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RESUMEN DEFINICIONES
La sepsis es la principal causa de muerte en pacientes cr- Para unificar criterios en relacin a las definiciones se
ticamente enfermos en la gran mayora de nuestros pases, reuni en 1991 una Conferencia de Consenso (ACCM-
no contamos con evaluaciones fidedignas sobre nuestro SCCM). En esta conferencia se proponen nuevas definicio-
pas, por lo que aportaremos datos que fueron recientemente nes sobre la sepsis y los procesos relacionados [4]. En 1992
publicados en los Estados Unidos. En ese estudio se presen- en una nueva conferencia de la ACCM/SCCM se in-trodujo
t un anlisis epidemiolgico de la sepsis, basados en los dentro del lenguaje comn el trmino Sndrome de Respues-
diagnsticos de alta (ao 1995) donde se evidenci que ta Inflamatoria Sistmica (SIRS), definido como las mani-
anualmente 750.000 personas se ven afectadas y de ellas festaciones clnicas de la respuesta inflamatoria, ocasiona-
210.000 fallecen [1,2]. En este artculo examinaremos el das por causas infecciosas y no infecciosas (por ejemplo
concepto de sepsis, su fisiopatologa, influencia de la gen- quemaduras, injuria por isquemia/reperfusin, trauma ml-
tica en el riesgo de desarrollar sepsis y disfuncin multi- tiple, pancreatitis, ciruga mayor e infeccin sistmica). Dos
orgnica y las nuevas terapias implementadas para su ma- o ms de las siguientes condiciones o criterios deben estar
nejo. presentes para el diagnstico de SIRS o sepsis [5,6]:
E
n sus formas de sepsis grave, shock sptico y sin- 3. Frecuencia respiratoria superior a 20 por minuto
drome de disfuncin multiorgnica, la sepsis cons- PaCO2 menor de 32 mmHg.
tituye en la actualidad la primera causa de mor- 4. Recuento de leucocitos mayor de 12.000 por mm3
talidad en las unidades de terapia intensiva (UTIs), menor a 4.000 por mm3 mas de 10% de formas inma-
produciendo ms del 60% de las muertes en estos servicios. duras.
Fuera del mbito de la UTI la sepsis grave tambin ha au-
mentado su prevalencia, que ha pasado de 4,2 a 7,7 casos
por 100.000 habitantes/ao de 1980 a 1992, lo que repre-
senta un incremento de la tasa de mortalidad del 83% en
doce aos [3]. En cambio la mortalidad de la sepsis grave y OTRAS
el shock sptico, que oscila en el 35-80%, ha variado muy SEPSIS
poco desde los aos 70, a pesar de los notables progresos
realizados en fisiopataloga, antibiticoterapia, ciruga sobre
el foco de sepsis y medidas de soporte vital [3]. SEPSIS PANCREATITIS
Nos hallamos ante una problemtica de incidencia y gra- INFECCION SEVERA SIRS
vedad crecientes, en la que los progresos en el conocimiento TRAUMA
no se han traducido de forma similar en progresos tera-
puticos. Este panorama podra verse radicalmente modi-
ficado si se confirman de forma definitiva los resultados ini- QUEMADURAS
ciales de algunos de los ensayos clnicos con nuevas estra-
tegias de tratamiento de la sepsis grave. El resultado posi-
tivo de las investigaciones, en forma de un frmaco efectivo
ser una noticia que todos esperamos, pero su previsible ele- Figura 1. Causas de SIRS. Adaptado de: Bone R et al.
vado costo crear una problemtica econmica y tica que Chest 1992; 101:1644-55 y Opal SM et al. Crit Care Med
habr que plantearse de forma inmediata [3]. 2000; 28:381-2
En esta conferencia Bone y colaboradores, definieron a A la secuela del cuadro de SIRS-Sepsis se le denomin
la sepsis como la respuesta inflamatoria sistmica frente a la Sndrome de Disfuncin Orgnica Mltiple (MODS). En-
infeccin. La enfermedad y sus secuelas se manifiestan co- tendemos como disfuncin a la imposibilidad de mantener
mo estados progresivos de un mismo proceso, en el cual la la homeostasis sin intervencin teraputica [8]. A nivel fi-
respuesta sistmica a la infeccin puede generar una reac- siolgico se define la insuficiencia orgnica mltiple (IOM)
cin inflamatoria generalizada en rganos distantes a la le- como una alteracin o anormalidad funcional grave adqui-
sin inicial y eventualmente inducir disfuncin multiorgni- rida en al menos dos aparatos o sistemas, que dure un mni-
ca [7]. Un hecho importante de esta nueva terminologa es mo de 24 a 48 horas, como consecuencia del efecto acum.-
que reconoce el rol fundamental que la inflamacin sistmi- lado de la deficiencia de los mecanismos de defensa del
ca juega en la sepsis aceptando que las manifestaciones cl- husped y una inadecuada regulacin de las reacciones in-
nicas no estn causadas solamente por factores relacionados munitaria e inflamatoria. La IOM es una complicacin que
a la patogenicidad microbiana. Implica una modificacin se presenta en aproximadamente el 15% de los pacientes ba-
conceptual en la evaluacin de los pacientes crticos con in- jo tratamiento mdico y quirrgico que ingresan a la UCI y
feccin, un cambio de perspectiva y no una nueva entidad es la principal causa de muerte. Las alteraciones de la regu-
clnica. lacin inmunitaria en hgado y aparato digestivo predispo-
Tambin se defini a la sepsis severa como el cuadro nen a IOM y dificultan su resolucin. Muchos estudios con-
sptico asociado con disfuncin orgnica, hipotensin arte- firman que la sepsis es el principal factor predisponente para
rial (es la presin arterial sistlica de menos de 90 mmHg o IOM durante la enfermedad mdica o quirrgica crtica. Una
una disminucin de ms de 40 mmHg a partir de los valores vez iniciada la IOM aparece tpicamente en varias etapas
basales, en ausencia de otras causas de hipotensin) e hipo- bien definidas con caractersticas clnicas especficas de ca-
perfusin [8,9,10,11]. La evidencia de hipoperfusin incluye da una, las cuales pueden variar en su duracin en cada per-
acidosis lctica, oliguria y alteracin del estado mental [6]. sona. Se considera que la evolucin habitual de la IOM es
El shock sptico fue caracterizado como el cuadro de sepsis de 14 a 21 das, despus de la cual se llega a la recuperacin
severa con hipotensin arterial que no responde a reanima- o la muerte en el mbito de las UCI ms modernas y que
cin adecuada con lquidos [8], requiriendo el uso de drogas est constituida por al menos cuatro fases: shock, rea-
vasopresoras [6,9]. El shock sptico refractario es definido nimacin, hipermetabolismo y transicin de la IOM a ml-
como un shock sptico de ms de una hora de duracin que tiples vas convergentes y divergentes de dao celular e in-
no responde a la intervencin teraputica con lquidos endo- flamacin de los tejidos. No se ha definido an de la IOM
venosos o agentes farmacolgicos, se admite que el trmino hasta que punto la alteracin de la funcin de rganos espe-
de una hora es arbitrario [9]. cficos influye de manera desproporcionada sobre la pato-
En un esfuerzo por definir la severidad del SIRS se pro- genia de la misma y si dicha anormalidad funcional se pre-
puso posteriormente incluir dos categoras: SIRS severo y senta con mayor frecuencia en un determinado sistema que
shock estril; estas condiciones fueron definidas con el en otros. No existe todava un sistema de clasificacin de
mismo criterio de sepsis severa y de shock sptico en ausen- aceptacin universal de la insuficiencia por rganos. A pesar
cia de infeccin demostrable. Se ha comprobado que el de ello se han dado grandes avances con las escalas de
SIRS est presente en la mayora de los pacientes crtica- Evaluacin Fisiolgica Aguda y Crnica de la Salud (APA-
mente lesionados y la severidad de la respuesta est correla- CHE II Y III) y la de evaluacin de la insuficiencia relacio-
cionada directamente con la severidad de la injuria. Segn nada con sepsis (SOFA), en las que se individualiza el grado
algunos estudios, la presencia de SIRS dentro de las prime- de disfuncin, insuficiencia o ambas de cada uno de los sis-
ras 24 horas despus de una injuria severa no sirve como un temas o aparatos (cardiovascular, respiratorio, renal, hepti-
predictor de mortalidad ni en pacientes quemados ni en co, de la coagulacin y nervioso) con base en resultados de
pacientes traumatizados. Sin embargo, la presencia de shock laboratorio obtenidos todos los das [12].
estril o sptico es un predictor importante de mal prons-
tico, particularmente cuando se asocia con disfuncin de Algunos investigadores han criticado la definicin de
mltiples rganos. Adems, la presencia de ms de dos cri- SIRS del Consenso, por su alta sensibilidad y baja especifi-
terios de SIRS ante una injuria se correlaciona con morbi- cidad [13], igualmente se ha criticado la definicin de shock
lidad y mortalidad crecientes [6]. sptico, porque no se ha definido la resucitacin adecuada
Tres factores importantes parecen determinar el efecto de con lquidos. Aparte, el criterio basado solo en la tensin
sepsis o SIRS en el husped. El primero es la severidad de la arterial puede subestimar el nmero de pacientes con shock,
respuesta inflamatoria inicial, esta respuesta es proporcional porque la incapacidad de adecuar el aporte de oxgeno en
a la severidad de la infeccin o injuria, especficamente, la relacin a las necesidades metablicas puede ocurrir con
presencia de shock o disfuncin multiorgnica dentro de las tensin arterial normal [14].
primeras 24 horas despus de la injuria conllevan a un peor En el ltimo Consenso de Diciembre del 2001 se
pronstico. El segundo determinante es la persistencia del concluy que no existan evidencias para cambiar las defini-
SIRS ms all del segundo da despus de un trauma severo ciones de sepsis, sepsis severa y de shock sptico antes des-
o injuria trmica, el cual est asociado con una tasa de critas, no obstante, estas definiciones no permiten un pro-
complicacin creciente. El tercer factor es la capacidad de nstico preciso de la respuesta del husped a la infeccin. Se
adaptacin del husped; las edades extremas y la presencia propuso expandir la lista de signos y sntomas de sepsis para
de enfermedades coexistentes disminuirn la capacidad de mejorar la interpretacin de la respuesta clnica a la
adaptacin del husped y predecirn un peor pronstico para infeccin (Tabla 1) [15].
cualquier injuria independientemente de su severidad. En un intento por estratificar a los pacientes en
Tambin es probable que algunos individuos estn gentica- condiciones de sepsis, sepsis severa y shock sptico, se
mente predispuestos a desarrollar una respuesta inflamatoria plante utilizar un esquema de clasificacin semejante al
ms severa ante cualquier injuria [6]. TNM empleado para las enfermedades oncolgicas, llamado
PIRO, cuyas iniciales significan: condiciones Predisponen-
Variables generales
Fiebre (temperatura mayor a 38.3C)
Hipotermia (temperatura menor de 36C)
Frecuencia cardaca mayor a 90 min-1 o mayor de 2 desviaciones estndar del valor normal para
la edad
Taquipnea
Alteracin del estado mental
Edema significativo o balance hdrico positivo (mayor de 20 cc/kg por mas de 24 hrs)
Hiperglicemia (glicemia mayor a 120 mg/dl o 7.7 mmol/L) en ausencia de diabetes
Variables inflamatorias
Leucocitosis (cuenta WBC mayor de 12000 mm3)
Leucopenia (cuenta WBC menor de 4000 mm3)
Cuenta WBC normal con mas del 10% de formas inmaduras
Protena C-reactiva plasmtica mayor de 2 desviaciones estndar del valor normal
Procalcitonina plasmtica mayor de 2 desviaciones estndar del valor normal
Variables hemodinmicas
Hipotensin arterial (TAS:<90mmHg, TAM:<70, o un descenso de la TAS mayor a 40 mmHg en
adultos o menor de 2 desviaciones estndar por debajo del valor normal para la edad)
Saturacin venosa mixta de oxgeno:>70% . Nota: El valor normal de sta en nios oscila entre
75% y 80%.
Indice cardaco:>3.5 L.min-1.M-23. Nota: el valor normal en nios oscila entre 3.5 y 5.5.
Ninguno de estos signos de sepsis debera usarse en neonatos o nios. Los criterios de sepsis en la poblacin peditrica son
hiper o hipotermia (temperatura rectal mayor de 38.5 C o menor de 35 C), taquicardia (ausente en pacientes hipotrmicos), y al
menos una de las siguientes indicaciones de disfuncin orgnica: alteracin del estado mental, hipoxemia, incremento de los
niveles sricos de lactato o pulso filiforme.
SOFA: evaluacin de la insuficiencia orgnica relacionada con sepsis; LODS: sistema logstico de disfuncin orgnica; PEMOD:
disfuncin orgnica mltiple peditrica; PELOD: logstica de disfuncin orgnica peditrica.
FISIOLOGA DE LA INFLAMACIN
mulo mecnico, qumico o microbiano [14]. Es una res-
Respuesta inflamatoria sistmica puesta rpida, humoral y celular, muy amplificada pero con-
El cuerpo humano tiene muchas maneras de protegerse a s trolada, en la cual la cascada de citokinas, el complemento,
mismo. Algunas son simplemente barreras fsicas, como la las kininas, la coagulacin y la cascada fibrinoltica son
capa externa dura de queratina de la piel, que protege de un disparadas en conjunto por la activacin de los macrfagos
ambiente hostil a las clulas situadas por debajo de la y las clulas endoteliales por elementos bacterianos. Esta
misma. Otras son sustancias bioqumicas potentes que pue- respuesta local es considerada benigna y adecuada en tanto
den proporcionar una proteccin relativamente inespecfica el proceso inflamatorio sea correctamente regulado. La reac-
contra una amplia gama de microorganismos, por ejemplo, cin tiene componentes proinflamatorios y antinflamatorios,
las lgrimas y muchas otras secreciones corporales contie- y a veces estos ltimos son iguales o mayores que los pro-
nen la enzima lisozima, que acta digiriendo y debilitando inflamatorios. Se producen cuatro eventos fundamentales en
las paredes protectoras que rodean a las clulas bacterianas. el desarrollo del proceso inflamatorio [6,17]:
Una barrera qumica ms elaborada es la que proporciona el
grupo de protenas sanguneas que juntas constituyen la va a. Vasodilatacin
del complemento; estas protenas median una cascada de b. Incremento de la permeabilidad microvascular
reacciones enzimticas que pueden ser desencadenadas por c. Activacin y adhesin celulares
las caractersticas moleculares de la superficie de algunos d. Coagulacin.
microorganismos, y que pueden conducir finalmente a lisis
o aumento en la fagocitosis del agente invasor. Durante las Vasodilatacin
infecciones intensas el organismo tambin produce mayor La inflamacin es una respuesta a la infeccin o injuria
cantidad de un grupo diferente de protenas sricas conoci- tisular que est diseada para erradicar el origen de la inju-
das como las protenas de fase aguda, algunas de las cuales ria y facilitar la reparacin tisular. Fundamentalmente se ca-
tienen efectos antimicrobianos, por ejemplo, la protena C racteriza por un aumento del dimetro vascular y del flujo
reactiva se fija a la denominada protena C sobre la super- sanguneo, exudacin de un fluido rico en protenas y mi-
ficie de los neumococos y, as, promueve su destruccin por gracin de leucocitos hacia el sitio de la injuria. Inicial-
la cascada del complemento.Pero las estrategias de defensa mente la inflamacin causa un incremento de flujo sangu-
ms complejas, dinmicas y eficaces son realizadas por neo local, esta respuesta est diseada para facilitar el trans-
clulas especializadas que se desplazan a travs del cuerpo porte de leucocitos y mediadores solubles hacia el sitio de
para buscar y destruir micro-organismos y otras sustancias injuria o infeccin.
extraas. En los seres humanos hay tres grupos principales Este incremento del flujo sanguneo local se debe a la va-
de clulas que proporcionan este tipo de defensa. Dos de sodilatacin ocasionada por el xido ntrico y por las prosta-
stas, los neutrfilos y la serie de monocitos-macrfagos son glandinas vasodilatadoras que se producen en el sitio de la
clulas fagocticas, que actan principalmente englobando y injuria. La produccin del xido ntrico se debe a la activa-
digiriendo bacterias, desechos celulares y otras partculas de cin de la enzima sintetasa del xido ntrico en las clulas
materia. El tercer grupo que constituye a los linfocitos y sus endoteliales y leucocitos, ste causa relajacin del msculo
elementos relacionados tienen poca capacidad fagoctica pe- liso vascular reaccionando con el grupo HEME de la guani-
ro, en vez de esto, participan en un nmero considerable de latociclasa, activndola y aumentando la produccin de
otras reacciones de proteccin que se conocen colectiva- GMPc que ejerce un efecto vasodilatador. Las prostaglan-
mente como respuestas inmunitarias. Tanto los fagocitos dinas son producidas por la accin de la enzima ciclooxige-
como los linfocitos son esenciales para la salud; frecuente- nasa sobre el cido araquidnico proveniente de las mem-
mente actan en conjunto y dependen entre s, en un grado branas celulares. Aunque el incremento del flujo sanguneo
considerable para su mxima eficiencia [16]. es un rasgo importante de la efectividad de la respuesta in-
Podemos definir la inflamacin como la respuesta no flamatoria, la activacin sistmica de la vasodilatacin pue-
especfica inicial ante la lesin tisular producida por un est- de causar hipotensin [6].
Migracin leucocitaria
La migracin de los leucocitos es otro componente clave
en la respuesta inflamatoria. La exudacin de fluido rico en
protenas desde el compartimiento vascular trae como con-
secuencia hemoconcentracin y stasis en el sitio de la inju-
ria. Este proceso facilita el movimiento de leucocitos hacia Figura 5. Alteraciones vasculares producidas por el xido ntrico
la superficie endotelial de los capilares y vnulas, lo cual ha durante la sepsis
sido definido como marginacin. La activacin de las clu-
las endoteliales por citoquinas proinflamatorias, tales como
el factor de necrosis tumoral (TNF ), inicialmente nomina Sndrome de Respuesta Compensadora Antinflama-
induce expresin en la superficie celular de protenas llama- toria (CARS). Los pacientes que presentan CARS son ms
das selectinas (SE y SP) que causan una unin dbil de los susceptibles de desarrollar complicaciones infecciosas. La
leucocitos a la clula endotelial, este proceso es denominado disfuncin multiorgnica, la insuficiencia orgnica y la
rolling. La produccin continua de citokinas tambin es- muere pueden ocurrir como consecuencia tanto de una
timula la expresin de molculas de adhesin de alta inflamacin severa (SIRS) como de una infeccin severa
afinidad con las clulas endoteliales llamadas integrinas (CARS) [6].
(ICAM-1, ICAM-2), as mismo los leucocitos expresan en
su superficie celular molculas de adhesin de tipo inte- Citoquinas
grinas (LFA-1 y MAC-1). La adhesin de la clula endo- Las citoquinas son los mensajeros fisiolgicos de la
telial y de los leucocitos por las integrinas constituye una respuesta inflamatoria. Son pequeas molculas de poli-
unin firme. La migracin de los leucocitos hacia el sitio de pptidos cuya funcin fundamental es intervenir en la trans-
la inflamacin es mediada por factores quimiotcticos, entre misin de informacin (seales) de una clula a otra y son
los cuales podemos mencionar quemoquinas, productos bac- biolgicamente activas en concentraciones reducidas (pico-
terianos y componentes del complemento (IL-8, LPS, C5) molares o menos). Estas se diferencian de las hormonas
[6,10]. endocrinas clsicas en que son producidas por varios tipos
La respuesta inmune es correctamente controlada y usual- de clulas ms que por rganos especficos, son producidas
mente funciona de forma efectiva para limitar la infeccin y de nuevo en respuesta a distintos estmulos, desempean un
promover la reparacin tisular. Normalmente existe un ba- papel poco importante en la homeostasis normal, a menudo
lance entre citoquinas proinflamatorias como el TNF , in- son inducidas en respuesta a estmulos exgenos y con fre-
terleukina1 (IL-1), IL-12 y el interfern (IFN- ) y sea- cuencia ejercen efectos autocrinos y paracrinos. Se unen a
les antinflamatorias como IL-10, IL-4, IL-6, factor de creci- receptores especficos de sus clulas blanco, provocando en
miento transformador , el antagonista del receptor IL-1 y estas clulas modificaciones que llevan a la sntesis y libe-
algunas prostaglandinas. Este balance resulta de una activa- racin de mediadores secundarios, por ejemplo en la infla-
cin efectiva y subsiguiente resolucin de la respuesta infla- macin inducen la liberacin de otras citoquinas, xido n-
matoria. Sin embargo, en algunos casos donde predomina la trico (NO) o metabolitos del cido araquidnico (prostaglan-
respuesta proinflamatoria puede originarse una inflamacin dinas y leucotrienos). Su efecto se ejerce fundamentalmente
sistmica severa que ha sido tipificada como sepsis y sn- sobre las clulas que rodean a la clula emisora (efecto para-
drome de respuesta inflamatoria sistmica (SIRS). Recpro- crino). Las principales citoquinas proinflamatorias son el
camente cuando predomina la respuesta antinflamatoria factor de necrosis tumoral (TNF ), las interleukinas
puede desarrollarse un estado de inmunosupresin relativa, (IL-1, IL-6 e IL-8) y los interferones. La infeccin es el ma-
este fenmeno que puede verse despus de un trauma ma- yor estmulo para la liberacin de citoquinas por la accin
yor, de una injuria trmica o de un estado postsepsis se de- de molculas bacterianas como la endotoxina (LPS) que son
mediada por un receptor especfico de membrana (CD14) coides, el antagonista antinflamatorio del receptor de la IL-1
presente en clulas inmunocompetentes, el cual al ser acti- (IL-1ra) y los receptores solubles de citoquinas y endoto-
vado transmite una seal intracelular a travs de una pro- xinas. Adems algunas de las citoquinas liberadas (IL-4, IL-
tena transmembrana llamada TLR4 para gramnegativos y 6, IL-10, factor de crecimiento transformador ) ejercen
TLR2 para grampositivos, las cuales inducen la activacin efectos antinflamatorios, por ejemplo, la reduccin de la sn-
de mediadores intracelulares como las proteinkinasa y el tesis de IL-1 y TNF por parte de las clulas mononu-
factor nuclear B que inician los procesos de transcripcin cleares en respuesta a la endotoxina [10].
gnica para el TNF , el cual es sintetizado en forma de Un aspecto de importancia clnica consiste en que los
preprotena, que posteriormente es clivada a nivel citoplas- antibiticos pueden exacerbar la respuesta inflamatoria a los
mtico para finalmente ser excretada como factor de ne- microorganismos a travs de su lisis[10,14], con la libera-
crosis tumoral maduro [5]. cin de cantidades crecientes de endotoxina libre. Este fen-
El TNF y la IL-1 determinan la fisiopatologa del es- meno puede dar como resultado un aumento del contacto
tado sptico a travs de sus efectos sobre la regulacin de la entre la endotoxina y las clulas productoras de citoquinas,
temperatura (induccin de fiebre, posiblemente hipotermia) con un aumento resultante en la produccin de IL-1, TNF
la resistencia y la permeabilidad vasculares, la funcin car- e IL-8 [10].
daca y el estado inotrpico del corazn, la mdula sea (au-
mento de los leucocitos) y numerosas enzimas tales como la Falla del sistema inmune en la sepsis
lactatodeshidrogenasa y la lipoprotenlipasa, las cuales mo- Los pacientes con sepsis tienen hallazgos consistentes
difican el consumo de energa a nivel de varios tejidos. To- con inmunosupresin, incluyendo prdida de la hipersen-
dos estos procesos patognicos pueden desarrollarse en au- sibilidad retardada, incapacidad para eliminar la infeccin y
sencia de una endotoxina inductora, como ocurre en el caso una predisposicin para desarrollar infecciones nosoco-
del shock sptico por grampositivos o despus de eliminar miales. Una de las razones de la falla de las estrategias an-
la endotoxina de la circulacin. Esta observacin sustenta el tinflamatorias en pacientes con sepsis podra ser un cambio
concepto que postula que los mediadores esenciales de los del sndrome en el tiempo. Inicialmente se caracteriza por
numerosos efectos de la sepsis seran las citoquinas y no las un aumento de mediadores inflamatorios, pero cuando la
endotoxinas. sepsis se hace persistente se produce un cambio dirigido
Muchos de los efectos de las citoquinas son mediados a hacia un estado de inmunosupresin. Esta secuela adversa
nivel de los tejidos efectores por el xido ntrico, las prosta- de la sepsis que induce inmunosupresin es revertida con la
glandinas, los eicosanoides, el factor activador plaquetario y administracin del interfern , el cual restaura la produc-
los derivados de la lipooxigenasa. La IL-1 y el TNF esti- cin de TNF por los macrfagos, mejorando la sobre-
mulan la elaboracin de otras citoquinas, lo que desen- vivencia de los pacientes con sepsis [2].
cadena un efecto cascada con mltiples funciones de ampli-
ficacin y regulacin (en ms y en menos) a medida Mecanismo de inmunosupresin en la sepsis
que las citoquinas inducen a otras citoquinas. Un factor es- Las actividades de las clulas TCD4 estn programada
pecialmente importante puede consistir en la produccin por la secrecin de citoquinas, cuyos efectos son antagni-
local de IL-8 por los fibroblastos, clulas endoteliales y c- cos. Ellas pueden secretar citoquinas con propiedades infla-
lulas mononucleares en la sangre perifrica; esta citoquina matorias (clula helper tipo 1 [Th1]), que incluyen el TNF,
cumple la funcin de reclutar y activar leucocitos polimor- interfern y la IL-2 o citoquinas antinflamatorias (clula
fonucleares que ulteriormente pueden provocar lesiones ti- helper 2 [Th2]) como por ejemplo, IL-4 e IL-10. Los facto-
sulares con disfuncin de distintos rganos, lo cual sugiere res que determinan que tipo de respuesta producirn las c-
que la IL-8 desempea una funcin amplificadora de la IL-1 lulas T, Th1 Th2, no son conocidos, pero pudieran influir
o el TNF producidos en el sitio de la inflamacin. el tipo de patgeno, la cantidad de inculo bacteriano y el
Tambin tiene lugar la activacin de las cascadas del com- sitio de infeccin. Los monocitos de los pacientes con que-
plemento, la coagulacin y las quininas, las cuales desempe- maduras y traumatismos tienen niveles reducidos de citoqui-
an un papel importante en el estado sptico. nas Th1, pero elevados niveles de citoquinas Th2 y al rever-
De manera concomitante se producen sustancias anticito- tir esta respuesta Th2 mejora la sobrevivencia en los pacien-
quinas especficas e inespecficas, tales como los glucocorti- tes con sepsis. Otros estudios han demostrado que el nivel
de IL-10 est aumentado en los pacientes con sepsis y esta cina intensiva no ha podido erradicar el componente de arte
elevacin puede ser un predictor de mortalidad [2]. en su labor asistencial. Indudablemente factores como la in-
La anergia es un estado donde no hay respuesta frente a tensidad de la noxa y el estado previo de salud determinan la
un antgeno, las clulas T son anrgicas cuando fallan su evolucin de la enfermedad, no obstante existe cada vez ma-
proliferacin y produccin de citoquinas en respuesta a ant- yor evidencia que indica la importancia del componente ge-
genos especficos. Heidecke y colaboradores examinaron la ntico en la presentacin clnica y el pronstico del pa-
funcin de la clula T en pacientes con peritonitis y encon- ciente ingresado en las UCI. Los rpidos avances de la bio-
traron que tenan disminuida la funcin Th1 e incrementada loga molecular durante los ltimos 10 aos han permitido
la produccin de citoquinas Th2, la cual es consistente con que se conozcan con mayor detalle los mecanismos mo-
anergia. Los defectos en la proliferacin y secrecin de ci- leculares de la enfermedad y la respuesta celular al stress.
toquinas por las clulas T estn correlacionados con morta- La base sobre la que descansa esta respuesta son los genes.
lidad. Los pacientes con traumatismos y quemaduras tienen El conocimiento de los aspectos genticos del paciente
niveles reducidos de linfocitos T circulantes y estos pocos crtico es de inters por las siguientes razones:
linfocitos son anrgicos. En un trabajo reciente se demostr La variabilidad gentica puede ser un factor de riesgo y
que tanto los linfocitos como las clulas epiteliales gastro- un indicador pronstico de enfermedades polignicas
intestinales mueren por apoptosis durante la sepsis. Un me- (sepsis, disfuncin multiorgnica, entre otras).
canismo potencial responsable de esta apoptosis puede ser el La identificacin de caractersticas genticas permitir
stress-injuria inducido por la liberacin de glucocorticoides. una mejor seleccin de pacientes para ensayos clnicos.
La apoptsis celular induce anrgia o citoquinas antinflama- El estudio de los genes ayudar a descubrir las bases mo-
torias que empeoran la respuesta contra los patgenos, leculares de la respuesta a los frmacos (frmacogentica)
mientras que la necrosis celular ocasiona estimula cin in- Los genes pueden resultar en un futuro prximo una diana
mune y aumenta las defensas antimicrobianas [2]. en el tratamiento: terapia gnica del paciente crtico.
En autopsias realizadas en pacientes que fallecen de sep-
sis se descubri una marcada y progresiva apoptosis que dis- El polimorfismo es una variacin en la secuencia del
minuye el nmero de clulas del sistema inmunitario, tales ADN que ocurre en al menos 1% de la poblacin, el signi-
como los linfocitos B, TCD4 y clulas dendrticas, mientras ficado funcional del polimorfismo tiene mayor relevancia
que los linfocitos CD8, las clulas asesinas naturales y los cuando se traduce en un cambio de un aminocido en el pro-
macrfagos no disminuyen. La magnitud de la apoptsis de ducto de un gen o cuando directamente afecta a la trans-
los linfocitos durante la sepsis puede apreciarse examinando cripcin, la estabilidad o la traslacin de ARNm[21]. Algu-
el contaje de linfocitos circulante en estos pacientes. La pr- nas personas pueden tener alteraciones o polimorfismos en
dida de linfocitos B, TCD4 y clulas dendrticas disminuye los genes que controlan la respuesta a los microbios. Dentro
la produccin de anticuerpos, activacin de macrfagos y la de estas alteraciones se han descrito polimorfismos en los
presentacin de antgenos respectivamente. La sepsis post- receptores de TNF, receptores de IL-1, receptores Fc y de
operatoria est asociada con una alteracin inmediata en la los receptores transmembranas (TLRs). Los polimorfismos
produccin de citoquinas inflamatorias y antinflamatorias en los genes de las citoquinas pueden determinar las con-
por los monocitos y la sobrevivencia de algunos pacientes centraciones producidas de citoquinas inflamatorias y antn-
est en correlacin con la recuperacin de la respuesta infla- flamatorias, y puede influir en si una persona tiene una mar-
matoria. Estos autores concluyen que la inmunosupresin es cada respuesta hiperinflamatoria o hipoinflamatoria a la in-
una respuesta primaria mas que compensadora durante la feccin [2,21,22]. El riesgo de muerte en algunos pacientes
sepsis. Otros postulan que durante la sepsis hay una res- con sepsis est en relacin con los polimorfismos genticos
puesta secuencial, al inicio de marcada inflamacin seguida del TNF y TNF [2]. Adems, la informacin gentica in-
de inmunosupresin [2]. dividual puede utilizarse no slo para identificar a grupos de
pacientes con un riesgo elevado de desarrollar sepsis o dis-
Factores genticos y sistema inmune funcin multiorgnica sino tambin para determinar a los
En 1892 William Osler afirm que si no fuera por la gran pacientes que pueden beneficiarse de una teraputica basada
variabilidad entre los individuos, la medicina poda ser con- en el bloqueo de mediadores [21]. Este sera un nuevo cam-
siderada una ciencia y no un arte. En el siglo XXI la medi- po de conocimiento que comienza a aplicarse en medicina
intensiva y sobre el cual el clnico tendr que adquirir habi-
lidades para la toma de decisiones en un futuro no muy leja-
no.
Infeccin, Trauma, Injuria trmica
Sistema del complemento (C5a) y sepsis
La cascada del complemento forma parte del sistema inmu-
ne innato y acta produciendo lisis de clulas, bacterias y vi-
rus recubiertos; media el proceso de opsonizacin de pat-
genos facilitando su fagocitosis y produce fragmentos pep-
Recuperacin Inflamacin SIRS tdicos que regulan las caractersticas de la respuesta infla-
matoria e inmunitaria. Tres vas activan la cascada del com-
plemento: la clsica, la alterna y la via de la lectina. El gru-
po N terminal de protelisis de C3, C4 y C5 liberan pe-
queos pptidos catinicos, que se unen a receptores aco-
CARS MODS plados a la proteina G, en la superficie de varios tipos de c-
lulas. La activacin de estos receptores causa quimiotxis de
Figura 8. Factores desencadenantes de la inflamacin, SIRS y leucocitos, liberacin de enzimas desde los grnulos cito-
CARS plasmticos y de citoquinas, activacin de NADPH oxidasa
y aumentan la permeabilidad vascular. El complemento ade- bidor del activador del plasmingeno (PAI-1). Los neutr-
ms de participar en la respuesta inmunitaria del husped, filos activados en el curso de la respuesta inflamatoria pro-
puede ocasionar injuria debido a los mediadores inflama- ducen y liberan la enzima proteoltica elastasa que destruye
torios activados [16]. Recientemente se present la eviden- a la antitrombinaIII (ATIII) y trombomodulina, disminu-
cia de que la neutralizacin del receptor de C5a con anti- yendo de esa manera la actividad de los anticoagulantes na-
cuerpos, protega contra la muerte durante la sepsis, estos turales. La protena de fase aguda PCR (protena C reac-
resultados se correlacionan con una disminucin de los ni- tiva), secretada en el hgado en respuesta a citoquinas proin-
veles de TNF e IL-6, sugiriendo que la activacin del re- flamatorias (fundamentalmente la IL-1) regula en ms el
ceptor de C5a es responsable directa o indirectamente de la factor tisular de la coagulacin. Todas estas acciones contri-
sntesis de estos mediadores. En la activacin difusa del buyen a la aparicin del estado procoagulante caracterstico
complemento como ocurre en la sepsis, la presencia intra- de la respuesta inflamatoria sistmica, que lleva al consumo
vascular de C5a paraliza a los neutrfilos, haciendo que de los factores de coagulacin y de los anticoagulantes natu-
stos no respondan a otros quimioatrayentes. Adems la rales, y a una ruptura del balance normal entre la coagula-
agregacin de los leucocitos en la microvasculatura ocurre cin y la fibrinlisis. La inflamacin activa la coagulacin,
secundariamente a una regulacin en alta de las molculas pero la activacin de la cascada de la coagulacin promueve
de adhesin por C5a. La activacin local del complemento la aceleracin de la respuesta inflamatoria aguda.
como por ejemplo en una neumona, la produccin lo- La enzima trombina, que es responsable de la formacin
calizada de C5a establece un gradiente de quimiotaxis para del trombo, es tambin un mediador mayor de la inflama-
los leucocitos. Una alta concentracin local de C5a impide cin, ya que induce la regulacin en ms de las selectinas E
la quimiotaxis, ocasionando la produccin de radicales t- y P, mediadores fundamentales en el inicio del proceso de
xicos de oxgeno y liberacin de enzimas desde los grnulos pasaje de los neutrfilos de la circulacin sangunea a los
y mediadores relevantes para la inmunidad innata [23]. tejidos [25] e induce por efecto directo la activacin de las
clulas endoteliales, leucocitos y plaquetas. A travs de sus
RELACIN ENTRE COAGULACIN Y SEPSIS funciones proinflamatorias y procoagulantes, la formacin
inapropiada de trombina puede contribuir a algunas de las
Interaccin entre la inflamacin y la coagulacin complicaciones de la sepsis, incluyendo disfuncin vascular
Hace ya 30 aos que se demostr que la activacin de la y adhesin leucocitaria. El depsito de fibrina produce mi-
coagulacin se correlacionaba positivamente con el shock crotrombos en la circulacin, lo que genera isquemia tisular.
en los pacientes con sepsis [24], y que esta activacin era
independiente del agente infeccioso, ya que los grmenes Activacin de la coagulacin
gramnegativos, grampositivos y los parsitos eran capaces La generacin de trombina puede resultar de la activa-
de desencadenar esta respuesta. Sin embargo durante todos cin de la va intrnseca (activacin contacto dependiente) o
estos aos no se le dio a la relacin entre coagulacin e de la va extrnseca (dependiente del factor tisular). Estudios
inflamacin, en el contexto de la sepsis, la importancia que iniciales in vitro demostraron que concentraciones muy altas
parece tener. Los conocimientos aportados por la biologa de endotoxinas podrian activar directamente el factor XII, el
molecular han mejorado la comprensin de esta relacin y cual es uno de los factores principales en el sistema de
numerosos estudios clnicos se han publicado sobre el tema. activacin por contacto y estudios clnicos evidenciaron ni-
En los pacientes spticos la coagulacin intravascular dise- veles muy bajos de dicho factor en pacientes spticos, sugi-
minada (CID) aparece frecuentemente, pudiendo complicar riendo un rol importante de la va intrnseca para la acti-
la ya compleja situacin clnica y contribuir a alta morta- vacin de la coagulacin. Sin embargo, estudios recientes de
lidad [24]. endotoxemia y citoquinemias experimentales, usando esti-
Recientemente se ha demostrado que el sistema de coa- mulantes sensibles y especficos para la activacin de varios
gulacin es activado por productos bacterianos (por ejem- factores de coagulacin indican que la activacin inicial de
plo, endotoxina o LPS) y los mediadores de la inflamacin. la coagulacin en la sepsis es primariamente extrnseca (de-
Los cambios inducidos por la endotoxina cambian las pro- pendiente del factor tisular), ya que despus de la inyeccin
piedades del endotelio vascular desde el estado profibri- de endotoxinas o TNF en voluntarios sanos y pacientes con
noltico y anticoagulante normal a un estado antifibrinoltico cncer, el factor X substancial, que es un mediador de la
y procoagulante. La activacin del sistema de coagulacin y generacin de trombina podra ser observado, mientras que
la coagulopata microvascular son parte de la respuesta del los niveles plasmticos de los marcadores de la va intrn-
husped a la infeccin, la estrecha relacin entre la coagu- seca activada (complejo inhibidor factor XIIa-C1, complejo
lacin microvascular, la sepsis y la mortalidad no ha sido to- inhibidor kalicrena-C1 y pptido activador del factor) per-
talmente apreciada. Los pacientes con sepsis severa presen- manecen dentro de rangos normales.
tan frecuentemente trombocitopenia, niveles elevados de Adems estudios in vitro han demostrado que el TNF
producto de degradacin de fibrina o D-dmero, que son induce la expresin del factor tisular sobre los monocitos, el
marcadores de coagulopata microvascular. Las citoquinas cual se une y activa al factor VII, formndose el complejo
proinflamatorias (TNF , IL1, IL6, IL-8) incrementan la factor tisular-factor VII activado, que es capaz de convertir
expresin del factor tisular, principal activador de coagu- el factor X en factor X activado. En estudios clnicos en
lacin en la sepsis, sobre la superficie de las clulas endo- nios con sepsis meningoccica se observ incremento en la
teliales y monocitos e inhiben la expresin en la superficie elevacin del factor tisular sobre los monocitos circulantes.
de las clulas endoteliales del receptor de la protena C, la As mismo, cantidades sustanciales de factor tisular son
trombomodulina, bloqueando de esta manera la activacin expresados en sitios subendoteliales y estos productos pue-
de la va anticoagulante de la protena C. den pasar a la circulacin sangunea como consecuencia del
Estudios in vitro tambin han demostrado que estas ci- incremento de la permeabilidad vascular en presencia de
toquinas reducen la expresin del activador tisular del plas- endotoxinas y /o citoquinas. La prueba final que demostr el
mingeno (t-PA) y producen una intensa liberacin del inhi- rol primario de la va extrnseca fue derivada de estudios
experimentales de bacteriemias o endotoxemias en chim- Parte de los progresos en el conocimiento de los cambios
pancs, en el cual el sistema extrnseco fue bloqueado por la en la funcin hemostsica asociados a la sepsis se han
infusin simultnea con anticuerpos monoclonales, todos realizado en estudios en pacientes con sepsis meningoc-
dirigidos contra el factor tisular o factor VII activado. En cica. Esta forma de sepsis es peculiar en cuanto a que se
estos la generacin de trombina inducida por endotoxina y asocia con una gran activacin de la inflamacin y de la
la conversin de fibringeno en fibrina fue completamente coagulacin, dando lugar a una coagulopata y trombosis
inhibida por bloqueo de la va extrnseca. La activacin de microvascular particularmente graves. Entre el 10 y el 20%
la coagulacin inducida por endotoxinas mostr ser mediada de los casos presentan prpura fulminante, con trombosis de
en parte por el TNF y por lo menos depende inicialmente vasos de gran calibre en los casos ms graves, observndose
de la activacin de la va extrnseca de la coagulacin extensas reas de infarto en la superficie cutnea [26].
sangunea [9,24]. Recientemente se han aportado pruebas que documentan
una activacin defectuosa de la protena C en pacientes con
Sistema de la protena C en la sepsis sepsis meningoccica. Faust y colaboradores han descrito,
En condiciones normales, la formacin de trombos intra- mediante la utilizacin de tcnicas de inmunohistoqumica
vasculares se encuentra altamente regulada por un equilibrio en muestras de tejido cutneo de 21 pacientes diagnostica-
entre los mecanismos protrombticos y antitrombticos. Los dos de sepsis meningoccica, una disminucin de la expre-
principales mecanismos antitrombticos dependen de la ac- sin de trombomodulina y del EPCR, tanto en vasos con
cin de la protena C, la antitrombina y el inhibidor de la va trombosis como en vasos sin trombosis [30]. Los valores
del factor tisular (TFPI). La trombina, formada en el proceso plasmticos de trombomodulina se encuentran elevados en
de coagulacin, est ntimamente implicada en la activacin comparacin con los determinados en sujetos control, y los
de la protena C, iniciando un mecanismo de retroalimenta- valores plasmticos de los antgenos de la protena C, la
cin negativa que inhibe la formacin de la misma tromba- protena S y la antitrombina estn disminuidos. El trata-
na. La activacin de la protena C requiere la formacin de miento con protena C (no activada) en dos pacientes no se
un complejo entre la trombina y la trombomodulina. Este sigui de la aparicin de valores detectables de protena C
complejo trombina-trombomodulina cataliza la activacin activada en el plasma. La demostracin de estos cambios en
de la protena C a protena C activada, este proceso es acele- muestras de tejido de pacientes con sepsis meningoccica,
rado si sucede en la proximidad de otra protena de mem- as como la observacin de una falta de activacin de la
brana, el receptor endotelial de la protena C (EPCR). La protena C administrada exgenamente, aporta pruebas ms
protena C activada en unin a su cofactor, la protena S, directas que las apoyadas en determinaciones en plasma
hidroliza los factores Va y VIIIa, inhibiendo as la forma- para demostrar una deficiente activacin de la protena C en
cin de complejos factor XaVIIIa (factor Xasa) y factor Xa- esta forma particularmente grave de sepsis. La reduccin en
Va (protrombinasa), respectivamente. Se entiende as que el la expresin endotelial de trombomodulina y de EPCR
equilibrio entre la hemostasia normal y la situacin impide una eficaz activacin de la protena C en presencia
patolgica (caracterizada por una formacin anormal de de trombina, explicando, al menos en parte, la presencia de
trombos) est determinado por la actividad dual de la trom- valores bajos o indetectables de protena C activada y la
bina: procoagulante (formacin de fibrina y activacin de ausencia de elevacin de la protena C activada tras la ad-
las plaquetas) y anticoagulante (activacin de la protena C) ministracin de protena C en pacientes con sepsis menin-
[26]. goccica. En el contexto de una marcada activacin de la
El sistema de la protena C, tan importante para mantener coagulacin y una gran formacin de trombina, sera ESPE-
una hemostasia normal [27], es disfuncionante en la sepsis, rable la presencia de valores muy elevados de protena C ac-
favoreciendo la instauracin de una situacin marcadamente tivada si el proceso de activacin de la protena C fuera nor-
procoagulante. Tres cambios explican la reduccin de la mal [26].
funcin de la protena C: a) disminucin de la concentracin Los valores plasmticos de trombomodulina se encuen-
plasmtica de la protena C, por un aumento de su consumo tran elevados en pacientes con sepsis [29]. Este hallazgo es
en el proceso de la coagulacin; b) disminucin de la compatible con el hecho de que la concentracin de trom-
activacin de la protena C debida a una reduccin de la bomodulina en el sitio requerido para que ejerza su accin
expresin de trombomodulina en la superficie de la clula anticoagulante (la superficie endotelial) se encuentre dismi-
endotelial, y c) disminucin de la accin de la protena C nuida. La disminucin de la expresin de trombomodulina
debida a un aumento del reactante de fase aguda C4bBP, en la superficie endotelial podra explicarse al menos por
que se une con gran afinidad a la protena S, cofactor de la dos mecanismos. En primer lugar, diversas citoquinas y la
protena C. endotoxina inducen una disminucin de la transcripcin del
El papel de la protena C en la sepsis se encuentra apoya- gen de la trombomodulina. En segundo lugar, la elastasa
do por varias observaciones clnicas. Existe una correlacin neutrfila podra degradar el complejo de activacin de la
inversa entre la concentracin de protena C y la mortalidad protena C. Se ha descrito que el meningococo acta aumen-
en pacientes con sepsis y shock sptico. El tratamiento con tando la expresin de molculas de adhesin en la superficie
protena C activada reduce la mortalidad en modelos de endotelial que favorecen la adhesin de neutrfilos al endo-
sepsis en primates e inhibe la coagulacin intravascular di- telio. Los neutrfilos activados, as como otros estmulos in-
seminada, y la utilizacin de protena C parece eficaz en el flamatorios, degradan molculas de glucosaminoglicanos en
tratamiento de casos aislados de sepsis meningoccica y la superficie endotelial. La trombomodulina se encuentra
prpura fulminante [28] y de sepsis por grampositivos. Fi- unida al endotelio mediante un glucosaminoglicano (hepa-
nalmente, el dficit de protena C o de protena S se asocia rn sulfato), de forma que en condiciones inflamatorias se
con prpura fulminante [26,29]. En estos nios, la adminis- produce una liberacin de trombomodulina desde la super-
tracin de concentrado de protena C previene el desarrollo ficie endotelial a la circulacin.
de trombosis. El tratamiento disponible para corregir la coagulopata en
flujo total) influyen sobre las defensas del husped de ma- 12. Hall, Schmidt and Wood.Insuficiencia Orgnica Mltiple:
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