respeito do uso correto de
(AFHS DI) atualmente o nico compndio reconhecido pelo medicaes especficas, precaues a considerar e efeitos adversos
governo federal dos Estados Unidos para a determinao de indi- que podem ocorrer. As monografias dos frmacos nesse volume
caes medicamente aceitas dos frmacos, porm no aprovadas podiam ser reproduzidas e distribudas sem autorizao aos pacien-
pela FDA. Publicado pela American Society of Health-System tes que recebiam as medicaes. O volume III, Approved Drug
Pharmacists, uma organizao sem fins lucrativos, o AFHS DI Products and Legal Requirements, continha informaes sobre equi-
independente da FDA e da indstria farmacutica e se baseia na valncia teraputica dos frmacos e diversas questes sobre regu-
reviso especializada de mais de 500 mdicos, farmacologistas e lamentao. Durante uma dcada, a USP DI foi publicada pela
outros profissionais de sade para assegurar que as informaes Thompson Micromedex, mas em 2007, a publicao da USP DI foi
so corretas e baseadas em evidncias. O AFHS DI contm infor- suspensa em favor de seu sucessor, o Drug Points, uma fonte de
maes sobre mais de 100.000 produtos farmacuticos e inclui informaes de prescrio de frmacos na internet.
informaes detalhadas de uso no constantes em bula (off-label).
As atualizaes encontram-se disponveis na internet. Livros sobre Farmacologia e Teraputica
Muitos outros pases contam com seus prprios compndios Os livros-texto de farmacologia geral costumam apresentar prin-
oficiais. Alm disso, a International Pharmacopoeia publicada pela cpios bsicos de ao dos frmacos e perfis farmacolgicos das
Organizao Mundial de Sade. Embora no oficial como a USP, diversas classes de agentes teraputicos. As descries das relaes
a International Pharmacopoeia instrumental na promoo de entre caractersticas fisiopatolgicas e efeitos medicamentosos
padronizao e unificao dos diversos compndios nacionais. contidas em livros-texto contribuem significativamente para a
compreenso da farmacoteraputica. Apesar de os livros-texto
Compndios Extraoficiais conseguirem oferecer o melhor panorama geral da farmacologia,
O Physicians Desk Reference (PDR) talvez seja a fonte mais com a finalidade de clareza de apresentao e em virtude das
amplamente distribuda de informaes de prescrio disponvel limitaes de espao, a cobertura detalhada de agentes individuais
para profissionais de sade nos Estados Unidos. O PDR publi- em cada categoria de frmaco geralmente limita-se a uns poucos
cado anualmente (com revises adicionais conforme necessrio) compostos prottipos. A epinefrina pode ser discutida em profun-
pela Thompson Healthcare em cooperao com mais de 200 inte- didade, enquanto outras aminas simpatomimticas muito utiliza-
ressados em fabricao e distribuio farmacutica.iii Mais de das por profissionais (p. ex., levonordefrina [corbadrina] como
2.400 frmacos esto listados por nome comercial em ordem vasoconstritor em solues de anestsicos locais) ou pacientes (p.
alfabtica de acordo com o distribuidor do frmaco. (O custo de ex., pseudoefedrina como vasoconstritor em medicamentos anti-
incluir um frmaco impede que muitas empresas listem todos os gripais) podem no ser discutidas de maneira to extensa. Os
seus produtos.) Apesar de o PDR ser bem indexado, sua organi- livros-texto tambm so limitados no sentido de no poderem
zao dificulta a comparao de agentes similares. As informaes incluir informaes sobre a maioria dos recentes avanos em far-
sobre os produtos, obtidas em grande parte dos ensaios de fase III macoteraputica, como a introduo de novos frmacos.
e em conformidade obrigatria com as regulaes da FDA, contm O Handbook of Nonprescription Drugs, publicado pela Ameri-
resumos concisos dos usos, das formas de dosagem e dos esquemas can Pharmacists Association, uma das poucas fontes de infor-
teraputicos, alm de listar contraindicaes e efeitos adversos dos mao a respeito de frmacos vendidos sem prescrio. O manual
frmacos. Todavia, a ausncia de avaliaes crticas ou compara- apresenta avaliaes crticas das diversas preparaes disponveis
es relativas entre as diversas preparaes includas no PDR ao pblico. Especialmente interessantes para os dentistas so os
limita seu uso como um guia confivel para a seleo racional de captulos sobre cefaleia, mialgias, artralgias, fitoterpicos, dor e
frmacos em teraputica. O PDR for Nonprescription Drugs, desconforto oral.
Dietary Supplements, and Herbs e o PDR Guide to Drug Interac-
tions, Side Effects, and Indications so fontes especializadas de Peridicos
informaes oferecidas pela Thompson Healthcare. Esses livros Numerosos peridicos e revises so voltados para farmacologia
tambm encontram-se disponveis em formato de CD e um site e teraputica. O Journal of Pharmacology and Experimental Thera-
eletrnico chamado PDR.net d acesso gratuito na internet a esses peutics e o Molecular Pharmacology oferecem uma cobertura deta-
recursos para profissionais de sade (incluindo dentistas). lhada de todas as reas da farmacologia. Esses peridicos
especializados esto voltados fundamentalmente para os aspectos
iii
Nota da Reviso Cientfica: Publicaes brasileiras semelhantes so experimentais da farmacodinmica. O Clinical Pharmacology and
o DEF (Dicionrio de Especialidades Farmacuticas) produzido pelo Therapeutics tem artigos que tratam dos efeitos farmacolgicos em
Jornal Brasileiro de Medicina (Ed. Publ. Cientficas RJ/SP) e o Vade- seres humanos. Peridicos que revisam informaes farmacolgi-
mcum (Soriak SP). cas de relevncia clnica direta incluem o Drugs e o Annual Review
CAPTULO 3 Farmacoteraputica: O Uso Clnico de Frmacos 67

of Pharmacology and Toxicology. Apesar de no limitar seu escopo diversos peridicos cientficos. possvel obter acesso gratuito a
aos frmacos, o New England Journal of Medicine notvel por sua artigos de diversos peridicos por meio da central do PubMed
excelente cobertura de farmacoteraputica. Os peridicos espe- (www.pubmedcentral.gov). O Micromedex (www.micromedex.com)
cializados de significncia para a Odontologia incluem Anesthesio- uma referncia que oferece informaes farmacolgicas teis
logy, Anesthesia and Analgesia e Pain. para profissionais de sade. O Lexi-Comp ONLINE (www.lexi.
O Medical Letter on Drugs and Therapeutics oferece um com) contm um til guia de identificao de frmacos e da pro-
servio nico aos profissionais de sade nos Estados Unidos. Pu- nncia dos nomes, com informaes a respeito de farmacocintica,
blicado quinzenalmente, o Medical Letter oferece revises atuais, efeitos adversos e interaes medicamentosas. O eMedicine (www.
concisas e crticas sobre novos frmacos e preparaes farmacu- emedicine.medscape.com) um extensivo recurso na internet que
ticas. H ainda opinies de especialistas a respeito da teraputica apresenta discusses sobre enfermidades e opes de tratamento.
e dos efeitos txicos de frmacos j estabelecidos. A este respeito, O RxList (www.rxlist.com) um recurso on-line porttil e
as atualizaes peridicas sobre interaes medicamentosas e valioso, concentrado nos aspectos clnicos dos frmacos. O xPharm
sobre seleo clnica de agentes antimicrobianos so especial- (www.xpharm.com) contm muitos links internos e externos, ofe-
mente teis. recendo opes de pesquisa significativas. Os princpios de farma-
cologia e caractersticas de frmacos e receptores so tratados em
Fontes de Informao Odontolgica profundidade. Esse recurso tambm conta com discusses abran-
O American Dental Association Guide to Dental Therapeutics gentes a respeito de distrbios para os quais os frmacos so
publicado pela American Dental Association em conjunto com a usados, e encontra-se disponvel para assinaturas institucionais.
Thompson Healthcare. Essa fonte apresenta informaes sobre fr-
macos listados em tabelas, com cobertura mais extensiva de fr-
macos de uso predominantemente odontolgico. O guia usa o REFERNCIAS BIBLIOGRFICAS
banco de dados do PDR da Thompson para grande parte de suas
informaes. Alm disso, os autores dos captulos do detalhes 1. Arora S, Aldrete JA: Investigation of possible allergy to local anesthetic
especficos pertinentes prtica odontolgica clnica. drugs: correlation of intradermal with intramuscular injections. Anesth
O Mosbys Dental Drug Reference e o Drug Information Han- Rev 3:13-16, 1976.
dbook for Dentistry so manuais de referncia teis para a rpida 2. Aspden P, Wolcott JA, Bootman JL, et al, editors: and the Committee
on Identifying and Preventing Medication Errors: Preventing medica-
identificao de frmacos e suas implicaes odontolgicas. Ambos tion errors: quality chasm series, Washington, DC, 2007, National Aca-
so publicados anualmente; o ltimo encontra-se disponvel demies Press.
tambm na internet e para download para computadores e dispo- 3. Beck FM: Placebos in dentistry: their profound potential effects. J Am
sitivos eletrnicos portteis. Dent Assoc 95:1122-1126, 1977.
Apesar de atualmente no haver um peridico odontolgico 4. Black RA, Hill DA: Over-the-counter medications in pregnancy. Am
envolvendo exclusivamente a farmacologia, vrios peridicos espe- Fam Physician 67:2517-2524, 2003.
cializados publicam artigos com referncias a frmacos na prtica 5. Bretherton A, Day L, Lewis G: Polypharmacy and older people. Nurs
odontolgica. O Anesthesia Progress o peridico oficial da Ame- Times 99:54-55, 2003.
6. Bronstein AC, Spyker DA, Cantilena LR, et al: 2007 Annual report
rican Dental Society of Anesthesiology, com artigos sobre frmacos
of the American Association of Poison Control Centers National
teis no controle da dor e da ansiedade, e divulga resumos de Poison Data System (NPDS): 25th annual report. Clin Toxicol 46:927-
artigos correlatos de interesse publicados em outros peridicos. O 1057, 2008.
Journal of the American Dental Association tambm uma boa 7. Chen M, Bertino JS, Jr, Berg MJ, et al: Pharmacological differences
fonte de informaes sobre farmacoteraputica odontolgica. between men and women. In Atkinson AJ, Jr, Abernethy DR, Daniels
Alm de publicar contribuies originais e artigos de reviso, o CE, et al, editors: Principles of clinical pharmacology, ed 2, Amsterdam,
Journal of the American Dental Association oferece avaliaes do 2007, Elsevier.
Council on Scientific Affairs sobre questes relativas a frmacos e 8. Choi S, Myers JN: Molecular pathogenesis of oral squamous cell
Odontologia. O Journal of Dental Research, no qual aparece o Cri- carcinoma: implications for therapy. J Dent Res 87:14-32, 2008.
9. Cocke JG, Jr, Brown RE, Geppert LJ: Optic neuritis with prolonged
tical Reviews in Oral Biology and Medicine, publica ocasionalmente use of chloramphenicol: case report and relationship to fundus
artigos e revises relacionados com terapia medicamentosa em changes in cystic fibrosis. J Pediatr 68: 27-31, 1996.
Odontologia. Peridicos especializados como o Journal of Oral and 10. Cullen JM: Mechanistic classification of liver injury. Toxicol Pathol
Maxillofacial Surgery e o Journal of Periodontology tambm publi- 33:6-8, 2005.
cam artigos sobre farmacoteraputica odontolgica. 11. de la Chapelle A: Genetic predisposition to colorectal cancer. Natl
Rev Cancer 4:769-780, 2004.
Mdia Eletrnica 12. de la Fuente-Fernndez R, Schulzer M, Stoessl AJ: The placebo effect
in neurological disorders. Lancet Neurol 1:85-91, 2002.
A informatizao das fontes de informaes farmacolgicas est
13. de Vos AM, Tong L, Milburn MV, et al: Three-dimensional structure
progredindo rapidamente. A maioria das fontes de informao of an oncogene protein: catalytic domain of human c-H-ras p21.
descritas anteriormente, ou os bancos de dados dos quais elas se Science 239:888-893, 1988.
derivam, encontram-se disponveis hoje em formato de CD. Esses 14. Done AK, Cohen SN, Strebel L: Pediatric clinical pharmacology and
formatos permitem o uso de descritores boleanos e links de hiper- the therapeutic orphan. Annu Rev Pharmacol Toxicol 17:561-573,
texto para facilitar pesquisas dentro de uma nica fonte ou entre 1977.
vrias fontes de informao ao mesmo tempo. Os sistemas de 15. Dworkin RH, Katz J, Gitlin MJ: Placebo response in clinical trials of
livros digitais, incorporando uma ou mais fontes de informao depression and its implications for research on chronic neuropathic
em um leitor porttil, facilitam o acesso imediato a informaes pain. Neurology 65(Suppl 4):S7-S19, 2005.
16. Grilley B: Investigational drugs. In Malone PM, Mosdell KW, Kier KL,
farmacolgicas em todos os ambientes clnicos. O ePocrates Rx
et al, editors: Drug information: a guide for pharmacists, ed 2, New York,
(www.epocrates.com) um recurso gratuito sobre frmacos que 2001, McGraw-Hill.
inclui informaes concisas desde a farmacodinmica at o custo 17. Hrobjartsson A: What are the main methodological problems in the
de medicamentos, e est disponvel na internet para download estimation of placebo effects? J Clin Epidemiol 55:430-435, 2002.
para dispositivos Palm, Windows Mobile, iPhone e BlackBerry. 18. Hrobjartsson A, Gotzsche PC: Is the placebo powerless? An analysis
A internet est se tornando cada vez mais uma fonte vital de of clinical trials comparing placebo with no treatment. N Engl J Med
informao farmacolgica. Vrios sites oferecem informaes a 344:1594-1602, 2001.
respeito de assuntos especficos relativos teraputica odontol- 19. Kalivas PW, Duffy P: Effect of acute and daily cocaine treatment on
gica. Alguns deles so gratuitos; outros cobram uma taxa mensal extracellular dopamine in the nucleus acumbens. Synapse 5:48-58,
1990.
ou por acesso. Muitos dos livros citados anteriormente tambm 20. Killoy WJ, Polson AM: Controlled local delivery of antimicrobials in
esto disponveis na internet. Algumas outras fontes so: PubMed the treatment of periodontitis. Dent Clin North Am 42:263-283,
(www.ncbi.nlm.nih.gov/PubMed) a interface da National 1998.
Library of Medicine para o MEDLINE e outras fontes de informa- 21. Kreitman RJ: Recombinant toxins for the treatment of cancer. Curr
o. Esse recurso d acesso, com o pagamento de uma taxa, a Opin Mol Ther 5:44-51, 2003.
68 PARTE I Princpios de Farmacologia

22. Lazarou J, Pomeranz BH, Corey PN: Incidence of adverse drug reac- 42. Sarkadi B, Homolya L, Szakcs G, et al: Human multidrug resistance
tions in hospitalized patients: a meta-analysis of prospective studies. ABCB and ABCG transporters: participation in a chemoimmunity
JAMA 279:1200-1205, 1998. defense system. Physiol Rev 86:1179-1236, 2006.
23. Lenz W: Epidemiology of congenital malformations. Ann N Y Acad 43. Shelley JH: Phenacetin, through the looking glass. Clin Pharmacol Ther
Sci 123:228-236, 1965. 8:427-471, 1967.
24. Levine JD, Gordon NC, Fields HL: The mechanism of placebo anal- 44. St. Peter WL, Halstenson CE: Pharmacologic approach in patients
gesia. Lancet 2:654-657, 1978. with renal failure. In Chernow B, editor: The pharmacologic approach
25. Litchfield JT, Jr: Evaluation of the safety of new drugs by means of to the critically ill patient, ed 3, Baltimore, 1994, Williams & Wilkins.
tests in animals. Clin Pharmacol Ther 3:665-672, 1962. 45. Stanley LA: Molecular aspects of chemical carcinogenesis: the roles
26. Luduena FP, Hoppe JO: 2-Alkoxy benzoate and thiolbenzoate deri- of oncogenes and tumour suppressor genes. Toxicology 96:173-194,
vatives as local anesthetics. J Pharmacol Exp Ther 117:89-96, 1956. 1996.
27. Lund L: Effects of phenytoin in patients with epilepsy in relation to 46. Stewart RB, Cluff LE: A review of medication errors and compliance
its concentration in plasma. In Davies DS, Prichard BNC, editors: in ambulant patients. Clin Pharmacol Ther 13:463-468, 1972.
Biological effects of drugs in relation to their plasma concentrations, Bal- 47. The United States Pharmacopeia, rev 32, and The National Formulary,
timore, 1973, University Park Press. ed 27, Rockville, MD, 2008, The United States Pharmacopeial
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Mosdell KW, Kier KL, et al, editors: Drug information: a guide for 48. Thethi AK, Van Dellen RG: Dilemmas and controversies in penicillin
pharmacists, ed 2, New York, 2001, McGraw-Hill. allergy. Immunol Allergy Clin North Am 24:445-461, 2004.
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medcentral.com/1741-7015/5/3. Accessed January 10, 2010. 50. Tommasino M, Accardi R, Caldeira S, et al: The role of TP53 in cer-
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32. OTC names: an invitation to err? USP Quality Review, no. 54, Rockville, 52. van Montfoort JE, Hagenbuch B, Groothuis GM, et al: Drug uptake
MD, 1996, United States Pharmacopeial Convention. systems in liver and kidney. Curr Drug Metab 4:185-211, 2003.
33. Papakostas YG, Daras MD: Placebos, placebo effect, and the response 53. Walsh CT, Schwartz-Bloom RD: Levines pharmacology: drug action
to the healing situation: the evolution of a concept. Epilepsia 42:1614- and reactions, ed 7, Boca Raton, FL, 2005, Taylor & Francis.
1625, 2001. 54. Wardell WM: Therapeutic implications of the drug lag. Clin Pharma-
34. Parker CW: Drug allergy, part 3. N Engl J Med 292:511-514, 1975. col Ther 15:73-96, 1974.
35. Peterson AM, McGhan WF: Pharmacoeconomic impact of non-com- 55. Wolf S: The pharmacology of placebos. Pharmacol Rev 11:689-704,
pliance with statins. Pharmacoeconomics 23:13-25, 2005. 1959.
36. Pichler WJ: Immune mechanism of drug hypersensitivity. Immunol
Allergy Clin North Am 24:373-397, 2004.
37. Pincus MR: Development of new anti-cancer peptides from confor- BIBLIOGRAFIA
mational energy analysis of the oncogenic ras-p21 protein and its
complexes with target proteins. Front Biosci 9:3486-3509, 2004. Atkinson AJ Jr, Abernethy DR, Daniels CE, et al, editors: Principles of cli-
38. Prchal JT, Gregg XT: Red cell enzymes. Hematology Am Soc Hematol nical pharmacology, ed 2, Amsterdam, 2007, Elsevier.
Educ Program 19-23, 2005. Brunton LL, Lazo JS, Parker KL, editors: Goodman and Gilmans the
39. Prete M, Perosa F, Favoino E, et al: Biological therapy with monoclonal pharmacological basis of therapeutics, ed 11, New York, 2006, McGraw-
antibodies: a novel treatment approach to autoimmune disease. Clin Hill.
Exp Med 5:141-160, 2005. Hansten PD, Horn JR: Hansten and Horns drug interactions analysis and
40. Reinberg A, Reinberg MA: Circadian changes of duration of action of management, St. Louis, MD, 2006, Facts & Comparisons.
local anaesthetic agents. Naunyn Schmiedebergs Arch Pharmacol Malone PM, Kier KL, Stanovich JE: Drug information: a guide for phar-
297:149-152, 1997. macists, ed 3, New York, 2006, McGraw-Hill.
41. Rosenthal A: Follow-up study of fatal penicillin reactions. JAMA Nielsen JR: Handbook of federal drug law, ed 2, Philadelphia, 1992, Lea
167:1118-1121, 1958. & Febiger.
69 PARTE I Princpios de Farmacologia

CAPTULO 4
Farmacogentica e Farmacogenmica
DAVID W. HEIN E DENIS M. GRANT

As diferenas individuais na resposta aos frmacos so bem reco- farmacuticas esto comeando a definir o gentipo dos pacientes
nhecidas pelos profissionais de sade. A compreenso das bases nos ensaios clnicos, a fim de excluir os indivduos nos quais se
para essas diferenas de importncia fundamental tanto do preveja a ocorrncia de efeitos adversos ou de fracasso teraputico.
ponto de vista clnico como econmico, por causa da alta fre- Esse conceito est ilustrado na Figura 4-1. Um consrcio que
quncia de insucessos teraputicos e de reaes adversas aos fr- inclui importantes empresas farmacuticas est montando um
macos. Os pacientes podem obter benefcio inadequado ou abaixo mapa de alta densidade dos polimorfismos de nucleotdeos nicos
do ideal, sofrer efeitos adversos do tratamento medicamentoso, ou (single nucleotide polymorphisms, SNPs) do genoma humano, para
ambos. Este captulo analisa os princpios farmacogenticos e facilitar a construo de perfis farmacogenticos preditores da
farmacogenmicos e fornece exemplos ilustrativos sobre onde resposta farmacolgica. Em mdia, ocorrem SNP cerca de uma
esses princpios podem ser aplicados para otimizar o benefcio vez a cada 1.000 bases no genoma humano, que compreende 3
teraputico e minimizar os efeitos adversos. bilhes de bases. Um endereo na web (http://www.ncbi.nlm.nih.
A farmacogentica o ramo da farmacologia que busca com- gov/SNP) patrocinado pelo National Center for Biotechnology
preender as bases genticas para as diferenas nas respostas far- Information mantm uma listagem atualizada desses SNPs.
macolgicas entre seres humanos. A capacidade de selecionar o Este captulo apresenta os princpios e mecanismos bsicos que
frmaco e a dose mais seguros e mais eficazes para um paciente fundamentam as diferenas farmacogenticas no tratamento e na
com base no seu perfil farmacogentico simplificaria o processo toxicidade de frmacos. Os exemplos farmacogenticos includos
de ajuste do regime teraputico para obter a resposta clnica so aqueles de interesse clnico ou histrico (ou ambos); no h a
desejada. A farmacogentica definida pela Food and Drug Admi- inteno de que eles sejam completos pois, com o sequenciamento
nistration (FDA) dos Estados Unidos como a investigao da influ- do genoma humano, as listagens tabulares das tendncias farmaco-
ncia de variaes da sequncia no DNA sobre a resposta genticas de interesse clnico tornam-se rapidamente obsoletas.
farmacolgica. O termo farmacogenmica, s vezes usado inter- Para informaes mais abrangentes e atualizadas, recomenda-se aos
cambiadamente com farmacogentica, definido pela FDA como leitores recorrerem a monografias,30,59 captulos22,23 e revises ge-
a investigao das variaes nas caractersticas do DNA e do RNA rais11,13,15,25,45,61 sobre farmacogentica e farmacogenmica e Phar-
relacionadas com a resposta farmacolgica. A farmacogenmica macogenomics Knowledge Base (http://www.pharmgkb.org) que
tambm pode referir-se aplicao das informaes da genmica regularmente atualizada e faz parte da Pharmacogenetics Research
para a descoberta e o desenvolvimento de frmacos com alvos Network do NIH (National Institutes of Health).21
novos e mais especficos. O genoma determina a estrutura, a configurao, a distribuio
O regulamento da FDA para bulrios estipula agora que se tecidual, a compartimentalizao subcelular e a concentrao das
houver evidncias disponveis que apoiem a segurana e a eficcia protenas endgenas. Na maioria dos casos, para um frmaco pro-
de um frmaco para uma doena apenas em subgrupos seleciona- duzir uma resposta teraputica ou txica, ele deve interagir com
dos da populao geral, a bula deve descrever a evidncia e iden- uma ou mais protenas, que esto sujeitas a variaes genticas nos
tificar os exames especficos necessrios para a seleo e a seres humanos. As variaes genticas nas protenas plasmticas
monitorao dos pacientes que necessitam do frmaco. At o podem afetar a afinidade e a extenso da ligao do frmaco. Di-
momento, a FDA recomendou alteraes na bula da 6-mercapto- ferenas genticas nas enzimas que metabolizam o frmaco podem
purina, do irinotecano e do tamoxifeno com informaes farma- acarretar diferenas nas concentraes do composto original, de
cogenticas sobre o desfecho do tratamento. Mais recentemente, seus metablitos ativos e de seus derivados txicos. Diferenas
estimou-se que 25% de todos os pacientes em tratamento ambu- genticas nas protenas da membrana celular ou nas protenas
latorial recebem pelo menos uma medicao prescrita que contm transportadoras podem influenciar a absoro, a distribuio e a
informaes farmacogenticas na bula do frmaco.18 Na atualidade eliminao de frmacos. Por fim, os pacientes podem apresentar
esse aspecto no tem utilidade prtica geral, porque os exames para receptores que medeiam efeitos teraputicos ou adversos na super-
a maioria das variantes farmacogenticas ainda no uma rotina fcie celular ou intracelulares que sejam geneticamente mais ou
na clnica e a maioria dos clnicos gerais seria incapaz de usar essas menos abundantes ou sensveis que o normal.
informaes, ainda que elas j estivessem amplamente disponveis. A influncia das diferenas genticas na resposta farmacolgica
O campo mais amplo da medicina personalizada tambm inclui e na toxicidade foi destacada na imprensa leiga nestes termos:
alvos mais racionais para os frmacos, como restringir o uso de
trastuzumabe ao tratamento de tumores com base no fentipo A cada ano, mais de 100.000 pessoas morrem nos Estados Unidos
tumoral (ou seja, apenas aqueles tumores que superexpressam o porque so portadoras de genes mal soletrados, que tornam os
ligante do trastuzumabe, ou seja o receptor 2 do fator de cresci- medicamentos ineficazes ou mortais. Agora os mdicos podem
mento epidrmico humano). Esse recurso teraputico s vezes est examinar os genes antes de prescrever... Imagine um advogado
includo na esfera dos exames farmacogenticos. perguntando: Doutor, o senhor sabia que esse frmaco poderia
A farmacogentica e a farmacogenmica so reas de grande matar seu paciente? O senhor sabia que h um exame que pode
interesse e desenvolvimento dentro da biotecnologia e das inds- fazer essa previso? E por que o senhor no fez esse exame no seu
trias farmacuticas.49 Antes da comercializao, muitas empresas paciente?4
69
70 PARTE I Princpios de Farmacologia

Todos os pacientes com o mesmo diagnstico

1
Remova os que
no respondem
e os que respondem
FIGURA 4-1 Diagrama ilustrando a estratgia de com toxicidade
seleo de pacientes para o tratamento farmacol-
gico com base na resposta ao frmaco. Figuras som-
breadas, os que respondem sem uma predisposio
gentica para toxicidade; figuras brancas, os que res-
pondem de forma inadequada; figuras pretas, pacien- 2
tes predispostos a toxicidade por causa de um trao
gentico.

Trate os pacientes que


respondem e os que no
esto predispostos toxicidade

Essas asseres lidas pelo pblico leigo (e seus advogados) CYP2D6 ou no sistema de resposta do receptor opioide ,
enfatizam a necessidade de os dentistas compreenderem o papel improvvel que as doses padro de codena proporcionem bene-
dos fatores farmacogenticos na responsividade aos frmacos. Pro- fcio teraputico. Aumentar a dose de codena para compensar a
cessos de m prtica abertos por alguns pacientes j alegaram deficincia gentica resultar, mais provavelmente, no em anal-
negligncia no uso de informaes farmacogenticas.50 gesia, mas em uma reao adversa mediada pela estimulao
excessiva de um receptor alternativo responsivo codena.

FARMACOCINTICA E FARMACODINMICA
FENTIPO E GENTIPO
As protenas afetam a concentrao (farmacocintica) e a resposta
(farmacodinmica) de frmacos. Historicamente, a variao gen- O gentipo de um indivduo um trao gentico definido pelas
tica tem sido mais identificada no campo da farmacocintica, sequncias do DNA (i.e., alelos) herdados da me e do pai. Um
particularmente em relao s enzimas metabolizadoras de frma- indivduo pode herdar duas cpias do mesmo alelo (gentipo ho-
cos.6 Variaes genticas de perfil farmacocintico com frequncia mozigoto) ou um alelo diferente de cada um dos pais (gentipo
impem alteraes do protocolo posolgico de um frmaco, porm heterozigoto). O fentipo uma expresso biolgica ou mensur-
no interferem em sua seleo. As diferenas farmacogenticas na vel do trao gentico que depende do nvel de penetrncia do
responsividade ao alvo do frmaco so menos compreendidas,28 gene, da preciso e da seletividade do mtodo usado para medi-lo,
porm, potencialmente, tambm tero um impacto significativo e da influncia dos fatores ambientais na expresso do trao. His-
nos desfechos dos pacientes no futuro. Nesses casos, certos frma- toricamente, um dos fentipos de mais fcil determinao foi a
cos estariam contraindicados para pacientes com gentipos parti- concentrao plasmtica do frmaco, justificando provavelmente
culares. Assim como os que prescrevem frmacos so atualmente o porqu de a maioria dos traos farmacogenticos inicialmente
responsveis por evitar interaes medicamentosas adversas, como identificados serem fentipos farmacocinticos. Entretanto, a de-
descrito no Apndice 1, eles sero cada vez mais responsveis por terminao da concentrao do frmaco invasiva, exigindo a
evitar interaes gene-frmaco indesejadas na prtica clnica. administrao de um frmaco ou de um substituto qumico e a
Previsivelmente, diferenas genticas influenciam a farmacocin- coleta de amostras de sangue durante certo perodo de tempo. Em
tica e a farmacodinmica de muitos frmacos, se no da sua graus variveis, a concentrao do frmaco tambm depende da
maioria, originando consequncias importantes na resposta farma- idade do paciente, do estado geral de sade, do estado nutricional
colgica, especialmente para os agentes com um ndice terapu- e de outros fatores, como a exposio a indutores e inibidores
tico estreito. A Figura 4-2 ilustra as influncias separadas e enzimticos. A determinao do gentipo de um paciente muito
combinadas de polimorfismos genticos sobre a farmacocintica menos invasiva porque no requer a administrao de um frmaco
e a farmacodinmica.14 teste ou da coleta de amostras sanguneas por um perodo de
H muitas interaes gene-frmaco de importncia para a tempo. Em vez disso, o gentipo determinado a partir de uma
Odontologia. A codena, um dos analgsicos opioides mais pres- pequena amostra de DNA obtida facilmente de um swab bucal,
critos para o alvio da dor, um profrmaco e dependente da sua um folculo piloso ou outra fonte disponvel, no sendo afetado
transformao em morfina pela CYP2D6, uma enzima metaboli- por variveis como idade, estado geral de sade, estado nutricional
zadora de frmacos que se sabe apresentar um polimorfismo gen- ou outros fatores. Pelas mesmas razes, a previso da resposta ao
tico comum em humanos.48 Consequentemente, a codena um frmaco com base em exames genticos pode nem sempre ser
analgsico ineficaz em um subgrupo gentico significativo da precisa ou reproduzvel por causa da influncia daqueles fatores
populao (10%, dependendo do grupo tnico). Tambm j foram no genticos sobre a resposta farmacolgica.
detectados polimorfismos genticos envolvendo receptores opioi- Muitos mtodos para determinar o gentipo foram desenvol-
des ou sistemas de segundos mensageiros que medeiam as aes vidos nas ltimas duas dcadas, incluindo a anlise do polimor-
dos receptores opioides. Se um paciente herda uma deficincia na fismo com restrio ao comprimento do fragmento, a amplificao
CAPTULO 4 Farmacogentica e Farmacogenmica 71

Polimorfismo gentico Polimorfismo gentico Heterogeneidade geneticamente


da exposio ao frmaco ' da sensibilidade , regulada quanto aos
ao frmaco efeitos do frmaco

Gentipos do metabolismo Gentipos do receptor Efeito teraputico Toxicidade


do frmaco farmacolgico (%) (%)

100 c/c 100 c/c 75 1


Concentrao
do frmaco

Efeito (%)
50 50 c/v 35 1

30 v/v 10 1
0 0
0 24 h 0 50 100
A
100 c/v 100
Concentrao

c/c 85 *10
do frmaco

Efeito (%)
50 50 c/v 45 *10
65
v/v 10 *10
0 0
0 24 h 0 50 100
B
100 v/v 100
Concentrao

c/c 95 +80
do frmaco

Efeito (%)

50 99 50 c/v 50 +80

v/v 10 +80
0 0
0 24 h 0 50 100

C Tempo Concentrao do frmaco

FIGURA 4-2 Consequncias potenciais da administrao de uma mesma dose de frmaco a indivduos com polimorfismos genticos tanto far-
macocinticos (enzimas metabolizadoras de frmacos) quanto farmacodinmicos (receptores farmacolgicos). As concentraes ativas de frmaco
na circulao sistmica so determinadas pelo gentipo da biotransformao do frmaco do indivduo, resultando nas seguintes trs curvas con-
centrao versus tempo: em (A) o gentipo homozigoto comum (c/c) convertendo 70% da dose ao metablito inativo, deixando 30% para exercer
efeito no receptor-alvo. B, No paciente com o gentipo heterozigoto (c/v) para o metabolismo do frmaco, 35% inativado, enquanto (C) o
paciente com metabolismo do frmaco mutante homozigoto (v/v) inativa apenas 1% do frmaco, gerando trs curvas de concentrao. Alm disso,
a resposta ao frmaco influenciada pelos gentipos dos receptores farmacolgicos. Pacientes com um gentipo de receptor c/c mostram maior
efeito teraputico (linhas slidas) com qualquer concentrao do frmaco, em comparao com aqueles com um gentipo de receptor c/v, enquanto
aqueles com gentipo v/v so relativamente refratrios aos efeitos do frmaco em qualquer concentrao plasmtica. A combinao dos polimor-
fismos genticos na biotransformao e em receptores d origem a nove padres tericos diferentes do efeito do frmaco. A relao teraputica
(eficcia versus toxicidade) varia desde muito favorvel em um paciente com gentipos c/c para biotransformao + receptor, at muito desfavo-
rvel no paciente com gentipos v/v. (Nessa figura assume-se que a curva dose-resposta txica, mostrada em linhas tracejadas, no seja influenciada
por esses polimorfismos.) (Redesenhado de Evans WE, Relling MV: Pharmacogenomics: translating functional genomics into rational therapeutics,
Science 286:487-491, 1999.)

alelo-especfica e o sequenciamento do DNA. A maioria dos pos especficos. Em contraste, os traos polignicos so fentipos
mtodos tem por base as tcnicas de amplificao do DNA fun- que derivam de certo tipo de combinao de variaes em mlti-
damentadas na reao em cadeia da polimerase que origina plos genes. Nesse caso, na populao no se observam fentipos
milhes de cpias do gene alvo especfico. Novos mtodos de alto claramente distintos ou descontnuos, mas sim uma distribuio
desempenho prometem tornar a determinao simultnea de unimodal, contnua, normal (gaussiana) do fentipo. Constata-se
gentipos mltiplos prontamente disponvel para os profissionais uma distribuio unimodal da resposta farmacolgica para a
de sade.52 A compreenso das importantes e complexas relaes maioria dos frmacos metabolizados por mltiplas enzimas, trans-
entre os gentipos e fentipos promoveu muito o crescimento das portados por mltiplas protenas ou agindo por meio de mltiplos
pesquisas em genmica e protemica funcionais. receptores ou sistemas de segundos mensageiros. Essa distribuio
unimodal no significa ausncia de variao gentica em uma ou
todas essas protenas, e sim que mltiplos genes contribuem para
FENTIPOS MONOGNICOS VERSUS o fentipo geral da resposta ao frmaco. Como cada um dos genes
POLIGNICOS est potencialmente sujeito a variao gentica, consideravel-
mente mais complicado utilizar tal informao gentica para a
Uma discusso sobre polimorfismos genticos envolvendo enzimas previso das respostas teraputicas e txicas. At recentemente, os
e receptores estaria incompleta sem uma discusso sobre as dife- fentipos polignicos eram excessivamente complexos para serem
renas inerentes entre fentipos monognicos e polignicos. Os levados em conta na otimizao do tratamento farmacolgico.
fentipos monognicos derivam de variaes genticas em um nico
gene. A variao monognica frequentemente separa as populaes
em distribuies fenotpicas descontnuas (bimodais ou trimodais). DIFERENAS TNICAS EM FARMACOGENTICA
Se o fentipo com ocorrncia menos comum derivado de uma
variao monognica tiver uma frequncia maior que 1% em uma H ampla variao conforme a origem tnica quanto frequncia
populao, ele denominado um polimorfismo. Diferentes frma- de alelos, gentipos e fentipos especficos para as enzimas meta-
cos ou esquemas posolgicos podem ser apropriados para fenti- bolizadoras de frmacos.29 Variaes similares so esperadas para
72 PARTE I Princpios de Farmacologia

os receptores farmacolgicos. Os ensaios clnicos so mais bem Alelos variantes possuem delees de genes, converses de genes
conduzidos com populaes etnicamente distintas de modo a com pseudogenes correlatos, ou SNPs originando desvios de
detectar as diferenas entre os grupos tnicos, ou com subgrupos quadro (frameshift), erros de sentido (missense), sem sentido
etnicamente definidos de modo a caracterizar de modo preciso os (nonsense) ou pontos alternativos de clivagem (splice). As con-
efeitos em tais grupos. Alguns mtodos de genotipagem foram sequncias fenotpicas dos alelos e gentipos variantes incluem
originalmente formulados para identificar apenas alelos prevalen- atividade enzimtica CYP ausente, diminuda, alterada qualitati-
tes em indivduos brancos. Entretanto, em vista da documentada vamente e aumentada. Os trs polimorfismos de oxidao de
heterogeneidade tnica das populaes, os testes de genotipagem frmacos que tm sido alvo de maior ateno clnica envolvem
devem identificar todos os alelos relevantes de um gene em par- CYP2D6, CYP2C9 e CYP2C19. Os diferentes CYP so produtos
ticular, independentemente da frequncia tnica. de genes separados. A deficincia gentica em um CYP no implica
em deficincias genticas nos outros.
O polimorfismo de oxidao em CYP2D6 foi originalmente
FARMACOGENTICA DA BIOTRANSFORMAO descoberto pelas respostas txicas observadas em alguns pacien-
DE FRMACOS tes aps administrao de debrisoquina e espartena.59 Indivduos
com esse defeito gentico apresentam capacidade alterada para
Como indicado anteriormente, a maioria dos traos farmacoge- oxidar no apenas a debrisoquina e a espartena, porm de at
nticos identificados at o momento ocorre em genes que codifi- 25% de todos os frmacos.26 Os fentipos CYP2D6 pouco meta-
cam enzimas metabolizadoras de frmacos, prevendo-se mesmo a bolizadores resultam de clivagem defeituosa, dando origem a
identificao de polimorfismos genticos envolvendo todas essas uma enzima inativa, deleo de gene resultando em ausncia da
enzimas. J se sabe que muitos desses polimorfismos genticos protena, e SNPs com erro de sentido, produzindo enzimas com
tm importncia teraputica,63 e exemplos de interesse histrico estabilidade reduzida ou reduzida afinidade pelo substrato.
e clnico so destacados a seguir. Identificou-se tambm um fentipo ultrarrpido, resultante de
duplicao do gene. Fentipos pouco metabolizadores apresen-
tam maiores concentraes do frmaco original aps administra-
Polimorfismos de Acetilao o e, consequentemente, experimentam maiores efeitos adversos.
A N-acetilao uma importante reao de conjugao de fase II
Quando a CYP2D6 necessria para a ativao de um profr-
para muitos frmacos que possuem em sua composio uma amina
maco para gerar um metablito mais eficaz (p. ex., codena para
aromtica (p. ex., procainamida, dapsona e muitas sulfonamidas)
morfina), os metabolizadores fracos em geral no obtm sucesso
ou hidrazina (p. ex., isoniazida, hidralazina). O polimorfismo de
teraputico.54 Efeitos opostos podem ocorrer no fentipo meta-
acetilao foi originalmente descoberto estudando-se o desenvol- bolizador ultrarrpido. Em um desses pacientes tratado com
vimento de neuropatia perifrica em pacientes tratados com iso- codena, observou-se intensa dor abdominal decorrente do uso
niazida. A N-acetilao de frmacos contendo amina aromtica ou de morfina.5
hidrazina pode ser catalisada por uma ou por duas distintas isoen- De modo semelhante, o tamoxifeno biotransformado origi-
zimas N-acetiltransferase, a NAT1 e a NAT2.24 Identificaram-se nando o potente antiestrgeno endoxifeno pelo CYP2D6.55 Tanto
polimorfismos genticos em ambas, porm os polimorfismos gen- variao gentica como inibidores do CYP2D6 reduzem significa-
ticos em NAT2 so mais comuns e importantes para o metabo- tivamente as concentraes plasmticas de endoxifeno em pacien-
lismo de muitos frmacos de uso comum.59,60 Pela determinao tes com cncer de mama tratadas com tamoxifeno. Pacientes com
da produo de metablitos N-acetilados aps administrao de metabolismo diminudo apresentam tempo significativamente
frmacos como isoniazida, dapsona ou cafena, as populaes menor para a recorrncia do cncer e piores taxas de sobrevida
humanas podem ser separadas nos fentipos acetiladores rpidos livre de recidivas em relao a pacientes com metabolismo extenso.51
e acetiladores lentos . Onze polimorfismos de nucleotdeo nico O fentipo metabolizador deficiente um preditor independente
(SNPs) identificados no gene NAT2 afetam a expresso da prote- do desfecho de cncer de mama em mulheres ps-menopausadas
na, ou sua estabilidade, ou ambas.17 Gentipos acetiladores origi- sob tratamento com tamoxifeno para cncer de mama precoce.
nados em mais de 25 alelos NAT2 diferentes foram identificados em Dado que o comprometimento do metabolismo do tamoxifeno
seres humanos. Uma listagem desses alelos regularmente atuali- determinado geneticamente resulta em piores desfechos de trata-
zada em http://N-acetyltransferasenomenclature.louisiville.edu. mento, a genotipagem dos alelos CYP2D6 pode identificar aquelas
Assim como no caso da maioria dos polimorfismos das enzimas pacientes que seriam apenas discretamente beneficiadas pelo tra-
metabolizadoras de frmacos, as frequncias desses SNPs, dos tamento coadjuvante com tamoxifeno.
gentipos e dos fentipos acetiladores apresentam amplas varia- O CYP2C9 catalisa a oxidao da varfarina (um antagonista
es conforme a origem tnica. A frequncia dos fentipos aceti- da vitamina K) e de muitos outros frmacos, incluindo fenitona,
ladores lentos de cerca de 10% nas populaes asiticas, cerca tolbutamida e losartana.46 Mais de 2 milhes de pacientes nos
de 50% em muitas populaes brancas e africanas, e acima de 85% Estados Unidos tratam-se com varfarina para evitar trombose,
nos egpcios. Os fentipos acetiladores lentos mostram maiores infarto e acidente vascular enceflico. O uso de varfarina difcil
concentraes plasmticas do frmaco original e maiores incidn- pois a dose tima varia bastante e depende de muitos fatores,
cias de complicaes como a neuropatia perifrica pela isoniazida incluindo polimorfismos genticos em CYP2C9, CYP4F2 (que
e o lpus eritematoso sistmico pela procainamida ou hidralazina. oxida a vitamina K) e na vitamina K epxido-redutase (VKORC1,
Por outro lado, os fentipos acetiladores rpidos mostram uma que o alvo da inibio pela varfarina); idade do paciente; dieta
maior mielossupresso aps tratamento com amonafida.27 Os e tratamento medicamentoso concomitante. Variantes allicas do
polimorfismos genticos em NAT2 esto associados a predisposi- CYP2C9 codificam enzimas com afinidades reduzidas ou altera-
o alterada para o cncer mediante exposio ambiental e ocu- das. Indivduos homozigotos para certas variantes dos alelos
pacional a carcingenos aromticos e aminas heterocclicas.24 CYP2C9 podem ser portadores de 90% de reduo na depurao
da S-varfarina, resultando em complicaes com sangramentos
Polimorfismos de Oxidao durante o tratamento com varfarina. A FDA recomenda alteraes
O sistema do citocromo P450 (CYP), como descrito no Captulo na bula para alertar pacientes e cuidadores sobre os efeitos do
2, uma famlia de enzimas microssmicas com especificidades polimorfismo gentico CYP2C9 no que tange dose inicial e
de substratos seletivas, porm com frequentes superposies. A resposta ao tratamento com varfarina, embora o uso clnico roti-
oxidao mediada pelo CYP a via predominante para a fase I neiro de exames genticos de CYP2C9 ou VKORC1 ainda no
do metabolismo (ativao e desativao), sendo responsvel pelo tenha sido recomendado.16
metabolismo de uma diversidade muito grande de frmacos tera- A CYP2C19 catalisa a oxidao de frmacos incluindo mefe-
puticos e de carcingenos ambientais. Em seres humanos foram nitona e omeprazol.10 Indivduos com deficincias genticas
identificados polimorfismos genticos em muitas das enzimas podem experimentar aumento na sedao e ataxia com o anticon-
CYP.7 Uma listagem continuamente atualizada destes polimorfis- vulsivante mefenitona e aumento da eficcia teraputica com
mos e alelos est disponvel em http://www.imm.ki.se/cypalleles. omeprazol, usado no tratamento da lcera pptica.19
CAPTULO 4 Farmacogentica e Farmacogenmica 73

Polimorfismos da Colinesterase Plasmtica metablito ativo inativado por glicuronidao catalisada pela
A colinesterase plasmtica catalisa a hidrlise de steres da colina. UGT1A1. Indivduos com polimorfismo gentico na UGT1A1
O suxametnio um importante agente bloqueador neuromuscu- apresentaram aumento da toxicidade (mielossupresso e diarreia)
lar frequentemente usado para promover relaxamento muscular com o uso de irinotecano, isoladamente e em combinao com
para entubao endotraqueal e em procedimentos operatrios outros frmacos antineoplsicos. A bula do irinotecano exigida
breves. Como descrito no Captulo 2, indivduos com deficincia pela FDA afirma que indivduos homozigotos para o alelo
gentica na colinesterase plasmtica apresentam apneia prolongada UGT1A1*28 correm maior risco de neutropenia no incio do
quando tratados com suxametnio, o que potencialmente fatal, tratamento com CAMPTOSAR (irinotecano).i A FDA tambm
a menos que se providencie correta assistncia respiratria. A aprovou um exame farmacogentico para identificar tais indiv-
forma atpica primria da colinesterase plasmtica possui um SNP duos, embora a utilidade clnica do exame esteja em discusso.8
que troca um aminocido (cido asprtico para glicina) no stio
aninico da esterase, reduzindo sua afinidade pelo suxametnio.32 Polimorfismos dos Transportadores de Frmacos
Sabe-se hoje que numerosas famlias de protenas transportadoras
Polimorfismo da Tiopurina S-Metiltransferase especficas para pequenas molculas medeiam o movimento de
A tiopurina S-metiltransferase (thiopurine S-methyltransferase, substncias endgenas e exgenas atravs das membranas celula-
TPMT) catalisa a S-metilao inativadora dos frmacos antican- res, influenciando sua distribuio e concentrao teciduais (como
cergenos e anti-inflamatrios 6-mercaptopurina, 6-tioguanina e descrito no Captulo 2). Identificaram-se variantes genticas de
azatioprina. O gene que codifica essa enzima mostra variao muitas dessas protenas, com consequncias para a farmacoci-
gentica populacional de maneira que a frequncia do fentipo ntica e a resposta farmacolgica.39 Variantes genticas da glico-
homozigoto deficiente de quase 0,3% e a dos heterozigotos protena P transportadora de resistncia a mltiplos frmacos
compreende cerca de 10% de brancos e afro-americanos. Identi- produzida pelo gene MDR1 tm sido implicadas em alteraes do
ficaram-se mais de 10 alelos variantes que codificam enzimas com transporte, da eficcia e da toxicidade da digoxina, do tacrolimo
menor estabilidade, ou atividade cataltica reduzida, ou ambas.11,12 e do irinotecano,37 enquanto variantes nas famlias dos transpor-
O tratamento da leucemia linfoblstica aguda costuma requer tadores de nions orgnicos OATP e OAT podem alterar a capta-
tratamento de longo prazo com 6-mercaptopurina. Indivduos o celular de uma ampla variedade de substncias carregadas.38
com o fentipo deficiente homozigoto via de regra desenvolvem
grave toxicidade hematopotica quando tratados com doses pa-
dro de 6-mercaptopurina, necessitando de substanciais redues POLIMORFISMOS FARMACOGENTICOS EM
da posologia. Os indivduos com gentipos heterozigotos apresen- ALVOS FARMACOLGICOS
tam graus mais leves de toxicidade.31 Os estudos dos desfechos de
longo prazo sugerem que a sobrevida livre de recidiva seria mais Como a resposta teraputica em geral mais difcil de quantificar
prolongada em pacientes cujos esquemas posolgicos da quimio- do que a concentrao plasmtica de frmacos, os polimorfismos
terapia fossem ajustados de acordo com exames prvios da ativi- genticos em alvos farmacolgicos foram menos extensivamente
dade TPMT.36 Atualmente, a bula da 6-mercaptopurina fornece caracterizados. Entretanto, no se pe em dvida que existam
informaes detalhadas e recomendaes com relao s deficin- polimorfismos genticos na maioria das protenas, se no em todas,
cias farmacogenticas da TPMT. incluindo os receptores farmacolgicos. Alguns polimorfismos
genticos relatados em anos recentes so apresentados aqui como
Polimorfismo da Diidropirimidina Desidrogenase exemplos. Espera-se que muitos mais polimorfismos genticos
A 5-fluoruracila extensivamente usada em quimioterapia de clinicamente relevantes sejam descobertos em futuro prximo.
tumores slidos, e o passo limitante de sua inativao catalisado
pela diidropirimidina desidrogenase. Pacientes com deficincia Hipertermia Maligna
gentica dessa enzima apresentam uma depurao plasmtica A hipertermia maligna (HM) talvez o primeiro trao farmaco-
90% menor da 5-fluoruracila, e podem apresentar toxicidade gentico identificado resultante de polimorfismo gentico em um
grave com doses pequenas.40 A toxicidade depende da via de alvo (receptor) farmacolgico.56 Como descrito no Captulo 18, a
administrao, mas afeta tecidos em rpida diviso, como a medula HM desencadeada em indivduos suscetveis pela administrao
ssea e o revestimento mucoso do trato gastrintestinal; obser- de anestsicos inalatrios como o halotano e do relaxante muscular
vou-se tambm neurotoxicidade potencialmente fatal. despolarizante suxametnio.35 A sndrome manifesta-se com
taquicardia, hipercapnia, hipxia, rigidez muscular, arritmias e,
finalmente, febre alta. A base molecular do fentipo, pelo menos
Polimorfismo da Uridina Difosfato Glicuronosil em alguns indivduos, uma variante do receptor 1 da rianodina,
Transferase um canal de liberao de Ca2+ intracelular que transpe o espao
A uridina difosfato glicuronosil transferase (UGT) catalisa a gli- entre o retculo sarcoplasmtico e o sistema tubular T no msculo
curonidao da bilirrubina e de vrios frmacos e xenobiticos. A esqueltico. A administrao de um anestsico voltil a indivduos
famlia de enzimas UGT1A est representada no genoma por uma predispostos perturba a regulao do Ca2+ e aumenta a liberao
srie de quatro exons invariantes. O produto transcrito ento de Ca2+ no retculo sarcoplasmtico, o que, por sua vez, estimula
clivado, dando origem ao produto de qualquer um dos nove exons a contrao muscular, a hidrlise de ATP, a produo de dixido
representando diferentes domnios de ligao com o substrato. Os de carbono e o acmulo de lactato. Essas respostas resultam em
membros da famlia so designados como UGT1A1, UGT1A2 e gerao sintomtica de calor, o que d HM seu nome. Se no for
assim por diante. A UGT1A1 a enzima primariamente respon- institudo tratamento apropriado imediatamente, o paciente pode
svel pela glicuronidao da bilirrubina. Os nveis enzimticos de morrer em alguns minutos por fibrilao ventricular, em algumas
UGT so regulados essencialmente por controle transcricional e horas por edema pulmonar ou coagulopatia, ou aps alguns dias
as variaes genticas na estrutura do promotor influenciam a taxa por leso neurolgica ou insuficincia renal. A crise de HM
de transcrio.58 Em diferentes populaes, uma srie de repeti- tratada com administrao do relaxante muscular dantroleno.
es TA (timina, adenina) no promotor proximal varia em nmero
de cinco at oito. Quanto menor o nmero de repeties, mais Polimorfismos do Receptor b-Adrenrgico
eficiente a atividade transcricional do gene. O alelo UGT1A1*28 Os receptores -adrenrgicos medeiam respostas simpticas cru-
tem sete repeties TA e est associado sndrome de Gilbert.57 ciais nos sistemas cardiovascular, pulmonar, metablico e nervoso
A frequncia do gentipo homozigoto UGT1A1*28 varia con- central. Os agonistas 2-adrenrgicos como o albuterol so poten-
forme a origem tnica, mas cerca de 10% em brancos e popu- tes broncodilatadores amplamente utilizados no tratamento da
laes africanas, e de 5% em populaes asiticas.
O irinotecano um inibidor da topoisomerase I eficaz contra i
Nota da Reviso Cientfica: No Brasil esse frmaco tambm comercia-
vrios cnceres, particularmente cncer de clon. Trata-se de um lizado com esse nome, alm de vrios outros (Evoterin, Irenax, Irino-
profrmaco que convertido a um metablito ativo, SN-38. Esse libbs, Irnocam, Ironotel e Tecnotecan), e duas preparaes genricas..
74 PARTE I Princpios de Farmacologia

asma. Outros agonistas -adrenrgicos so administrados para accessveis fornecero as informaes cruciais necessrias ao trata-
aumentar o dbito cardaco no tratamento de emergncia do cho- mento farmacolgico ideal para cada paciente.
que cardiognico e da insuficincia cardaca congestiva descom- A determinao e a acessibilidade de informaes farmacoge-
pensada. Empregam-se antagonistas de receptores -adrenrgicos nticas humanas trazem em si preocupaes ticas e legais po-
no tratamento de vrios distrbios, incluindo hipertenso e insu- tenciais.42,53 Uma soluo proposta usar chips farmacogenticos
ficincia cardaca crnica. abreviados que acessem informaes genticas annimas especfi-
Em populaes humanas identificaram-se polimorfismos gen- cas para cada frmaco, em vez de um perfil gentico abrangente
ticos nos receptores 1 e 2.33 Variaes genotpicas do receptor determinado para cada paciente.62 Alternativamente, as informa-
-adrenrgico afetam a resposta teraputica a agonistas 2 seletivos, es farmacogenticas especficas do paciente podem ser parte do
como o albuterol.34 Os polimorfismos em receptores influenciam pronturio eletrnico do paciente acessvel em sites seguros da
potencialmente o tratamento de doenas cardiovasculares de duas web.1 Embora existam desafios significativos para o desenvolvi-
maneiras. O efeito primrio alterao da eficcia do agonista ou mento de meios pelos quais as informaes farmacogenticas
do antagonista por causa de um receptor 1 ou 2 variante. Entre- sejam acessadas e amplamente utilizadas,20,41,47 a medicina perso-
tanto, a influncia sobre a eficcia do frmaco pode tambm ser nalizada definida geneticamente provavelmente se tornar cada
secundria a um efeito do polimorfismo na funo cardiovascular. vez mais o padro de cuidados com o paciente.64 O modelo de
Uma variante do receptor 2 est associada a menor resistncia farmacoterapia do tipo tamanho nico que no leve em conside-
vascular sistmica e maior resposta vasodilatadora. Os indivduos rao as informaes farmacogenticas ser progressivamente con-
com essa variante do receptor 2 podem ser mais sensveis a um siderado como um padro inferior de cuidados clnicos.
vasodilatador (p. ex., captopril) agindo atravs de outro meca-
nismo, secundrio ao tnus vascular sistmico alterado.
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PA RT E II
Farmacologia de Grupos de
Frmacos Especficos
78 PARTE II Farmacologia de Grupos de Frmacos Especficos

CAPTULO 5
Introduo aos Frmacos que Atuam
no Sistema Nervoso Autnomo
PETER W. ABEL E MICHAEL T. PIASCIK

O sistema nervoso autnomo (SNA) e o sistema endcrino so de cada diviso. A diviso simptica inclui vias nervosas originadas
os principais sistemas que regulam as funes homeostticas. em regies toracolombares da medula espinal, enquanto a diviso
Atuando conjuntamente, ambos regulam e coordenam os sistemas parassimptica compreende as vias nervosas das regies cranios-
cardiovascular, respiratrio, gastrintestinal, renal, reprodutivo, sacrais do eixo cerebroespinal.
metablico e imunolgico. Frmacos que alteram a atividade do
SNA ou do sistema endcrino frequentemente exercem aes e Sistema nervoso simptico
efeitos colaterais mltiplos. Este captulo introduz a farmacologia A organizao anatmica das duas divises do SNA detalhada
do SNA; o sistema endcrino e os frmacos que nele atuam so na Figura 5-2. A poro simptica origina-se a partir de neurnios
revistos nos Captulos 34 a 37. A compreenso da farmacologia cujos corpos celulares esto localizados nas colunas intermediola-
dos agentes que afetam o SNA reside em dois fundamentos terais da medula espinal, estendendo-se desde o primeiro seg-
bsicos: o entendimento da organizao estrutural e funcional do mento torcico at o terceiro segmento lombar. As fibras
SNA, e o conhecimento da localizao dos neurotransmissores e pr-ganglionares mielinizadas emergem juntamente com as razes
do modo como exercem seus efeitos sobre a funo celular. ventrais dos nervos espinais e fazem sinapse com neurnios secun-
drios em gnglios, que podem ser de trs tipos: paravertebral
(vertebral ou lateral), pr-vertebral, ou terminal. Os gnglios para-
SISTEMA NERVOSO AUTONMO vertebrais so compostos por 22 pares de gnglios que repousam
em ambos os lados da medula espinal e se conectam uns aos
O SNA, tambm denominado sistema nervoso visceral, vegetativo outros por meio de fibras nervosas comunicantes. Os gnglios
ou involuntrio, regula a funo da musculatura lisa, do corao cervicais superiores (o par situado no topo da cadeia) inervam
e de certas glndulas secretrias. Essas estruturas possuem me- estruturas da cabea e do pescoo, incluindo as glndulas subman-
canismos intrnsecos que possibilitam seu funcionamento na dibulares, enquanto os gnglios cervicais superior, mdio e inferior
ausncia de estimulao neuronal; entretanto, o SNA contribui inervam o corao. Os gnglios pr-vertebrais localizam-se no
exercendo papel regulador e coordenador de sua funo. A maior abdome e na pelve, e incluem os gnglios celaco, mesentrico
parte do nosso conhecimento sobre o SNA restringe-se a suas superior e mesentrico inferior, responsveis pela inervao do
funes eferentes; com relao ao componente aferente, sabe-se estmago, intestino delgado e clon. Os escassos gnglios termi-
bem menos. As fibras sensoriais aferentes conduzem impulsos que nais situam-se prximo aos rgos por eles inervados, principal-
so recebidos e organizados ao nvel central, muitas vezes incons- mente a bexiga urinria e o reto.
cientemente. Um indivduo no tem conscincia dos impulsos Um aspecto anatmico notvel do sistema nervoso simptico
gerados nos barorreceptores, embora tais impulsos possam dispa- e um dos mais significativos em termos funcionais consiste
rar uma resposta generalizada do corpo, como a diminuio reflexa na conexo de um nico neurnio pr-ganglionar a 20 ou mais
da presso sangunea, que pode ser percebida. Estima-se que neurnios ps-ganglionares. Os impulsos que chegam a um neu-
aproximadamente 80% do nervo vago consiste em fibras aferentes rnio pr-ganglionar do sistema nervoso simptico podem afetar
primrias e que os efeitos de certos frmacos (p. ex., opioides) muitos neurnios ps-ganglionares ao final, explicando o carter
podem ser parcialmente mediados pela alterao da estimulao difuso e abrangente das respostas do sistema nervoso simptico.
sensorial autonmica.16,30 No obstante, a maioria dos frmacos A estimulao desse sistema tambm ativa nervos que inervam a
que atuam no SNA atualmente disponveis influenciam a ativi- medula suprarrenal e provoca a liberao de uma mistura das
dade eferente. catecolaminas epinefrina e norepinefrina. Essa liberao fornece
base adicional aos amplos efeitos exercidos pelo sistema nervoso
Anatomia simptico.
A organizao estrutural do componente eferente do SNA difere
da organizao do sistema nervoso somtico. As fibras eferentes Sistema nervoso parassimptico
somticas originam-se de corpos celulares localizados no sistema O sistema nervoso parassimptico, ou diviso craniossacral, origi-
nervoso central (SNC) e inervam a musculatura esqueltica (es- na-se em neurnios cujos corpos celulares esto localizados em
triada) sem sinapses intermedirias (Fig. 5-1). Em contraste, o ncleos tronco-ceflicos de quatro nervos cranianos oculomo-
SNA consiste em um sistema de dois neurnios, no qual os neu- tor (III par craniano), facial (VII par craniano), glossofarngeo (XI
rnios pr-ganglionares que saem de corpos celulares no eixo par craniano) e vago (X par craniano) e no segundo, terceiro
cerebrospinal fazem sinapse com neurnios ps-ganglionares ori- e quarto segmentos da regio sacral da medula espinal. Os nervos
ginados em gnglios autonmicos situados fora do SNC. O SNA pr-ganglionares que emergem do tronco cerebral formam parte
dividido em duas partes, com base nas caractersticas anatmicas dos nervos cranianos e seguem juntamente com estes para formar
78
CAPTULO 5 Introduo aos Frmacos que Atuam no Sistema Nervoso Autnomo 79

SISTEMA NERVOSO SOMTICO


SNC
Msculo
ACh*
estriado

SISTEMA NERVOSO AUTNOMO

Diviso simptica
Corao
ACh* NE Msculo liso
Glndulas

Glndulas sudorparas
ACh* ACh Alguns vasos sanguneos

Medula E
ACh* suprarrenal
NE

Diviso parassimptica
Corao
ACh* ACh Msculo liso
Glndulas
*Local nicotnico
Local muscarnico

FIGURA 5-1 Organizao funcional do sistema nervoso somtico e do sistema nervoso autnomo, com as estruturas inervadas pelos diferentes
neurnios e os mediadores qumicos responsveis pela transmisso nos vrios locais. Linhas contnuas indicam neurnios somticos motores
ou autonmicos pr-ganglionares; linhas tracejadas indicam neurnios autonmicos ps-ganglionares. ACh, acetilcolina; E, epinefrina; NE,
norepinefrina.

sinapses com neurnios ps-ganglionares, situados em gnglios maioria dos vasos sanguneos recebem inervao apenas do sistema
prximos ou mesmo dentro das estruturas inervadas. A emergn- nervoso simptico. O parnquima das glndulas partidas, lacri-
cia mesenceflica proveniente do ncleo do nervo oculomotor faz mais e nasofarngeas suprido somente por nervos parassimpti-
sinapse no gnglio ciliar localizado na rbita. O gnglio d origem cos. A Tabela 5-1 lista os rgos em que se distribuem as fibras
a nervos que suprem os msculos ciliares e do esfncter ocular. Os nervosas provenientes do sistema nervoso simptico e do paras-
neurnios do nervo facial que fazem sinapse nos gnglios sublin- simptico, os efeitos resultantes da estimulao desses nervos e os
gual e submandibular formam a corda do tmpano, alm de for- receptores autonmicos que so ativados pelos neurotransmisso-
necer inervao s glndulas sublingual e submandibular. Outros res liberados pelos nervos autonmicos.
neurnios constituintes do nervo facial fazem sinapse no gnglio Para compreender ou prever os efeitos de frmacos de ao
esfenopalatino; nervos ps-ganglionares terminam na glndula autonmica sobre um dado rgo, necessrio conhecer o modo
lacrimal e nas glndulas secretoras de muco do nariz, do palato e pelo qual cada diviso do SNA o afeta, se sua inervao nica
da faringe. Os nervos originados nos ncleos glossofarngeos fazem ou dupla e, neste caso, qual dos dois sistemas o dominante. Na
sinapse no gnglio tico; seus neurnios ps-ganglionares inervam maioria das circunstncias, uma das duas divises do SNA exerce
a glndula partida. Um dos principais componentes da emergn- influncia dominante, porm, com frequncia, nenhuma delas
cia craniana o nervo vago, o qual tem origem em ncleos da totalmente dominante em muitos dos rgos que recebem dupla
medula oblonga. Nervos pr-ganglionares passam a gnglios loca- inervao. Nunca demais destacar o fato de ambas as divises
lizados no corao e em vsceras do trax e abdome. Nervos ps- do SNA modularem a atividade intrnseca de vrios tecidos.
ganglionares, bastante curtos, chegam provindos desses gnglios e As caractersticas anatmicas e funcionais das duas divises do
terminam nas estruturas mencionadas acima. Neurnios origina- SNA revelam a existncia de diferenas notveis entre o sistema
dos a partir de segmentos sacrais formam os nervos plvicos, que nervoso simptico e o parassimptico. Cannon11 foi o primeiro a
fazem sinapse em gnglios terminais situados prximo ou mesmo reconhecer a capacidade do sistema nervoso simptico de produzir
dentro do tero, da bexiga, do reto e dos rgos sexuais. um tipo de resposta ampla e macia, capaz de permitir a um
Contrastando com o arranjo observado no sistema nervoso organismo em confronto com um agente estressante (p. ex., dor,
simptico, existe pequena sobreposio ou divergncia no sistema asfixia ou emoes fortes) desenvolver uma resposta apropriada
nervoso parassimptico. Exceto em alguns poucos casos (p. ex., (assustar-se, lutar ou voar). Ensaios clnicos controlados realiza-
no plexo de Auerbach no trato gastrintestinal, em que h um dos com pacientes odontolgicos indicam que os procedimentos
neurnio pr-ganglionar para 8.000 neurnios ps-ganglionares), de cirurgia oral constituem agresses fisiologicamente significativas,
a relao de neurnios pr- para ps-ganglionares de 1:1, possi- capazes de estimular o sistema nervoso simptico, sendo observada
bilitando a gerao de respostas discretas e limitadas no sistema uma notvel elevao das concentraes de norepinefrina nos
nervoso parassimptico. Este se caracteriza por apresentar fibras pacientes durante a cirurgia e o desenvolvimento de dor no perodo
pr-ganglionares longas e fibras ps-ganglionares bastante curtas ps-cirrgico (Fig. 5-3). O estresse causado pela cirurgia oral
e, com apenas algumas excees, pela ausncia de gnglios bem mediado pelo SNC, uma vez que os frmacos ansiolticos (p. ex.,
definidos e anatomicamente distintos. diazepam) tambm reduzem a resposta simptica ao estresse cirr-
gico e dor ps-operatria.15,19 A diviso parassimptica est asso-
Caractersticas Funcionais ciada, principalmente, a proteo, conservao e restaurao das
A maioria dos rgos recebe dupla inervao do sistema nervoso reservas corporais. Essas diferenas funcionais so fundamentadas
simptico e do parassimptico, como ocorre com a maior parte por algumas das caractersticas anatmicas anteriormente mencio-
das glndulas salivares e com o corao, os pulmes (msculo nadas, incluindo o envolvimento da medula suprarrenal e a elevada
brnquico) e as vsceras abdominais e plvicas, enquanto outros proporo de neurnios ps-ganglionares com relao aos pr-
rgos recebem inervao de apenas um deles. As glndulas sudo- ganglionares no sistema nervoso simptico, a qual no observada
rparas, a medula suprarrenal, os msculos eretores do pelo e a no parassimptico.
80 PARTE II Farmacologia de Grupos de Frmacos Especficos

Olho
III
Gnglio ciliar
Mesencfalo VII
IX
X Glndula submandibular
Bulbo
Gnglio submandibular
C1
Para os vasos sanguneos (vasomotor), os msculos eretores do pelo (pilomotor)

C2 Gnglio Glndula partida


C3 cervical
Gnglio superior
C4 cervical Gnglio tico
C5 mdio
C6
Gnglio
C7
cervical
C8 inferior
e as glndulas sudorparas (secretor)

T1 Corao
Gnglio estrelado
T2
T3
T4 Nervo esplncnico
T5 maior
T6 Gnglio
T7 celaco Estmago
T8
T9 Nervo
T10 esplncnico
T11 menor Intestino
T12 Gnglio delgado
L1 mesentrico
L2 superior Medula
L3 suprarrenal
L4
Gnglio
L5 mesentrico
S1 inferior
S2 Clon
S3
S4
Tronco S5 Nervo plvico Bexiga
simptico
Plexo vesical

FIGURA 5-2 Disposio geral do sistema nervoso autnomo mostrando um dos lados da eferncia bilateral. Em ambos os lados da medula espinal
(C1 a S5) esto representadas as duas cadeias de gnglios paravertebrais simpticos. Os neurnios pr-ganglionares do sistema nervoso simptico
so indicados pelas linhas slidas finas; os neurnios ps-ganglionares do sistema nervoso simptico so indicados pelas linhas tracejadas finas. Os
neurnios pr-ganglionares do sistema nervoso parassimptico, originados no crebro e na regio sacra da medula espinal, so apontados por linhas
slidas em negrito; os neurnios ps-ganglionares do sistema nervoso parassimptico so apontados por linhas tracejadas em negrito. (Adaptado de
Copenhaver WM, editor: Baileys textbook of histology, 15 ed, Baltimore, 1964, Williams & Wilkins.)

NEUROTRANSMISSORES ropeptdeo Y, colecistoquinina, encefalinas, substncia P, peptdeo


relacionado com o gene da calcitonina e o peptdeo intestinal
O conceito de que os mediadores qumicos eram os responsveis vasoativo.
pela transmisso de informaes no SNA surgiu no final do sculo
XIX e incio do XX. A acetilcolina foi identificada como o prin- Localizao das Junes Adrenrgicas e Colinrgicas
cipal neurotransmissor liberado de nervos pr- e ps-ganglionares A Figura 5-1 ilustra os locais em que os neurotransmissores, ace-
no sistema nervoso parassimptico. Descobriu-se que a norepine- tilcolina e norepinefrina, e o hormnio epinefrina atuam como
frina o neurotransmissor liberado pela maioria dos nervos ps- mediadores qumicos. Excetuando-se os efetores (msculo liso,
ganglionares simpticos, sendo que tanto a norepinefrina como a corao e glndulas secretrias) inervados por nervos ps-ganglio-
epinefrina so liberadas aps a estimulao simptica da medula nares simpticos nos quais a norepinefrina atua como neurotrans-
suprarrenal. Mais recentemente, descobriu-se que a dopamina missor, todos os demais so inervados por nervos colinrgicos,
tambm um importante neurotransmissor em alguns locais do incluindo os gnglios do SNA, a medula suprarrenal, alguns efetores
SNA. Apesar de a acetilcolina, a norepinefrina, a epinefrina e, pertencentes ao sistema nervoso simptico e todos os efetores do
talvez, a dopamina terem sido reconhecidas como os principais sistema nervoso parassimptico. Nas junes colinrgicas, os nervos
mediadores da atividade do SNA, h evidncias indicando a colinrgicos liberam acetilcolina, que atua em receptores colinr-
atuao de outras molculas como transmissores qumicos em gicos para produzir efeito. Estes receptores colinrgicos, cuja dis-
circuitos neuronais especficos. Entre estas esto a histamina, a tribuio extremamente ampla, apresentam-se em dois tipos
5-hidroxitriptamina (5-HT, serotonina), o cido -aminobutrico estruturalmente distintos, denominados muscarnico e nicotnico,
(GABA), os prostanoides, o aspartato, a adenosina trisfosfato (ATP), localizados em locais especficos no SNA. Os receptores muscar-
o glutamato, a glicina, alm de vrios peptdeos, incluindo neu- nicos localizam-se nos efetores inervados pelos nervos colinrgicos,
CAPTULO 5 Introduo aos Frmacos que Atuam no Sistema Nervoso Autnomo 81

TABELA 5-1
Respostas de Vrios Efetores Estimulao por Nervos Autonmicos
SIMPTICO

EFETOR RESPOSTA RECEPTOR RESPOSTA PARASSIMPTICA*

Olho
Msculo radial da ris Contrao (midrase) 1
Msculo do esfncter da ris Contrao (miose)
Msculo ciliar Relaxamento discreto (viso a distncia) 2 Contrao (viso prxima)
Corao
N sinusal Aumento da frequncia 1, 2 Diminuio da frequncia
trios Aumento da contratilidade e da 1, 2 Diminuio da contratilidade, usualmente
velocidade de conduo aumento da velocidade de conduo
N atrioventricular Aumento do automatismo e da 1, 2 Diminuio da velocidade de conduo
velocidade de conduo
Ventrculos Aumento da contratilidade, da 1, 2
velocidade de conduo e do
automatismo
Vasos sanguneos
Coronrias Importncia funcional duvidosa 1, 2, 2 Idem ao simptico
Pele e mucosa Contrao 1, 2 Dilatao, porm de importncia
questionvel
Msculo esqueltico Contrao; dilatao , 2
Vsceras abdominais Contrao; dilatao 1, 2
Glndulas salivares Contrao 1, 2 Dilatao
Tecido ertil Contrao Dilatao
Pulmes
Msculo liso brnquico Relaxamento 2 Contrao
Glndulas brnquicas Diminuio / aumento da secreo 1, 2 Aumento da secreo
Trato gastrintestinal
Msculo liso Diminuio da motilidade e do tnus 1, 21, 2 Aumento da motilidade e do tnus
Esfncteres Contrao 1 Relaxamento
Secreo Inibio 2 Estimulao
Glndulas salivares Secreo rica em protenas|| 1, 1, 2 Secreo profusa e aquosa
Cpsula esplnica Contrao; relaxamento discreto 1, 2
Bexiga urinria
Detrusor Relaxamento 2 Contrao
Trgono e esfncter Contrao 1 Relaxamento
Ureter
Motilidade e tnus Aumento 1 Aumento (?)
tero Varivel, dependendo da espcie, da 1, 2 Varivel
condio endcrina
Pele
Msculos eretores do pelo Contrao 1
Glndulas sudorparas Secreo
Fgado Glicogenlise, gliconeognese 1, 2 Sntese de glicognio
Tecido adiposo Liplise 2, 1, 3

* Todas as respostas parassimpticas so mediadas pela ativao de receptores muscarnicos.

A norepinefrina liberada a partir de nervos simpticos que seguem para o corao ativa apenas receptores 1; a epinefrina liberada da medula suprarrenal
estimula receptores 1 e 2. O receptor adrenrgico predominante no corao o 1.

Na maior parte da musculatura lisa, incluindo nos vasos sanguneos, os receptores 1 causam contrao (constrio), enquanto os receptores 2 promovem
relaxamento (dilatao). Receptores 2 pr-sinpticos em terminaes nervosas simpticas inibem a liberao de norepinefrina, fato pelo qual ocorre relaxa-
mento de vasos sanguneos e vasodilatao; os receptores 2 ps-juncionais promovem vasoconstrio.

Os vasos sanguneos presentes no msculo esqueltico so inervados por alguns neurnios simpticos que liberam acetilcolina, que atua em receptores mus-
carnicos e promove vasodilatao.
||
As glndulas partidas humanas no recebem inervao simptica.

As glndulas sudorparas recebem inervao simptica; contudo, em raras excees (p. ex., as glndulas sudorparas das mos, que so ativadas por estimulao
do receptor 1), o transmissor a acetilcolina, e os receptores ativados so muscarnicos.

incluindo efetores nas junes ps-ganglionares parassimpticas e cos estruturalmente relacionados (1, 2, 1, 2, 3),10,37 encontra-
em algumas junes ps-ganglionares simpticas (a maioria das dos nas junes ps-ganglionares simpticas onde a norepinefrina
glndulas sudorparas e certos vasos sanguneos). Os receptores liberada por nervos ps-ganglionares simpticos. Tais receptores
nicotnicos so encontrados em diferentes stios anatmicos, entre adrenrgicos, contudo, no apresentam distribuio anatmica
os quais corpos celulares em nervos ps-ganglionares em todos os precisa; alguns rgos efetores possuem apenas um nico receptor
gnglios autonmicos, na medula suprarrenal e na musculatura adrenrgico, enquanto outros apresentam dois ou mais tipos de
esqueltica. H tambm diferentes tipos de receptores adrenrgi- receptores adrenrgicos. O fato de existirem diferenas significati-
82 PARTE II Farmacologia de Grupos de Frmacos Especficos

40 * e se liga a seu receptor, localizado no nervo ou na membrana da


clula efetora, seja de um neurnio ganglionar, uma fibra muscular
Placebo esqueltica, um efetor autonmico ou uma clula do SNC.
*
NEUROTRANSMISSO ADRENRGICA
Norepinefrina (pg/mL)

30
Sntese de Catecolaminas
As catecolaminas, norepinefrina e epinefrina, so os principais
Diazepam neurotransmissores e hormnios liberados por estimulao do
sistema nervoso simptico. A sntese e o armazenamento das cate-
20 colaminas podem ser modificados por inmeros frmacos de uti-
lidade clnica. O processo de sntese, ilustrado na Figura 5-6,
envolve vrias enzimas que so sintetizadas no corpo celular dos
nervos e conduzidas por transporte axoplsmico at as termina-
es nervosas. A tirosina hidroxilase, catalisadora da converso da
tirosina em diidroxifenilalanina, a enzima limitante do proces-
10 so; qualquer frmaco que iniba a funo da tirosina hidroxilase
Basal Pr- Intraope- 1h 3h capaz de reduzir a taxa de produo de norepinefrina na termi-
operatrio ratrio nao nervosa. A concentrao citoplasmtica de norepinefrina
um dos fatores reguladores de sua prpria formao, principal-
Tempo
mente por retroalimentao negativa sobre a atividade tirosina
FIGURA 5-3 Resposta do sistema nervoso simptico ao estresse hidroxilase.27 A enzima feniletanolamina-N-metiltransferase, cata-
causado por cirurgia oral, indicada pela concentrao circulante de lisadora da converso de norepinefrina em epinefrina, est pre-
norepinefrina. A norepinefrina plasmtica foi medida uma semana sente quase exclusivamente nas clulas cromafins da medula
antes da realizao da cirurgia (basal) e, no dia da cirurgia, nos tempos suprarrenal, estando ausente dos terminais nervosos perifricos.3
indicados. Os pacientes foram selecionados ao acaso e receberam uma A norepinefrina o produto final na maioria dos neurnios adre-
injeo intravenosa de placebo ou de diazepam (0,3 mg/kg), seguida nrgicos, enquanto a epinefrina (80%), e, em menor proporo, a
da aplicao de injees orais de lidocana a 2% contendo epinefrina norepinefrina (20%), so produzidas principalmente nas clulas
1:100.000, antes da remoo cirrgica de terceiros molares impac- cromafins suprarrenais na espcie humana.
tados. Os pacientes tratados com placebo apresentaram aumentos
significativos (asteriscos) dos nveis de norepinefrina no perodo in- Liberao de Catecolaminas
traoperatrio e trs horas aps a cirurgia, enquanto os pacientes tra- Evidncias sugerem que 90-95% da norepinefrina intracelular
tados com diazepam no apresentaram alteraes. (Adaptado de
estocada em pequenas vesculas granulares, onde permanece pro-
Hargreaves KM, Dionne RA, Mueller GP et al.: Naloxone, fentanyl,
and diazepam modify plasma -endorphin levels during surgery, Clin tegida de destruio enzimtica intracelular at ser liberada com
Pharmacol Ther 40:165-171, 1986.) a despolarizao; os 5-10% restantes so encontrados no cito-
plasma. A maior parte da norepinefrina estocada em vesculas,
na forma de um complexo com a protena cromogranina, com a
enzima dopamina -hidroxilase e com ATP. Existem dois dife-
vas entre os tipos de receptores autonmicos sustentado pela rentes pools de norepinefrina no interior do neurnio: um mvel
descoberta de agonistas que estimulam um tipo de receptor e no e outro de reserva. A despolarizao da membrana provoca a
os demais, bem como de antagonistas que bloqueiam somente um liberao do transmissor a partir do compartimento mvel, que
tipo de receptor. Pesquisas tm revelado a existncia de subtipos parece ser constitudo de norepinefrina recm-sintetizada, uma
adicionais de receptores adrenrgicos e colinrgicos, sendo previsto, vez que esta preferencialmente liberada durante a despolariza-
no futuro, o desenvolvimento de frmacos altamente seletivos de o.40 No se conhece com preciso a funo do pequeno pool
tais receptores para fins de uso clnico. citoplasmtico e sua relao com a norepinefrina vesicular. Uma
representao esquemtica da terminao nervosa adrenrgica
Mecanismo de Liberao de Neurotransmissores ilustrada na Figura 5-5.
A compreenso atual sobre a liberao de neurotransmissores por As junes neuroefetoras autonmicas so menos estrutural-
exocitose fruto do trabalho de inmeros pesquisadores diferen- mente organizadas que a juno neuromuscular clssica. O axnio
tes. Embora possivelmente existam vrios mecanismos de libera- autonmico assemelha-se a um colar de contas medida que
o desses mediadores, conforme resumem as revises que tratam passa entre as fibras de msculo liso nos vasos sanguneos, intes-
do assunto,26,36 foi desenvolvido um modelo principal que explica tinos e outros locais (ver a poro superior direita da Fig. 5-5). As
a secreo de neurotransmissores clssicos, como a acetilcolina varicosidades liberam o neurotransmissor nas proximidades das
(Fig. 5-4) e a norepinefrina (Fig. 5-5). Foi proposto que quando clulas efetoras diretamente inervadas. Conforme o impulso
o potencial de ao despolariza a membrana ao chegar no terminal nervoso trafega pelo axnio e a despolarizao envolve sucessiva-
axnico, abrem-se canais de Ca2+ controlados por voltagem.31 Essa mente cada uma das varicosidades, h entrada de Ca2+ extracelular
ativao dos canais de Ca2+ promove uma grande, mas transitria, nas terminaes nervosas e a norepinefrina liberada no interior
elevao da concentrao intracelular de Ca2+ prximo s vescu- da fenda juncional por exocitose, como descrito anteriormente.
las de armazenamento de neurotransmissores. O Ca2+ intracelular Os espaos sinpticos no sistema nervoso simptico e no paras-
ativa a calmodulina, uma pequena protena ligante de Ca2+ encon- simptico variam amplamente, desde 15 nm at vrias centenas
trada em, praticamente, todas as clulas.14 A calmodulina ativa de nanmetros, dependendo da juno neuroefetora especfica.6
uma enzima chamada protena quinase dependente de Ca2+/cal- Depois de atravessar a fenda juncional por difuso passiva, o
modulina. Essa enzima, presente em elevadssimas concentraes transmissor liga-se a locais receptores existentes no rgo efetor
em neurnios (aproximadamente 1% do total de protenas), cata- e deflagra uma resposta apropriada.
lisa a fosforilao de algumas protenas associadas vescula de
armazenamento, entre as quais a sinapsina I. A sinapsina I liga-se Receptores Adrenrgicos
actina existente no citoesqueleto e parece interagir com outras Em 1948, Ahlquist1 props a existncia de dois tipos de recepto-
protenas (p. ex., sinaptobrevina, sinaptofisina e sinaptoporina) de res adrenrgicos. Ele os denominou receptores adrenrgicos alfa
onde, ento, inicia-se a ancoragem e a fuso das vesculas mem- () e beta (). Dois tipos de receptores -adrenrgicos foram
brana celular, seguida da liberao do neurotransmissor por exo- identificados e denominados 1 e 2, seguidos da distino de dois
citose. O neurotransmissor atravessa a fenda sinptica ou juncional receptores adrenrgicos : 1, predominantemente um receptor
CAPTULO 5 Introduo aos Frmacos que Atuam no Sistema Nervoso Autnomo 83

Acetil CoA +
ChAc colina

ACh + CoA

Sinapse
colinrgica ACh Colina + acetato

Clula efetora
M AChE

FIGURA 5-4 Neurnio colinrgico terminal e seu efetor, no qual aparecem a sntese intraneuronal de acetilcolina (ACh), as vesculas contendo
ACh, a liberao de ACh dentro da fenda sinptica, sua remoo por ao da acetilcolinesterase (AChE) e por difuso, e a subsequente recaptura
da colina de volta terminao nervosa. CoA, Coenzima A; ChAc, colina acetiltransferase; M, receptor muscarnico. (Adaptado de Hubbard JI:
Mechanism of transmitter release from nerve terminals, Ann N Y Acad Sci 183: 131-146, 1971.)

de membrana ps-juncional, e 2, localizado pr-33 e ps-juncio- maior especificidade de ao em comparao com os agonistas e
nalmente.5 A presena ou ausncia desses diferentes receptores antagonistas adrenrgicos atualmente utilizados.
adrenrgicos, identificados em parte com experimentos utilizando Conforme se observa na Tabela 5-1, alguns rgos expressam
frmacos sintticos (agonistas e antagonistas) altamente seletivos apenas um tipo de receptor adrenrgico, enquanto outros possuem
para tipos individuais de receptores adrenrgicos, consegue expli- vrios tipos. Os receptores 1-adrenrgicos medeiam a contrao
car aes aparentemente contraditrias (ou opostas) dos transmis- da musculatura lisa e a secreo glandular, e frequentemente so
sores adrenrgicos (p. ex., vasodilatao em alguns leitos vasculares excitatrios. A funo dos receptores 2 em locais ps-juncionais
e vasoconstrio em outros; ver Tabela 5-1). inclui a regulao de vrias funes metablicas (p. ex., glicogen-
Clonagens moleculares e estudos farmacolgicos mais recen- lise, liplise e absoro de gua)4 e a contrao da musculatura lisa
tes mostraram a existncia de mltiplos subtipos de receptores vascular. A norepinefrina inibe a liberao de transmissor atuando
adrenrgicos. A famlia dos receptores 1-adrenrgicos composta em receptores 2 pr-juncionais. Esse controle por retroalimenta-
por trs subtipos, classificados como 1A 1B e 1D.28,32 Estudos o negativa confirmado pela observao de que os antagonistas
semelhantes demonstraram a existncia de mltiplos subtipos dos destes receptores (p. ex., fentolamina) aumentam a liberao do
receptores adrenrgicos 2 (2A, 2B, 2C) e -adrenrgicos (1, 2, transmissor em resposta estimulao do nervo.33 Sabe-se que os
3).10 Empregando tcnicas de biologia molecular, atualmente receptores 2 centrais esto envolvidos na regulao da presso
possvel definir a estrutura proteica desses receptores.37 O recep- sangunea. Apesar de haver algumas excees importantes, os
tor 2 humano uma protena composta por 413 aminocidos, receptores 1 esto, em geral, associados a respostas celulares
com sete domnios transmembrana (Fig. 1-3). Essa estrutura hep- excitatrias, ao passo que os receptores 2 relacionam-se com re-
ta-helicoidal uma caracterstica geral de muitos receptores para laxamento. Os receptores 3 estimulam principalmente a liplise
neurotransmissores localizados na membrana celular. Como mui- em clulas gordurosas.
tos desses receptores apresentam diferenas substanciais quanto
distribuio tecidual e funo, atualmente muitas pesquisas Destino das Catecolaminas
visam ao desenvolvimento de frmacos seletivos para subtipos de O destino das catecolaminas liberadas e os sistemas responsveis
receptor especficos.4,28 Tais frmacos eventualmente possuiro pelo trmino de sua ao so bem distintos dos mecanismos rela-
84 PARTE II Farmacologia de Grupos de Frmacos Especficos

Tyr

Tyr
Dopa Terminal
neuronal
Dopamina M
AO

NE NE

!2

C1
Sinapse
adrenrgica

NE

Clula efetora
$ ! C2

COMT

FIGURA 5-5 Neurnio adrenrgico terminal e sua clula efetora. Esto representados os precursores da norepinefrina (NE), os locais de sntese
e armazenamento da dopamina e da NE, bem como a localizao de receptores adrenrgicos pr- e ps-sinpticos (2, e ). So tambm mos-
trados os mecanismos enzimticos (catecol-O-metiltransferase [COMT], monoamino-oxidase [MAO]) e de captura 1 (C1) e 2 (C2), por meio dos
quais a ao da NE encerrada. Dopa, diidroxifenilalanina; Tyr, tirosina.

tivos aos neurotransmissores nas junes colinrgicas. Nas junes o frmaco mais conhecido por sua capacidade de inibir essa transfe-
adrenrgicas, a destruio enzimtica do neurotransmissor nor- rncia da norepinefrina e de compostos correlatos a partir do cito-
malmente desempenha um papel irrelevante. A captura do neu- plasma neuronal para o interior das vesculas de armazenamento.
rotransmissor responde pelo maior contingente de perda do No pool citoplasmtico, o neurotransmissor est merc da
neurotransmissor, sendo que a degradao enzimtica e a difuso ao enzimtica da enzima mitocndrica monoamino-oxidase
para fora da juno so responsveis por apenas um pequeno (MAO), promotora da desaminao da molcula. A MAO encon-
percentual do total. Como ilustra a Figura 5-5, a captura pode ser tra-se amplamente distribuda no organismo, principalmente no
neuronal (captura 1) ou extraneuronal (captura 2).21 A captura 1, fgado, nos rins e no crebro, estando ligada s mitocndrias dos
tambm denominada transportador de norepinefrina, requer energia terminais nervosos adrenrgicos. Constitui a principal enzima
e Na+ extracelular e exibe estereoespecificidade. Anfetaminas, tira- intraneuronal relacionada com a degradao da norepinefrina.
mina e levonordefrina (-metilnorepinefrina) so exemplos de Certos frmacos so capazes de inibir a MAO e levar ao acmulo
frmacos captados por esse sistema transportador. Entre os inibido- de transmissor na terminao nervosa, e esse efeito tem implica-
res da captura neuronal esto a cocana e a imipramina. A captura es fisiolgicas e teraputicas. Uma segunda enzima relacionada
2, sinnimo de transportador extraneuronal ou transportador de com a degradao da norepinefrina a catecol-O-metiltransferase
ctions orgnicos 3, apresenta maior capacidade, porm menor (COMT), amplamente distribuda em muitos tecidos. Trata-se da
afinidade que a captura 1. Diante de concentraes elevadas de principal enzima extraneuronal envolvida na inativao metab-
norepinefrina, a captura 2 promove rpida remoo do transmis- lica da norepinefrina.
sor. A captura 2 ocasionalmente descrita como captura insensvel
cocana.
No interior do terminal nervoso tambm h captura de nore- TRANSMISSO COLINRGICA
pinefrina para dentro das vesculas de armazenamento. Trata-se de
um processo ativo, que requer ATP e Mg2+; por meio deste meca- Sntese, Liberao e Destino da Acetilcolina
nismo, a norepinefrina e outros compostos estruturalmente relacio- O conceito geral de sntese, armazenamento e remoo de trans-
nados (p. ex., alguns vasoconstritores adicionados a solues de missores tambm se aplica acetilcolina nas sinapses colinrgi-
anestsicos locais) terminam entrando nas vesculas. A reserpina cas do SNA. Como ilustrado na Figura 5-4, a converso da colina
CAPTULO 5 Introduo aos Frmacos que Atuam no Sistema Nervoso Autnomo 85

Fenilalanina Tirosina AMINOCIDOS


hidroxilase hidroxilase
CH2 CH NH2 HO CH2 CH NH2 HO CH2 CH NH2

COOH COOH COOH


HO
Fenilalanina Tirosina Diidroxifenilalanina
Descarboxilase
de L-aminocido
aromtico
OH CH3 Feniletanolamina OH Dopamina
N-metiltransferase -hidroxilase AMINAS
HO CH CH2 NH HO CH CH2 NH2 HO CH2 CH2 NH2

HO HO HO
Epinefrina Norepinefrina Dopamina

FIGURA 5-6 Biossntese dos transmissores adrenrgicos. Os aminocidos que aparecem na linha superior podem atravessar a barreira hema-
toenceflica, ao contrrio das aminas da linha inferior. A converso de dopamina em norepinefrina ocorre no interior das vesculas de armazena-
mento nos neurnios adrenrgicos e na medula suprarrenal, enquanto a converso da norepinefrina em epinefrina ocorre somente nas vesculas
de armazenamento na medula suprarrenal e em alguns neurnios do sistema nervoso central. A enzima tirosina hidroxilase a enzima limitante
no processo de sntese de catecolaminas, sendo tambm um alvo do inibidor enzimtico metirosina.

em acetilcolina na terminao nervosa realizada pela enzima locais de reconhecimento da acetilcolina e de outros agonistas,
colina acetiltransferase. O cofator mitocndrico, acetil coenzima antagonistas colinrgicos e de certas toxinas presentes no veneno
A, atua como doador do grupo acetil para a reao. A acetilcolina de serpentes localizam-se principalmente nas subunidades .
recm-sintetizada armazenada em vesculas.20 As vesculas so Os receptores muscarnicos do SNA localizam-se principal-
transportadas para a membrana pr-sinptica, entram em contato mente em clulas efetoras musculatura lisa, corao e glndulas
com protenas de ancoragem especializadas e liberam seu con- secretrias que so inervadas por neurnios parassimpticos
tedo por exocitose,20 conforme descrito anteriormente. A ace- ps-ganglionares. Estudos de clonagem molecular deduziram a
tilcolina atravessa a fenda sinptica e se liga de modo reversvel sequncia de aminocidos de cinco subtipos de receptores musca-
a receptores ps-sinpticos, que esto em ntimo contato com rnicos, classificados como M1 a M5.12 Assim como ocorre com os
uma enzima altamente especfica, a acetilcolinesterase (AChE). receptores adrenrgicos, todos os receptores muscarnicos possuem
A acetilcolina liga-se enzima em dois locais primrios (Fig. 8-6) sete domnios transmembrana e exibem a mesma estrutura geral
e hidrolisada com liberao de colina e acetato. Esse processo do receptor 2-adrenrgico representada na Figura 1-3.
ocorre to rapidamente que o neurnio pode responder a um
novo estmulo em questo de milissegundos. A colina produzida
por ao da AChE retorna terminao nervosa por um meca- TRANSDUO DE SINAL E SEGUNDOS
nismo de transporte, sendo utilizada novamente na sntese de MENSAGEIROS
acetilcolina.
Mesmo na ausncia total de atividade de AChE, a ao da A ligao de um neurotransmissor autonmico ao seu receptor,
acetilcolina pode ser rapidamente finalizada pela pseudocolines- localizado na membrana plasmtica na superfcie de uma clula-
terase, uma enzima plasmtica inespecfica tambm conhecida alvo, inicia a cascata de sinalizao que altera a atividade fisiol-
como butirocolinesterase, encontrada em diversos tecidos, inclu- gica da clula. A exata resposta desencadeada no depende do
sive no sangue. Clinicamente, uma subpopulao de pacientes neurotransmissor em si, mas do tipo de receptor ativado. H duas
destituda de atividade pseudocolinestersica plasmtica pode classes gerais de receptores de membrana que interagem com
apresentar paralisia prolongada quando exposta ao de relaxan- frmacos autonmicos: receptores acoplados a canais inicos e
tes musculares, como o suxametnio, que metabolizado princi- receptores ligados protena G.
palmente por esta enzima (Cap. 10). A acetilcolina tambm
removida da fenda sinptica pelo processo de difuso simples. Receptores Acoplados a Canais Inicos
Os receptores acoplados a canais inicos, tambm conhecidos
Receptores Colinrgicos como receptores ionforos, so canais inicos controlados por
Assim como ocorre com os receptores adrenrgicos, os receptores ligante que sofrem alteraes conformacionais decorrentes da
de acetilcolina podem ser separados em duas categorias principais: ligao ao receptor, resultando na abertura do canal inico (Cap.
nicotnicos e muscarnicos. A distribuio anatmica e a impor- 1). O receptor nicotnico foi o primeiro a ser isolado e purifi-
tncia funcional destes receptores foram descritas (Tabela 5-1 e cado a partir do rgo eltrico da enguia, Electrophorus torpedo.
Figs. 5-1 e 5-2). Os receptores nicotnicos fora do SNC locali- Por volta de 1984, esse receptor tornou-se o primeiro sobre o
zam-se em neurnios ps-ganglionares nos gnglios autonmicos, qual todas as informaes estruturais foram obtidas.13 O recep-
em clulas cromafins na medula suprarrenal e na musculatura tor nicotnico um canal inico controlado por ligante, cuja
esqueltica nas junes neuromusculares. Receptores nicotnicos ativao causa rpida despolarizao da membrana como resul-
localizados em neurnios ps-ganglionares e na medula suprarre- tado da entrada de ons carregados positivamente que passam
nal so classificados como receptores NN (neuronais); os recepto- atravs do canal. Canais inicos controlados por ligante podem
res NM (musculares) so encontrados no msculo esqueltico em aumentar a permeabilidade da membrana a todos os ons ou,
junes neuromusculares. Diferentemente dos receptores adre- seletivamente, a alguns ons apenas. No caso dos canais de Na+
nrgicos e muscarnicos, os receptores nicotnicos so receptores ou Ca2+ controlados por ligante, a abertura produz um potencial
de canais inicos constitudos por uma protena alostrica com ps-sinptico excitatrio, ao passo que nos canais de K+ ou Cl
quatro tipos de subunidades diferentes , , e unidas controlados por ligante ocorre gnese de um potencial ps-si-
formando um pentmero transmembrana.24 Cada uma das subu- nptico inibitrio. O potencial ps-sinptico excitatrio ativa o
nidades apresenta uma poro exposta tanto na superfcie intra neurnio, enquanto o potencial ps-sinptico inibitrio inibe a
como na extracelular, e o conjunto circunda um canal central. Os atividade neuronal.
86 PARTE II Farmacologia de Grupos de Frmacos Especficos

Receptores ligados protena G gnio fosforilase, induzindo aumento da quebra de glicognio e


Os receptores adrenrgicos e muscarnicos pertencem a uma liberao de glicose. Outras respostas associadas ao aumento da
grande famlia de receptores caracterizados por sua dependncia sntese de AMPc so o relaxamento da musculatura lisa vascular,
funcional de protenas G (forma reduzida para protenas que se aumento da fora contrtil do miocrdio e secreo de amilase e
ligam ao nucleotdeo guanina) para iniciar a sinalizao celular. outras protenas pelas glndulas salivares.9,32,34 Alm dos recepto-
As protenas G so heterotrmeros, ou seja, so constitudas por res , muitos outros receptores ativam a via do AMPc, entre os
trs protenas diferentes: a subunidade , que ativa protenas-alvo quais os receptores de dopamina D1 e D5, receptores 5-HT4,
(enzimas, canais inicos) e hidrolisa o trisfosfato de guanosina receptores de histamina H2, receptores de adenosina A2 e certos
(GTP) a disfosfato de guanosina (GDP); e as subunidades e , receptores de peptdeos e prostanoides.38,39 Esses receptores so
que fixam a protena G membrana celular e apresentam pro- discutidos em outros captulos.
priedades de sinalizao bem diferentes daquelas exibidas pela A hidrlise do GTP ligado pela Gs leva inativao da subu-
subunidade .7,38 As protenas G so transdutoras de sinal, pois nidade. A Gs, complexada ao GDP, reassocia-se agora s subuni-
convertem o sinal externo, gerado pela ligao do neurotransmis- dades e . O heterotrmero pode, ento, ser reativado por um
sor, em alterao da funo celular. Estudos de clonagem molecular estmulo adequado. A toxina colrica bloqueia a capacidade da
sugerem a existncia de muitos tipos diferentes de heterotrmeros Gs de hidrolisar o GTP. Assim, a Gs permanece ativa e contribui
de protenas G, compostos por variedades distintas de subunida- para os sinais e sintomas observados no clera. O AMPc formado
des , e . degradado por ao de uma segunda enzima, a fosfodiesterase
Como resultado imediato das aes da protena G, h produ- de AMPc. A inibio desta enzima bloqueia a quebra do AMPc e
o de molculas sinalizadoras intracelulares que atuam como acentua a resposta adrenrgica. Pelo menos in vitro2 a cafena e as
segundos mensageiros dos neurotransmissores, que so os pri- metilxantinas correlatas so inibidores efetivos da fosfodiesterase.
meiros mensageiros. A Figura 5-7 ilustra duas das principais vias Uma forma particular de fosfodiesterase de AMPc o local de
de segundos mensageiros: a via do 3,5-adenosina monofosfato ao da inamrinona e da milrinona, agentes utilizados no trata-
cclico (AMPc) e a via fosfolipdica Ca2+/inositol. Estas duas vias mento da insuficincia cardaca congestiva (Cap. 25).
medeiam muitas das aes dos receptores adrenrgicos e musca- O sistema da protena G amplifica enormemente a resposta
rnicos acoplados protena G.7,22,41 biolgica a um frmaco ou um neurotransmissor. Por causa do
elevado grau de amplificao de sinal, a estimulao de apenas
Eventos dependentes de protena Gs uma pequena proporo do total de receptores o bastante para
O exemplo ilustrado na Figura 5-6 demonstra que a ativao do desencadear uma resposta biolgica mxima. Estima-se que a
receptor adrenrgico 1 pela norepinefrina induz a associao do ligao de apenas 1% dos receptores de insulina pode induzir taxas
receptor a uma protena G heterotrimrica ligada membrana, mximas de glicogenlise nos hepatcitos. A amplificao da res-
denominada Gs (s do ingls stimulatory, estimulante). Esta posta biolgica pelos sistemas de segundos mensageiros pode con-
ligao ativa Gs e induz a subunidade da Gs a trocar o GDP que tribuir para o fenmeno de receptores de reserva descrito no
est ligado a ela por GTP e a dissociar-se do receptor adrenrgico Captulo 1, no qual respostas mximas so observadas aps a
e do par de subunidades . Gs livre complexada ao GTP ativao de apenas uma frao dos receptores disponveis.
capaz de ligar-se e ativar enzimas efetoras, como a adenilato
ciclase, levando produo de AMPc. O AMPc ativa a protena Eventos dependentes de protena Gi
quinase A, que fosforila numerosas protenas-alvo. Esta etapa de Podem manifestar-se diferentes respostas biolgicas quando subu-
fosforilao altera a atividade celular em curso, uma vez que nidades distintas de protena G so ativadas pelos receptores. A
muitas dessas protenas-alvo podem ser tanto enzimas como estimulao de receptores adrenrgicos 2 (Fig. 5-7) leva libe-
canais inicos. A protena quinase A pode ativar a enzima glico- rao de Gi (i significando inibio). A Gi inibe a adenilato

NE NE ACh
$1 !2 M1

AC PLC
G!s G!i G!q

ATP AMPc

G$," G$," G$,"


DAG IP3
ATP
Protena Protena
quinase A quinase C Ca++-Calmodulina
Protena Protena- P P -Protena

Protena + ATP
Clula-alvo

FIGURA 5-7 Locais de ao de primeiros mensageiros, tais como norepinefrina (NE) e acetilcolina (ACh), e o papel que exercem na regulao
da formao de segundos mensageiros em clulas-alvo. A ligao do agonista ao seu receptor (neste exemplo, adrenrgicos 1 ou 2, ou muscarnico
M1) leva liberao da subunidade da protena G associada (Gs, Gi ou Gq). A Gs ativa a adenilato ciclase (AC), levando produo de
AMPc. Nveis elevados de AMPc ativam a protena quinase A, que catalisa a fosforilao de numerosas protenas-alvo. A Gi inibe a AC, levando
reduo dos nveis de AMPc. A ativao de Gq via receptor leva estimulao da enzima fosfolipase C (PLC). A PLC catalisa a hidrlise de
fosfatidilinositol 4,5-bisfosfato na membrana celular, resultando na produo de diacilglicerol (DAG) e inositol 1,4,5-trisfosfato (IP3). O DAG
ativa a protena quinase C, que catalisa a fosforilao de numerosas protenas-alvo. O IP3 aumenta a liberao intracelular de Ca2+ a partir de
locais de armazenamento intracelulares, resultando na ativao de calmodulina e outros eventos dependentes de Ca2+.
CAPTULO 5 Introduo aos Frmacos que Atuam no Sistema Nervoso Autnomo 87

ciclase e causa diminuio da concentrao de AMPc.23 Outros trato gastrintestinal de todos os vertebrados e em certas reas do
receptores que atuam reduzindo os nveis de AMPc so os recep- SNC, em leitos vasculares, e em pulmes, traqueia e bexiga.8 O
tores de adenosina A1, receptores de dopamina D2, receptores de ATP estocado no interior de vesculas em terminaes de neu-
5-HT1, receptores GABAB, receptores muscarnicos M2 e M4, alm rnios purinrgicos e, quando liberado, ativa diretamente recep-
de alguns receptores de glutamato, opioides e outros peptdeos.39 tores purinrgicos do tipo P2, ou degradado dando origem a
Ainda, certas toxinas, como a toxina pertussis, inativam a Gi e a adenosina, que ativa receptores P1 ou receptores de adenosina.
impedem de inibir a adenilato ciclase, fato que aumenta a con- Existem quatro tipos de receptores de adenosina (A1, A2A, A2B, A3),
centrao de AMPc e contribui com muitos dos sinais e sintomas os quais esto associados Gs ou Gi, e dois grupos principais de
da coqueluche. receptores P2 (P2X1-7 e P2Y1,2,4,6,1114), que so canais inicos
controlados por ligante (P2X) ou receptores acoplados protena
Eventos dependentes de protena Gq G (P2Y).8,29 A demonstrao de que a adenosina e os seus nucle-
A Gq, uma terceira subunidade G importante nas respostas do otdeos inibem a liberao de norepinefrina de neurnios adrenr-
SNA, ativa a via fosfolipdica Ca2+/inositol. No exemplo da Figura gicos levou hiptese de que as purinas podem atuar como
5-7, a estimulao do receptor muscarnico M1 pela acetilcolina neuromoduladores, regulando a liberao de norepinefrina por
induz a liberao de Gq das suas subunidades e associadas. A meio de um mecanismo de retroalimentao.35 O ATP tambm
Gq ativa a enzima fosfolipase C, responsvel pela hidrlise de pode atuar como neurotransmissor ou cotransmissor juntamente
fosfatidilinositol 4,5-bisfosfato (PIP2), um fosfolipdeo secundrio com a norepinefrina e a acetilcolina (Fig. 5-8).
encontrado na superfcie citoplasmtica da membrana celular. A
hidrlise do PIP2 gera dois produtos biologicamente ativos: diacil-
glicerol (DAG) e inositol 1,4,5-trisfosfato (IP3). O DAG estimula TRANSMISSO PEPTDICA E COLIBERAO DE
a enzima protena quinase C, que fosforila protenas-alvo que, em NEUROTRANSMISSORES
geral, so outras enzimas ou canais inicos. Alm disso, a prpria
DAG pode ser hidrolisada e gerar prostanoides, resultando na Certos neurnios liberam mais de um neurotransmissor, como no-
ativao de respostas celulares adicionais. O IP3 libera Ca2+ a partir repinefrina com ATP, por exemplo. Frequentemente, a coliberao
de locais de ligao intracelulares, levando a uma maior ativao automtica, uma vez que ambas as substncias so encontradas
da protena quinase C e induzindo outras respostas biolgicas, na mesma vescula de armazenamento. A liberao simultnea
incluindo ativao de eventos mediados pela calmodulina. tambm possvel ainda que os transmissores estejam armazena-
Os receptores 1 ativam o sistema de segundos mensageiros dos separadamente. Nos ltimos anos tem-se tornado cada vez
relacionado com GqCa2+, DAG, e IP3. Outros receptores que mais claro que vrios peptdeos so coliberados com os transmis-
ativam esse mesmo sistema so os de histamina H1, muscarnicos sores clssicos do SNA por ambos os mecanismos.
M1 e M3, de leucotrienos, vrios receptores 5-HT2 e certos recep- Acredita-se que, quando h coliberao, as duas substncias
tores de glutamato e de peptdeos como angiotensina, bradicinina, podem desempenhar funes discretamente diferentes, com uma
colecistoquinina e substncia P.38,39 delas atuando como neurotransmissor e a outra como neuromo-
dulador, ou tambm possvel que atuem de modo cooperativo
Sistemas adicionais de segundos mensageiros como transmissores para desencadear determinada resposta fisio-
Existem outros sistemas de segundos mensageiros alm dos j lgica. Os neurnios colinrgicos presentes na glndula subman-
mencionados. Atualmente est sendo intensamente investigado o dibular do gato contm e liberam peptdeo intestinal vasoativo,
papel de 3,5-guanosina monofosfato cclico, Ca2+, calmodulina, um transmissor que potencializa a secreo salivar induzida pela
xido ntrico, prostanoides, peptdeos e outros mediadores da acetilcolina, possivelmente por meio do aumento da ligao da
funo celular. acetilcolina a seu receptor.25 De modo semelhante, o neuropept-
deo Y aumenta a vasoconstrio agindo diretamente em vasos e
potencializando os efeitos da norepinefrina (Fig. 5-8).18 O reco-
TRANSMISSO DOPAMINRGICA nhecimento da existncia de mltiplos peptdeos neurotransmis-
sores que afetam o SNA oferece novos alvos para o desenvolvimento
Os receptores para dopamina so encontrados fora do SNC, nos de frmacos.
rins (onde sua ativao induz vasodilatao), no leito vascular
mesentrico, nos vasos sanguneos coronarianos e na musculatura
lisa de estruturas vasculares e no vasculares. A descoberta dos CONTROLE CENTRAL DA FUNO
receptores perifricos de dopamina conduziu utilizao da AUTONMICA
dopamina em diversas situaes clnicas, como no tratamento do
choque cardiognico e na insuficincia renal, em que atua aumen- Virtualmente todos os nveis do SNC contribuem significativa-
tando a contratilidade cardaca (por meio da estimulao de mente para a regulao do SNA; inclui-se tambm a medula
receptores 1-adrenrgicos) e o fluxo sanguneo renal sem causar espinal e o tronco cerebral, onde ocorre a integrao dos reflexos
efeitos vasodrepressores sistmicos marcantes.17 A existncia de reguladores da presso sangunea, bem como os centros mais altos
nervos dopaminrgicos no sistema nervoso perifrico no est to no hipotlamo, sistema lmbico e crtex cerebral, que integram
bem estabelecida; uma localizao onde a dopamina pode ser um respostas autonmicas altamente complexas envolvendo compor-
neurotransmissor o trato gastrintestinal. O possvel papel da tamento, reproduo e estados emocionais. A descoberta de que
dopamina na transmisso ganglionar simptica destacado no os benzodiazepnicos reduzem as respostas simpticas cirurgia
Captulo 10. A maioria das evidncias obtidas at agora indica que oral (Fig. 5-3) destaca o papel do SNC na iniciao e coordenao
a dopamina sintetizada, armazenada, liberada e capturada de das respostas simpticas ao estresse. bem conhecida a localiza-
modo idntico norepinefrina.17 Estudos de clonagem molecular o no SNC dos centros que regulam diretamente funes como
apontam a existncia de cinco subtipos de receptores dopaminr- presso sangunea, respirao, mico e sudorese. O SNA modula
gicos (D1 a D5), sendo que todos se assemelham aos receptores a atividade de tais centros por meio do hipotlamo, cujo papel
adrenrgicos quanto estrutura geral e utilizam sistemas de essencial na integrao das respostas a alteraes de temperatura,
segundos mensageiros mediados pela protena G.38 estados emocionais e padres de atividade sexual e reprodutiva,
e todas essas respostas envolvem integrao com os sistemas ner-
vosos endcrino, autonmico e somtico. Em experimentos de
TRANSMISSO PURINRGICA estimulao, demonstrou-se que o sistema lmbico provoca alte-
raes na presso sangunea, na atividade sexual, nas respostas de
Vem sendo acumulado um nmero crescente de evidncias indi- ira, alm de inmeras outras reaes caractersticas da estimulao
cativas da existncia de nervos no colinrgicos e no adrenrgi- do SNA. Acredita-se que o sistema lmbico desempenha papel
cos, denominados purinrgicos. Esses nervos so encontrados no importante nos padres de atividade sexual e nos estados de raiva
88 PARTE II Farmacologia de Grupos de Frmacos Especficos

Terminal
neuronal

Vesculas
sinpticas

ATP NE NPY

Clula muscular lisa


P2 !1

FIGURA 5-8 Coliberao de neurotransmissores e neuromoduladores. A norepinefrina (NE) e o ATP, armazenados nas mesmas vesculas, so
liberados juntos a partir da varicosidade do neurnio simptico e estimulam (setas cheias) seus respectivos receptores, 1 e P2, na musculatura lisa.
O neuropeptdeo Y (NPY), armazenado em vesculas independentes, tambm liberado durante a estimulao do nervo simptico. Nessa situao,
o NPY atua como neuromodulador (setas tracejadas), aumentando a atividade da NE. Os trs agentes inibem liberao de NE adicional (pontas
de setas vazias) por meio de efeito sobre receptores pr-juncionais (no representados).

e medo, sendo que tais efeitos podem sobrepor-se aos efeitos Alguns destes frmacos e seus mecanismos e locais especficos
exercidos pelo hipotlamo. O cerebelo e o crtex cerebral tambm de ao esto listados na Tabela 5-2. Sua farmacologia descrita
contribuem para os padres da atividade autonmica, embora sua em captulos prprios ao longo deste livro. O conhecimento fun-
importncia seja inferior do hipotlamo (Cap. 11). cional do SNA e de seu papel na funo normal de vrios rgos
permite prever os efeitos produzidos por um dado frmaco com
mecanismo de ao conhecido. Se um frmaco (p. ex., reserpina)
impede a transferncia da norepinefrina existente no citoplasma do
LOCAIS ESPECFICOS E MECANISMOS DE AO neurnio para o interior das vesculas de armazenamento, razovel
DOS FRMACOS AUTONMICOS esperar que a norepinefrina captada na juno neuroefetora perma-
nea no citoplasma. Neste local, ento, estar sujeita a degradao
Mostramos neste captulo que a neurotransmisso no SNA e a por ao da MAO e, aps algum tempo (relativamente curto), suas
funo normal de suas duas divises depende de muitas etapas reservas sero diminudas, de modo que haver depleo de nore-
integradas, incluindo a sntese, liberao, ligao a receptores e pinefrina em todas as terminaes nervosas adrenrgicas do orga-
destruio dos transmissores por enzimas altamente especficas ou nismo. Atualmente possvel prever que a depleo de norepinefrina
sua recaptura e reutilizao na terminao nervosa. A exploso do ao longo do sistema nervoso simptico deixar o animal exposto
exclusivamente ao controle sem oposio do sistema nervoso paras-
conhecimento sobre as funes do SNA em nveis neuronal e
simptico. As pupilas estaro contradas, haver hipotenso postural
molecular foi acompanhada pela descoberta e pelo desenvolvi- e a motilidade e a secreo gastrintestinais estaro aumentadas. O
mento de frmacos que interferem em uma ou mais etapas dos conhecimento dos mecanismos de ao dos frmacos autonmicos
complexos processos descritos nas sees anteriores sobre trans- importante para compreender os efeitos e os usos teraputicos de
misso colinrgica e adrenrgica. vrios tipos de frmacos autonmicos.
CAPTULO 5 Introduo aos Frmacos que Atuam no Sistema Nervoso Autnomo 89

TABELA 5-2
Mecanismos de Ao de Frmacos Representativos que Afetam o Sistema Nervoso Autnomo
LOCAL DE AO

MECANISMO DE AO SINAPSES COLINRGICAS SINAPSES ADRENRGICAS

Interfere na sntese do transmissor Hemicolnio Metirosina


Provoca a formao de falso transmissor Metildopa
Impede a liberao de transmissor Toxina botulnica Guanetidina
Impede a recaptura de transmissor Imipramina, cocana
Impede a incorporao do transmissor em Vesamicol Reserpina
vesculas de armazenamento
Induz a liberao de transmissor Carbacol Tiramina, anfetamina
Ativa receptor ps-juncional Muscarnicos: steres de colina, Receptor 1: fenilefrina; receptor 2: clonidina;
alcaloides colinomimticos; receptores 1 e 2: isoproterenol; receptor 2:
nicotnico: nicotina albuterol
Bloqueia o acesso do transmissor ao Muscarnico: atropina; Receptores 1 e 2: fentolamina; receptor 1:
receptor nicotnicos: tubocurarina, prazosina; receptor 2: ioimbina; receptores 1 e
trimetafana 2: propranolol; receptor 1: metoprolol
Inibe a degradao enzimtica do Inibidores de acetilcolinesterase Inibidores de MAO (tranilcipromina, selegilina);
transmissor (fisostigmina, isoflurofatoi) inibidores de COMT (entacapone, tolcapone)

COMT, Catecol-O-metiltransferase; MAO, monoamino-oxidase.


i
Nota da Reviso Cientfica: isoflurofato ou di-isopropilfluorofosfato (DFP). Nenhuma destas denominaes faz parte da lista DCB em vigor.

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90 PARTE II Farmacologia de Grupos de Frmacos Especficos

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91 PARTE II Farmacologia de Grupos de Frmacos Especficos

CAPTULO 6
Agonistas Adrenrgicos
YAPING TU, MICHAEL T. PIASCIK E PETER W. ABEL

As catecolaminas endgenas norepinefrina, epinefrina e dopamina nefrina como os dois agentes adrenrgicos liberados pela medula
formam uma classe importante de neurotransmissores e horm- suprarrenal, diversos agonistas com atividade adrenrgica foram
nios. Ao ativar os receptores adrenrgicos, essas substncias qu- desenvolvidos. Os agonistas adrenrgicos de ao direta ligam-se
micas medeiam diversas funes na periferia e no sistema nervoso diretamente aos receptores adrenrgicos, ativando-os de modo a
central (SNC). Esses e outros agonistas adrenrgicos representam produzirem seus efeitos. Os agonistas de ao indireta exercem
um grupo importante de frmacos que possuem amplo espectro seus efeitos aumentando a quantidade de norepinefrina disponvel
de aes. Os agentes adrenrgicos so tambm denominados fr- para estimular os receptores adrenrgicos. Embora os agonistas de
macos simpatomimticos, pois mimetizam os efeitos provocados ao indireta possam agir por diversos mecanismos diferentes, o
pela estimulao do sistema nervoso simptico. Esses compostos mais comum por liberao do neurotransmissor norepinefrina
possuem diversos usos teraputicos: como vasoconstritores em dos terminais nervosos simpticos. Os agonistas adrenrgicos de
solues anestsicas locais e para hemostasia; como descongestio- ao mista possuem mecanismos de ao direto e indireto. Uma
nantes em preparaes nasais e oftlmicas; como agentes vasopres- caracterstica comum de todos esses frmacos que seus efeitos
sores para manter a presso arterial em alguns tipos de choque; e so mediados pela ativao de receptores adrenrgicos.
como broncodilatadores em crises asmticas e em reaes alrgi- Os receptores adrenrgicos so classificados em trs tipos
cas, incluindo anafilaxia. Os agonistas adrenrgicos de ao central principais: 1-, 2-, e -adrenrgicos. Mais recentemente, vrios
so utilizados no tratamento de hipertenso essencial, narcolepsia outros subtipos de receptor (1A, 1B, 1D; 2A, 2B; 1, 2, 3)
e distrbio do dficit de ateno/hiperatividade. foram descobertos com recursos de clonagem molecular e tcnicas
farmacolgicas.4,20,36,43 Vrios receptores de dopamina tambm
foram identificados (D1, D2, D3, D4, D5).15,45 Esses subtipos de re-
HISTRIA ceptor so distinguidos por diferenas em suas sequncias de
aminocidos, determinadas por experimentos de clonagem gen-
O primeiro estudo registrado de um agente adrenrgico culminou tica,4,45 e pela afinidade por frmacos seletivos para subtipos de
no isolamento, em 1887, da efedrina a partir da erva ma huang, receptores. Muitos agonistas adrenrgicos ativam mais de um tipo
que foi cultivada e utilizada na China durante sculos. Ao mesmo dos principais receptores adrenrgicos. Em contraste, alguns ago-
tempo, outros pesquisadores estavam preparando extratos de nistas ativam seletivamente receptores , outros ativam receptores
todos os rgos do organismo na tentativa de descobrir novos , e outros so seletivos para um determinado subtipo de receptor
hormnios. Estudos realizados por Oliver e Schafer no incio da adrenrgico (p. ex., 1 ou 2). Da mesma forma, como discutido
dcada de 1890 identificaram uma potente substncia vasopres- no Captulo 7, h antagonistas para os diversos receptores adre-
sora em extratos da glndula suprarrenal. O agente ativo, a epine- nrgicos, alguns dos quais so seletivos a um tipo ou subtipo de
frina, foi logo isolado por Abel, e preparado para ser comercializado receptor, e outros, no seletivos. O desenvolvimento de agonistas
nos Estados Unidos sob o nome de Adrenalin. Por volta de 1905, e antagonistas seletivos a um determinado receptor ainda uma
ela foi sintetizada e foi incorporada aos anestsicos locais. Nesse rea ativa de pesquisa.33,37,40,43
mesmo ano, um artigo foi publicado com os resultados da mistura Embora a maioria dos agonistas adrenrgicos tenha impor-
de procana com epinefrina para obter-se anestesia no tratamento tantes aes perifricas que fundamentam as suas aplicaes tera-
odontolgico.3 A anfetamina foi sintetizada no ano de 1887, puticas, alguns desses frmacos tm aes importantes no SNC.
comeou a ser comercializada na dcada de 1930 e se tornou uma Frmacos adrenrgicos, como a anfetamina e a efedrina, so ca-
droga de abuso amplamente consumida na metade da dcada de pazes de causar estimulao dos receptores adrenrgicos no SNC.
1950. Logo se reconheceu a natureza viciante da anfetamina, o Alguns frmacos foram desenvolvidos, entre os quais o agente
que levou sua designao como uma droga com alto potencial anti-hipertensivo clonidina, com ao principal sobre receptores
de abuso em 1970. Recentemente, preocupaes sobre os poss- 2 no SNC, cuja estimulao resulta em diminuio da atividade
veis efeitos adversos cardiovasculares de vrios frmacos simpato- simptica cerebral.
mimticos fizeram com que a U.S. Food and Drug Administration
passasse a regular cada vez mais seu uso como anorexgenos,
descongestionantes nasais e antigripais. Em 2004, a venda de ma QUMICA E RELAES ESTRUTURA-ATIVIDADE
huang como suplemento diettico foi banida.
As estruturas qumicas das trs aminas adrenrgicas endgenas
dopamina, norepinefrina e epinefrina esto ilustradas na Figura
CLASSIFICAO DOS FRMACOS 6-1. Esses compostos so sintetizados sequencialmente nos termi-
ADRENRGICOS E SEUS RECEPTORES nais nervosos adrenrgicos e nas clulas cromafins da medula
suprarrenal (Cap. 5). Esses trs agentes, todos derivados da tiro-
Desde a identificao da norepinefrina como o neurotransmissor sina, tambm so denominados catecolaminas, pois so derivados
das junes neuroefetoras adrenrgicas e da epinefrina e norepi- cateclicos da feniletilamina.
91
92 PARTE II Farmacologia de Grupos de Frmacos Especficos

OH OH CH3

HO CH2 CH2 NH2 HO CH CH2 NH2 HO CH CH2 NH

HO HO HO
Dopamina Norepinefrina Epinefrina

FIGURA 6-1 Estruturas qumicas de trs agonistas adrenrgicos de ocorrncia natural.

A Tabela 6-1 lista alguns agonistas adrenrgicos atualmente O ncleo catecolamina extremamente sensvel a oxidao.
em uso e ilustra algumas das principais alteraes da atividade Essa reao qumica resulta na formao do adrenocromo (uma
biolgica decorrentes de modificaes estruturais. As seguintes quinona), que responsvel pela inativao e por alteraes na
concluses sobre a relao entre estrutura e atividade podem ser colorao que podem ocorrer em solues de catecolaminas, como
estabelecidas: em tubetes anestsicos de uso odontolgico. Um sal sulfito (p. ex.,
1. Os agonistas de ao direta (agonistas que se ligam aos recep- metabissulfito de sdio) incorporado em tais solues como
tores adrenrgicos) geralmente precisam de um grupo hidro- antioxidante para evitar a degradao das catecolaminas.
xila nas posies 3 e 4 do anel aromtico, alm de um grupo
hidroxila no tomo de carbono- da cadeia lateral para esti-
mulao mxima dos receptores e . Acredita-se que os EFEITOS FARMACOLGICOS
dois grupos hidroxila do anel formem pontes de hidrognio
com os resduos serina na quinta regio transmembrana do A farmacologia dos agonistas adrenrgicos complicada pela
receptor.46 diversidade de frmacos desse grupo. Eles diferem quanto a modo
2. Os agonistas de ao indireta (agonistas que provocam libe- de ao (direto, indireto ou misto), seletividade por receptor e
rao de norepinefrina) no possuem um grupo -hidroxila predominncia relativa de efeitos perifricos e centrais. possvel
com apenas um (ou nenhum) grupo hidroxila no anel. Os predizer a atividade farmacolgica de qualquer agonista adrenr-
agentes que no possuem substituies hidroxila podem atra- gico sabendo se possui ao direta ou indireta e quais os recepto-
vessar a barreira hematenceflica mais facilmente e exercer res por ele afetados. A efetividade dos agonistas adrenrgicos
efeitos importantes no SNC. tambm influenciada pela densidade da populao de receptores
3. Os agonistas de ao mista (agonistas que possuem as duas em um determinado rgo ou sistema. Um msculo liso com
aes anteriormente descritas) geralmente possuem um grupo densidade elevada de receptores -adrenrgicos contrai-se forte-
hidroxila- e um nico grupo hidroxila no anel. mente com um frmaco eficaz em ativar receptores -adrenrgicos,
4. A dopamina, que no possui o grupo hidroxila no carbono mas outro msculo liso cuja expresso de receptores seja dis-
existente nas outras catecolaminas endgenas, estimula os creta ou nula ser minimamente ou nada afetado pelo mesmo
receptores de dopamina, alm dos receptores 1 e 1. A admi- agonista. A Tabela 6-2 apresenta um resumo das preferncias re-
nistrao sistmica de baixas concentraes de dopamina esti- lativas por receptores de vrios frmacos adrenrgicos.
mula seletivamente os receptores D1. Entre os vrios agonistas adrenrgicos que foram isolados ou
5. Pequenas modificaes na estrutura qumica podem resultar sintetizados e que esto em uso clnico, apenas alguns sero con-
em diferenas significativas na farmacodinmica. Os agentes siderados em detalhes neste texto. A discusso a seguir inicia-se
teraputicos podem ser projetados de forma a provocar res- com os agentes que so transmissores endgenos ou hormnios,
postas especficas por ao seletiva sobre subtipos de recep- capazes de interagir com receptores e , e continua com outros
tores.33 Outras modificaes estruturais resultam em diferenas agonistas de ao direta com maior seletividade por determinados
farmacocinticas. A substituio metil no carbono faz com receptores. Conclui-se a discusso com os frmacos de ao indi-
que compostos ativos administrados por via oral possam resis- reta e mista, cujo modo de ao primrio a liberao de nore-
tir destruio enzimtica pela monoamino-oxidase (MAO) pinefrina. Quando apropriado, outros frmacos sero mencionados
no estmago e intestino delgado. nas sees sobre aplicaes teraputicas e efeitos adversos.
6. medida que o peso molecular do substituinte alquila no
nitrognio aumenta, a afinidade do frmaco pelo receptor Catecolaminas Endgenas: Norepinefrina e
2-adrenrgico tambm aumenta. A afinidade da norepine- Epinefrina
frina, sem substituio alquila, muito maior por receptores Efeitos vasculares
do que por receptores 2-adrenrgicos; a afinidade da epi- O efeito final da administrao sistmica de norepinefrina ou
nefrina, com um grupamento metila, similar por receptores epinefrina sobre o sistema cardiovascular depende de diversos
e 2-adrenrgicos; e a afinidade da isoprenalinai, portadora fatores, incluindo a via e a velocidade de administrao, a dose
de um grupo isopropila, muito maior por receptores 2 que administrada, e a presena ou ausncia de frmacos que possam
por receptores . Esses trs frmacos possuem efeitos signifi- interagir com esses agentes. Quando injetadas localmente, a nore-
cativos sobre receptores 1-adrenrgicos. Alteraes na posio pinefrina e a epinefrina provocam contrao da musculatura lisa
dos grupos hidroxila oo anel (para as posies 3 e 5, ou um vascular e vasoconstrio dos tecidos adjacentes por estimulao
nico grupo hidroxila na posio 4) leva a compostos com dos receptores -adrenrgicos. Os efeitos vasculares sistmicos
afinidade seletiva pelo receptor 2-adrenrgico (p. ex., terbu- que ocorrem aps a absoro dessas catecolaminas na circulao
talina e ritodrina). depende das concentraes plasmticas alcanadas e das aes do
7. Alm das modificaes estruturais, muitos dos compostos lis- frmaco nos receptores - e -adrenrgicos. Em concentraes
tados existem como ismeros pticos. Substituies no tomo plasmticas obtidas pela infuso intravenosa de 0,2 g/kg por
de carbono ou no carbono do ncleo feniletilamina pro- minutoii ou mais, a resposta norepinefrina reflete a estimulao
duz pares estereoisomricos. A substituio levorrotatria no
carbono aumenta os efeitos em receptores adrenrgicos. A
substituio dextrorrotatria no carbono aumenta a ativi- ii
Nota da Reviso Cientfica: prtica muito usual empregar-se a
dade estimulante sobre o SNC (p. ex., d-anfetamina). notao mg/kg/min para expressar a dose (mg/kg) administrada por
unidade de tempo (min). Ocorre nesse caso uma inadequao, pois a
primeira barra tem sentido matemtico (dividido por), mas a segunda
i
Nota da Reviso Cientfica: Muito conhecida no meio acadmico e apenas uma abreviao da palavra por. H dois modos de corrigir
na clnica como isoproterenol, a lista de Denominaes Comuns Bra- a expresso: a verso matemtica (mg/kg.min1) ou a verso mista
sileiras da Anvisa registra este frmaco como isoprenalina. (mg/kg por minuto), pela qual optamos neste texto.
CAPTULO 6 Agonistas Adrenrgicos 93

TABELA 6-1
Relaes Estrutura-atividade de Agonistas Adrenrgicos Selecionados
RECEPTOR DE
AGONISTA PREFERNCIA ESTRUTURA (NCLEO FENILETILAMINA)

H H H
5 6
4 1 C C N
3 2

Ao Direta
Dopamina D*, 1, 1 3OH, 4OH H H H
Dobutamina 1 3OH, 4OH H H
CH (CH2)2 OH

CH3
Norepinefrina , 1 3OH, 4OH OH H H
Levonordefrina 2, 1 3OH, 4OH OH CH3 H
Epinefrina , 3OH, 4OH OH H CH3
Isoprenalina (isoproterenol) 3OH, 4OH OH H CH(CH3)2
Orciprenalina (metaproterenol) 2 3OH, 5OH OH H CH(CH3)2
Terbutalina 2 3OH, 5OH OH H C(CH3)3
Salbutamol (albuterol) 2 3CH2OH, 4OH OH H C(CH3)3
Ritodrina 2 4OH OH CH3
CH2 CH2 OH

Isoetarina 2 3OH, 4OH OH CH2CH3 CH(CH3)2

Ao Principalmente Direta
Metoxamina 1 2OCH3, 5OCH3 OH CH3 H
Fenilefrina 1 3OH OH H CH3

Ao Mista
Efedrina , (SNC), OH CH3 CH3
Metaraminol , 3OH OH CH3 H

Ao Principalmente Indireta
Tiramina , 4OH H H H
Hidroxianfetamina , 4OH H CH3 H
Anfetamina , (SNC), H CH3 H
Metanfetamina , (SNC), H CH3 CH3

*Dopaminrgico.

Estereoismeros diferentes possuem aes opostas sobre receptores 1 e 2; assim, a seletividade por 1 mais aparente que real.
SNC, sistema nervoso central.

TABELA 6-2
Seletividade de Agonistas de Receptores Adrenrgicos
Epinefrina (1) Epinefrina Epinefrina Epinefrina
Levonordefrina (3) Levonordefrina Levonordefrina
Norepinefrina (10) Norepinefrina Norepinefrina
Isoprenalina Isoprenalina (0,05)
RA-a1 RA-a2 RA-b1 RA-b2
Fenilefrina (20) Oximetazolina Dobutamina Salbutamol (albuterol)
Metoxamina Tetrizolina (tetraidrozolina) Terbutalina
Brimonidina Bitolterol
Clonidina Salmeterol
Guanabenzo Ritodrina

Nota: Os frmacos listados na mesma coluna de um receptor adrenrgico (RA) ativam esse receptor. Em doses baixas, os frmacos abaixo dos receptores ativam
seletivamente um nico tipo de receptor. Conforme a dose desses frmacos seletivos aumentada, eles tambm podem ativar alguns dos outros tipos de recep-
tores. Os nmeros entre parnteses indicam a relao de potncia sobre receptores ( para 2); a epinefrina equipotente sobre esses receptores (portanto, a
relao igual a 1). As relaes de potncia so apenas aproximadas, e podem variar de acordo com o tecido e as espcies estudadas.
94 PARTE II Farmacologia de Grupos de Frmacos Especficos

dos receptores , causando aumento na presso arterial sistlica tores aumenta no s a fora de contrao (efeito inotrpico
e diastlica, com uma bradicardia reflexa provocada pela ativao positivo), como tambm acentua a velocidade de desenvolvimento
do reflexo barorreceptor. A bradicardia ocorre apesar da estimu- da fora e o subsequente relaxamento, resultando em menor inter-
lao direta dos receptores 1 cardacos pela norepinefrina, que valo sistlico. A propagao do potencial de ao excitatrio pelos
tende a aumentar a frequncia cardaca. tecidos de conduo tambm aumentada (efeito dromotrpico
Embora a mesma infuso de epinefrina estimule os receptores positivo). H um aumento na taxa de disparo das clulas marca-
- e 2-adrenrgicos na rede vascular, a resposta vasoconstritora passo (efeito cronotrpico positivo) e no automatismo em ms-
mais intensa mediada pelo receptor mascara o efeito vasodilata- culos normalmente quiescentes (ativao de clulas marca-passo
dor da estimulao do receptor 2, e o resultado final normalmente latentes).iii
uma vasoconstrio, similar observada com a norepinefrina. Todos os efeitos descritos so eficazmente antagonizados pelo
No entanto, em concentraes plasmticas baixas, como as alcan- bloqueio dos receptores . No entanto, foi demonstrado que a
adas por administrao intravenosa de 0,1 g/kg por minuto ou estimulao dos receptores 1-adrenrgicos, alm de aumentar a
menos, o efeito da epinefrina sobre os receptores -adrenrgicos contrao do miocrdio e prolongar o perodo refratrio, est asso-
menor, permitindo que a resposta vasodilatadora mediada pelo ciada a certas arritmias ventriculares que podem ocorrer durante
receptor 2 manifeste-se. Nessas condies, a presso arterial anestesia geral.41
mdia pode diminuir, podendo observar-se o efeito estimulante A estimulao dos receptores -adrenrgicos aumenta o tra-
direto da epinefrina sobre o miocrdio (taquicardia). Esse efeito balho do corao, o que eleva o consumo de oxignio cardaco.
no acontece com a norepinefrina porque ela no estimula os Em geral, a eficincia cardaca (relao entre o trabalho realizado
receptores 2. e o consumo de oxignio) diminui. O fornecimento de oxignio
A Figura 6-2 mostra as respostas cardiovasculares tpicas para o corao pelas artrias coronrias varia de acordo com a quan-
injeo intravenosa em bolo dessas catecolaminas. Os diferentes tidade relativa de ativao de receptores e produzida pelos
efeitos qualitativos de doses elevadas ou baixas de epinefrina agonistas adrenrgicos (Tabela 6-2) e com os reguladores meta-
sobre a presso arterial e a frequncia cardaca descritos anterior- blicos do fluxo sanguneo local.
mente tornam-se evidentes medida que as concentraes inicial-
mente elevadas do frmaco comeam a declinar no decorrer de Efeitos sobre a musculatura lisa no vascular
alguns minutos. Os agonistas adrenrgicos via de regra promovem relaxamento da
musculatura lisa dos rgos das cavidades torcica e abdominal.
Efeitos cardacos H diminuio da motilidade do trato gastrintestinal com a ati-
A norepinefrina e a epinefrina estimulam os receptores 1-adre- vao dos receptores 2-adrenrgicos na musculatura lisa, provo-
nrgicos localizados no msculo cardaco, nas clulas marca-passo cando relaxamento, e ativao dos receptores 2-adrenrgicos
e nos tecidos de conduo do corao; os receptores 2, tambm localizados nos nervos parassimpticos excitatrios, causando ini-
localizados nesses tecidos, mas em menor nmero, contribuem
para os efeitos cardacos da epinefrina. A estimulao dos recep- iii
Nota da Reviso Cientfica: Efeito batmotrpico positivo.
Frequncia cardaca (batimentos/minuto)

100

70

40
FIGURA 6-2 Representao esquemtica dos efeitos de trs
catecolaminas sobre a frequncia cardaca e a presso arterial
de co. Os frmacos foram administrados intravenosamente
por injeo em bolo de uma dose de 1 g/kg. Observe o efeito
bifsico da epinefrina. Inicialmente, o frmaco tem um efeito
parecido com a norepinefrina, aumentando a presso arterial
e reduzindo a frequncia cardaca. Entretanto, medida que 200
a concentrao de epinefrina cai para valores fisiolgicos, h
predomnio da ativao dos receptores -adrenrgicos. H,
ento, diminuio da presso diastlica e os efeitos cardacos
so evidenciados. A reduo na frequncia cardaca observada 160 Sistlica
com a norepinefrina e no incio da resposta epinefrina
Presso arterial (mm Hg)

provocada de modo indireto pelo reflexo barorreceptor. Os


efeitos dos frmacos mostrados aqui duram aproximada-
mente 5 minutos.
120

Diastlica
80

40 Norepinefrina Epinefrina Isoprenalina


CAPTULO 6 Agonistas Adrenrgicos 95

bio da liberao de acetilcolina. Os esfncteres so contrados em sensoriais ao crebro originadas na periferia. O reflexo de apneia
funo da estimulao de receptores 1. Situao similar ocorre na respiratria mediado centralmente induzido por frmacos que
bexiga urinria: o esfncter e os msculos do trgono contraem-se causam aumento da presso arterial.
em resposta estimulao dos receptores 1, enquanto o msculo
detrusor relaxado por estimulao dos receptores 2, causando Dopamina
reteno urinria. A resposta do tero varia conforme a espcie, Embora a dopamina seja primariamente um neurotransmissor do
a etapa do ciclo estral e a gestao. Geralmente, a ativao do SNC, ela tambm possui efeitos na periferia, onde os receptores
receptor 1-adrenrgico causa contrao, enquanto a do receptor de dopamina foram identificados em diversos tecidos. Estudos de
2-adrenrgico causa relaxamento. Em qualquer caso, com a dose clonagem molecular revelaram pelo menos cinco subtipos de
de epinefrina ou norepinefrina necessria para que esses efeitos receptores de dopamina (D1 a D5). Embora acredite-se que o
ocorram, tambm h estimulao cardiovascular significativa. subtipo de receptor D1 provoque vasodilatao perifrica, outros
Alm disso, os efeitos so muito transitrios para terem utilidade subtipos de receptores de dopamina tambm podem contribuir
teraputica. para os vrios efeitos perifricos da dopamina. Foram encontrados
A broncodilatao outro exemplo de relaxamento de mus- neurnios perifricos que contm dopamina em gnglios auton-
culatura lisa de grande importncia teraputica. Os receptores micos sob a forma de clulas pequenas, intensamente fluorescen-
2-adrenrgicos dos bronquolos so estimulados pela epinefrina. tes, e nos glomrulos renais. Evidncias sugerem que os neurnios
Embora a epinefrina seja frmaco de escolha para reverter o dopaminrgicos cooperam na transmisso do sistema nervoso sim-
broncospasmo associado a hipotenso, como no choque anafil- ptico, promovem relaxamento gastrintestinal e causam vasodila-
tico, os frmacos seletivos para receptores 2, como o salbutamol, tao em alguns leitos vasculares.
produzem broncodilatao com baixa estimulao concomitante
do receptor 1 cardaco, sendo, por isso, preferidos em pacientes Efeitos cardiovasculares
asmticos. A dopamina influencia a funo vascular por interao com
A epinefrina e a norepinefrina estimulam os receptores 1 a
diversos tipos de receptores, sendo usada terapeuticamente para
contrair a cpsula esplnica, embora em seres humanos esse efeito
manter a funo renal em caso de choque associado a dbito
no parea ser importante para aumentar o hematcrito. A ativa-
o dos receptores 1 pela epinefrina e norepinefrina resulta em cardaco comprometido. Embora a dopamina em baixas doses
piloereo por contrao dos msculos pilomotores da pele, e venha sendo utilizada dessa maneira h mais de 30 anos, atual-
midrase por contrao do msculo radial da ris. mente h um nmero crescente de evidncias sugerindo que esse
uso da dopamina deve ser abandonado. Dados iniciais, utilizando
Efeitos sobre as glndulas salivares medidas de depurao indiretas do fluxo sanguneo, sugeriram
A epinefrina e a norepinefrina afetam a secreo das glndulas que a dopamina estimula receptores D1 vasculares causando
salivares por ativao dos receptores adrenrgicos nas clulas dilatao seletiva das vasculaturas renal, celaca, heptica e
secretoras e pela estimulao dos receptores adrenrgicos vascu- mesentrica, e que ocorrem aumentos na taxa de filtrao glo-
lares, alterando o fluxo sanguneo glandular. As clulas secretoras merular e na excreo de Na+ em conjunto com o fluxo sangu-
das glndulas salivares maiores contm receptores adrenrgicos 1, neo renal aumentado.16 Em doses moderadas, acreditava-se que
1 e alguns 2. O principal receptor adrenrgico associado secre- a dopamina atuasse sobre receptores 1-adrenrgicos do miocr-
o de protenas o receptor 1, embora os receptores 1 tambm dio, aumentando a fora de contrao. Os crticos da dopamina
tenham uma funo secretora, e algumas evidncias sustentem em baixa dose sugeriram que a razo primria para qualquer
uma participao dos receptores 2, pelo menos em algumas esp- aumento observado no fluxo sanguneo renal com a dopamina
cies. O efeito principal da estimulao dos receptores 1 nas em baixas doses seria esse aumento no ndice cardaco, e no a
clulas secretoras lembra, qualitativamente, o provocado pela esti- vasodilatao renal,44 e que os riscos potenciais seriam maiores
mulao de receptores muscarnicos, pois h estimulao da secre- que os benefcios.30 Em doses mais altas, a dopamina tambm
o de gua e de eletrlitos. As glndulas salivares tambm
estimula receptores 1-adrenrgicos, que produzem vasoconstri-
possuem clulas mioepiteliais, nas quais a estimulao dos recep-
o. Assim como qualquer catecolamina, doses excessivas de
tores 1 provoca contrao ao redor dos cinos, contribuindo para
secreo. A estimulao dos receptores causa uma secreo mais dopamina podem causar taquicardia e gerar arritmias. Alm de
rica em protenas (p. ex., amilase). No geral, a caracterstica pre- estimular diretamente os receptores 1 e 1, a dopamina em
dominante da estimulao das glndulas salivares pela epinefrina doses moderadas a altas promove a liberao de norepinefrina
e pela norepinefrina uma secreo reduzida, com alta concen- das terminaes nervosas simpticas.
trao de protenas. O fenoldopam, um congnere farmacolgico da dopamina,
ativa seletivamente os receptores D1 em doses teraputicas. Esse
Respostas metablicas frmaco reduz a presso arterial mdia, aumenta o fluxo sangu-
As respostas metablicas ao estmulo dos receptores 2 e 1-adre- neo renal e causa diurese e natriurese. utilizado intravenosa-
nrgicos acarretam aumento transitrio na concentrao plasm- mente para tratamento agudo de hipertenso grave (Cap. 28).
tica de glicose, em decorrncia de glicogenlise heptica e
aumento da secreo de glucagon.1 A hiperglicemia provocada Outros efeitos
pela epinefrina exacerbada pela inibio da secreo de insulina, A dopamina est envolvida com a diviso sensorial do sistema
mediada pelo receptor 2. A hidrlise de triglicerdeos sofre influ- nervoso autnomo. A elevada concentrao de dopamina nas
ncia da estimulao de receptores 1 e 3, provocando aumento clulas principais do corpo carotdeo e os efeitos da hipxia nessas
na atividade da lipase de triglicerdeos e, subsequentemente, clulas sugerem que a dopamina um transmissor inibitrio
aumento da concentrao de cidos graxos livres circulantes. Os envolvido na modulao da frequncia de disparo das fibras sen-
receptores especficos que medeiam os efeitos metablicos variam soriais dessa estrutura.19 Existe a hiptese de que, por esse meca-
entre as espcies. nismo, a dopamina possa afetar as respostas cardiovasculares e
respiratrias.
Efeitos sobre o sistema nervoso central A dopamina em si no atravessa a barreira hematenceflica.
Embora as catecolaminas estejam amplamente envolvidas na neu- No entanto, a levedopa, que convertida em dopamina, entra no
rotransmisso central, seu acesso ao SNC restrito quando admi- SNC e utilizada no tratamento da doena de Parkinson (Cap. 15).
nistradas perifericamente, pois os grupos hidroxila no anel Cerca de 95% de uma dose oral de levodopa so normalmente
aromtico no permitem a passagem pela barreira hematencef- descarboxilados a dopamina na periferia,8 levando a efeitos cola-
lica. Entretanto, a injeo intravenosa de epinefrina produz diver- terais perifricos significativos atribudos dopamina. A dopamina
sos efeitos que so aparentemente centrais, incluindo a sensao tambm pode causar nuseas e vmitos como resultado da esti-
de ansiedade, nervosismo e apreenso. A maioria, desses efeitos, mulao da zona do gatilho quimiorreceptora bulbar, localizada
se no todos, aparentemente indireta, resultante de informaes fora da barreira hematenceflica.
96 PARTE II Farmacologia de Grupos de Frmacos Especficos

Cl H
COOH
N
HO CH2 C NH2 N

CH3 N
HO Cl H

Metildopa Clonidina
FIGURA 6-3 Frmulas estruturais de alguns agonistas de
receptores 2-adrenrgicos de ao central.
Cl Cl
NH O NH

CH N NH C CH2 C NH C
NH2 NH2
Cl Cl

Guanabenzo Guanfacina

Outra funo fisiolgica da dopamina a modulao da libe- so, em diferentes graus, agonistas seletivos dos receptores 2. A
rao de diversos hormnios da adenohipfiseiv. Ligando-se a metildopa, um derivado -metilado da dopa (diidroxifenilalanina,
receptores D2 nas clulas lactotrficas da adenohipfise, a dopa- um importante intermedirio na sntese de norepinefrina), entra
mina atua como hormnio inibidor da liberao de prolactina. nas terminaes nervosas, onde convertida no agonista seletivo
Embora a dopamina em si tenha seu uso teraputico limitado do receptor -adrenrgico, -metilnorepinefrina, pelo mesmo pro-
pela incapacidade de passar pela barreira hematenceflica, a cesso sinttico que converte dopa em norepinefrina. A -me-
bromocriptina e outros agonistas de receptores dopaminrgicos tilnorepinefrina est presente nas vesculas de armazenamento neu-
suficientemente lipossolveis para ingressar no SNC tm sido ronais nos nervos simpticos perifricos, e esse metablito da
utilizados com sucesso no tratamento de infertilidade feminina e metildopa praticamente equipotente norepinefrina como um
outros problemas resultantes da hiperprolactinemia. A bromo- vasoconstritor em seres humanos. Esse agente foi desenvolvido na
criptina tambm tem se mostrado eficaz no controle da secreo forma do frmaco levonordefrina, que utilizado como vasocons-
excessiva de hormnio do crescimento associada a adenomas tritor em solues anestsicas locais. A clonidina foi inicialmente
hipofisrios. Essa ltima aplicao teraputica surpreendente, utilizada como descongestionante nasal, mas logo se percebeu que
uma vez que na hipfise normal a dopamina um estimulante da ela reduzia a presso arterial. A clonidina um derivado imidazo-
liberao do hormnio do crescimento. lnico agonista seletivo do receptor 2-adrenrgico com efeitos peri-
fricos relativamente modestos. O guanabenzo e a guanfacina so
Agonistas de Receptores a-Adrenrgicos derivados da guanidina que, de maneira similar clonidina, tambm
O grupo de frmacos classificados como agonistas dos receptores ativam seletivamente receptores 2-adrenrgicos.
-adrenrgicos vem crescendo de maneira diversificada. Esses fr- Acredita-se que esses agonistas adrenrgicos de ao central
macos estimulam receptores -adrenrgicos, mas possuem baixa exeram seus efeitos anti-hipertensivos por ao sobre receptores
afinidade por receptores -adrenrgicos. A fenilefrina e a metoxa- 2 no ncleo do trato solitrio do tronco enceflico, levando a uma
mina diferem da epinefrina e da norepinefrina por serem agonistas diminuio na descarga simptica. Esse mecanismo de ao pro-
seletivos de receptores 1-adrenrgicos. Seu principal efeito farma- posto sustentado por experimentos envolvendo a administrao
colgico a contrao da musculatura lisa vascular, ocasionando estereotxica de agonistas dos receptores 2 no ncleo do trato
aumento na presso arterial sistlica e diastlica, e bradicardia solitrio, seguida por inibio dos efeitos de tais frmacos por
reflexa. Esses frmacos so usualmente administrados por via injeo de antagonitas de receptores no lquido cerebroespinal.
intranasal ou sistemicamente para o alvio temporrio da con- O bloqueio da converso da metildopa em -metilnorepinefrina
gesto nasal. Como esses frmacos aumentam a presso arterial, previne a ao anti-hipertensiva do frmaco.
a segurana com o seu uso sempre motivo de preocupao. O A administrao desses frmacos de ao central em seres
agonista -adrenrgico fenilpropanolamina foi amplamente utili- humanos causa diminio moderada da presso arterial mdia.
zado em medicamentos antigripais vendidos sem receita at que Esse efeito normalmente ocorre sem aumento na frequncia car-
estudos demonstraram que ele aumenta o risco de acidente vas- daca, pois a reduo da descarga simptica pelo SNC tende a
cular enceflico hemorrgico em mulheres,25 o que levou a U.S. reduzir o retorno venoso, a frequncia cardaca e o dbito card-
Food and Drug Administration (FDA) a ordenar a sua retirada aco. A guanfacina reduz a resistncia vascular perifrica sem afetar
desse tipo de medicamento. O metaraminol outro agonista com o dbito cardaco.18 A administrao intravenosa desses frmacos
aes similares fenilefrina e metoxamina, embora seja um pode aumentar agudamente a presso arterial como resultado de
agonista de ao mista (discutido posteriormente), pois libera estimulao dos receptores 2 vasoconstritores perifricos. Esse
catecolaminas alm de estimular diretamente os receptores efeito no costuma ser observado com a administrao oral.
1-adrenrgicos. A midodrina um frmaco sinttico mais recente O uso da clonidina no tratamento dos sintomas de abstinncia
que ativa receptores 1 seletivamente; tambm provoca vasocons- de opioides foi descoberto por acaso.29 Quando administrada a
trio e utilizada no tratamento da hipotenso postural causada indivduos dependentes que entram em abstinncia, a clonidina
por disfuno do sistema nervoso autnomo. bloqueia nuseas, vmitos, sudorese, diarreia e outros sintomas
Os agonistas de receptores 2-adrenrgicos clonidina, guana- provocados por uma descarga autonmica excessiva (Cap. 51).
benzo, guanfacina e metildopa (Fig. 6-3) penetram efetivamente no Evidncias indicam que a injeo sistmica ou intracerebral de
SNC e estimulam os receptores 2-adrenrgicos no crebro. Eles opioides inibe a atividade neural no locus ceruleus do tegmento
pontino dorsolateral. Com a interrupo do uso de opioides,
iv
Nota da Reviso Cientfica: Embora as regras de colocao de hfen parece haver diminuio da inibio de certos neurnios, que
do novo acordo ortogrfico determinem a grafia adeno-hipfise (in- passam a liberar uma quantidade excessiva de norepinefrina,
clusive cf. o novo Vocabulrio Ortogrfico da Lngua Portuguesa de 2009, dando origem aos sintomas de abstinncia. Por estimulao dos
acessvel em http://www.academia.org.br/abl/cgi/cgilua.exe/sys/start. receptores 2 pr-sinpticos nesses mesmos neurnios, a clonidina
htm?sid=23), optamos por respeitar o disposto pela Comisso de provoca inibio da liberao do neurotransmissor. A prtica
Terminologia Anatmica da Sociedade Brasileira de Anatomia (1 ed. clnica atual administrar clonidina por via oral logo aps a inter-
Editora Manole, S.Paulo, 2001). rupo do uso de opioides durante duas semanas ou at a desin-
CAPTULO 6 Agonistas Adrenrgicos 97

toxicao completa de opioides. De modo semelhante, pacientes Dobutamina


com problemas de dependncia alcolica, com certos distrbios A dobutamina um anlogo sinttico da dopamina que age como
neurolgicos ou com algumas formas de sndromes psicticas, agonista de receptores adrenrgicos, com pouco ou nenhum efeito
mostram alguma melhora em sua condio com a clonidina. sobre receptores dopaminrgicos.34 Os dois estereoismeros da
Outros estudos demonstraram que a clonidina possui efeitos anal- mistura racmica do frmaco apresentam efeitos diferentes sobre
gsicos e sedativos quando administrada isoladamente ou em os vrios tipos de receptores adrenrgicos; o efeito global esti-
combinao com opiodes, e a clonidina tem sido utilizada como mulao dos receptores 1 e 1 e inibio do receptor 1. A ao
coadjuvante na anestesia geral e no tratamento de alguns pacientes primria da dobutamina aumentar a contratilidade miocrdica
com dor crnica. A dexmedetomidina foi o primeiro agonista 2 e o dbito cardaco sem aumentar significativamente a frequncia
desenvolvido especificamente para uso como sedativo em pacien- cardaca. O efeito inotrpico resulta principalmente da estimula-
tes sob tratamento intensivo (Cap. 18). o direta dos receptores 1 no corao, com uma menor contri-
A oximetazolina tambm um derivado imidazolnico sele- buio da ativao de receptores 2. Normalmente, a resistncia
tivo para receptores 2A, constritor da musculatura lisa em deter- vascular perifrica varia muito pouco. Como os efeitos desse
minados vasos sanguneos, sendo utilizada como descongestionante frmaco sobre a presso arterial dependem de uma combinao
nasal. Outros agonistas imidazolnicos disponveis com a mesma de aes (ativao dos receptores 1 e 2 e bloqueio dos receptores
aplicao teraputica incluem a tetraidrozolina, a xilometazolina 1), alguns pacientes podem apresentar um grande efeito pressor,
e a nafazolina. A brimonidina e a apraclonidina so agonistas dos enquanto outros podem apresentar reduo moderada da presso
receptores 2 mais recentes que so utilizados para reduzir a de enchimento ventricular e da resistncia vascular perifrica. A
presso intraocular em pacientes com glaucoma. dobutamina usada para tratamento de curto prazo da insufici-
ncia cardaca aguda provocada por insuficincia cardaca conges-
Agonistas dos Receptores b-Adrenrgicos: tiva, infarto do miocrdio ou cirurgia cardaca.31
Isoprenalina
A isoprenalina, uma catecolamina sinttica, um potente agonista Agonistas Seletivos de Receptores b2-Adrenrgicos
no seletivo do receptor . A isoprenalina no distingue entre os Embora a isoprenalina e a epinefrina sejam capazes de relaxar a
subtipos de receptor 1, 2 e 3, tem uma afinidade muito baixa musculatura lisa dos brnquios, ambos os frmacos (especial-
pelos receptores -adrenrgicos, e no possui efeito significativo mente a isoprenalina) tambm podem causar taquicardia e arrit-
resultante da estimulao dos receptores . mias importantes. Esses efeitos colaterais limitam o uso teraputico
desses frmacos e estimularam a busca de agonistas seletivos
Efeitos cardacos e vasculares capazes de estimular receptores 2-adrenrgicos na musculatura
As aes da isoprenalina sobre o sistema cardiovascular baseiam-se lisa do tero e dos brnquios, porm com pouco efeito sobre os
exclusivamente na estimulao dos receptores -adrenrgicos receptores 1 do corao. Entretanto, mesmo os agonistas seleti-
(Fig. 6-2). Ela provoca diminuio acentuada na presso arterial vos para receptores 2 exercem efeitos sobre o corao, especial-
diastlica decorrente da vasodilatao mediada pelos receptores mente em doses mais elevadas. O metaproterenol, a terbutalina,
2 causada, principalmente, pelo relaxamento dos vasos sangu- o salbutamol, o levossalbutamol, o pirbuterol e o salmeterol so
neos no msculo esqueltico somado com alguma vasodilatao agonistas relativamente seletivos de receptores 2 que reduzem
adicional nos leitos vasculares renal e mesentrico. Tambm ocorre a resistncia das vias areas sem causar aumento da frequncia
aumento na presso arterial sistlica, resultante, em grande parte, cardaca to expressivo quanto o provocado pelo isoprenalina.
do aumento no dbito cardaco causado pelo aumento da contra- Esses frmacos so administrados por via inalatria, apesar de a
tilidade mediada pela estimulao dos receptores 1. Como a administrao oral de metaproterenol, salbutamol e terbutalina
isoprenalina tem efeito sobre a presso sistlica (discreto aumento) ser til em determinadas condies. Os efeitos sistmicos adver-
e a diastlica (reduo), a presso arterial mdia normalmente sos geralmente so maiores quando os frmacos so administra-
diminui. A frequncia cardaca aumentada pela estimulao dos dos pela via oral. A ritodrina, outro agonista seletivo de receptores
receptores 1 nas clulas marca-passo. A capacidade do frmaco 2, foi utilizada como relaxante uterino no controle em curto
em aumentar a excitabilidade e a velocidade de conduo no co- prazo do parto prematuro por muitos anos, mas foi retirada do
rao pode induzir palpitao e arritmias. As potentes aes ino- mercado em 2001. Esse frmaco era inicialmente administrado
trpicas e cronotrpicas podem acarretar aumento na demanda por via intravenosa, seguido, em alguns casos, por administrao
de oxignio pelo miocrdio em magnitude suficiente para provo- oral. O uso de agonistas 2 no tratamento de doenas broncos-
car isquemia. psticas discutido no Captulo 32.

Efeitos sobre a musculatura lisa dos brnquios Agonistas Adrenrgicos de Ao Indireta e de Ao


Como agonista de receptores 2-adrenrgicos, a isoprenalina Mista
relaxa a musculatura lisa brnquica, aliviando ou evitando a bron- Alguns ou todos os efeitos de vrios frmacos agonistas adrenr-
coconstrio. As desvantagens do uso de isoprenalina para alvio gicos so mediados pela liberao de norepinefrina dos terminais
de distrbios broncospsticos que limitam o seu uso clnico so: nervosos adrenrgicos. Essa ao decorre de seu transporte para
sua no seletividade pelos subtipos de receptores -adrenrgicos as terminaes nervosas adrenrgicas ou para as clulas cromafins
(o que pode redundar em taquicardia, palpitao e arritmias indu- da suprarrenal, nas quais so transferidos para as vesculas de
zidas pelo receptor 1) e o desenvolvimento de tolerncia e refra- armazenamento. Esses frmacos deslocam as catecolaminas de
tariedade pelo uso frequente.39 A introduo de agonistas seletivos seus locais de armazemento na vescula para um pool citoplasm-
para receptores 2 trouxe uma importante classe alternativa de tico nas terminaes nervosas ou clulas cromafins, de onde a
frmacos para broncodilatao. Embora os frmacos seletivos de norepinefrina ou epinefrina so liberadas. Esse pool citoplasm-
receptores 2 tenham efeitos cardacos mais discretos que a iso- tico difere daquele existente nas vesculas de armazenamento, no
prenalina, eles ainda retm potencial para provocar aumento da qual a liberao ocorre durante a estimulao nervosa. Esses fr-
frequncia cardaca e taquiarritmias. macos possuem um perfil farmacolgico similar ao da norepine-
frina. As diferenas que existem so associadas capacidade
Efeitos metablicos e outros efeitos relativa dos vrios frmacos em estimular diretamente os recep-
Embora a atividade agonista da isoprenalina sobre receptores tores ou e facilidade com que esses agentes conseguem ter
estimule a glicogenlise e a gliconeognese heptica, ela no to acesso ao SNC. Em contraste com a norepinefrina, esses frmacos
eficiente quanto a epinefrina para elevar os nveis plasmticos de geralmente no sofrem inativao rpida e so efetivos quando
glicose. A isoprenalina estimula a secreo de uma saliva rica em administrados pela via oral.
amilase e outras protenas. O frmaco tambm capaz de provo- A efedrina um exemplo de um frmaco de ao mista, ativo
car estimulao do SNC quando administrado em doses superio- por via oral. Alm de liberar norepinefrina, a efedrina um ago-
res s convencionalmente utilizadas na clnica. nista direto de receptores e . Ela pode provocar broncodilata-
98 PARTE II Farmacologia de Grupos de Frmacos Especficos

o, vasoconstrio, aumento da frequncia cardaca e estimulao A inativao e a eliminao metablica das catecolaminas
moderada do SNC. Sendo mais lipoflica, a anfetamina prima- podem envolver muitos processos, como ilustrado pelo destino da
riamente um frmaco de ao indireta pura que penetra com norepinefrina liberada endogenamente (Fig. 6-4). Aps a liberao
facilidade no SNC, onde estimula a liberao de catecolaminas. A neuronal, uma grande parte do neurotransmissor adrenrgico
anfetamina um potente estimulante central que provoca diver- (80%, em alguns casos) retorna terminao nervosa por um
sos efeitos, incluindo aumento do estado de alerta, diminuio da processo ativo de captura neuronal. A norepinefrina que perma-
fadiga, aumento do desempenho atltico e euforia. Embora um nece na fenda sinptica fica sujeita a O-metilao pela catecol-O-
indivduo sob anfetamina possa trabalhar mais rapidamente, h metiltransferase (COMT) aps a captura pelas clulas efetoras
um aumento desproporcional do nmero de erros cometidos. A ps-sinpticas. A norepinefrina que se difunde para fora da juno
necessidade de sono pode ser postergada com a anfetamina, mas pode ser captada por outras clulas e metabolizada pela COMT.
no diminuda. Seus correlatos so a dextroanfetamina e a metan- Quando o transmissor O-metilado originando normetanefrina,
fetamina. Em comparao com a anfetamina, ambas tendem a ter no pode ser mais transportado para a terminao nervosa adre-
mais efeitos centrais que perifricos. A adio de um nico grupo nrgica, mas sim levado pela corrente sangunea at o fgado, onde
hidroxila (4-OH), formando a hidroxianfetamina, produz um grande parte desaminada pela MAO heptica.12 Parte do neu-
composto com menor atividade sobre o SNC. rotransmissor liberado, em sua forma intacta, tambm se difunde
comum o desenvolvimento de tolerncia aguda (taquifilaxia) da fenda sinptica para a circulao.
administrao repetida dos frmacos adrenrgicos de ao indi- Grande parte da norepinefrina transportada ativamente de
reta. Doses mltiplas de agonistas adrenrgicos de ao indireta ou volta para o neurnio retorna por processo ativo para as vesculas
mista podem levar depleo de neurotransmissores, gerando de armazenamento, de onde podem ser liberadas novamente
reduo ou perda de atividade em resposta estimulao nervosa. com a estimulao neuronal. Uma parcela menor desaminada
Como classe, esses frmacos tambm so suscetveis a diversos tipos pela MAO localizada na membrana externa da mitocndria,
de interaes medicamentosas. Compostos como os antidepressivos formando 3,4-diidroxifenilglicoaldedo. A maior parte do alde-
tricclicos e alguns frmacos que bloqueiam neurnios adrenrgicos do convertida em um glicol, e o restante, em um cido. Ambos
interferem competitivamente com a captao de agonistas de os metablitos entram na circulao, onde so, por fim, O-meti-
ao indireta pelos terminais adrenrgicos, impedindo a liberao lados pela COMT. Os principais produtos metablicos da nore-
subsequente de norepinefrina. Os inibidores da MAO promovem pinefrina resultantes da ao combinada da MAO e da COMT
acmulo intraneuronal de catecolaminas, que so liberadas por (e vrias redutases e desidrogenases auxiliares) so o cido 3-me-
esses agonistas. A combinao de um inibidor da MAO com um toxi-4-hidroximandlico, tambm denominado cido vanil-
simpatomimtico de ao indireta ou mista tipicamente resulta em mandlico, e o 3-metoxi-4-hidroxifenilglicol.10 Cerca de 90% da
liberao excessiva de catecolaminas, com consequncias graves. quantidade total de norepinefrina endgena eliminada na urina
Alguns compostos de ao mista, como a tiramina, esto natural- encontra-se sob a forma de cido vanilmandlico e 3-metoxi-4-
mente presentes em alimentos e bebidas, e representam um grande hidroxifenilglicol; o restante consiste em outros compostos
risco a pacientes que fazem uso de inibidores da MAO. O-metilados e menores quantidades de outros derivados e de no-
repinefrina no metabolizada.28 Alguns desses produtos so conju-
gados com sulfato ou cido glicurnico antes de serem eliminados
ABSORO, DESTINO E ELIMINAO pelos rins.
As catecolaminas administradas exogenamente e a dopamina
Como discutido na seo sobre qumica e relao estrutura-ativida- e a epinefrina endgenas so transportadas e metabolizadas de
de, a via de administrao dos agonistas adrenrgicos determinada modo muito parecido com a norepinefrina, embora com algumas
pela estrutura qumica. Todas as catecolaminas e alguns outros diferenas. A inativao metablica da epinefrina e da maioria das
frmacos, exceto quando modificados especificamente no carbono catecolaminas injetadas (inclusive a norepinefrina) depende em
da cadeia lateral, podem sofrer destruio enzimtica no trato grande parte da COMT, pois essa enzima est amplamente distri-
gastrintestinal. Via de regra as catecolaminas so administradas buda pelo organismo e a administrao de catecolaminas exge-
sistemicamente, por injeo parenteral ou infuso intravenosa. A nas faz com que elas sejam distribudas muito alm das junes
instilao tpica e a inalao so as vias preferidas de administrao neuroefetoras sinpticas. Nesse caso, a predominncia da degrada-
para aplicaes ocular e respiratria, respectivamente. o enzimtica inicial pela COMT faz com que sejam observadas

Neurnio Tecidos extraneuronais Urina


Fenda
adrenrgico sinptica Conjugao
heptica
e renal

MAO COMT VMA, MHPG


MAO
NE COMT Normetanefrina

NE
Vescula
secretora
Epinefrina
Catecolaminas
exgenas

FIGURA 6-4 Biotransformao e eliminao de catecolaminas. Aps sua liberao, at 80% da norepinefrina (NE) so captados por um processo
de recaptura pela terminao nervosa, no qual a maior parte reciclada nas vesculas de armazenamento, e parte metabolizada pela monoamino-
oxidase (MAO) mitocondrial. Os tecidos extraneuronais metabolizam as catecolaminas liberadas endogenamente pela ao da catecol-O-metil-
transferase (COMT) e da MAO. As substncias eliminadas incluem os metablitos cido 3-metoxi-4-hidroximandlico (ou cido vanilmandlico,
VMA) e 3-metoxi-4-hidroxifenilglicol (MHPG), e normetanefrina, pequenas quantidades de catecolaminas no metabolizadas, e os correspon-
dentes conjugados sulfato e glicurondeos. Os vasoconstritores injetados e alguns outros agonistas adrenrgicos tambm sofrem biotransformao
e so eliminados por algumas dessas mesmas vias.
CAPTULO 6 Agonistas Adrenrgicos 99

altas concentraes de derivados O-metilados na urina. Em pa- Um efeito adverso associado administrao local de descon-
cientes com feocromocitoma, o porcentual relativamente grande gestionantes nasais a congesto de rebote, uma tumefao crnica
de catecolaminas produzidas pela medula suprarrenal conver- das membranas mucosas nasais aps cessado o efeito do frmaco.
tido nessa glndula em metanefrina e normetanefrina. Esses dois Essa resposta ocorre com maior probabilidade com os desconges-
metablitos so liberados no plasma, e sua determinao no plasma tionantes nasais seletivos de receptores 2 de ao prolongada, que
um teste sensvel para feocromocitoma.10 Assim como a nore- possuem a estrutura imizadolina. A superdosagem, com efeitos
pinefrina e epinefrina, a dopamina tambm substrato para MAO sistmicos, costuma manifestar-se por sinais de estimulao adre-
e COMT. O metablito formado pela ao combinada dessas duas nrgica excessiva. Os derivados da imidazolina como a tetraidro-
enzimas o cido homovanlico. Diferentemente de outras cate- zolina e a oximetazolina podem, paradoxalmente, causar sonolncia,
colaminas endgenas, a dopamina administrada por infuso intra- sono comatoso com hipotenso, e bradicardia. Acredita-se que
venosa tem sua ao significativamente potencializada pelos esses efeitos sejam causados pela entrada dos frmacos no SNC,
inibidores da MAO. onde estimulam receptores 2-adrenrgicos centrais. Bebs e crian-
Um pequeno porcentual da epinefrina injetada como vaso- as so especialmente suscetveis a esses efeitos adversos.
constritor durante anestesia local captado pelas terminaes Descongestionantes como nafazolina e tetraidrozolina tambm
nervosas adrenrgicas do paciente, sendo liberada durante estimu- so utilizados para constrio de vasos conjuntivais e para aliviar
lao nervosa simptica.14 Da mesma forma, uma pequena quan- o prurido em olhos hipermicos (vermelhos). Em alguns casos,
tidade da dopamina administrada pode ser convertida em esses frmacos so combinados com outros agentes no tratamento
norepinefrina por hidroxilao em terminais adrenrgicos. de distrbios do epitlio da crnea ou da conjuntiva.
As no catecolaminas no esto sujeitas a metabolismo pela Os agonistas adrenrgicos so bastante usados para produzir
COMT e, em geral, a durao de sua ao significativamente hemostasia durante uma cirurgia ou para potencializar a anestesia
mais longa que a das catecolaminas. Os agonistas de receptores 2 local. Quando aplicados topicamente ou administrados por injeo
de ao central utilizados no tratamento da hipertenso so admi- com ou sem anestsico local, os agonistas adrenrgicos podem, em
nistrados por via oral e eliminados em grande parte inalterados (p. determinadas situaes, aumentar significativamente a visibilidade
ex., clonidina), ou so amplamente metabolizados (p. ex., guana- do campo operatrio. Como a vasoconstrio temporria, esses
benzo), ou so ainda em parte metabolizados e em parte elimi- frmacos no podem ser utililizados como substitutos para um
nados na forma inalterada (p. ex., guanfacina, metildopa). Vrios controle adequado de sangramento durante uma cirurgia. Os ago-
dos agonistas seletivos dos receptores 2 so eliminados na urina nistas adrenrgicos devem sempre ser utilizados com cuidado
como conjugados de sulfato ou cido glicurnico. especial durante anestesia geral, pois certos anestsicos inalatrios
Os agonistas adrenrgicos de ao indireta, que agem deslo- (p. ex., halotano) predispem o corao ao arritmognica dos
cando o neurotransmissor norepinefrina do pool citoplasmtico, agonistas adrenrgicos.13,23 Por fim, considera-se como contraindi-
devem primeiramente entrar no neurnio de modo a provocar cao absoluta a injeo de vasoconstritores em segmentos apen-
essa liberao. Enquanto permanecem no citoplasma, esses com- diculares irrigados por artrias terminais. A no observao dessa
postos esto sujeitos a desaminao pela MAO e outras enzimas. recomendao foi causa de relatos de necrose tecidual e gangrena
Uma pequena quantidade de tiramina no neurnio oxidada no em dedos das mos e dos ps, das orelhas e do pnis. Um estudo
carbono , formando a octopamina. A octopamina, que possui mais recente demonstrou que a epinefrina em associao com
apenas fraca atividade adrenrgica, pode ser transportada para as lidocana no causou sequelas adversas quando administrada
vesculas de armazenamento, nas quais pode agir como um falso para anestesia local de dedos.50 A utilizao de vasoconstritores para
hemostasia cirrgica e como adjuvantes em anestesia local ser
transmissor.27 Outras vias de metabolismo dessas no catecolami-
discutido a seguir, na seo sobre aplicaes odontolgicas.
nas compreendem p-hidroxilao, N-desmetilao, desaminao,
conjugao no fgado e nos rins, ou uma combinao de todas
essas vias. A anfetamina e a efedrina, que so resistentes ao da Tratamento de Hipotenso e Choque
MAO (tambm encontrada em abundncia no trato gastrintesti- O choque uma condio causada por perfuso tecidual inade-
nal), podem ser administradas oralmente. quada. Ele est normalmente associado a uma diminuio na
presso arterial e, se no tratado, pode rapidamente evoluir para
falncia mltipla de rgos. O choque possui muitas causas, com-
preendendo hemorragia; perda de lquidos por diarreia ou quei-
USOS TERAPUTICOS GERAIS maduras de terceiro grau; distribuio inadequada dos lquidos
internos em razo de sepse ou anafilaxia; desequilbrio do tnus
As aplicaes clnicas dos agonistas adrenrgicos podem ser divi- autonmico resultante de frmacos ou leso medular; e dbito
didas em oito categorias principais: vasoconstrio local, vasocons- cardaco insuficiente causado por infarto do miocrdio, arritmia,
trio para o tratamento de hipotenso e choque, broncodilatao, problemas mecnicos ou obstruo do fluxo. Na maioria dos casos
relaxamento da musculatura lisa uterina, usos oftlmicos, alvio de hipotenso, ocorre estimulao simptica mediada pelo reflexo
dos estados alrgicos (inclusive anafilaxia), estimulao do SNC e barorreceptor, provocando taquicardia, vasoconstrio perifrica,
controle da hipertenso. A escolha de um frmaco especfico para dispneia, sudorese excessiva e distrbios mentais.
cada uma dessas aplicaes depende da contribuio relativa dos O tratamento do choque inclui intervenes especficas desti-
receptores -adrenrgicos, -adrenrgicos ou dopaminrgicos para nadas a reverter o problema subjacente e medidas no especficas
a resposta nos tecidos, e a seletividade do frmaco para um subtipo para manter uma circulao efetiva. Se a hipotenso for resultante
de receptor. Outros fatores que determinam a escolha incluem o de perda de sangue ou lquidos (choque hipovolmico), impe-se
efeito teraputico versus efeitos adversos e fatores farmacocinti- reposio de volume intravascular com sangue ou outros lquidos
cos, como a taxa e vias de absoro, durao da ao e destino intravenosos, ou ambos. Outros tratamentos especficos so antibi-
metablico. A maioria dos agonistas adrenrgicos disponveis ticos em caso de sepse, cirurgia para corrigir danos miocrdicos
comercializada na forma de sais hidrossolveis. A seo a seguir passveis de reparao, e antdotos para reverter efeitos de super-
discute todos esses usos teraputicos, indicando em cada caso um dosagem de frmacos. Por fim, quando o choque desenvolve-se em
ou mais frmacos de escolha. condies normovolmicas os agonistas adrenrgicos podem ser
teis para reestabelecer a presso arterial e corrigir a distribuio
Vasoconstrio Local do fluxo sanguneo, especialmente para os rgos vitais.
Diversos agonistas adrenrgicos em vrias formulaes gotas, O tratamento farmacolgico do choque tem trs objetivos
sprays, aerossis e oral tm se mostrado teis para o alvio tem- gerais: (1) constrio dos vasos de capacitncia para reduzir o
porrio de sintomas de congesto nasal associada a diversas causas. represamento venoso, (2) dilatao dos vasos de resistncia para
Esses compostos so agonistas dos receptores (1, 2, ou ambos) aumentar a perfuso de rgos vitais, e (3) aumentar a contratili-
e possuem efeitos estimulantes mnimos sobre o SNC. A fenile- dade do miocrdio para aumentar o dbito cardaco. Os agonistas
frina, a pseudoefedrina e a oximetazolina so exemplos comuns adrenrgicos so usados para tratar vrias condies associadas
desses compostos. hipotenso. Os agonistas -adrenrgicos (p. ex., fenilefrina), que
100 PARTE II Farmacologia de Grupos de Frmacos Especficos

causam vasoconstrio e, por conseguinte, aumentam a presso antagonistas dos receptores muscarnicos como a atropina provo-
arterial, so mais teis em episdios de disfuno do sistema quem uma dilatao pupilar muito mais pronunciada, os agonistas
nervoso simptico resultantes de anestesia raquidiana ou super- adrenrgicos so teis pois causam midrase sem paralisia do
dosagem de frmacos hipotensores. Entretanto, so menos ben- msculo ciliar (ciclopegia). Uma midrase ainda mais intensa pode
ficos em outros estados de choque associados a hipotenso, pois ser obtida pela associao de um frmaco bloqueador de recep-
podem reduzir o fluxo de sangue para os rins e outros rgos tores muscarnicos e um agonista adrenrgico. A fenilefrina e a
mesentricos. hidroxianfetamina so os principais agonistas adrenrgicos utili-
No choque cardiognico, cuja causa mais frequente o infarto zados como midriticos.
agudo do miocrdio, os agonistas 1-adrenrgicos podem ser teis, Os mecanismos para reduo da presso intraocular pelos
mas a melhora da perfuso tecidual e do fluxo sanguneo corona- frmacos agonistas adrenrgicos no esto bem elucidados, mas
riano quase sempre acompanhada de aumento da demanda de vrios deles parecem reduzir a produo e aumentar o fluxo
oxignio pelo miocrdio. Um frmaco como a isoprenalina, que de drenagem do humor aquoso, sendo teis para o tratamento de
tipicamente provoca taquicardia, pode piorar a isquemia miocr- glaucoma de ngulo aberto. Esses frmacos incluem os agentes
dica e predispor a arritmias um corao j comprometido. A adrenrgicos no seletivos epinefrina e dipivefrina (um profr-
dopamina tem sido bastante utilizada para o tratamento inicial do maco da epinefrina), e os agonistas seletivos de receptores 2-adre-
choque cardiognico, pois provoca vasodilatao menos generali- nrgicos apraclonidina e brimonidina. O tratamento do glaucoma
zada que os -agonistas tpicos, aumenta a fora de contrao do discutido no Captulo 8.
corao sem aumentar a frequncia cardaca e, por meio de esti-
mulao dos receptores dopaminrgicos, pode melhorar a perfu- Tratamento de Estados Alrgicos
so renal e mesentrica.16,38 No entanto, estudos mais recentes tm Os agonistas adrenrgicos, particularmente a epinefrina, so espe-
levantado dvidas sobre os benefcios da dopamina.30,44 A dobuta- cialmente teis para reverter os efeitos da histamina e de outros
mina, de modo similar dopamina, pode aumentar a fora de con- mediadores envolvidos em reaes alrgicas. Em contraste com os
trao do miocrdio sem alterar a frequncia cardaca e tambm anti-histamnicos, os agonistas adrenrgicos so antagonistas fisio-
utilizada em pacientes com insuficincia cardaca. lgicos, produzindo respostas opostas aos efeitos agudos da hista-
mina e dos autacoides associados. Em casos de reaes alrgicas
Broncodilatao agudas, como urticria, a injeo subcutnea de 0,1 mL a 0,5 mL
As doenas pulmonares obstrutivas agudas e crnicas so caracte- de epinefrina 1:1.000 deve ser adequada. J em caso de distrbios
rizadas por aumento da resistncia inspiratria e expiratria. His- fulminantes, como o choque anafiltico, preciso que a absoro
toricamente, os agonistas adrenrgicos tm desempenhado papel da epinefrina seja mais rpida que a possibilitada pela injeo
importante no alvio dessas condies. A epinefrina ou a isopre- subcutnea, especialmente se a circulao estiver comprometida.
nalina, administradas por spray ou aerossol, aliviam prontamente Nessa condio, recomenda-se ou a injeo intramuscular (intra-
as vias areas brnquicas contradas. No entanto, a estimulao de lingual) de 0,3 mL a 0,5 mL de epinefrina 1:1.000 ou, se tiver
receptores 1 por esses frmacos pode causar palpitaes e arrit- sido providenciado um acesso venoso, a administrao intravenosa
mias, o que limita em grande parte o seu uso clnico. Outro efeito lenta de epinefrina 1:10.000 (0,1 mg em 5 minutos). Com essa
indesejvel da epinefrina a secura de mucosas, em funo da ltima via de administrao, h um risco considervel de precipi-
diminuio das secrees. tar arritmias cardacas e fibrilao ventricular graves. Em funo
Atualmente, os agentes adrenrgicos mais utilizados no trata- do rpido metabolismo da epinefrina, pode ser necessria uma
mento de doena broncospstica so os agonistas com seletividade nova injeo a intervalos de 5 a 15 minutos. A administrao
para receptores 2-adrenrgicos, uma vez que provocam bronco- subcutnea geralmente possibilita a mais longa durao da ao,
dilatao acentuada com menos efeitos sobre o corao que os e a injeo intravenosa, a mais curta.
agonistas no seletivos. Os agonistas seletivos de receptores 2
utilizados para broncodilatao incluem metaproterenol, terbuta- Estimulao do Sistema Nervoso Central
lina, salbutamol, levossalbutamol, pirbuterol, salmeterol e formo- Durante muitos anos, alguns agonistas adrenrgicos foram utiliza-
terol. A durao de ao do salmeterol e do formoterol de dos clinicamente por sua capacidade de estimular certas funes
aproximadamente 24 horas,42 o que pode ser benfico para o tra- do SNC que provocam aumento do estado de alerta e da capaci-
tamento de pacientes asmticos.39 Os frmacos de ao mais curta dade de ateno, e diminuio da sensao de fadiga. Outro efeito
so utilizados para reverter a broncoconstrio aguda, enquanto o teraputico potencial desses agentes a estimulao do hipo-
salmeterol e o formoterol so utilizados de maneira profiltica para tlamo lateral e, com isso, o aumento da sensao de saciedade.
prevenir a broncoconstrio. O Captulo 32 contm uma discusso Os principais frmacos simpatomimticos que atravessam a bar-
mais completa sobre o uso desses agentes na asma brnquica. reira hematenceflica so a efedrina, as anfetaminas e o metilfe-
nidato. Por causa da histria de abuso de frmacos similares
Relaxamento Uterino anfetamina, sua aquisio e uso so rigorosamente controlados por
Em funo de seu efeito relaxante sobre a musculatura lisa uterina, vrias leis estaduais e federais.
os agonistas seletivos de receptores 2-adrenrgicos tm sido uti- O principal uso aceito da anfetamina e de frmacos relacio-
lizados para retardar o trabalho de parto prematuro. Os frmacos nados para o tratamento de crianas com transtorno do dficit
que controlam o parto prematuro so denominados tocolticos. Os de ateno/hiperatividade. O uso de estimulantes do SNC, acom-
agonistas 2 so eficazes para o relaxamento uterino por apenas panhado de psicoterapia e aconselhamento familiar, tem resultado
alguns dias. A estimulao simultnea de receptores cardacos em melhoras importantes de caractersticas desse transtorno como
pode causar palpitao e arritmias, o que limita a utilidade desses inquietude, curto tempo de ateno e impulsividade. O frmaco
frmacos. O agonista 2 ritodrina foi utilizado quase que exclusi- mais utilizado no tratamento desse transtorno o metilfenidato;
vamente como relaxante uterino, mas foi retirado do mercado em ele possui uma durao de ao relativamente curta (3 a 5 horas),
2001 pela preocupao com a segurana. Atualmente, a terbuta- necessitando de uma segunda dose que normalmente deve ser
lina o nico agonista 2-adrenrgico disponvel em uma formu- administrada pelos professores ou cuidadores. Agentes alternati-
lao que pode ser injetada como um agente tocoltico, mas no vos cujo uso vem aumentando nos ltimos anos so uma formu-
aprovada pela FDA para esse propsito e esse uso no reco- lao de metilfenidato de liberao prolongada ou uma combinao
mendado pelo seu fabricante. de anfetamina com dextroanfetamina.17 Outra aplicao clnica
dos estimulantes adrenrgicos do SNC para o tratamento da
Aplicaes Oftlmicas narcolepsia, um distrbio caracterizado por crises de sono incon-
As duas principais indicaes oftalmolgicas para os agonistas trolvel durante o dia. A modafinila, um estimulante central no
adrenrgicos so a produo de midrase moderada e a reduo adrenrgico, um agente alternativo com um perfil diferente de
da presso intraocular. A midrase mediada pela estimulao de efeitos adversos (p. ex., maior incidncia de cefaleia, menor esti-
receptores 1-adrenrgicos no msculo radial do olho. Embora os mulao cardiovascular).
CAPTULO 6 Agonistas Adrenrgicos 101

Uma aplicao clnica que tem atrado ateno considervel TABELA 6-3
a supresso farmacolgica da fome como auxiliar teraputico
de curto prazo em programas de emagrecimento. Entre os fr- Concentrao e Quantidade de Vasoconstritores
macos que causam anorexia esto anfetaminas, dietilpropiona, Adrenrgicos em Tubetes de Anestesia Local de
fentermina e efedrina. Alguns estados dos Estados Unidos res- uso Odontolgico
tringem o uso de anfetaminas para emagrecimento, pois so
frmacos com potencial de abuso relativamente alto. A efedrina QUANTIDADE POR
no tem seu uso aprovado para emagrecimento, mas era um TUBETE
componente comum de produtos herbceos de ingesto oral ODONTOLGICO
(efedra, ma huang) e suplementos dietticos comercializados VASOCONSTRITOR DILUIO (g/1,8 mL)
para aumentar o dispndio energtico e reduzir a massa corporal.
Em sua primeira ao formal contra um medicamento fitoter- Cloridrato de epinefrina 1 : 200.000 9
pico, a FDA baniu o uso de alcaloides da efedra, incluindo a Cloridrato de epinefrina 1 : 100.000 18
efedrina, nesses produtos. Cloridrato de epinefrina 1 : 50.000 36
O uso teraputico desses frmacos simpatomimticos anore- Cloridrato de levonordefrina 1 : 20.000 90
xgenos clssicos limitado pelos seus efeitos colaterais, incluindo
estimulao do SNC, insnia, ansiedade, nervosismo, distrbios
gastrintestinais, estimulao cardiovascular e desenvolvimento de
dependncia psicolgica. Alm disso, esses frmacos geralmente
mente, eficcia clnica de epinefrina a 1:100.000, medida pelo
no apresentam benefcios a longo prazo se no acompanhados prolongamento da anestesia odontolgica. O efeito mximo reco-
por uma rigorosa restrio calrica, sendo normalmente consumi- mendado de vasoconstritores para anestesia de bloqueio nervoso
dos para tornar uma dieta rgida mais aceitvel. So contraindica- o equivalente ao efeito de epinefrina a 1:100.000. Caso seja ne-
dos para pacientes sob tratamento com inibidores da MAO e cessria hemostasia tecidual local para procedimentos cirrgicos,
pacientes portadores de hipertenso, arritmias cardacas, tireoto- como durante uma cirurgia periodontal, o cirurgio-dentista pode
xicose ou outras doenas cardiovasculares graves. optar por infiltrar a rea com soluo anestsica local contendo
epinefrina 1:50.000. No entanto, injees repetidas de lidocana
Tratamento da Hipertenso a 2% com epinefrina 1:50.000 podem causar necrose tecidual e
Como mencionado anteriormente e discutido no Captulo 28, microescaras.2
quatro agonistas seletivos para receptores 2-adrenrgicos de ao Os vasoconstritores possuem diversas aplicaes teis quando
central so utilizados no tratamento da hipertenso: clonidina, utilizados com solues anestsicas locais. Em primeiro lugar, eles
guanabenzo, guanfacina e metildopa. Eles agem sobre os recepto- prolongam em vrias vezes a durao da anestesia local e podem
res 2 centrais que esto envolvidos na regulao autonmica do aumentar a frequncia de sucesso de bloqueio nervoso.24 A Tabela
sistema cardiovascular. A ativao dos neurnios inibitrios no 6-4 apresenta o efeito de vasoconstritores sobre a durao da anes-
crebro provoca vasodilatao perifrica por inibio da descarga tesia local. Em segundo lugar, a toxicidade sistmica do anestsico
simptica do SNC, e diminuio do dbito cardaco por aumento local pode ser miminizada pela reduo de seu pico de concentra-
do tnus vagal e reduo do tnus simptico. Geralmente, esses o sangunea.7 Terceiro, quando as solues anestsicas so admi-
frmacos no reduzem o tnus simptico tanto quanto os inibi- nistradas por infiltrao, os vasoconstritores tendem a reduzir a
dores de ao perifrica do sistema nervoso simptico ou de seus perda de sangue associada a procedimentos cirrgicos (Cap. 16).
receptores (Cap. 7). A anestesia local com vasoconstritores tem sido responsabili-
zada por condies isqumicas da polpa e do osso alveolar, e esta
ltima tem sido associada a uma maior incidncia de ostete aps
USOS TERAPUTICOS EM ODONTOLOGIA avulses dentrias.5 A presena de agonistas adrenrgicos vaso-
constritores tambm pode causar ou acentuar uma leso tecidual
Os vasoconstritores so amplamente utilizados em associao com no local de injeo.
solues anestsicas locais. A epinefrina o vasoconstritor mais Com relao toxicidade, devem considerar-se os efeitos sis-
usado na Odontologia, e a levonordefrina (o ismero l da norde- tmicos dos vasoconstritores aps injeo intraoral. Uma questo
frina), o utilizado com menor frequncia, usualmente com me- frequentemente enfrentada pelo dentista se ele deve administrar
pivacana. uma soluo anestsica local que contenha um vasoconstritor a
A Tabela 6-3 apresenta as concentraes e a quantidade de um paciente com doena cardiovascular. Diz-se tradicionalmente
vasoconstritores adrenrgicos contidos em tubetes de anestsicos que os vasoconstritores contidos em tubetes anestsicos para uso
locais para uso odontolgico comercialmente disponveis. A con- odontolgico provocam pouco ou nenhum efeito sistmico clini-
centrao de levonordefrina mencionada equivale, aproximada- camente significativo. Alguns estudos mais antigos recomendam a

TABELA 6-4
Efeitos da Epinefrina sobre a Durao da Anestesia Local
DURAO

ANESTSICO LOCAL VASOCONSTRITOR MDIA (min) MXIMA (min)

Lidocana a 2% Nenhum 44 100


Lidocana a 2% Epinefrina 1:1.000.000 57 130
Lidocana a 2% Epinefrina 1:750.000 67 145
Lidocana a 2% Epinefrina 1:250.000 90 175
Lidocana a 2% Epinefrina 1:50.000 88 210

Adaptado de Keesling GG, Hinds EC: Optimal concentrations of epinephrine in lidocaine solutions, J Am Dent Assoc 66: 337-340, 1963.
Nota: Os dados foram obtidos por cirurgies-dentistas com pacientes submetidos a exodontia. As duraes mdia e mxima da anestesia foram avaliadas pela
luxao dental e pelo uso de sondas para os efeitos em tecidos moles. Todas as injees foram bloqueios do nervo alveolar inferior; 24 pacientes foram includos
em cada grupo.
102 PARTE II Farmacologia de Grupos de Frmacos Especficos

administrao de anestsicos locais com vasoconstritores em pa- Estudos mais recentes confirmam essas recomendaes (ver
cientes cardacos caso necessrio para uma anestesia adequada, Bibliografia). Como alternativa, demonstrou-se que preparaes
uma vez que os benefcios de um controle satisfatrio da dor eram anestsicas locais eficazes sem agentes vasoconstritores (p. ex.,
maiores que os riscos impostos por quantidades pequenas de va- mepivacana a 3%) podem causar anestesia local clinicamente
soconstritor.35 A validade dessa afirmativa depende do grau de es- efetiva, especialmente para procedimentos de bloqueio nervoso
tresse do paciente e da quantidade, velocidade e forma de injeo (Cap. 16).
da soluo contendo epinefrina. Com frequncia, necessrio realizar retrao gengival para
Nas ltimas trs dcadas, diversos estudos bem controlados procedimentos cirrgicos dentrios e para preparar moldagens.
evidenciaram um aumento significativo nas concentraes plas- Alm de adstringentes, como o zinco ou sais de alumnio, existem
mticas de catecolaminas em repouso e alteraes em algumas disponveis fios retratores de algodo impregnados com epinefrina
medidas da funo cardaca (p. ex., aumento no volume sistlico), racmica (ismeros d e l), contendo at 1,2 mg de frmaco por
mesmo com as pequenas quantidades de vasoconstritores utiliza- polegada (2,54 cm) de fio. A epinefrina racmica tem aproxima-
das na Odontologia.21,26,32,47 Como ilustrado na Figura 6-5, a injeo damente metade da potncia da l-epinefrina, pois a d-epinefrina
intraoral de lidocana com epinefrina 1:100.000 para remoo de possui cerca de 1/15 da atividade da l-epinefrina.
terceiros molares impactados resultou em aumento significativo Entretanto, se essas grandes quantidades de epinefrina repre-
nos nveis circulantes de epinefrina em comparao com a injeo sentam um risco a um paciente normal e a pacientes com doena
de um anestsico local sem vasoconstritor.48 Embora uma elevada cardiovascular depende de vrios fatores. Estudos experimentais
dose teraputica tenha sido utilizada nesse estudo, a injeo de e clnicos indicam que se o epitlio estiver lesionado ou se a vas-
um nico tubete de anestsico local com epinefrina 1:100.000 culatura estiver exposta, o que comum em grandes procedimen-
pode dobrar temporariamente a concentrao plasmtica de epi- tos de restaurao, pode haver uma absoro relativamente alta
nefrina.51 Normalmente assume-se que a quantidade de epine- dos vasoconstritores. A absoro sistmica caracterizada por
frina liberada pela medula suprarrenal durante um estresse agudo sinais de ansiedade, presso arterial e frequncia cardaca elevadas,
bastante superior contida em tubetes de anestesia local. Com e arritmias eventuais. Esses efeitos podem ser extremamente
as doses alcanadas clinicamente, como mostrado na Figura 6-5, graves em um paciente com doena cardiovascular ou em um
o aumento induzido pelo estresse na concentrao de epinefrina paciente que esteja fazendo uso de um frmaco que reduza a
no grupo sem epinefrina correspondeu a uma pequena frao captao ou, por outro lado, aumente a atividade dos agentes
(em torno de 14%) da obtida aps a injeo intraoral de oito adrenrgicos. Por causa dessa preocupao, os fios de retrao
tubetes de lidocana com epinefrina 1:100.000. impregnados com epinefrina so utilizados com frequncia muito
Com base nesses resultados, um relatrio conjunto da Ame- menor que outros tipos de fios de retrao.
rican Heart Association e da American Dental Association con- Existem diversos produtos disponveis para controlar o san-
cluiu que os agentes vasoconstritores devem ser utilizados em gramento capilar que pode ocorrer em procedimentos cirrgicos
solues anestsicas locais durante a prtica odontolgica apenas nos tecidos gengivais, como o cloridrato de epinefrina (1:1.000)
quando estiver claro que o procedimento ser encurtado ou que e a fenilefrina (1:100) de uso tpico. Em alguns casos, pode ser
a analgesia obtida ser mais profunda, que cuidados extremos recomendado o uso de solues mais concentradas, mas isso pode
devem ser tomados para evitar injeo intravascular e que deve aumentar o risco de problemas cardiovasculares sem aumentar de
ser utilizada a mnima quantidade possvel de vasoconstritor.22 maneira significativa a eficcia na reduo da hemorragia.

2.500

com EPI
2.000 sem EPI
Epinefrina (pmol/L)

1.500

1.000

500

0
0 2 4 8 16
Tempo aps a injeo (min)

FIGURA 6-5 Efeitos de injees intraorais de anestsicos locais sobre a concentrao plasmtica de epinefrina. Foram injetados 14,4 mL de
lidocana a 2% com epinefrina 1:100.000 (com EPI, dose total de epinefrina 144 g) ou mepivacana a 3% sem vasoconstritor (sem EPI), em
condio aleatria e duplo-cega, em pacientes submetidos a cirurgia oral no sedados (n = 26). No topo de cada barra indica-se o erro padro.
(Adaptado de Troullos ES, Hargreaves KM, Goldstein DS, et al: Epinephrine supresses stress-induced increases in plasma immunoreactive
-endorphin in humans, J Clin Endocrinol Metab 69: 546-551, 1989.)
CAPTULO 6 Agonistas Adrenrgicos 103

AGONISTAS ADRENRGICOS AGONISTAS ADRENRGICOS cont.


Nome no comercial Nome comercial Nome no comercial Nome comercial
(genrico)i (marca) (genrico)i (marca)
Produtos para uso oftlmico
Midriticos Produtos para o sistema cardiovascular
Hidroxianfetaminaii Vasoconstritores e estimulantes cardacos
Fenilefrina Fenilefrina 10% (G) Dobutamina Dobutanil
Descongestionantes Dopamina Dopacris
Nafazolina Claroft Efedrina Efedrin
Oximetazolina Afrin Oftlmico Epinefrina Drenalin
Fenilefrina Anestsico (associado a Isoprenalina
tetracana) (isoproterenol)ii
Tetrizolina (tetrazolina) Fenidex, Mirabel Corbadrina
(levonordefrina,
Frmacos antiglaucomatosos (Captulo 8) metilnorepinefrina)ii
Mefenterminaii
Produtos para o trato respiratrio Metaraminolii
Descongestionantes nasais Metoxaminaii
Efedrina Rinisone (associado a Midodrinaii
nafazolina etc.) Norepinefrina Norepina
Epinefrinaii (noradrenalina)
Nafazolina Novosoro NF Fenilefrina Fenilefrin
Oximetazolina Freenal Agentes anti-hipertensivos
Fenilefrina Decongex Plus (associado a Clonidina Atensina
bronfeniramina) Fenoldopamii
Propilexedrinaii Guanabenzoii
Pseudoefedrina Tylenol Sinus (assoc. com Guanfacinaii
paracetamol) Metildopa
Tetrizolina (tetrazolina)ii Metildopatoii FURP-Metildopa (G)
Xilometazolina Otrivina
Medicamentos para resfriado comum Estimulantes do SNC e anorexgenos
Essas preparaes Anfetaminaii
consistem emanti- Benzfetaminaii
histamnicos, Dexmetilfenidatoii
analgsicos, supressores Dexanfetamina
da tosse, outros (dextroanfetamina)ii
frmacos e um dos Anfepramona Hipofagin S
seguintes agonistas (dietilpropiona)
adrenrgicos:
Fendimetrazinaii
Fenilefrina Anagripe, Naldecon,
Fenterminaii
Resfenol
Metanfetaminaii
Pseudoefedrina Actifedrin, Histadin D,
Perfenol Metilfenidato Concerta, Ritalina
Modafinila Stavigile
Broncodilatadores
Pemolinaii
Salbutamol Aerojet
Sibutramina Biomag, Redulip
Bitolterol
Efedrina Outros
Epinephrine Marax (associado a Tratamento de hemorroida
hidroxizina, teofilina)
Dexmedetomidinaii
Epinefrina Drenalin
Etilefrina Etilefriliii
Nesta coluna, os medicamentos Genricos esto indicados com a letra
(etilnorepinefrina) G em negrito.
Formoterol Foradil Cpsulas Notas da Reviso Cientfica:
i
Nome genrico nesta tabela e em todas as demais no final de
Isoetarinaii cada captulo deste livro o nome fantasia do frmaco, abreviado,
Isoprenalina para facilitar o uso em substituio ao nome sistemtico (p. ex.,
(isoproterenol)ii segundo as normas da IUPAC, a efedrina o (1R,2S)-2-(metilamino)-
Levossalbutamolii 1-fenilpropan-1-ol).
Orciprenalina O leitor no deve confundir essa nomenclatura com o medicamento
(metaproterenol)ii Genrico, uma preparao cuja biodisponibilidade e b