UNIVERSIDAD DE GUAYAQUIL

FACULTAD DE CIENCIAS MDICAS

CARRERA DE MEDICINA

QUINTO SEMESTRE

GRUPO: 9

DOCENTE.-DR. WILSON CSAR VACA MENDIETA

ALUMNO: RIZZO OROZCO CHRISTIAN IVAN

PORTAFOLIO DE FARMACOLOGA

2017
 INDICE

ABSORCION Y VIAS DE ADMINISTRACION.......................................................2

Vas de administracin alternativas y efecto de primer paso......................2

Comparacin entre la administracin oral (enteral) y la parenteral............3

Ingestin de frmacos.............................................................................. 4
Preparados de liberacin controlada........................................................5
Administracin sublingual........................................................................6
Absorcin transdrmica...........................................................................6
Administracin rectal............................................................................... 7
Inyeccin parenteral................................................................................7
Va intravenosa........................................................................................ 8
Subcutnea.............................................................................................. 9
Intramuscular........................................................................................... 9
Va intraarterial...................................................................................... 10
Va intrarraqudea.................................................................................. 10
Absorcin en pulmones..........................................................................10
Aplicacin local (tpica). Mucosas.........................................................11
Ojo......................................................................................................... 11
Nuevos mtodos de liberacin de drogas..............................................11

Bioequivalencia......................................................................................... 12

ABSORCION Y VIAS DE ADMINISTRACION

La absorcin alude al paso de un frmaco desde el sitio de su administracin

hasta el compartimiento central y la medida en que esto ocurre. Para las
presentaciones slidas, primero es necesario que la tableta o cpsula se
disuelva liberando el frmaco para que se absorba.

Los mdicos se preocupan ms por la biodisponibilidad que por la absorcin.

Se llama biodisponibilidad al grado fraccionario en que una dosis de frmaco
llega a su sitio de accin, o un lquido biolgico desde el cual tiene acceso a
dicho sitio. Por ejemplo, un medicamento administrado por va oral debe ser
absorbido en primer lugar en el estmago y los intestinos, pero esto puede
estar limitado por las caractersticas de presentacin del producto, las
propiedades fisicoqumicas del medicamento o ambos factores.

Como etapa siguiente, el frmaco pasa por el hgado; en ese sitio puede
ocurrir metabolismo, excrecin por bilis o ambos fenmenos antes de que el
producto llegue a la circulacin general. Sobre tales bases, una fraccin de
la dosis administrada y absorbida ser inactivada o desviada antes de que
llegue a la circulacin general y se distribuya a sus sitios de accin. Si es
grande la capacidad metablica o excretora del hgado en relacin con el
frmaco en cuestin, disminuir sustancialmente su biodisponibilidad (el
llamado efecto de primer paso). Esta disminucin de la disponibilidad est
en funcin del sitio anatmico donde ocurre la absorcin; otros factores
anatmicos, fisiolgicos y patolgicos influyen en dicho parmetro, y la
seleccin de la va de administracin debe basarse en el conocimiento de
tales situaciones.
El proceso de absorcin comprende la penetracin de los frmacos en el
organismo a partir del sitio inicial de administracin, los mecanismos de
transporte, las caractersticas de cada va de administracin, los factores
que condicionan la absorcin por cada va y las circunstancias que pueden
alterar esta absorcin.

Biodisponibilidad: cantidad de frmaco que llega en forma activa a la

circulacin.
Cuantfica o fraccin de absorcin: nmero que relaciona las
concentraciones plasmticas de la administracin extravascular y la
intravascular.

La cantidad de fraccin absorbida va a ser igual a la dosis por la fraccin de

absorcin.

La fraccin de absorcin depende de:

Caractersticas fsico-qumicas del frmaco: liposolubilidad, grado de

ionizacin, Pm,..caractersticas del preparado farmacutico: forma de
administracin (pldora, gel, solucin,..).

vas de administracin.

factores fisiolgicos: edad (en nios y ancianos la absorcin

disminuye).

factores patolgicos: enfermedades que afectan a la absorcin de

frmacos.

factores yatrgenos: interferencia que puede existir entre un

medicamento y la absorcin de otro.

Velocidad de absorcin: cantidad de frmaco que se absorbe por

unidad de tiempo.

Vida media de absorcin: tiempo que tarda en reducirse a la mitad, la

cantidad de frmaco disponible para absorberse.

Cuanto mayor sea la vida media de absorcin, menor ser la velocidad de

absorcin
Formas de absorcin

Absorcin pasiva o difusin pasiva

El paso de la sustancia implicada se produce sin gasto de energa, a favor

de gradientes de concentracin. Puede producirse a travs de la membrana
propiamente dicha o a travs de ciertas protenas que forman poros.

Difusin simple: depende del tamao de las molculas, y puede

realizarse a travs de la bicapa lipdica de la membrana o a travs de los
poros acuosos constituidos por las protenas insertas en la misma. Las
sustancias no ionizadas tienen mayor facilidad para la misma, siguiendo
la ley de Fick, por la cual

Flujo= (CM-Cm).S.P. / E

En donde C representa las concentraciones a ambos lados de la

membrana, S es el rea de interaccin, P el coeficiente de permeabilidad
y E el espesor de la membrana. Ecuacin de donde se deduce que las
sustancias tienden a ionizarse cuando el medio muestra un pH contrario a
su naturaleza.

Difusin facilitada: se debe a la presencia de un gradiente a ambos

lados de la membrana para otras molculas que tienen la propiedad de
unirse al frmaco y arrastrarlo en su migracin. Son las molculas
facilitadoras, y se incluyen dentro de la difusin pasiva debido a que no
consumen energa en su trasiego. Sin embargo, a diferencia de la
difusin simple, este mecanismo es saturable, al depender del nmero
de molculas facilitadoras.
Absorcin activa o transporte activo

El paso de la sustancia implica un gasto energtico en forma de molculas

de ATP. Permite la bsorcin contra gradiente y depende tambin de las
molculas facilitadoras, que en esta ocasin no migran en funcin de un
gradiente, sino gracias al gasto energtico. Por tanto es un mecanismo
tambin saturable. Se realiza mediante las protenas bomba de la
membrana (ATP Binding Casete), teniendo especial transcendencia
la MDR1(del ingls MultiDrug Resistence tipo 1) que exporta un gran nmero
de frmacos y es factor clave de la resistencia de las clulas cancerosas a
los quimioterpicos.3

La endocitosis es un mecanismo propio de algunas clulas por el que

mediante la formacin de vesculas originadas a partir de la membrana
citoplsmica, introducen en su interior sustancias externas a ellas. Es un
mecanismo que consume gran cantidad de energa, pero tiene la ventaja de
introducir grandes cantidades de material al interior celular.
Vas de administracin alternativas y efecto de primer paso

Existen varias razones por las que en medicina se usan distintas vas de
administracin (cuadro 3-3): por conveniencia (p. ej., oral), para maximizar
la concentracin en el sitio de accin y minimizarla en otros puntos (p. ej.,
tpica), para prolongar la duracin de la absorcin farmacolgica (p. ej.,
transdrmica) o para evitar el efecto de primer paso. El efecto de primer
paso a travs del hgado puede evitarse en gran medida con tabletas
sublinguales y preparaciones transdrmicas, y en menor medida con el uso
de supositorios rectales. La absorcin sublingual causa acceso directo a las
venas sistmicas, no a los vasos portales. La va transdrmica ofrece la
misma ventaja. Los compuestos administrados a travs de supositorios en la
parte distal del recto se absorben a travs de las venas que vierten su
contenido en la vena cava inferior, por lo que se evita el paso por el hgado.
Sin embargo, los supositorios tienden a desplazarse en el recto en sentido
proximal, hacia una regin donde predominan las venas que conducen al
hgado. Por lo tanto, slo puede asumirse que alrededor de 50% de una
dosis rectal evita el paso por el hgado.

Los frmacos administrados por inhalacin eluden el efecto de primer paso

heptico, pero los pulmones tambin pueden actuar como sitio de primer
paso a causa de la excrecin y posible metabolismo de los frmacos que no
se administran a travs del tubo digestivo (parenterales).

Comparacin entre la administracin oral (enteral) y la parenteral.

A menudo el mdico debe elegir la va de administracin de un compuesto

teraputico, y es en tales circunstancias cuando asume inters fundamental
el conocimiento de las ventajas y desventajas de las diferentes vas que se
utilicen para ese fin. En el cuadro 1-1 se comparan las caractersticas de las
principales vas utilizadas para lograr el efecto sistmico de un producto
medicamentoso. La va oral constituye el medio ms comn para
administrar medicamentos, dado que es la ms inocua y la ms cmoda y
barata. Entre sus desventajas estn la incapacidad de absorcin de algunos
frmacos por sus caractersticas fsicas (p. ej., solubilidad en agua), vmito
por irritacin de la mucosa gastrointestinal, destruccin por enzimas
digestivas o pH gstrico muy cido, irregularidades en la absorcin o
aceleracin de la evacuacin en presencia de alimentos u otros
medicamentos, y la necesidad de contar con la colaboracin del paciente.

Adems, en las vas gastrointestinales, los medicamentos pueden ser

metabolizados por enzimas de la flora intestinal, la mucosa o el hgado,
antes de que lleguen a la circulacin general. La inyeccin parenteral de
ciertos medicamentos ofrece una serie de ventajas sobre la administracin
oral. En algunos casos, es indispensable administrar el frmaco por va
parenteral para suministrar su forma activa, como sucede en el caso de los
anticuerpos monoclonales como infliximab, anticuerpo contra el factor de
necrosis tumoral (tumor necrosis factor , TNF-) utilizado en el
tratamiento de la artritis reumatoide. La disponibilidad es por lo general ms
rpida, extensa y predecible cuando el frmaco se administra por medio de
una inyeccin. De esta manera es posible administrar la dosis efectiva con
mayor precisin. En el caso de una urgencia y cuando el paciente se
encuentra inconsciente, no coopera o no puede retener nada por va oral, el
tratamiento parenteral se convierte en una necesidad. Sin embargo, la
inyeccin de los frmacos tiene tambin algunas desventajas: es importante
realizar una asepsia adecuada, en especial cuando el tratamiento es
prolongado, como sucede en la va intravenosa o intratecal; algunas
inyecciones son dolorosas; y en ocasiones es difcil que el paciente se
inyecte a s mismo cuando es necesario recurrir a esta medida.

Ingestin de frmacos. La absorcin en las vas gastrointestinales es

regida por factores como el rea de superficie para absorcin, la corriente
sangunea en el sitio de absorcin y el estado fsico del medicamento
(solucin, suspensin o producto slido), hidrosolubilidad y concentracin
del frmaco en el sitio en que se absorbe. En el caso de medicamentos que
se encuentran en forma slida, la rapidez de disolucin puede ser el factor
que limite su absorcin, en especial si es poca su hidrosolubilidad. Respecto
de casi todos los frmacos, la absorcin en las vas gastrointestinales se
hace a travs de mecanismos pasivos, razn por la cual hay mayor
absorcin cuando el producto en cuestin est en la modalidad no ionizada
y ms lipfila. Con base en el concepto de particin fundada en el pH,
expuesto en la figura 1-2, cabra predecir que los medicamentos que son
cidos dbiles se absorbern mejor en el estmago (pH de 1 a 2), que en
duodeno y yeyuno (pH de 3 a 6) y la situacin contraria priva en el caso de
bases dbiles (alcalinos). Sin embargo, el epitelio del estmago est
revestido por una capa mucosa gruesa y su rea de superficie es pequea;
a diferencia de ello, las vellosidades de duodeno y yeyuno poseen una
enorme rea superficial (aproximadamente 200 m2). Por esa razn, la
rapidez e ndice de absorcin de un frmaco en el intestino ser mayor que
en el estmago, incluso si el medicamento se halla predominantemente
ionizado en el intestino y no lo est en el estmago (en su mayor parte). As
pues, es probable que cualquier factor que acelere el vaciamiento del
estmago, apresurar la absorcin de medicamentos, en tanto que
cualquier factor que retrase el vaciamiento tiende a ejercer el efecto
contrario, sean cuales sean las caractersticas del frmaco. En la mujer, los
estrgenos actan sobre el vaciamiento gstrico (es decir, es ms lento en
las mujeres premenopusicas y en las mujeres que toman estrgenos como
tratamiento sustitutivo que en los varones). Los medicamentos que son
destruidos por las secreciones gstricas o que provocan irritacin gstrica
se administran con una capa entrica que impide su disolucin en el
contenido gstrico cido. No obstante, algunos preparados con capa
entrica tambin son resistentes a la disolucin intestinal, lo que reduce su
absorcin. Sin embargo, la capa entrica es de gran utilidad para algunos
frmacos como la aspirina, que en muchos pacientes provoca irritacin
gstrica importante.

Preparados de liberacin controlada. La velocidad de absorcin de un

producto medicinal que se administra en forma de tableta o en otra
presentacin slida para ingestin, depende en parte de su velocidad de
disolucin en los lquidos gastrointestinales. El factor mencionado constituye
la base para preparar los frmacos llamados de liberacin controlada,
extendida, sostenida o de accin prolongada, que puedan absorberse de
modo lento y uniforme durante 8 h o ms. Existen preparados de este tipo
en todas las categoras principales de frmacos. Sus ventajas potenciales
son la menor frecuencia de administracin que las presentaciones
convencionales (lo que quiz mejora la aceptacin por parte del paciente),
el efecto teraputico constante durante la noche y la menor frecuencia o
intensidad de efectos indeseables (al eliminar los picos en la concentracin
del frmaco) y de concentracin sangunea no teraputica (al eliminar las
concentraciones mnimas) que a menudo ocurren al administrar una
presentacin de liberacin inmediata.

Administracin sublingual. La absorcin a partir de la mucosa oral es

importante para algunos medicamentos a pesar de que la superficie es
pequea. El drenaje venoso de la boca se dirige hacia la vena cava superior,
lo que protege al frmaco de un metabolismo heptico rpido de primer
paso. Por ejemplo, la nitroglicerina es efectiva en su presentacin sublingual
puesto que no es inica y es altamente liposoluble.

Por lo tanto, se absorbe con gran rapidez. Adems, es muy potente; se

necesita una cantidad relativamente pequea de molculas para producir el
efecto teraputico. Si una tableta de nitroglicerina se deglute, el
metabolismo heptico basta para impedir su aparicin en la circulacin
general.

Absorcin transdrmica. No todos los frmacos penetran con facilidad a

travs de la piel ntegra. La absorcin de los que penetran depende de la
superficie sobre la que se aplican y de su liposolubilidad, ya que la
epidermis se comporta como lipobarrera. Sin embargo, la dermis es
permeable a numerosos solutos y, por lo tanto, los frmacos se absorben
con mayor facilidad hacia la circulacin general a travs de la piel desnuda,
quemada o lacerada. Asimismo, la inflamacin y otras circunstancias que
aumentan la irrigacin cutnea tambin incrementan la absorcin. Cuando
una sustancia altamente liposoluble (p. ej., un insecticida liposoluble en un
solvente orgnico) se absorbe a travs de la piel algunas veces produce
efectos txicos. Es posible aumentar la absorcin a travs de la piel
suspendiendo el frmaco en un vehculo oleoso y frotando la preparacin
sobre la piel. La piel hidratada es ms permeable que la piel seca, de
manera que conviene modificar la presentacin o aplicar un vendaje
oclusivo para facilitar la absorcin.

Cada vez son ms populares los parches de liberacin controlada, como el

de nicotina para dejar de fumar, la escopolamina para la cinetosis, la
nitroglicerina para la angina de pecho, la testosterona y los estrgenos para
la teraputica sustitutiva y diversos estrgenos y progestgenos para el
control prenatal.

Administracin rectal. La va rectal suele ser til cuando la ingestin del

medicamento resulta imposible a causa de vmito o inconsciencia del
enfermo, una situacin relevante en particular para nios pequeos. Cerca
de 50% del frmaco que se absorbe por el recto salvara la barrera
heptica; de este modo, la posibilidad de metabolismo de primer paso por
dicho rgano es menor que con una dosis ingerida. Sin embargo, la
absorcin por el recto suele ser irregular e incompleta, y muchos frmacos
irritan la mucosa de dicho rgano.

Inyeccin parenteral. Las formas principales de aplicacin parenteral son

intravenosa, subcutnea e intramuscular. En el caso de las vas subcutnea
e intramuscular, la absorcin ocurre por difusin sencilla, al seguir el
gradiente que media entre el depsito del medicamento y el plasma. La
velocidad depende del rea de las membranas capilares que absorben el
producto y de la solubilidad de la sustancia en el lquido intersticial. Los
canales acuosos relativamente grandes de la membrana endotelial permiten
una difusin indiscriminada de molculas, independiente de su
liposolubilidad. Las molculas grandes, como las de las protenas, penetran
con lentitud en la circulacin a travs de los conductos linfticos. Los
frmacos que se administran por cualquier va (excepto la intraarterial) en la
circulacin general, estn sujetos a una posible eliminacin de primer paso
por los pulmones, antes de distribuirse al resto del cuerpo.

Los pulmones son sitio temporal de eliminacin de diversos medicamentos,

en particular los que son bases dbiles y estn predominantemente no
ionizados en el pH de la sangre, al parecer por su particin en lpidos. Los
pulmones tambin sirven como filtro de partculas que pueden introducirse
por va intravenosa y, por supuesto, son un medio para la eliminacin de
sustancias voltiles.

Va intravenosa. La inyeccin intravenosa de frmacos en solucin acuosa

evita los factores relevantes que intervienen en la absorcin, porque en la
sangre venosa la biodisponibilidad es completa y rpida. Asimismo, la
llegada del producto a los tejidos se hace de manera controlada y con una
exactitud y celeridad que no son posibles por otras vas. En algunos casos,
como en la induccin de anestesia quirrgica, la dosis del frmaco no se
determina de antemano, sino que se ajusta a las reacciones del enfermo. De
la misma manera, slo por va intravenosa pueden administrarse algunas
soluciones irritantes, porque el frmaco, si se inyecta despacio, se diluye en
gran medida en la sangre. Esta va de administracin ofrece tanto ventajas
como desventajas. En primer lugar, puede haber reacciones adversas
cuando la concentracin alta del frmaco llega con rapidez al plasma y los
tejidos. Sin embargo, existen varias circunstancias teraputicas en las que
conviene administrar el frmaco por medio de un bolo (un pequeo volumen
que se administra rpidamente, p. ej., el activador del plasmingeno hstico
[tisular] inmediatamente despus de un infarto agudo del miocardio) y otros
casos en los que el frmaco se debe administrar con mayor lentitud, como
los que se aplican diluidos por va intravenosa (p. ej., antibiticos). Cuando
se administra un frmaco por va intravenosa es importante vigilar la
respuesta del paciente. Adems, una vez que se inyecta el medicamento, no
hay marcha atrs. La posibilidad de repetir las inyecciones intravenosas
depende de la posibilidad de mantener la vena permeable. Los frmacos en
un vehculo aceitoso, los que precipitan los componentes sanguneos o
hemolizan a los eritrocitos y las combinaciones de medicamentos que
provocan la formacin de precipitados no se deben administrar por esta va.
Subcutnea. Un frmaco se inyecta por va subcutnea slo cuando no
irrita los tejidos; de lo contrario provoca dolor intenso, necrosis y
desprendimiento de los tejidos.

Intramuscular. Los frmacos en solucin acuosa se absorben con rapidez

despus de su inyeccin intramuscular, pero la velocidad depende de la
circulacin en el sitio de la inyeccin. Esta velocidad se puede regular hasta
cierto grado por medio de calor local, masaje o ejercicio. Por ejemplo, la
absorcin de la insulina suele ser ms rpida cuando se inyecta en el brazo
y la pared abdominal que en el muslo; sin embargo, el hecho de correr o
trotar provoca en ocasiones el descenso repentino de la glucemia cuando la
insulina se inyecta en el muslo en lugar de utilizar el brazo o la pared
abdominal, ya que este ejercicio aumenta la circulacin de la pierna. El bao
caliente acelera la absorcin en todos estos sitios a causa de la
vasodilatacin.

Va intraarterial. En ocasiones se inyecta directamente un medicamento

en una arteria para limitar su efecto a un tejido u rgano particular, por
ejemplo en el tratamiento de tumores hepticos y de cabeza y cuello. A
veces se administran por esta va ajustes diagnsticos (p. ej., albmina
srica humana marcada con tecnecio). La inyeccin dentro de una arteria
requiere enorme cuidado y debe ser del dominio de expertos. Cuando los
medicamentos se aplican por va intraarterial, se pierde el metabolismo de
primer paso y los efectos depuradores de los pulmones.

Va intrarraqudea. La barrera hematoenceflica y la que separa sangre y

lquido cefalorraqudeo (LCR) impiden o retrasan la penetracin de frmacos
al sistema nervioso central (SNC). Por tanto, si se pretende obtener efectos
locales y rpidos en las meninges o el eje cefalorraqudeo (cerebroespinal),
como ocurre en la raquianestesia o en infecciones agudas del sistema
nervioso central, a veces se inyectan los frmacos de manera directa en el
espacio subaracnoideo raqudeo. Los tumores enceflicos tambin pueden
tratarse por medio de administracin intraventricular directa de
medicamentos.

Absorcin en pulmones. A condicin de que no originen irritacin,

frmacos gaseosos y voltiles pueden inhalarse y absorberse en el epitelio
pulmonar y las mucosas de las vas respiratorias. Por este medio, el
producto llega pronto a la circulacin, dado que el rea de superficie
pulmonar es grande. Adems, es posible pulverizar las soluciones de
medicamentos y as inhalar las finsimas gotitas (aerosol).

Aplicacin local (tpica). Mucosas. Se aplican frmacos tambin en las

mucosas de conjuntiva, nasofaringe, bucofaringe, vagina, colon, uretra y
vejiga, con el fin de lograr efectos locales. En ocasiones, como ocurre con la
aplicacin de la hormona antidiurtica sinttica en la mucosa nasal, se
busca ante todo la absorcin generalizada. La absorcin por mucosas se
produce con gran rapidez. De hecho, los anestsicos locales que se utilizan
para obtener algn efecto en el propio sitio de aplicacin a veces se
absorben con tal rapidez que ejercen efectos txicos generalizados.
Ojo. Los frmacos oftlmicos de uso local se utilizan por sus efectos en el
sitio de aplicacin. Por lo general, es indeseable la absorcin sistmica que
resulta del drenaje por el conducto nasolagrimal. Los frmacos que se
absorben a travs del drenaje ocular no son metabolizados en el hgado, de
manera que la administracin oftlmica de gotas de antiadrenrgicos o
corticosteroides puede originar efectos indeseables. Para que se produzcan
efectos locales es necesario que el frmaco se absorba a travs de la
crnea; por lo tanto, las infecciones o traumatismos corneales aceleran la
absorcin. Los sistemas que prolongan la duracin de la accin (p. ej.,
suspensiones y pomadas) son de gran utilidad en el tratamiento oftlmico.
Los implantes oculares, como las inclusiones con pilocarpina para el
tratamiento del glaucoma, ofrecen la aplicacin continua de una pequea
cantidad del frmaco. Se pierde muy poco a travs del drenaje ocular y, por
lo tanto, sus efectos colaterales sistmicos se reducen al mnimo.

Nuevos mtodos de liberacin de drogas. Se estn utilizando

endoprtesis y otros dispositivos eluyentes de frmacos para aplicar el
medicamento en forma circunscrita y reducir al mnimo su contacto con la
circulacin general. Los efectos adversos de varios compuestos importantes
se reducen considerablemente si se combinan con una serie de vehculos
que modifican su distribucin. Por ejemplo, el citotxico caliqueamicina, al
combinarse con un anticuerpo contra el antgeno ubicado en la superficie de
ciertas clulas leucmicas, dirige al frmaco hacia su sitio de accin,
mejorando el ndice teraputico de la caliqueamicina

Bioequivalencia. Los productos medicamentosos se consideran como

equivalentes farmacuticos si contienen los mismos ingredientes activos y
tienen potencia o concentracin, presentacin y vas de administracin
idnticas. La posible falta de equivalencia de diversos preparados
medicamentosos ha sido motivo de preocupacin. Gracias a exigencias
normativas cada vez ms enrgicas, hay pocos casos corroborados (y quiz
ninguno) de falta de equivalencia entre productos medicamentosos
aprobados en aos recientes.

La importancia de una posible falta de equivalencia entre frmacos se

explica en mayor detalle en relacin con la nomenclatura de los
medicamentos y la eleccin de un nombre en la elaboracin de recetas.
Bibliografa

Gilman, G. a. (2007). Las Bases Farmacologica de la terapeutica. . Colombia:

McGraw-Hill.
Masters, B. G.-A.-S. (2013). Farmacologia Basica y Clinica . China: McGraw-
Hill.

Elverts, A. c. (2010). Absorcin farmacolgica. Consorcio Universidades

Espaolas. Barcelona. Espaa.

Buxton, Iain L. O. (2006): Dinmica de la absorcin, distribucin, accin y

eliminacin de los frmacos (pg. 7). Mxico: The McGraw-Hill, 11. edicin,
2006.

Grant, W. M.; Schuman J. S. (1993). Toxicology of the eye

ndice
Distribucin de frmacos... 1
Transporte de los frmacos en la sangre 2
Acceso de los frmacos a los tejidos. 5
Depsitos tisulares y redistribucin de los frmacos.
6
Barreras
Barrera hemato-enceflica.. 7
Barrera placentaria.. 9
Otras barreras 10
Cintica de distribucin
El compartimento central 12
El compartimiento perifrico superficial 12
El compartimiento perifrico profundo.. 12
Modelos compartimntales
Modelo monocompartimental.. 12
Modelo bicompartimental 13
El modelo tricompartimental 13

Volumen aparente de distribucin.

14
Bibliografa.17
 Distribucin de Frmacos

Despus de su absorcin o administracin en el torrente sanguneo

circulatorio general, un frmaco se distribuye en el lquido intersticial
e intracelular, pero esta no suele ser uniforme. Tal fenmeno expresa
muy diversos factores fisiolgicos y las propiedades fisicoqumicas
particulares de cada producto medicamentoso. Los elementos que
rigen la rapidez de llegada y la posible cantidad del frmaco que se
distribuye en los tejidos son el gasto cardiaco, la corriente sangunea
regional, permeabilidad capilar y el volumen hstico. El equilibrio de
distribucin (momento en que las velocidades de entrada y salida son
iguales) entre la sangre y un tejido se alcanza ms rpidamente en
las regiones ms vascularizadas, excepto cuando el paso limitante de
la velocidad es la difusin a travs de las membranas celulares.
En el comienzo, hgado, riones, encfalo y otros rganos con gran
riego sanguneo reciben la mayor parte del medicamento, en tanto
que es mucho ms lenta la llegada a los msculos, casi todas las
vsceras, piel y grasa. En esta fase de segunda distribucin quizs
necesite minutos a horas para que la concentracin del frmaco con
los tejidos entre en una fase de equilibrio por distribucin, con la que
hay en sangre. La segunda fase tambin incluye una fraccin mucho
mayor de la masa corporal (p. ej., musculo), que la fase inicial, y por
lo comn explica gran parte de la distribucin extravascular del
frmaco. Con excepciones como el encfalo, la difusin del frmaco
en el lquido intersticial se hace con rapidez, por la naturaleza
altamente permeable de la membrana del endotelio capilar.
Por tal razn, la distribucin en los tejidos depende del coeficiente de
reparto del frmaco entre la sangre y el tejido particular. La
liposolubilidad es el factor determinante de dicha captacin, como
tambin lo es cualquier gradiente de pH entre los lquidos intracelular
y extracelular en el caso de frmacos que son cidos o dbiles. Sin
embargo, en general, no es grande la retencin de iones que se
vincula con este ltimo factor dado que la diferencia de pH es
pequea. El factor determinante ms importante en el coeficiente de
reparto sangre/tejido es la unin relativa del frmaco a las protenas
plasmticas y macromolculas hsticas.

Transporte de los frmacos en la sangre

Las molculas de los frmacos en la sangre pueden ir disueltas en el
plasma, incorporadas a las clulas y fijadas a las protenas
plasmticas. Existe un equilibrio dinmico entre estas 3 formas de
transporte.
Es muy frecuente que los frmacos interaccionen con las protenas
del plasma. Ello condiciona en gran medida sus efectos
farmacolgicos. En este sentido, la albumina abundante y la que tiene
mayor superficie y capacidad de fijacin a sus sustancias exgenas.
Desarrolla interacciones con cationes y aniones, y es capaz de
interaccionar con muchos frmacos de naturaleza acida y con algunos
de naturaleza bsica. La unin de los frmacos a la albumina es, en
general, reversible, y esta favorecida por la liposolubilidad.
Actualmente se reconocen en la albumina hasta 4 sitios diferentes
para la unin de los frmacos. Los cidos dbiles se unen casi
exclusivamente a la albumina y pueden hacerlo en 2 sitios
independientes.
Las bases dbiles y las sustancias no ionizables liposolubles se unen
principalmente a las lipoprotenas, pero las bases dbiles pueden
hacerlo tambin a la albumina y a la alfa glucoprotena. Es frecuente,
en realidad, que una base dbil se una simultneamente a varias
protenas
La unin de los frmacos a las protenas del plasma podra
considerarse un proceso reversible de adsorcin a su superficie. Por lo
general se cuantifica en forma de porcentaje de la concentracin
plasmtica unido a ellas. Este porcentaje suele permanecer constante
dentro de un intervalo de niveles plasmticos amplio, pero el proceso
es saturable y, si se satura el porcentaje de frmaco libre ser mayor
Los frmacos no producen efectos biolgicos como consecuencia de
su unin a las protenas plasmticas, pero esta unin a las permite el
transporte y almacenamientos del frmaco y constituye uno de los
mecanismos ms importante s del organismo para el mantenimiento
de los niveles plasmticos y de las acciones farmacolgicas. Solo el
frmaco libre difunde a los tejidos diana y a los rganos de
metabolismo y excrecin, ya que la fraccin unida no atraviesa el
endotelio capilar con facilidad.
El frmaco unido se va liberando paulatinamente para alcanzar un
equilibrio con la fraccin libre a medida que esta va teniendo acceso
a los distintos rganos. En ocasiones, la propiedad de unirse a las
protenas del plasma favorece, adems, la solubilidad de los frmacos
en l.
El grado de unin de los frmacos a las protenas plasmticas es muy
variable. Algunos se unen muy poco y otros mucho. Diversos factores
pueden, adems, alterar dicha unin. Esta puede disminuir la
concentracin de protenas. Los frmacos que se unen en alta
proporcin pueden ocasionar problemas de sobredosificacin en
situaciones de hipoalbuminemia
La unin de los frmacos a las protenas plasmticas es, adems,
poco especifica. Las sustancias endgenas o los frmacos con
caractersticas fisicoqumicas semejantes son, a veces, capaces de
competir con el frmaco en cuestin por los pintos de fijacin. Esta
interaccin farmacolgica supone una elevacin de las
concentraciones plasmticas activas del frmaco desplazado, que
puede conllevar toxicidad como si existiese sobredosificacin. Resulta
especialmente peligroso administrar un frmaco desplazarte en dosis
altas mediante inyeccin intravenosa rpida

Acceso de los frmacos a los tejidos

El paso de los frmacos a los distintos tejidos es muy variable. Los

frmacos pasan desde la sangre al lquido intersticial a travs de los
capilares por difusin pasiva, si son sustancias liposolubles, o por
filtracin si se trata de sustancias hidrosolubles. La concentracin que
se alcanza en el lquido intersticial depende de la unin del frmaco a
las protenas del plasma, pues habitualmente difunde solo la fraccin
plasmtica libre. Las membranas endoteliales son, en principio, muy
permeables, pero la morfologa de la pared capilar condiciona
tambin la resistencia al paso. Esta resistencia es mnima en las
sinusoides hepticas en cambio, es mxima en los capilares SNC, el
ojo, la circulacin fetal y las secreciones exocrinas presenta
caractersticas peculiares, pues la filtracin a travs de hendiduras
intercelulares en estas reas est muy limitada
El flujo sanguneo regional condiciona tambin en buena medida el
acceso de los frmacos a los diferentes rganos. En ocasiones, la
especial afinidad de algunos frmacos por determinados tejidos
condiciona la presencia de concentraciones elevadas en reas poco
vascularizadas. En circunstancias patolgicas se altera tambin el
patrn normal de distribucin de los frmacos. En presencia de
inflamacin hay vasodilatacin y aumento de la permeabilidad capilar
y puede por ello existir una concentracin ms elevada del frmaco
en el tejido inflamado que en el sano
Depsitos tisulares y redistribucin de los frmacos
A menudo, los frmacos se acumulan en las clulas en
concentraciones muy superiores a las del plasma o del lquido
intersticial. Los principales depsitos de los frmacos son, en realidad,
los tejidos.
Es, adems, comn que se acumulen en rganos diferentes del
rgano diana, que slo sirven de reservorios.
La grasa neutra, por ejemplo, puede actuar como reservorio de
muchos frmacos lipfilos, que regresan luego lentamente a la
circulacin, sufriendo un proceso conocido como redistribucin.
En este caso, las concentraciones plasmticas se mantienen ms de
lo previsto por la biotransformacin y la excrecin.
Algunos frmacos se depositan en otros tejidos distintos del tejido
graso.
El principal reservorio transcelular es el aparato gastrointestinal,
donde se acumulan algunos frmacos que se absorben lentamente.
Barreras
Desde el punto de vista farmacocintico, las barreras son dispositivos
limitantes de los compartimientos.

Barrera hemato-enceflica
Los frmacos tienen dos vas de acceso al SNC, pero la mayora no
acceden a l. Pueden llegar al lquido intersticial cerebral por
circulacin capilar o acceder al SNC por difusin al lquido
cefalorraqudeo.
En el primer caso, las molculas deben atravesar la pared de los
capilares cerebrales. Esta pared constituye propiamente la barrera
hematoenceflica.
Las clulas endoteliales de estos capilares difieren de sus
equivalentes en la mayora de los tejidos por la ausencia de poros
intracelulares y de vesculas pinocitticas.
Estas clulas, adems estn estrechamente adosadas, y existen
bandas o zonas occludens que cierran hermticamente el espacio
intercelular.
Otros hechos justifican tambin la dificultad para el paso. Existe una
membrana basal que forma un revestimiento contiguo alrededor del
endotelio.
Hay, adems, una capa discontinua de pericitos, clulas en forma de
araa cuyas prolongaciones citoplasmticas siguen un curso
circunferencial alrededor del capilar.
Los capilares de otros tejidos estn en estrecho contacto con las
clulas, pero en los del SNC, la disposicin de las clulas gliales forma
un revestimiento que impide an ms el paso.
Los frmacos acceden al SNC incorporndose al lquido
cefalorraqudeo en su proceso de formacin. En ese caso la dificultad
para el paso no radica en la morfologa de los capilares de los plexos
coroideos.
La barrera hematoenceflica y hematocefalorraqudea, se engloban
en el concepto de barrera hematoenceflica.
Esta barrera confiere cierta impermeabilidad al SNC y constituye para
este un factor de proteccin frente a los efectos nocivos de las
sustancias que ingresan al organismo.
Barrera placentaria
La placenta es una barrera celular muy compleja, derivada
embriolgicamente de tejidos fetales y maternos.
La mayora de los frmacos administrados a la madre son tambin
capaces de atravesar esta barrera y entrar en la circulacin fetal. Se
alcanza un equilibrio muy rpido entre ambas circulaciones, y la
concentracin de los frmacos y de sus metabolitos en la circulacin
fetal es equiparable a la concentracin en la sangre materna.
Los frmacos pueden, de hecho, afectar al feto cuando se utilizan a lo
largo de la gestacin, y tambin cuando se emplean en el momento
del parto.
Su administracin, sobre todo durante el primer trimestre de la
gestacin, puede originar efectos teratgenos de tipo morfolgico; es
decir, los frmacos pueden atravesar negativamente la
organognesis de acuerdo con la secuencia de sta y el momento en
el que el frmaco acta.
Si se administran en etapas ms avanzadas de la gestacin
producirn, sobre todo, alteraciones funcionales.
En la especie humana, la placenta es de tipo hemocorial. La mayora
de los frmacos la atraviesan por difusin simple.
Los frmacos con peso molecular inferior a 600 pasan fcilmente,
pero los que lo tienen superior a 1000 difunden con dificultad. As, los
hidratos de carbono difunden con rapidez, pero la heparina pasa mal.
El grado de ionizacin tambin influye.
Adems, las caractersticas morfolgicas de la placenta varan segn
progresa la gestacin. La placenta posee sistemas enzimticos, como
monooxidasas y colinesterasas.
Se considera la posibilidad de que en ella se metabolicen los
frmacos dando lugar a metabolitos activos responsables de efectos
teratgenos.
Otras barreras
En el ojo existe una situacin muy semejante a la que acontece en el
cerebro, pues el epitelio de los procesos ciliares es una barrera que
dificulta el paso de los frmacos. Se ha descrito tambin una barrera
entre la sangre y el testculo. En este caso, la impermeabilidad se
debe a la unin entre las clulas de Sertoli.

Cintica de distribucin
Compartimientos
En el organismo, los frmacos se encuentran en una situacin
dinmica permanente. Van alcanzando un equilibrio tisular y, al
mismo tiempo, se van metabolizando y excretando. A veces, sin
embargo, es necesario considerar estticamente el proceso de
distribucin
Para ello se realiza estudios en modelos compartimntales ms o
menos complejos, que se adaptan al comportamiento cintico de los
frmacos. Desde el punto de vista cintico, el termino compartimiento
se define como un conjunto de estructuras o territorios a los que un
frmaco accede de modo similar y en los cuales, por lo tanto, se
considera que se distribuye uniformemente.
En la prctica clnica el nmero de compartimentos del organismo
puede reducirse a tres:
Central
Superficial
Perifrico profundo
1. El compartimento central est constituido por el agua
plasmtica intersticial e intracelular fcilmente accesible (es
decir la de tejidos bien irrigados como el corazn, pulmn,
rin, hgado, glndulas endocrinas y si el frmaco pasa bien la
barrera hematoencefalica, SNC)

2. El compartimiento Perifrico superficial est constituido por el

agua intersticial poco accesible (es decir, la de tejidos menos
irrigados como piel, grasa, msculo, mdula sea, etc.) as
como por los depsitos tisulares (protenas y lpidos) a los que
los frmacos se unen laxamente.

3. El compartimiento perifrico profundo est constituido por

depsitos tisulares a los que el frmaco se une ms
fuertemente y, por lo tanto, de los que se libera con mayor
lentitud.

Se dice que un frmaco se adapta a un modelo monocompartimental

cuando se distribuye rpida y uniformemente por todo el organismo y
este se comporta como un nico compartimiento central. Se observa
entonces un paralelismo entre las concentraciones plasmticas y los
efectos farmacolgicos.
En el modelo bicompartimental el frmaco difunde con rapidez al
compartimento central pero el equilibrio con el Compartimiento
perifrico se alcanza ms lentamente. En este caso si el efecto es
consecuencia de la accin en el Compartimiento central se observa
tambin un paralelismo entre las concentraciones plasmticas y los
efectos producidos, pero si el efecto farmacolgico se lleva a cabo en
el compartimiento perifrico, se produce una disociacin entre las
altas concentraciones plasmticas iniciales durante la fase de
distribucin rpida y los escasos efectos observados durante esta
fase.
Cuando se alcanza el equilibrio entre los dos compartimientos (es
decir, en la fase pos distributiva), vuelve a observarse el paralelismo
entre concentraciones plasmticas y efectos.
En el modelo tricompartimental se observa tambin concentraciones
iniciales altas en el compartimiento central, seguidas de una fase de
equilibrio con el compartimento perifrico superficial. Sin embargo, en
este caso, existe una fase de distribucin an ms lenta, y el frmaco
contina acumulndose despus en algunos tejidos especficos que
poseen mayor capacidad de retencin y que constituyen el
compartimento profundo. Si el efecto farmacolgico se produce en
este compartimiento, el efecto mximo tardar ms en aparecer y
desaparecer tambin ms tarde de lo que indican las concentraciones
plasmticas
Cuando ms compartimientos se definan, mayor ser la aproximacin
la distribucin real de un frmaco. Sin embargo, los modelos que
consideran la existencia de mltiples compartimientos pueden
resultar complicados y la distribucin de la mayora de los frmacos
se adapta bien al modelo bicompartimental. En algunos casos, sin
embargo, la distribucin a los tejidos es tan escasa que solo se
aprecia cuando se administra el frmaco por va intravenosa. La
distribucin se adapta entonces a un modelo monocompartimental
que es el ms simple.

Volumen aparente de distribucin

El volumen aparente de distribucin es un parmetro numrico
representativo de la distribucin de los frmacos, que se obtiene a
partir de datos analticos experimentales. Puede definirse como el
volumen hipottico de lquido en el que sera necesario disolver la
cantidad total de frmaco que llega al organismo para conseguir en l
una concentracin de frmaco igual a la del plasma sanguneo. Este
volumen no es, por lo tanto, una entidad real. Es el volumen ficticio
en el que tericamente se reparte de forma homognea el frmaco
con la misma concentracin que se detecta analticamente en el
plasma. Para obtener este valor se supone que existe una distribucin
uniforme del frmaco en los tres compartimientos acuosos (sangre,
espacio intersticial y espacio intracelular) y que el organismo se
comporta como un recipiente con el lquido total de estos
compartimientos en el que se disuelve el frmaco. En realidad, si el
organismo estuviese organizado como un compartimiento nico en el
que el frmaco estuviese uniformemente distribuido, el volumen del
agua corporal en el que el frmaco estara disuelto seria volumen de
distribucin. Por eso, es un modelo monocompartimental, el valor del
volumen de distribucin

En la frmula anteriormente, puede considerarse el numerador como

producto de la dosis administrada (D) por la fraccin de absorcin (f),
que representa la biodisponibilidad del frmaco. Tenemos entonces la
expresin siguiente:

El volumen aparente de distribucin es, por lo tanto, una constante de

proporcionalidad que relaciona la cantidad total de un frmaco en el
organismo en un momento dado (excluyendo el tubo gastrointestinal
y la vejiga) con la concentracin plasmtica. Las unidades en las que
se expresa usualmente (litros) estn condicionadas por las unidades
de las variables del cociente anterior.
El volumen real en el que se distribuyen los frmacos depende de sus
caractersticas fsicos qumicas, que condicionan, a su vez, su paso a
travs de membranas y su acceso al lquido plasmtico (unos 3L en el
adulto), al lquido intersticial (unos 12L) y al lquido intracelular (unos
40L). Este volumen depende tambin del peso del individuo. De
hecho, otra alternativa, quiz ms correcta, es expresar la cantidad
administrada en miligramos por kilogramo de peso (L/kg). El volumen
en el que se distribuyen los frmacos depende, adems de la
proporcin de agua por kilogramo de peso, que en el recin nacido es
de 85% y en el adulto el 65%. Esto hace que en algunos casos sea
mejor expresar la dosis por unidad de superficie corporal en lugar de
hacerlo por unidad de peso.

El volumen aparente de distribucin es un parmetro cintico

caracterstico de cada frmaco que no tiene significado fisiolgico
directo, pero que permite saber cmo se distribuye.

Bibliografa:
Manual de conocimientos bsicos de farmacologa Sergio
Viruete
Farmacologa bsica y clnica Velasquez
Las bases farmacolgicas de la teraputica Goodman y Gilman
12 edicin
https://www.uam.es/departamentos/medicina/farmacologia/esp
ecifica/F_General/FG_T3.pdf
 http://www.msdmanuals.com/es-ec/professional/farmacolog
%C3%ADa-cl%C3%ADnica/farmacocin%C3%A9tica/distribuci
%C3%B3n-del-f%C3%A1rmaco-en-los-tejidos
https://es.wikipedia.org/wiki/Distribuci%C3%B3n_(farmacolog
%C3%ADa)
https://es.slideshare.net/DavidViloria1/distribucion-de-farmacos
https://es.slideshare.net/jhojan151/farmacocinetica-
distribucion-6

INDICE
1.

EXCRECION DE LOS FARMACOS_____________________________________________1

1.1. EXCRECION RENAL___________________________________________________1
1.1.1. Filtracin glomerular_________________________________________________2
1.1.2. Secrecin tubular activa______________________________________________3
1.1.3. Reabsorcin tubular pasiva___________________________________________4
1.2. EXCRECIN BILIAR___________________________________________________5
1.3. EXCRECIN INTESTINAL______________________________________________7
1.4. EXCRECIN POR OTRAS VAS_________________________________________7
1.4.1. Excrecin salival_____________________________________________________8
1.4.2. Excrecin mamaria___________________________________________________8
1.4.3. Excrecin salival_____________________________________________________9
2. ELIMINACIN DE LOS FARMACOS________________________________________10
2.1. Constante de eliminacin_____________________________________________11
2.2. Eliminacin limitada por la capacidad_________________________________11
2.3. Eliminacin dependiente del flujo_____________________________________12
2.4. Tiempo de eliminacin del frmaco (Semivida)________________________12
3. ELIMINACIN POR EL HGADO_________________________________________13
4. ELIMINACIN RENAL__________________________________________________13
5. BIBLIOGRAFIA __________________________________________________ 15

INTRODUCCION
En farmacologa se entiende por eliminacin o excrecin de un frmaco a los
procesos por los cuales los frmacos son eliminados del organismo, bien
inalterados o bien modificados como metabolitos a travs de distintas vas.
El rin es el principal rgano excretor, aunque existen otros, como el
hgado, la piel, los pulmones o estructuras glandulares, como las glndulas
salivales y lagrimales. Estos rganos o estructuras utilizan vas
determinadas para expulsar el frmaco del cuerpo, que reciben el nombre
de vas de eliminacin.

En lo que respecta al rin, los frmacos son excretados por filtracin

glomerular y por secrecin tubular activa siguiendo los mismos pasos y
mecanismos de los productos del metabolismo intermedio. As, las drogas
que filtran por el glomrulo sufren tambin los procesos de la reabsorcin
tubular pasiva. Por filtracin glomerular solo se eliminan las drogas o los
metabolitos no ligados a las proteicas plasmticas (fraccin libre), y muchos
otros como los cidos orgnicos son secretados activamente. En los tbulos
proximal y distal las formas no ionizadas de cidos o bases dbiles son
reabsorbidas pasiva y activamente. Cuando el fluido tubular se hace ms
alcalino, los cidos dbiles se excretan ms fcilmente y esto disminuye la
reabsorcin pasiva. Lo inverso ocurre con las bases dbiles. Por eso en
algunas intoxicaciones puede incrementarse la eliminacin del frmaco
txico, alcalinizando la orina y forzando la diuresis.

En otras ocasiones los frmacos son eliminados en la bilis con la que llegan
hasta el intestino. All se unen a la fraccin no absorbida del frmaco y se
eliminan con las heces o bien pueden sufrir un nuevo proceso de absorcin
y ser eliminados finalmente por el rin. Las otras vas tienen poca
transcendencia, salvo para frmacos muy concretos, como la va
respiratoria para el alcohol o los gases anestsicos, aunque en el caso de la
leche materna es de especial transcendencia. El recin nacido presenta
todava cierta inmadurez de hgado o riones y es ms sensible a los efectos
txicos del frmaco. Por ello hay que conocer qu frmacos pueden
eliminarse a travs de la leche materna para evitarlos.

EXCRECION DE LOS FARMACOS

Los frmacos se excretan, por orden decreciente de importancia, por va

urinaria, va biliar-entrica, sudor, saliva, leche y epitelios descamados. La
excrecin tiene inters en cuanto a que se trata de uno de los mecanismos
por los que se eliminan del organismo los frmacos y sus metabolitos
(excrecin renal y biliar) y tambin por la posibilidad de tratar
enfermedades localizadas en dichos rganos de excrecin. Indirectamente
tiene inters para valorar el riesgo que pueda representar la excrecin por la
leche para el lactante y para estudiar la cintica de algunos frmacos
mediante las determinaciones salivares de antiepilpticos, antipirina o
teofilina

EXCRECION RENAL
La excrecin de medicamentos y metabolitos en la orina incluye tres
procesos concretos: filtracin glomerular, secrecin tubular activa y
resorcin tubular pasiva. En general, los cambios en la funcin global de los
riones modifican los tres fenmenos en grado semejante. Incluso en las
personas sanas, la funcin renal es variable. En los recin nacidos, la
funcin renal es reducida si se le compara con el volumen corporal, pero
madura con rapidez en los primeros meses de vida. Durante la madurez, la
funcin renal desciende lentamente, a una velocidad aproximada de 1%
anual, de manera que en algunos ancianos existe un deterioro funcional
importante.

Filtracin glomerular
Los capilares del glomrulo renal poseen abundantes poros intracelulares
por donde los solutos pasan por difusin, al ser la presin intracapilar mayor
por la presin del lumen tubular.Prcticamente todas las molculas, excepto
las de gran tamao y las unidas a las protenas plasmticas, atraviesan las
paredes capilares. Los medicamento, en general, tienen un peso molecular
bajo, por lo que se filtraran sin dificulta.
Por lo tanto, la filtracin aumentara cuando disminuya la unin de los
frmacos a las protenas plasmticas.
La mayor parte de los frmacos poseen un bajo peso molecular (inferior
a 69.000 daltons) y, de este modo, se filtran libremente desde el plasma
al glomrulo.
El complejo medicamento-protena no pasa a travs del filtro glomerular
y solo la fraccin libre se filtra.
La cantidad de frmaco que entra en el filtrado depende de su
concentracin en plasma y de la Tasa de Filtracin Glomerular (TFG).
Esta, a su vez, aumenta con la presin arterial y si existe vasodilatacin
en arteriolas renales.
La velocidad de filtracin glomerular es un 30- 40% menor durante el
primer ao de vida, con respecto a la edad adulta.

Secrecin tubular activa

El tbulo renal proximal contiene dos sistemas de transporte que pueden
secretar los frmacos en el ultrafiltrado, uno para los cidos orgnicos y
otros para las bases orgnicas. Los transportadores como la glucoprotena P
y la protena de tipo 2 vinculada con resistencia a mltiples medicamentos
localizada en el borde en cepillo apical, son los que en forma predominante
hacen factible la secrecin de aniones anfipticos y metabolitos conjugados
(como glucurnidos, sulfatos y derivados de glutatin), respectivamente.
Los transportadores de solutos que son ms selectivos para cationes
orgnicos participan en la secrecin de bases orgnicas.
Estos sistemas necesitan de energa para el transporte activo contra el
gradiente de concentracin; son un posible lugar de interaccin entre
frmacos, porque estos pueden competir entre s por la unin a estos
transportadores.
La unin a protenas plasmticas no suelen tener consecuencias
importantes en la secrecin, porque la afinidad de los sistemas de
transporte por la mayora de los frmacos es mayor que la afinidad de las
protenas plasmticas.
Necesita transportador y energa.
Existe competencia entre frmacos administrados simultneamente que
sean sustratos del mismo transportador: disminuye la velocidad de
eliminacin de la sustancia menos afn por el transportador
Reabsorcin tubular pasiva
Los transportadores de membrana situados en la porcin distal del tbulo
renal, se encargan de la resorcin activa del frmaco desde el interior del
tbulo para devolverlo a la circulacin general. Sin embargo, gran parte de
la resorcin en cuestin se realiza por difusin no inica.
En los tbulos proximales y distales, las formas no ionizadas de cidos y
bases dbiles experimentan resorcin pasiva neta. El gradiente de
concentracin para la difusin retrgrada es creado por la resorcin de
agua, con sodio y otros iones inorgnicos. Las clulas de los tbulos son
menos permeables a las formas ionizadas de electrlitos dbiles, razn por
la cual la resorcin pasiva de tales sustancias se realiza con base en el pH.
Si se hace ms alcalina la orina tubular, se excretan los cidos dbiles con
rapidez y magnitud mayores, porque estn ms ionizados y disminuye la
resorcin pasiva. Cuando la orina tubular se acidifica, la fraccin de frmaco
ionizado disminuye y su excrecin se reduce. La alcalinizacin y
acidificacin de la orina tienen efectos opuestos sobre la excrecin de las
bases dbiles.
En el tratamiento de la intoxicacin medicamentosa, es posible acelerar la
excrecin de ciertos frmacos alcalinizando o acidificando la orina. Los
cambios en la eliminacin del frmaco al modificar el pH urinario dependen
del grado y duracin del cambio en el pH y de la contribucin de la
reabsorcin pasiva dependiente de pH para la eliminacin total del frmaco.
Este efecto es mayor para los cidos y bases dbiles con un pKa dentro de
los lmites del pH urinario. No obstante, la alcalinizacin de la orina con
bicarbonato sdico puede aumentar entre cuatro y seis veces la excrecin
de un cido relativamente fuerte, como el salicilato, cuando se cambia el pH
urinario de 6.4 a 8.0 y la fraccin de frmaco no ionizado se reduce de 1 a
0.04%. Si se trata de bases dbiles (anfetamina), se acidifica con cloruro
amnico.
Si un frmaco se filtra completamente por el glomrulo y no se reabsorbe
en los tbulos, su depuracin es similar a la velocidad de filtracin
glomerular en el hombre (128ml/min); si el frmaco se excreta
completamente por secrecin tubular y no se reabsorbe, tendr valores de
depuracin cercanos al flujo plasmtico renal (650 ml/min). Si una sustancia
se filtra por el glomrulo o se secreta por el tbulo, pero se reabsorbe
completamente, su depuracin renal ser igual a cero. En consecuencia, los
frmacos tienen valores de aclaramiento renal entre 0 y 650 ml/min.

El frmaco puede regresar a la circulacin por difusin pasiva: formas no

ionizadas, liposolubles
Influencia del pH de la orina: los cidos dbiles se reabsorben en orina
cida: la alcalinizacin de la orina provocara una disminucin de su
reabsorcin y una mayor velocidad de eliminacin.
La alcalinizacin de la orina es til para tratar intoxicaciones por
frmacos cidos que se excreten en elevada proporcin inalterados por
la orina.

EXCRECIN BILIAR
La membrana canalicular del hepatocito tambin posee transportadores
anlogos a los del rin y stos secretan de manera activa frmacos y
metabolitos hacia la bilis. La P-gp y BCRP (protena de resistencia al cncer
mamario o ABCG2) transportan una gran variedad de frmacos liposolubles
anfipticos, mientras que MRP2 participa sobre todo en la secrecin de los
metabolitos conjugados de los frmacos (p. ej., conjugados de glutatin,
glucurnidos y algunos sulfatos). Por ltimo, los frmacos y metabolitos
presentes en la bilis se expulsan hacia el aparato digestivo durante la
digestin. Los enterocitos tambin expresan transportadores secretores en
su membrana apical, de manera que hay secrecin directa de frmacos y
metabolitos desde la circulacin general hasta la luz intestinal. Ms
adelante los frmacos y metabolitos pueden reabsorberse en el intestino,
pero la microflora intestinal debe realizar su hidrlisis enzimtica en
algunos casos, como sucede con los metabolitos conjugados, como los
glucurnidos. Este reciclaje enteroheptico, cuando es extenso, prolonga la
presencia del frmaco (o toxina) y sus efectos dentro del organismo antes
de su eliminacin por otras vas.
Por tal razn se pueden administrar frmacos por va oral para fijar
sustancias excretadas en la bilis. Por ejemplo, en el caso de la intoxicacin
por mercurio, es posible administrar una resina por va oral que se une al
dimetilmercurio que se excreta en la bilis, con lo que se evita su
reabsorcin y una mayor toxicidad.
Se eliminan principalmente por la bilis:
a) Sustancias con elevado peso molecular (al menos de 325 50). La
conjugacin heptica, al aadir radicales, eleva el peso molecular,
facilitando la excrecin biliar.
b) Sustancias con grupos polares, tanto aniones como cationes, que
pueden ser del frmaco (principalmente, amonio cuaternario) o de los
radicales suministrados por el metabolismo (glucuronatos o sulfatos).
c) Compuestos no ionizables con una simetra de grupos lipfilos e
hidrfilos que favorece la secrecin biliar (p. ej., digitoxina, digoxina y
algunas hormonas).
d) Algunos compuestos organometlicos. La excrecin biliar de algunos
frmacos, como ampicilina y rifampicina, puede ser til en infecciones
del tracto biliar y la de digoxina y oxazepam compensa en parte la
disminucin de la excrecin renal en enfermos renales.
El reciclaje enteroheptico tambin tiene sus ventajas en la creacin de los
frmacos. La ezetimiba es la primera de una clase nueva de frmacos que
reducen de manera especfica la absorcin intestinal de colesterol. Este
frmaco se absorbe en las clulas epiteliales intestinales y se cree que
interfiere con el sistema transportador de esteroles. De esta manera, impide
el transporte de colesterol libre y esteroles vegetales (fitoesteroles) desde la
luz intestinal hasta la clula. Este medicamento se absorbe con rapidez y es
glucuronizado en la clula intestinal antes de ser secretado hacia la sangre.
El hgado absorbe con avidez ezetimiba desde la sangre portal y la excreta
hacia la bilis, con lo que su concentracin en la sangre perifrica es
reducida. El conjugado con glucurnido es hidrolizado y absorbido, y es igual
de eficaz para inhibir la absorcin de esteroles. Este reciclaje enteroheptico
provoca que su semivida en el organismo sea mayor de 20 h. El principal
beneficio es que se reducen las lipoprotenas de baja densidad.

EXCRECIN INTESTINAL
Los frmacos pueden pasar directamente de la sangre a la luz intestinal, por
difusin pasiva, en partes distales en que el gradiente de concentracin y la
diferencia de pH lo favorezcan.

EXCRECIN POR OTRAS VAS

La excrecin de frmacos a travs del sudor, la saliva y las lgrimas es
insignificante desde el punto de vista cuantitativo. La eliminacin por tales
vas depende de la difusin de los medicamentos no ionizados liposolubles a
travs de las clulas epiteliales de las glndulas y depende del pH. Si bien la
excrecin en el pelo y la piel es insignificante, existen mtodos sensibles
para detectar cantidades ntimas de estos frmacos en dichos tejidos y que
tienen importancia para la medicina forense. La eliminacin por dilisis
peritoneal y hemodilisis es importante para ajustar la dosis de algunos
frmacos en los enfermos renales sometidos a dilisis, as como para
acelerar la eliminacin de algunos frmacos en caso de intoxicacin.

Excrecin salival: Los frmacos

excretados en la saliva penetran en la
cavidad bucal y desde ella son
deglutidos. La concentracin de
algunos de ellos en la saliva
corresponde a la observada en plasma.
Por tal razn, la saliva quiz sea un
lquido biolgico til para medir las
concentraciones de medicamentos en
situaciones en que es difcil o
inconveniente obtener sangre.

Excrecin mamaria: Los mismos principios son vlidos para la excrecin

de medicamentos en la leche materna. La excrecin a la leche puede hacer
que los frmacos lleguen al lactante y originen reacciones txicas.
 Como el pH de la leche es ligeramente
ms cido que el de la sangre
materna, el cociente leche/plasma
ser mayor para los frmacos bsicos,
similar para los neutros y menor para
los cidos. Los frmacos pasan a la
leche sobre todo por difusin pasiva,
por lo cual la relacin leche/plasma
ser mayor cuanto mayor la liposolubilidad y menor el grado de ionizacin y
unin a protenas plasmticas. Al ser el pH de la leche materna ms cido
que el del plasma, se favorece el paso de las bases dbiles, lo que es
preciso tener en cuenta cuando se administran a la madre bases de ndice
teraputico bajo, como la estreptomicina, gentamicina, kanamicina o
diversos alcaloides.
La tetraciclina, que tambin se excreta por la leche materna, puede
provocar depsitos de este medicamento en los huesos del lactante. Las
sulfamidas de carcter cido tambin se excretan por la leche y a pesar de
que las concentraciones de medicamentos en leche y plasma es menor que
la unidad, existe un peligro txico potencial, porque los sistemas
enzimticos y de conjugacin, as como los excretores, son inmaduros en el
recin nacido y su sistema nervioso es ms vulnerable que el del adulto. La
concentracin en la leche depende tambin de la unin del frmaco a las
protenas y lpidos de la leche, y algunos frmacos pasan a la leche
mediante transporte activo.
Excrecin salival: La excrecin salival es poco importante desde el punto
de vista cuantitativo y, adems, la mayor parte del frmaco excretado por la
saliva pasa al tubo digestivo, desde donde puede reabsorberse de nuevo.
Los frmacos pasan a la saliva principalmente por difusin pa siva, por lo
que la concentracin salival es similar a la concentracin libre del frmaco
en el plasma.

Este hecho permite valorar de una forma

incruenta la velocidad de eliminacin de
frmacos como la antipirina o la cafena,
que sirven para valorar la funcin heptica.
Tambin permite monitorizar
indirectamente las concentraciones libres
de algunos frmacos, como la fenitona, la
carbamazepina o la teofilina.

No obstante, debe tenerse en cuenta que

hay frmacos, que pasan a la saliva por transporte activo, en los que la
concentracin salival es mayor que la plasmtica (p. ej., el litio) y otros cuyo
paso a la saliva depende crticamente del pH salival (p. ej., el fenobarbital).
Adems, la concentracin salival de los frmacos puede variar con el flujo
salival, el volumen de saliva obtenido, el momento de obtencin de las
muestras y el mtodo utilizado para obtener la muestra de saliva.
 ELIMINACIN DE LOS FARMACOS

Los principios de eliminacin farmacolgica

son similares a los conceptos de eliminacin
de la fisiologa renal. La eliminacin de un
frmaco es el factor que predice la velocidad
de depuracin con respecto a la
concentracin del compuesto:

Velocidad de eliminacin
CL=
C

Al igual que el volumen de distribucin, la eliminacin puede definirse en

relacin con la sangre (CLb), el plasma (CLp) o el agua (CLu), de acuerdo
con la concentracin cuantificada. Es importante reconocer el carcter
aditivo de la eliminacin. La depuracin de un frmaco del cuerpo puede
incluir procesos que ocurren en los riones, pulmones, hgado y otros
rganos. La divisin de la velocidad de eliminacin en cada rgano entre la
concentracin del frmaco que se le presenta indica la eliminacin
respectiva de ese rgano. Otros tejidos de eliminacin pueden incluir a los
pulmones y sitios adicionales de metabolismo, como la sangre o el msculo.
Los dos sitios principales de depuracin farmacolgica son los riones y el
hgado. La eliminacin del frmaco sin cambios en la orina representa la
eliminacin renal. En el hgado, la depuracin farmacolgica tiene lugar
mediante biotransformacin del compuesto original en uno o ms
metabolitos, la excrecin de un frmaco sin cambios hacia la bilis, o ambos.
Para la mayor parte de los frmacos, la eliminacin es constante durante el
intervalo de concentracin que se encuentra en situaciones clnicas, es
decir, que la eliminacin no es saturable y la velocidad de eliminacin del
frmaco es directamente proporcional a la concentracin.

Constante de eliminacin
La velocidad con que los farmacos se eliminan del organismo es funcion de
una constante, denominada constante de eliminacin (K).
Esta es una constante que indica la probabilidad que tiene un molcula de
eliminarse en la unidad de tiempo. Por ejemplo: cuando un farmaco tiene
una Ko de 0,02 h-1, puede decirse que esta probabilidad es de un 20 %. La
constante de eliminacin expresa la eiminacin total del frmaco en el
organismo, englobando todos los procesos de eliminacin. Por lo tanto la
constante de eliminacin es la suma de las constantes individuales del
metabolismo farmacolgico y de la excrecin.

Eliminacin limitada por la capacidad

Para los frmacos que presentan eliminacin limitada por la capacidad (p.
ej., difenilhidantoinato, etanol), la eliminacin vara segn sea la
concentracin alcanzada del frmaco. La eliminacin de capacidad limitada
tambin se conoce como eliminacin de orden mixto, saturable,
dependiente de la dosis, dependiente de la concentracin, no lineal y de
Michaelis-Menten. La mayora de las vas de eliminacin se satura si la
dosis, y por lo tanto la concentracin, son lo bastante elevadas.

Eliminacin dependiente del flujo

A diferencia de la eliminacin farmacolgica limitada por la capacidad,
algunos compuestos se depuran con facilidad por el rgano de eliminacin,
de tal manera que la mayor parte de la sustancia en la sangre que irriga al
rgano se elimina en el primer paso por l con cualquier concentracin
farmacolgica.
Por consiguiente, la depuracin de estos compuestos depende sobre todo
del aporte farmacolgico al rgano de eliminacin. Estos medicamentos
pueden llamarse frmacos de alta extraccin, ya que el rgano los extrae
casi por completo de la sangre. El flujo sanguneo al rgano es el principal
factor determinante del aporte sanguneo, pero la unin con protenas
plasmticas y la distribucin en las clulas sanguneas tambin pueden ser
importantes para compuestos con grados considerables de unin y con
extraccin elevada.

Tiempo de eliminacin del frmaco (Semivida)

La semivida de eliminacin es el tiempo que tarda la concentracin

plasmtica de un frmaco en reducirse a la mitad. Ser tanto menor cuanto
ms rpido sea la eliminacin del frmaco. Este valor tiene gran importancia
para decidir la pauta de administracin.
El tiempo que permanezca el frmaco en el cuerpo depende del volumen de
distribucin y la eliminacin:
0,7 V
t v2 =
CL

ELIMINACIN POR EL HGADO

Considrese el caso de un producto farmacutico que se elimina con
eficacia de la sangre mediante procesos hepticos, es decir, metabolismo o
excrecin, o ambos, del medicamento intacto en la bilis. En este caso, ser
pequea la concentracin del frmaco en la sangre que salga del hgado.

ELIMINACIN RENAL
La eliminacin renal de un frmaco provoca su aparicin en la orina. Al
valorar los efectos que tiene una nefropata sobre la eliminacin de un
frmaco es importante tomar en cuenta las complicaciones ligadas a la
filtracin, la secrecin activa en el tbulo renal y la reabsorcin, adems del
flujo. La velocidad de filtracin de un medicamento depende del volumen
del lquido filtrado por el glomrulo y la concentracin libre del frmaco en
plasma, dado que no se filtra el que est unido a protenas.
La velocidad de secrecin del medicamento por el rin depender de la
eliminacin intrnseca del frmaco por accin de los transportadores que
intervienen en la secrecin activa, modificada por la unin del medicamento
a protenas plasmticas, el grado de saturacin de dichos transportadores, y
la rapidez de llegada del medicamento al sitio secretor. Adems, habr que
considerar los procesos que intervienen en la resorcin del frmaco desde el
lquido tubular. Las influencias de los cambios en la unin a protenas, el
flujo sanguneo y el nmero de nefronas funcionales son anlogas a los
principios expuestos en lo referente a la eliminacin por el hgado.
BIBLIOGRAFA

Goodman y Gilman. (s.f.). Las bases farmacolgicas de la Teraputica (12

ed.). Mc Graw Hill.
Isaza, C. A. (2014). Fundamento de Farmacologa en Teraputica (6 ed.).
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Martn, A. V. (2001). Compendio de Farmacologa General. Daz de Santos.
Rosenfeld, G. C., & Loose, D. S. (s.f.). Temas claves Farmacologa (4 ed.).
wolters kluwer.

ndice

1.Interacciones frmaco-receptor y
farmacodinamia. Pag 1
1.1. Generalidades ... Pag 1
1.2. transduccin de seales. Pag
1
1.3. El complejo frmaco-receptor... Pag
1
1.4. Estados del receptor... Pag
1
2. Principales familias de receptores.
Pag 2
2.1 Canales inicos activados por
ligando Pag 3
2.2 Receptores acoplados a la protena
G. Pag 3
2.3 Receptores ligados a las
enzimas Pag 4
2.4 Receptores intracelulares
Pag 5
3. Relaciones dosis respuestas
graduales.. Pag 7
3.1 Relaciones dosis-respuesta graduales.
Pag 7
3.2 Efecto de la concentracin de frmacos en la unin con el receptor
. Pag 9
3.3 Relacin entre la unin y el efecto .
Pag 11
4. Agonistas... Pag 11
4.1 Agonista completo.... Pag
11
4.2 Agonistas parciales.
Pag 12
4.3 Agonistas inversos...
Pag 12
5. Antagonistas.... Pag
12
5.1 Antagonistas competitivos .
Pag 13
5.2 Antagonistas irreversibles .
Pag 13
5.3 Antagonismo funcional y qumico.
Pag 14

BIBLIOGRAFIA. Pag 15

Interacciones frmaco-receptor y farmacodinamia

I. GENERALIDADES
La farmacodinamia describe las acciones de
un frmaco en el organismo y la influencia de
las concentraciones plasmticas en la
magnitud de la respuesta.
La mayora de los frmacos ejercen sus
efectos, tanto benficos como perjudiciales,
debido a su interaccin con receptores, es
decir, macromolculas blanco especializadas,
presentes en la superficie o en el interior de
las clulas. Los frmacos se unen a los
receptores, inicindose una serie de
modificaciones en la actividad bioqumica o
biofsica de una clula mediante un proceso
llamado transduccin de seales
II. TRANSDUCCIN DE SEALES
Los frmacos actan como seales, y sus
receptores actan como detectores de
seales. Muchos receptores sealizan su
reconocimiento de un ligando unido iniciando
una serie de reacciones que culminan en una
respuesta intracelular especfica [Nota: el
trmino ligando se refiere a una pequea
molcula que se une a un sitio en una
protena receptora.
A. El complejo frmaco-receptor
Las clulas pueden poseer diferentes tipos de
receptores, cada uno de ellos especfico para
un determinado ligando. En el corazn, por ejemplo, existen receptores
para la adrenalina o la noradrenalina, y receptores muscarnicos para la
acetilcolina. Estos receptores interactan dinmicamente para controlar
funciones cardacas vitales.
Sin embargo, el receptor no slo tiene la capacidad de reconocer a un
ligando, sino que tambin puede acoplar o transducir esta unin en una
respuesta mediante un cambio estructural o un efecto bioqumico. La
mayora de los receptores reciben un nombre que indica el tipo de sustancia
que interacta mejor con l. Por ejemplo, el receptor para histamina se
llama as, receptor de histamina.
B. Estados del receptor
Se ha considerado que la unin de un ligando hace que los receptores
cambien de un estado inactivo (R) a otro activado (R*). El receptor activado
interacta entonces con molculas efectoras intermediarias para producir
un efecto biolgico.
Datos ms recientes sugieren que los receptores existen al menos en dos
estados, inactivo (R) y activo (R*), que se encuentran en equilibrio
reversible entre s.
Los frmacos que ocupan el receptor pueden estabilizarlo en un estado
conformacional dado. Algunos frmacos pueden causar desplazamientos
similares del equilibrio entre R y R* como un ligando endgeno. Por ejemplo,
los medicamentos que actan como agonistas se unen al estado activo de
los receptores y, de este modo, desplazan el equilibrio con rapidez de R a
R*.
C. Principales familias de receptores
Se define un receptor como toda molcula biolgica a la que se une un
frmaco y provoca una respuesta medible. Las enzimas y las protenas
estructurales pueden considerarse como receptores farmacolgicos. Sin
embargo, las fuentes ms abundantes de estos receptores que pueden
explotarse teraputicamente son protenas responsables de transducir las
seales extracelulares en respuestas intracelulares. Estos receptores
pueden dividirse en cuatro familias: 1) canales inicos activados por
ligandos; 2) receptores acoplados a la protena G, 3) receptores ligados a las
enzimas, y 4) receptores intracelulares

El tipo de receptor que interacta con un ligando depende de la naturaleza

de ste.
Los ligandos hidrfilos interactan con receptores que se hallan sobre la
superficie celular.
En cambio, los ligandos hidrfobos pueden penetrar en las clulas a travs
de la bicapa lipdica de la membrana celular para interactuar con los
receptores intracelulares.
A. Un ligando se une al dominio extracelular de un canal activado por un
ligando.
B. Un ligando se une al dominio de un receptor en serpentina, que est
acoplado a una protena G.
C. Un ligando se une al dominio extracelular de un receptor que activa una
enzima cinasa. D. Un ligando liposoluble difunde a travs de la membrana
para interactuar con su receptor intracelular.
Principales familias de receptores
1) Canales inicos activados por ligando: Son responsables del flujo de
iones a travs de las membranas. La actividad de estos canales est
regulada por su unin con un ligando (pequea molcula que se une a un
sitio en una protena receptora). La respuesta de estos receptores es muy
rpida, con una duracin de unos pocos milisegundos.
El receptor nicotnico y el receptor del cido -aminobutrico (GABA) son
ejemplos importantes de receptores activados por ligandos cuyas funciones
se modifican por la accin de numerosos frmacos. La estimulacin del
receptor nicotnico por la acetilcolina da lugar a la entrada de sodio y la
consiguiente generacin de un potencial de accin y la activacin de la
contraccin del msculo esqueltico.

2) Receptores acoplados a la protena G: Estos receptores se hallan

unidos a una
protena G (Gs, Gi y otras) con tres subunidades, una subunidad que se
une al trifosfato de guanosina (GTP) y las subunidades . La unin del
ligando apropiado con la regin extracelular del receptor activa la protena
G, de modo que el GTP reemplaza
al difosfato de guanosina (DGP) en la subunidad . Se disocia la protena G,
y tanto la subunidad - DGP como la doble subunidad interaccionan
despus con otros efectores celulares, como una enzima o un canal inico. A
continuacin, estos efectores
modifican las concentraciones de segundos mensajeros, responsables de
ulteriores acciones en el interior de la clula. La estimulacin de estos
receptores da lugar a respuestas que duran varios segundos o minutos. Los
receptores acoplados a protena G son el tipo ms abundante, y su
activacin explica las acciones de la mayora de los frmacos.
Segundos mensajeros: La activacin de la adenilato ciclasa
por las subunidades -DGP, origina la produccin de AMPc, el cual regula la
fosforilacin de las protenas. Las protenas G activan tambin la fosfolipasa
C, responsable de la generacin de
otros dos segundos mensajeros, a saber, inositol-1,4,5-trifosfato y
diacilglicerol. Estos efectores son responsables de la
regulacin de las concentraciones intracelulares de calcio libre, as como de
otras protenas. El diacilglicerol activa varias
enzimas tales como la protena cinasa (PCC) dentro de la clula que
conducen a una gran variedad de efectos fisiolgicos
3) Receptores ligados a las enzimas: Estos receptores poseen actividad
enzimtica en el citosol como parte integral de su estructura o funcin. La
unin de un ligando a un dominio extracelular activa o inhibe esta actividad
enzimtica citoslica. La duracin de las respuestas de estos receptores
frente a la estimulacin es de minutos u horas.
Los receptores ms comunes ligados a las enzimas (factor de crecimiento
epidrmico, factor de crecimiento derivado de las plaquetas, pptido
natriurtico auricular, insulina y otros) son los que poseen una actividad
tirosincinasa como parte de su estructura.
Es caracterstico que, tras la unin del ligando con las subunidades del
receptor, ste experimenta cambios estructurales que convierten su forma
inactiva en una forma de cinasa activa. El receptor activado se autofosforila
y provoca la fosforilacin de los residuos de tirosina en protenas
especficas. La adicin de un grupo fosfato puede modificar sustancialmente
la estructura tridimensional de la protena blanco, por lo que acta como un
interruptor molecular. Por ejemplo, cuando la hormona peptdica
insulina se une a dos subunidades de su receptor, la actividad intrnseca
tirosincinasa provoca la autofosforilacin del propio receptor.
A su vez, el receptor fosforilado fosforila las molculas blanco (pptidos del
sustrato del receptor insulnico) que luego activan otras importantes seales
celulares, como el IP3 y el sistema proteincinasa activado por mitgenos.
Esta cascada de activaciones da lugar a que se multiplique la seal inicial,
de un modo muy parecido a lo que ocurre con los receptores acoplados a la
protena G.
4) Receptores intracelulares: La cuarta familia de receptores es
totalmente
intracelular y, por lo tanto, el ligando ha de
difundir hacia el interior de la clula para
interactuar con el receptor. Debido a que
estos ligandos son liposolubles, se
transportan en el organismo unidos a
protenas del plasma, como la albmina. Por
ejemplo, las hormonas esteroideas ejercen su
accin sobre las clulas blanco a travs de
este mecanismo de receptores.
La unin del ligando con su receptor sigue un
patrn general en el que el receptor se activa
por la disociacin de un pequeo pptido
represor. El complejo activado ligando-
receptor emigra al ncleo, donde se une a
secuencias especficas de ADN y da lugar a la
regulacin de la expresin gentica. El
perodo de activacin y respuesta de estos
receptores es mucho ms prolongado que el
de los otros mecanismos antes descritos.
Debido a que la expresin gentica y, por lo
tanto, las sntesis de protenas se modifican,
las respuestas celulares no se observan hasta
despus de que haya transcurrido un perodo
considerable (30 min o ms), y la duracin de
la respuesta (horas o das) es mucho mayor
que en otras familias de receptores. Otros
blancos de ligandos intracelulares son
protenas intracelulares, enzimas, RNA y
ribosomas. Por ejemplo, la tubulina es el
blanco de antineoplsicos como paclitaxel, la
enxima dihidrofolato reductasa es el blanco
de antimicrobianos como trimetoprim, y la
subunidad 50S del ribosoma bacteriano es el
blanco de antibiticos macrlidos como la
eritromicina

Algunas caractersticas de la
transduccin de seales:
La transduccin tiene dos importantes
caractersticas:
1) La capacidad de amplificar las seales
pequeas.
2) Mecanismos para proteger a la clula de la
estimulacin excesiva.

Amplificacin de la seal:
Una caracterstica de muchos receptores. Especialmente de los que
responden a hormonas, neurotransmisores y pptidos, es su capacidad para
amplificar la duracin e intensidad de la seal. La familia de receptores
ligados a la protena G ejemplifica muchas de las posibles respuestas
iniciadas por la unin del ligando con el receptor. Especficamente, dos
fenmenos son responsables de la amplificacin de la seal ligando-
receptor. Primero, un nico complejo ligando-receptor puede interactuar con
muchas protenas G activadas subsiguientes pueden persistir durante
cientos de milisegundos. La prolongacin y amplificacin ulterior de la seal
viene mediada por la interaccin de las protenas G con sus respectivos
blancos intracelulares. Debido a esta amplificacin, es posible que solo sea
necesaria la ocupacin de una fraccin de los receptores totales para un
determinado ligando y que se obtenga aun asi una respuesta mxima de la
clula. Los sistemas que presentan esta conducta se califican de receptores
ahorradores. El 99% de los receptores de insulina pertenecen a esa clase.
Esto constituye una inmensa reserva funcional que garantiza la entrada de
cantidades suficientes de glucosa en la clula. En el otro extremo de la
escala se halla el corazn humano, donde cerca del 5-10% del total de los
adrenorreceptores son ahorradores. Una importante consecuencia es que
en caso de insuficiencia el corazn posee una escasa reserva funcional; la
mayora de los receptores deben estar ocupados para obtener la mxima
contractibilidad.

Desensibilizacin de los receptores:

La administracin repetida o continuada de un agonista (o de un
antagonista) puede producir cambios en la capacidad de respuesta del
receptor. Para evitar un posible dao a la clula, diversos mecanismos han
evolucionado para proteger a la clula frente a estimulacin excesiva.
Cuando la administracin reiterada de un frmaco da lugar
a una disminucin de sus efectos, el fenmeno se
denomina taquiflaxia. El receptor se desensibiliza frente a
la accin del frmaco. En este fenmeno, los receptores se
regulan a la baja. La unin del agonista da lugar a cambios
moleculares en los receptores unidos a la membrana, de
modo que el receptor sufre una endocitosis y queda
apartado de una ulterior interaccin con el agonista. Estos
receptores pueden reciclarse en la superficie celular, con
recuperacin de su sensibilidad, o procesarse y
degradarse, lo que disminuye el nmero total de
receptores disponibles. Algunos receptores,
particularmente los canales activados por voltaje,
requieren un tiempo finito despus de la estimulacin,
antes de que puedan activarse de nuevo. Durante esta
fase de recuperacin, se hallan en estado refractario o
sin respuesta.
RELACIONES DOSIS-RESPUESTA GRADUALES
Los agonistas son frmacos que pueden unirse a un receptor y provocar una
respuesta biolgica. Un agonista suele imitar la accin del ligando endgeno
original sobre el receptor, como es el caso de la noradrenalina sobre los
receptores 1 del corazn. La magnitud del efecto del frmaco depende de
su concentracin a nivel del receptor, lo que a su vez viene determinado por
la dosis administrada y por factores propios del perfil farmacocintico del
frmaco, como sus tasas de absorcin, distribucin, metabolismo y
eliminacin.
A. Relaciones dosis-respuesta graduales
A medida que aumenta la concentracin del frmaco, aumenta tambin la
magnitud de su efecto farmacolgico. La respuesta es un efecto gradual, es
decir, con una respuesta continua y gradual. Al representar grficamente la
magnitud de la respuesta frente a las dosis crecientes de un frmaco, se
obtiene una curva cuya forma general se expone en la figura 2.7A. La curva
puede describirse como una hiprbole rectangular, una curva muy familiar
en biologa porque puede aplicarse a diversos fenmenos biolgicos, como
la unin de los ligandos, la actividad enzimtica y las respuestas a los
frmacos. Dos importantes propiedades de los frmacos pueden
determinarse mediante las curvas graduales de dosis-respuesta.
1. Potencia: La primera propiedad es la potencia, una medida de la
cantidad del frmaco necesaria para producir un efecto de una
determinada magnitud. Por diversos motivos, para determinar la
potencia se utiliza la concentracin que produce un efecto
equivalente al 50% del efecto mximo; habitualmente se designa
como concentracin efectiva 50 o CE50. En la figura 2.7 se indica el
valor de CE50 para los frmacos A y B. El frmaco A es ms potente
que el frmaco B porque es necesario administrar menos cantidad del
frmaco A para obtener un efecto del 50%. Las presentaciones de los
frmacos reflejan su potencia. Por ejemplo, el candesartn y el
irbesartn son bloqueadores del receptor de la angiotensina, que se
utilizan solos o combinados para tratar la hipertensin. El
candesartn es ms potente que el irbesartn, debido a que la gama
de dosis de candesartn es de 4 a 32 mg, en comparacin con 75 a
300 mg para el irbesartn. En la figura 2.6, el candesartn sera el
frmaco A, y el irbesartn, el frmaco B. Un factor importante que
contribuye a la dimensin de CE50 es la afinidad del frmaco por el
receptor. A menudo se emplean para ello grficas semilogartmicas
debido a que la gama de dosis (o de concentraciones) puede abarcar
varios rdenes de magnitud. Al representar grficamente el logaritmo
(log) de la concentracin, puede incluirse en la grfica toda la gama
de dosis. Como se muestra en la figura 2.7B, las curvas adquieren
forma sigmoidea, lo cual simplifica la interpretacin de la respuesta
de la dosis.

2. Eficacia: La segunda propiedad de los frmacos que puede

determinarse a partir de la grfica gradual de dosis-respuesta es la
eficacia del frmaco, es decir, su capacidad para producir una
respuesta fisiolgica cuando interacta con un receptor. La eficacia
depende del nmero de complejos frmaco-receptor que se forman y
de la eficiencia del acoplamiento del receptor activado a las
respuestas celulares. Anlogamente a la velocidad mxima para las
reacciones catalizadas por enzimas, la respuesta mxima (Emx) o
eficacia es ms importante que la potencia de un frmaco. Un
frmaco con mayor eficacia es ms benfico teraputicamente que
otro que sea ms potente. Para la eficacia mxima de un frmaco se
supone que todos los receptores estn ocupados por l, y no se
observar aumento de la respuesta si se agregan ms frmacos. Este
 concepto slo sigue siendo vlido si no hay presentes receptores de
repuesto. En la figura 2.8 se ofrece la respuesta a frmacos de
potencia y eficacia diversas.

B. Efecto de la concentracin de frmacos en la unin con el receptor

En la relacin cuantitativa entre la concentracin del frmaco y la ocupacin
del receptor, la ley de accin de masas se aplica a la cintica de unin de
las molculas del frmaco y del receptor. Frmaco + receptor complejo
frmaco-receptor efecto biolgico Asumiendo que la unin de una
molcula del frmaco no altera la unin de las molculas siguientes, se
puede expresar matemticamente la relacin entre el porcentaje (o
fraccin) de los receptores unidos y la concentracin del frmaco:

donde [D] = concentracin del frmaco libre; [DR] = concentracin del

frmaco unido; [Rt] = concentracin del total de receptores, que es igual a
la suma de las concentraciones de los receptores no unidos (libres) y de los
receptores unidos; y Kd = [D][R]/[DR] es la constante de disociacin del
frmaco del receptor. El valor de Kd puede utilizarse tambin para
determinar la afinidad de un frmaco con su receptor. La afinidad describe
la intensidad de interaccin (unin) entre un ligando y su receptor. Cuanto
mayor es el valor de Kd, ms dbil es la interaccin, y menor la afinidad.
Ocurre lo contrario cuando un frmaco tiene un valor bajo de Kd. La unin
del ligando al receptor es fuerte, y la afinidad, alta. La ecuacin (1) define
una curva en forma de hiprbole cuadrangular (fig. 2.9A). Al ir aumentando
la concentracin del frmaco libre, el cociente entre las concentraciones de
los receptores unidos y el total de receptores se acerca a la unidad. La unin
del frmaco a su receptor inicia sucesos que en ltima instancia conducen a
una respuesta biolgica medible. As, no es sorprendente que la curva de la
figura 2.9 y las curvas que representan la relacin entre dosis y efecto (fig.
2.7) sean similares.
 C. Relacin entre la unin y el efecto
El modelo matemtico que describe la concentracin del frmaco y la unin
al receptor puede aplicarse a la dosis (concentracin del frmaco) y a la
respuesta (o efecto) si se cumplen los siguientes supuestos: 1) la magnitud
de la respuesta es proporcional a la cantidad de receptores unidos u
ocupados; 2) se alcanza Emx cuando todos los receptores estn unidos, y
3) en la unin del frmaco al receptor no existe cooperacin. En este caso.

donde [E] = efecto del frmaco a la concentracin [D], y [Emx] = efecto

mximo del frmaco.

AGONISTAS
Si un frmaco se une a un receptor y produce una respuesta biolgica, un
agonista puede imitar la respuesta de un ligando endgeno en el receptor, o
puede inducir una respuesta distinta a partir del receptor y su mecanismo
de transduccin.
A. Agonistas completos
Si un frmaco se une a un receptor y produce una respuesta biolgica
mxima que imita la respuesta al ligando endgeno, se le conoce como
agonista completo. Existen receptores en estados conformacionales activo
o inactivo en equilibrio. Ptra definicin de agonista es la de frmaco que se
une a un receptor, estabilizndolo en su estado conformacional activo. Por
ejemplo, la fenilefrina es agonista en los adrenorreceptores 1, sus efectos
se asemejan a los de la noradrenalina. Al unirse la fenilefrina con los
adrenorreceptores 1 en las membranas celulares del msculo liso vascular,
moviliza el Ca2+ intracelular, provocando contraccin de los filamentos de
actina y miosina. El acortamiento de las clulas musculares reduce el
dimetro de las arteriolas, con aumento de la resistencia al flujo sanguneo.
A consecuencia de ello, aumenta la presin arterial para mantener el flujo
sanguneo. Todos estos efectos de los agonistas son atribuibles a la
interaccin de la molcula del frmaco con la molcula del receptor. En
general, un agonista total posee una fuerte afinidad por su receptor
y una buena eficacia.
B. Agonistas parciales
Los agonistas parciales tienen eficacia (actividad intrnseca) mayor de cero
pero menor que la de un agonista completo. Incluso si todos los receptores
estn ocupados, los agonistas parciales no pueden producir una Emx
(Eficacia-efecto mximo) de la misma magnitud que la de un agonista
completo. Sin embargo, un agonista parcial puede tener afinidad
mayor, menor o equivalente a la de un agonista completo. Una
caracterstica nica de estos frmacos es que, en condiciones apropiadas,
un agonista parcial puede actuar como antagonista de un agonista
completo. Considrese lo que ocurrira a la Emx de un receptor saturado
con un agonista en presencia de concentraciones crecientes de un agonista
parcial. A medida que aumenta el nmero de receptores ocupados por el
agonista parcial, la Emx disminuira hasta igualar la Emx del agonista
parcial. Este potencial de agonistas parciales para actuar como agonista y
como antagonista puede aprovecharse con fines teraputicos. Por ejemplo,
el aripiprazol, un agente neurolptico atpico, es un agonista parcial de
receptores dopamnicos selectos. Las vas dopaminrgicas que eran
hiperactivas tienden a ser inhibidas por el agonista parcial,
mientras que las vas que eran hipoactivas pueden ser estimuladas.
Esto podra explicar la capacidad del aripiprazol de mejorar muchos de los
sntomas de la esquizofrenia, con un pequeo riesgo de causar efectos
adversos extrapiramidales
C. Agonistas inversos
Los receptores no unidos suelen ser inactivos y requieren de interaccin con
un agonista para asumir una conformacin activa. Sin embargo, algunos
receptores muestran conversin espontnea de R a R* en ausencia de
agonista (es decir, pueden ser activos sin necesidad de que est presente
un agonista. Por tanto, estos receptores poseen actividad constitutiva que
es parte de la respuesta basal medida en ausencia de frmaco.
Los agonistas inversos, a diferencia de los agonistas completos,
estabilizan la forma R inactiva. Todos los receptores constitutivamente
activos son forzados al estado inactivo por el agonista inverso. Por tanto, los
agonistas inversos revierten la actividad constitutiva de los receptores y
tienen el efecto farmacolgico opuesto al de los agonistas receptores.
V. ANTAGONISTAS
Los antagonistas son frmacos que disminuyen las acciones de otro frmaco
o de un ligando endgeno. El antagonismo puede ocurrir de diversos modos.
Muchos antagonistas actan sobre la misma macromolcula del receptor
donde acta tambin el agonista. Sin embargo, los antagonistas carecen de
actividad intrnseca y, por lo tanto, no producen efectos por s mismos. A
pesar de ello, son capaces de unirse vidamente a los receptores blanco
como consecuencia de una fuerte afinidad.
A. Antagonistas competitivos
Si el antagonista y el agonista se unen en el mismo lugar del receptor se
dice que son competitivos. El antagonista competitivo impedir que un
agonista se una a su receptor, y mantendr al receptor en su estado
conformacional inactivo. Por ejemplo, un antihipertensivo, la prazosina,
compite con el ligando endgeno noradrenalina en los adrenorreceptores
1, con reduccin del tono del msculo liso vascular y disminucin de la
presin arterial. De manera caracterstica, graficar el efecto del
antagonista competitivo causa un desplazamiento de la curva dosis-
respuesta del agonista a la derecha

B. Antagonistas irreversibles
Los efectos de los antagonistas competitivos pueden superarse
agregando ms agonistas, lo cual no se observa con los antagonistas
irreversibles. Los antagonistas competitivos aumentarn la DE50 (Dosis
Efectiva), mientras que los antagonistas irreversibles no lo hacen (a
menos que haya receptores de repuesto). Existen dos mecanismos por
los cuales un agente puede actuar como antagonista no competitivo. El
antagonista puede unirse de modo covalente o con muy alta
afinidad al sitio activo del receptor (antagonista irreversible). Esta
irreversibilidad de la unin al sitio activo reduce la cantidad de
receptores disponibles para el agonista. ste no puede sacar de la
competencia al antagonista aunque la dosis aumente. El segundo tipo
de antagonista se une a un sitio (sitio alostrico) distinto del
sitio de unin al agonista. Este antagonista alostrico impide que el
receptor sea activado aunque el agonista se una al sitio activo. Si el
antagonista se une a un sitio distinto de aquel al que se une el agonista,
la interaccin es alostrica.
Existe una diferencia en la curva de dosis-respuesta de un agonista en
presencia de un antagonista competitivo o no competitivo. En el primer
caso, la respuesta mxima del agonista puede obtenerse
incrementando la cantidad de agonista que se administra. Esto da
por resultado un aumento en el valor de DE50 pero manteniendo de la
eficacia del agonista. En presencia del antagonista no competitivo,
no se observa una respuesta mxima aunque se aumente la
dosis del agonista. As, una diferencia fundamental entre un
antagonista competitivo y uno no competitivo es que los primeros
reducen la potencia del agonista, mientras que los antagonistas
no competitivos reducen la eficacia del agonista.

C. Antagonismo funcional y qumico El antagonista produce efectos

opuestos a los que produce el agonista (Antagonismo funcional). Un
ejemplo clsico es el antagonismo de la epinefrina frente a la
broncoconstriccin inducida por la histamina. La histamina se une a los
receptores histamnicos H1 situados sobre el msculo liso bronquial, con
contraccin y estrechamiento del rbol bronquial. La epinefrina es un
agonista en los adrenorreceptores 2 sobre el msculo liso bronquial,
con relajacin muscular activa. Este antagonismo funcional se conoce
tambin como antagonismo fisiolgico. Un antagonista qumico
impide las acciones de un agonista modificndolo o
secuestrndolo, de modo que sea incapaz de unirse a su
receptor y activarlo. Por ejemplo, el sulfato de protamina es un
antagonista qumico de la heparina. Es una protena bsica (con carga
positiva) que se une a la heparina (bsica, con carga negativa), de modo
que impide con rapidez tanto los efectos teraputicos como los txicos.
[Nota: el antagonismo farmacocintico describe una situacin en la cual
el antagonismo reduce de manera eficaz la concentracin de frmaco
activo. Esto no puede ocurrir cuando la absorcin del frmaco est
disminuida o si el metabolismo y la excrecin renal del frmaco estn
aumentadas.]
INDICE

INTRODUCCION......................................................................................................
OBJETIVO GENERAL................................................................................................
OBJETIVOS ESPECIFICOS........................................................................................
POSOLOGA............................................................................................................
ETIOLOGA..........................................................................................................
CONSIDERACIONES.............................................................................................
DOSIFICACIN........................................................................................................
DOSIS....................................................................................................................
EFECTOS DE DOSIS EN FARMACOLOGA.............................................................
DOSIS HABITUALES. MRGENES TERAPUTICOS...................................................
INDIVIDUALIZACIN DE LAS DOSIS.....................................................................
TIPOS DE DOSIS EN FARMACOLOGA..................................................................
DETECCIN DE PROBLEMAS EN LA DOSIFICACIN.............................................
CAUSAS DE PROBLEMAS DE DOSIFICACIN.......................................................
PROBLEMAS CON LA DOSIS PRESCRITA..............................................................
PROBLEMAS RELACIONADOS CON LA DOSIS ADMINISTRADA.............................
DOSIS-RESPUESTA..............................................................................................
MARGEN DE SEGURIDAD.....................................................................................
NDICE TERAPUTICO = DOSIS EFICAZ MNIMA...................................................
NDICE TERAPUTICO O MARGEN DE SEGURIDAD............................................
APROVECHAR AL MXIMO EL TRATAMIENTO FARMACOLGICO........................
BIBLIOGRAFA..........................................................................................................
 INTRODUCCION

La posologa estudia estas dosis y nos d la cantidad a tomar de cada

medicamento y las cantidades a no sobrepasar. Tambin estudia los ritmos a los
cuales se deben tomar los medicamentos. Establece las dosis de los
medicamentos a tomar segn la edad del paciente, su sexo, su estado de salud y
su tolerancia.
La dosis es la cantidad de medicamento que contiene la medida exacta de
principio activo para que ste sea eficaz, efectivo y seguro para el paciente y le
resuelva el problema de salud para el que ha estado indicado.
Margen de seguridad se refiere a la distancia que hay entre la dosis teraputica y
la dosis letal 50%.
En farmacologa bsica, este ndice teraputico se mide mediante la relacin
dosis txica media (DT50) y dosis efectiva media (DE50). Factores que favorecen
la aparicin de reacciones adversas La produccin de reacciones adversas
asociadas a frmacos es el resultado de la compleja interaccin entre el
medicamento, el paciente, la enfermedad y un nmero de factores extrnsecos,
algunos de ellos desconocidos, que pueden alterar la respuesta al frmaco.
OBJETIVO GENERAL

Lograr un amplio conocimiento de los frmacos para el adecuado tratamiento de

las enfermedades.
OBJETIVOS ESPECIFICOS

Adquirir el conocimiento para el uso apropiado de los frmacos en cada

patologa.
Establecer conceptos claros y bien definidos del tema para su desarrollo
Conocer de cada frmaco sus caractersticas como posologa, dosis, margen de
seguridad, ndice teraputico.
POSOLOGA

La posologa es una rama de la farmacologa que se encarga del estudio de la

dosificacin de los frmacos (dosis teraputica).
Para cada medicamento existe dos dosis, la mnima y la mxima, que se deben
respetar para que sea eficaz. La posologa estudia estas dosis y nos d la
cantidad a tomar de cada medicamento y las cantidades a no sobrepasar.
Tambin estudia los ritmos a los cuales se deben tomar los medicamentos.
Establece las dosis de los medicamentos a tomar segn la edad del paciente, su
sexo, su estado de salud y su tolerancia.

Etiologa
Posologa del griego cantidad es el conocimiento de la dosis que se debe
observar en la prescripcin de los medicamentos.

Consideraciones
Para hacer una adecuada posologa de los diversos frmacos que existen, se
debe de tomar en cuenta diversos factores como son:

Slo un profesional mdico lo puede hacer (mdico general o especialista,

veterinario, dentista, etc).

Conocer la dosis/kg de peso del principio activo o sal activa.

Agente etiolgico.

Causas de enfermedad.

43
 Diagnstico preciso, de preferencia con pruebas de laboratorio que lo
confirmen.

Peso del paciente.

Estado fisiolgico: edad, sexo, especie (humanos, perros, gatos, bovinos,

etc.).

Conocer a la perfeccin el sistema de unidades que se use en la regin.

(Sistema Internacional de Unidades, Imperial, etc.).

Saber el tipo de solucin que se administrar. Recordemos que la mayora

de los medicamentos comerciales vienen en estado de solucin, ya sea de
tipo:

- peso/peso. Por ejemplo: una tableta, cpsula o comprimidos en general

- peso/volumen. Por ejemplo, una solucin inyectable de penicilina sdica, la

cual es un slido (penicilina) disuelto en su solvente lquido.

- volumen/volumen. Por ejemplo, los gases anestsicos como el sevoflurano

que se disuelve en oxgeno.
DOSIFICACIN

La forma de dosificar un medicamento es la siguiente:

Conociendo el peso del individuo y la dosis del principio activo, obtenemos

la cantidad de sal activa necesaria para el paciente. Por ejemplo:

La dosis de un agente antibitico H es de 10 mg / kg de peso. Esto indica que

para 1 kg de peso se administran 10 mg de la sal activa. Para administrarlo a un
paciente necesitamos saber su peso corporal. Por ejemplo, un individuo que pesa
50 kg necesitar 500 mg en total de ese principio activo. Ahora: Si es una
solucin inyectable debemos calcular la cantidad del medicamento comercial
ya fabricado, es decir, principio activo ms diluyente o vehculo. Para ello
requerimos la concentracin de esta solucin, la cual estar referida en la
frmula del frasco comercial.

Ejemplo: el medicamento comercial que contiene el antibitico H est fabricado

con una concentracin de 5 % del principio activo. Esto indica que hay 5 g de
principio activo por cada 100 ml del producto comercial. Para hacer el clculo
final, es decir, para saber la cantidad de producto comercial que debemos
administrar que contenga 500 mg de la sal activa que requiere el paciente,
tenemos que hacer una regla de tres: Si 5 gramos estn en 100 ml del producto
comercial en cuantos ml estarn 500 mg.

5g es a 100 ml
500 mg es a X

Primero hay que convertir los gramos a miligramos para poder hacer el clculo.
Recordemos que las reglas de tres deben ser entre factores similares, es decir,
hablar de miligramos siempre o de gramos, para este caso.

5000 mg es a 100 ml
500 mg es a X

44
Se multiplica: 500 por 100 y el resultado de divide entre 5.000. El resultado de
esto es 10 ml (se anulan las unidades iguales, es decir, los mg) Entonces del
preparado comercial se le administrarn al paciente 10 ml, que se sacarn del
frasco con una jeringa hipodrmica.
DOSIS

En farmacologa se entiende por dosis la cantidad de principio activo de un

medicamento, expresado en unidades de volumen o peso por unidad de toma en
funcin de la presentacin, que se administrar de una vez. Tambin es la
cantidad de frmaco efectiva. La dosis es la cantidad de medicamento que
contiene la medida exacta de principio activo para que ste sea eficaz, efectivo y
seguro para el paciente y le resuelva el problema de salud para el que ha estado
indicado.

La sobredosis es la toma por encima de la dosis mxima tolerada. En su

extremo, puede ser una dosis letal. Los medicamentos pueden presentarse en
forma de unidosis o multidosis (por regla general, la frmula ms utilizada es la
primera, debido, entre otros motivos, a la poca probabilidad de error en su toma)
y actuar inhibiendo, estimulando, destruyendo o remplazando en las clulas
determinadas sustancias.

Efectos de dosis en farmacologa

-Efecto primario: es el efecto deseado.

- Efecto placebo: no tienen efecto farmacolgico.

- Efecto indeseado: el medicamento provoca otros efectos que no eran los

esperados.

- Efecto colateral: efectos indeseados provocados directamente por la dosis del

frmaco.

- Efecto secundario: efectos adversos independientes de la accin principal del

frmaco.

-Efecto txico: efecto adverso provocado por una dosis en exceso.

DOSIS HABITUALES. MRGENES TERAPUTICOS

El mdico realiza la prescripcin de un rgimen posolgico en relacin al

paciente y las dosis habituales. Estas dosis de referencia son las que se
contemplan, de manera terica para cada principio activo, segn las
consideraciones que se observan en los ensayos farmacocinticos y
farmacodinmicos de cada molcula experimentada. En stos se establece la
correlacin entre la eficacia y la toxicidad de las diferentes concentraciones en
plasma y se determinan las dosis, teniendo en cuenta factores como la
absorcin, distribucin y eliminacin de los frmacos.

Los parmetros que se deben considerar son los siguientes:

Biodisponibilidad.

Excrecin por la orina.

Unin a protenas plasmticas.

45
 Depuracin.

Volumen de distribucin.

Vida media.

Concentraciones eficaces.

Concentraciones txicas.

Con estos datos farmacocinticos se establecen las dosis tericas recomendadas

para cada principio activo (tabla 2), aunque es importante tener en cuenta las
variaciones entre individuos en relacin a la biotransformacin de cada
medicamento. Los mrgenes teraputicos establecen los lmites de efectividad
en la dosis mnima y los de seguridad con la dosis mxima permitida. Si sta se
excede se llega a valores de toxicidad que pueden perjudicar seriamente al
paciente.

Individualizacin de las dosis

El tratamiento ptimo y el rgimen de dosificacin se establecen segn los

lmites de prescripcin habituales del frmaco, los mrgenes teraputicos, las
caractersticas del individuo y la gravedad de la enfermedad que hay que tratar.
Las caractersticas del paciente que debe considerar son la edad y el peso, as
como alguna posible complicacin en su estado de salud que implique
previsiblemente una respuesta diferente ante las dosis habituales del frmaco
prescrito. En caso de que las dosis prescritas sean diferentes de las
recomendadas es preferible confirmar con el prescriptor la dosis establecida,
para que el facultativo pueda, en su caso, ratificarla. No debe olvidarse que la
mayora de ensayos clnicos descritos se realiza con la participacin exclusiva de
personas adultas, as que los resultados de un frmaco pueden presentar
diferencias no descritas en nios y ancianos especialmente. En estos grupos de
personas es imprescindible comprobar si la dosis es adecuada segn edad, peso
y tamao corporal y, especialmente en ancianos, contemplar la posibilidad de
que el metabolismo heptico o el funcionamiento renal puedan estar
disminuidos.

Tipos de dosis en farmacologa

Existen varios tipos de dosis:

- Dosis ineficaz: la mxima dosis que no produce efecto farmacolgico

apreciable.

- Dosis mnima: es una dosis pequea y el punto en el que comienza a producir

un efecto farmacolgico evidente.

- Dosis mxima: es la mayor cantidad que puede ser tolerada sin provocar
efectos txicos.

- Dosis teraputica: es la dosis comprendida entre la dosis mnima y la mxima.

- Dosis txica: Constituye una concentracin que produce efectos indeseados.

- Dosis mortal: dosis que inevitablemente provoca la muerte.

46
- DL50: es la dosis letal que provoca la muerte en el 50% de la poblacin que la
consume.

- DE50: es la dosis efectiva que produce un efecto teraputico al 50% de la

poblacin que recibe la droga.

Deteccin de problemas en la dosificacin

Hay gran variedad de problemas relacionados con una incorrecta dosificacin

que pueden afectar a la relacin que se da entre la dosis prescrita, la dosis
administrada, la concentracin en el sitio de accin y la intensidad del efecto.
Algunos casos pueden conllevar problemas de seguridad, como todos los que
comportan sobredosificacin, puesto que se puede llegar a concentraciones
plasmticas de frmaco cercanas a la dosis mxima aconsejada, o incluso que la
superen, llegando a concentraciones txicas. En otras ocasiones, pueden ser
problemas de efectividad los que se derivan de una infradosificacin y conllevan
fracaso teraputico, puesto que la dosis es menor a la eficaz y no se llega a las
concentraciones en sangre de frmaco suficientes para ser efectivas.

Causas de problemas de dosificacin

Las situaciones que causa una dosificacin inadecuada pueden ser de muy
diferente naturaleza y deben considerarse en el momento de la dispensacin
activa para resolver la falta de informacin sobre la dosificacin. En caso de que
aparezca un problema relacionado con el medicamento, como la falta de
resultados teraputicos o sospecha de intoxicacin farmacolgica y aparicin de
efectos secundarios indeseados, hay que intentar corregir las causas.

Problemas con la dosis prescrita

Incumplimiento voluntario o involuntario del paciente.

Errores habituales de dosificacin debidos a la lectura incorrecta de la dosis

prescrita (tabla 5).

Clculo errneo o ausente de la dosis segn peso y edad

Problemas relacionados con la dosis administrada

Factores fisiolgicos: rapidez y magnitud de la absorcin, talla y composicin

corporal, distribucin de lquidos corporales, unin del frmaco en plasma y
tejidos, y velocidad de eliminacin.

Sobredosificacin: abuso de frmacos de manera voluntaria o involuntaria y

duplicacin de principios activos para una misma indicacin. Infradosificacin o
sobredosificacin

Falta de memoria, olvidar que se ha tomado una toma y repetirla o no

realizarla.

Utilizacin de medidas caseras de dosificacin no equivalentes a las

propuestas en el prospecto del medicamento o con los dispositivos indicados de
dosificacin.

Mala preparacin de las formas farmacuticas: resuspensin con incorrecta

proporcin de polvo/lquido, no agitar las formas lquidas, jarabes y colirios; partir
inadecuadamente comprimidos, masticar comprimidos entricos o cpsulas, etc.

47
 Administracin incorrecta de formas farmacuticas: dejar medicamento en el
fondo del vaso, jeringuilla de dosificacin o cucharilla inadecuadas.

Tcnica incorrecta de administracin de dispositivos de inhalacin.

No beber agua con los medicamentos en los que est indicado (en general,
comprimidos, polvos, comprimidos efervescentes, etc.). Problemas con la
concentracin en el sitio de accin

Variables fisiolgicas.

Factores patolgicos.

Factores genticos.

Interaccin con otros medicamentos.

Interaccin medicamento/alimentos o plantas medicinales que modifiquen la

concentracin de frmaco en sangre.

Aparicin de tolerancia.

Interaccin frmaco/receptor.

Dosis-respuesta

La evaluacin de la relacin dosis-respuesta o dosis-efecto tiene importancia

decisiva para los toxiclogos. Existe una relacin dosis-respuesta gradual en un
individuo y una relacin dosis-respuesta cuntica en la poblacin. Las dosis
graduadas de un frmaco administrado a una persona por lo general dan por
resultado una mayor magnitud de la respuesta a medida que se incrementa la
dosis. En una relacin dosis-respuesta cuntica, el porcentaje de la poblacin
afectada se incrementa conforme se aumenta la dosis; la relacin es cuntica
por cuanto el efecto especificado se presenta o no se presenta en un
determinado individuo.

Este fenmeno de dosis-respuesta cuntica es muy importante en toxicologa y

se emplea para determinar la dosis letal mediana (LD50) de frmacos y otras
sustancias qumicas. La LD50 de un compuesto se determina de manera
experimental, por lo general mediante la administracin de la sustancia qumica
a ratones o ratas (por va oral o intraperitoneal) en varias dosis de un intervalo
letal. La relacin entre la curva de dosis-respuesta cuntica para que el efecto
teraputico de un frmaco genere una dosis eficaz media (ED50), la
concentracin de un frmaco a la cual 50% de la poblacin tendr la respuesta
deseada, y una curva de dosis-respuesta cuntica para la letalidad por el mismo
frmaco. Estas dos curvas se pueden utilizar para generar un ndice teraputico
(TI, therapeutic ndex), que cuantifica la seguridad relativa de un frmaco. Desde
luego, cuanto ms alto es el cociente, tanto ms seguro es el frmaco.

TI = LD50/ED50

Los frmacos muestran una amplia gama de TI, desde 1 a 2 hasta >100. Los
frmacos con un TI bajo se deben administrar con precaucin. Los que
corresponden a esta categora son el glucsido cardiaco digital y los frmacos
quimioteraputicos antineoplsicos. Los compuestos farmacolgicos con un TI

48
muy elevado son extremadamente seguros como ocurre con algunos antibiticos
(p. ej., penicilina), a menos que haya una respuesta alrgica conocida.

El empleo de la LD50 y ED50 no est exento de desventajas, pues las dosis

medianas no toman en cuenta que los declives de las curvas de dosis-respuesta
para los efectos teraputico y letal (txicos) pueden ser diferentes. Como una
alternativa, la ED99 para el efecto teraputico se puede comparar con la LD1
para la letalidad (efecto txico) y as generar un margen de seguridad. Margen
de seguridad = LD1/ED99
MARGEN DE SEGURIDAD

Margen de seguridad se refiere a la distancia que hay entre la dosis teraputica y

la dosis letal 50%. Ehrlich reconoca que un frmaco no debe juzgarse slo por
sus propiedades tiles, sino tambin por sus efectos txicos, y defini el ndice
teraputico de un frmaco como el cociente entre la dosis mnima eficaz media y
la dosis mxima tolerada media en un grupo de sujetos: dosis no txica mxima

NDICE TERAPUTICO = DOSIS EFICAZ MNIMA

Por desgracia, en esta definicin no se tiene en cuenta la variabilidad entre los

individuos. Incluso si en una misma persona existe un margen muy amplio entre
la dosis mxima tolerada y la dosis eficaz mnima, la sensibilidad puede variar
considerablemente de unos individuos a otros, de modo que es bastante posible
que la dosis eficaz en algunas personas resulte txica para otras. La siguiente
definicin, muy utilizada, intenta tener en cuenta las diferencias individuales:
ndice teraputico = DL50/DE50

Donde DL50 es la dosis que resulta letal para el 50% de la poblacin y DE50 es
la dosis que resulta eficaz para el 50%. De acuerdo con esta definicin, el
ndice teraputico indica supuestamente el margen de seguridad para el uso de
un frmaco y se basa en la relacin entre las dosis eficaz y txica, pero presenta
limitaciones muy evidentes y, por consiguiente, no suele emplearse como una
cifra. Por numerosas razones, no es un dato muy til sobre la seguridad de un
frmaco en la prctica clnica.

ndice teraputico o margen de seguridad

Es la relacin que existe entre la dosis txica y la teraputica de un frmaco, el

cual vara en funcin del efecto txico que se considere y de los mltiples
efectos indeseables que puede tener un medicamento. Mientras mayor sea este

49
ndice, menor riesgo de producir efectos indeseables al aumentar la dosis en
funcin de la intensidad del efecto teraputico, segn las necesidades del
paciente y viceversa. En farmacologa bsica, este ndice teraputico se mide
mediante la relacin dosis txica media (DT50) y dosis efectiva media (DE50).
Factores que favorecen la aparicin de reacciones adversas La produccin de
reacciones adversas asociadas a frmacos es el resultado de la compleja
interaccin entre el medicamento, el paciente, la enfermedad y un nmero de
factores extrnsecos, algunos de ellos desconocidos, que pueden alterar la
respuesta al frmaco. La importancia de estos factores, radica que al conocer las
caractersticas farmacolgicas (farmacodinamia y farmacocintica) de un
producto farmacutico y las caractersticas del paciente, permiten valorar la
susceptibilidad a una reaccin adversa y tener la posibilidad de evitarlas o al
menos, mitigar sus consecuencias. Los factores que predisponen a las reacciones
adversas los podemos agrupar en: factores dependientes del medicamento y
factores dependientes del paciente

La efectividad y la seguridad son los dos principales objetivos en el desarrollo de

frmacos. El concepto de seguridad es relativo, porque todo frmaco puede ser
tan perjudicial como beneficioso. Se conoce como margen de seguridad la
diferencia entre la dosis eficaz habitual y la dosis que causa reacciones adversas
graves o de riesgo mortal. Es deseable un margen amplio de seguridad, pero
cuando se trata de una enfermedad grave o peligrosa, o cuando no hay otras
opciones, debe aceptarse un margen de seguridad ms estrecho. En caso de que
la dosis eficaz habitual sea tambin txica, los mdicos no utilizarn el frmaco a
menos que la situacin sea grave y no haya una alternativa ms segura.

Los frmacos ms tiles son eficaces y en general seguros. La penicilina es un

medicamento de este tipo: est prcticamente exenta de toxicidad incluso en
dosis altas, excepto en las personas con alergia a ella. En cambio, los
barbitricos, que en otros tiempos fueron utilizados a menudo como somnferos,
pueden interferir en la respiracin, disminuir peligrosamente la presin arterial e
incluso causar la muerte si se toman en exceso. Los somnferos ms recientes,
como el temazepam y el zolpidem, tienen un margen de seguridad mayor que el
de los barbitricos.

Pero no siempre es posible lograr que los frmacos eficaces tengan un amplio
margen de seguridad y pocos efectos secundarios. Por lo tanto, algunos
frmacos deben ser utilizados aun teniendo un margen de seguridad muy
estrecho. Por ejemplo, la warfarina, administrada para prevenir la coagulacin
sangunea, puede causar hemorragia, pero se utiliza en casos en que es tan
necesario su uso que hay que asumir el riesgo. Las personas que toman
warfarina deben someterse a controles frecuentes para determinar si el frmaco
est dando lugar a una coagulacin sangunea excesiva, baja o adecuada.

Otro ejemplo es la clozapina. Este frmaco suele ser beneficioso en las personas
con esquizofrenia cuando todos los dems frmacos administrados han sido
ineficaces. Pero la clozapina tiene un efecto secundario grave: puede disminuir la
produccin de glbulos blancos (leucocitos), necesarios para la proteccin frente
a las infecciones. Debido a este riesgo, las personas que toman clozapina tienen
que someterse a frecuentes anlisis de sangre.

Para que el plan teraputico sea lo ms seguro y eficaz posible, las personas
deben informar bien a los profesionales de la salud acerca de su historial clnico,
de la medicacin que estn tomando (incluidos los frmacos de venta sin receta)
y de los complementos dietticos que utilicen (incluidas las hierbas medicinales,
as como cualquier otra informacin mdica relevante. Adems, no deben dudar

50
en pedir al mdico, al enfermero o al farmacutico que les explique los objetivos
del tratamiento, las reacciones adversas u otros problemas posibles, y en qu
medida ellos pueden participar en el tratamiento para obtener el mejor
resultado.

Aprovechar al mximo el tratamiento farmacolgico

Es posible contribuir a una mayor eficacia y seguridad de un plan

teraputico respetando las siguientes recomendaciones:

Comunicar al mdico, al farmacutico o al personal de enfermera lo

siguiente:

Los problemas mdicos que se padecen

Los frmacos (con y sin prescripcin mdica) y los suplementos dietticos

(incluso hierbas medicinales) que se han tomado en las ltimas semanas

Si se ha tenido o se tiene algn tipo de alergia o reaccin poco comn al

tomar algunos frmacos, alimentos u otras sustancias

Si se est sometido a dietas especiales o restricciones alimentarias

Si se est embarazada o se planea estarlo, o bien si se est en periodo de

lactancia

Conocer los nombres comerciales y los nombres genricos del frmaco

Leer atentamente el prospecto o la informacin del envase antes de tomar

un frmaco, tanto si ha sido prescrito como si se ha adquirido sin receta

Conocer la razn por la que se toma el medicamento, saber cundo el

medicamento est produciendo el efecto deseado y cules son sus posibles
efectos secundarios

Saber cunto tiempo debe tomarse el medicamento

No beber alcohol si as se lo han indicando

No masticar, romper ni aplastar una cpsula o una pastilla salvo si lo

indican las instrucciones

No usar cucharas domsticas para medir la dosis de medicamentos

lquidos

Saber qu hay que hacer en caso de saltarse una dosis

Usar recursos simples, como calendarios u organizadores semanales, para

seguir el tratamiento segn lo indicado

Conservar los medicamentos en el lugar correcto (un lugar fresco y seco,

resguardado de la luz solar y siempre fuera del alcance de los nios y de los
animales domsticos)

Deshacerse adecuadamente de los frmacos caducados

51
 No tomar nunca la medicacin que se ha prescrito a otra persona

Seguir las medidas preventivas recomendadas y participar en los

programas de salud que le hayan recomendado

Mantener una lista de los frmacos que se estn tomando

52
BIBLIOGRAFA

Rang H. P., Dale M. M., Ritter J. M., Flower R. J. (2008) Farmacologa, Madrid,
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Susan B. Masters, Anthony J. Trevor, (2013) Farmacologa bsica y clnica,

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Habana, Cuba: Editorial Ciencias Mdicas

Daniel A. Hussar, (20017) Efectividad y seguridad de un frmaco

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2005.

Estrada M. IPM, ISC, PRM: incidncies en la dispensaci activa. Circular

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Taketomo CK, Hodding JH, Kraus DM. Pediatric dosage handbook.6. ed. Lexi-
comps clinical reference library. American Pharmaceutical Association;
2000.
Contenido

Metabolismo................................................................................................... 1
Fases del metabolismo de los frmacos.........................................................3
Zonas donde se metabolizan frmacos..........................................................5
Biotransformacin microsomal.......................................................................7
Biotransformacin no microsomal................................................................11
Reacciones metablicas............................................................................... 12
Reacciones de oxidacin...........................................................................12
Hidroxilacion aliftica y aromtica........................................................12
DESALQUILACIN:.................................................................................. 12
DESAMINACIN OXIDATIVA....................................................................12
SULFOXIDACIN:.................................................................................... 12
DESULFURACIN.................................................................................... 13
Reacciones de reduccin...........................................................................13
NITRORREDUCCIN Y AZORREDUCCIN:...............................................13
Reacciones de Hidrlisis............................................................................13
Reacciones de conjugacin.......................................................................13
Factores que modifican el metabolismo de los frmacos.............................14
Factores fisiolgicos.................................................................................. 14
Especie y raza........................................................................................ 14
Edad....................................................................................................... 15
Sexo y Hormonas................................................................................... 15
Factores genticos y tnicos..................................................................15
Dieta...................................................................................................... 17
Factores farmacolgicos............................................................................17
Induccin enzimtica............................................................................. 17
Inhibicin enzimtica:............................................................................... 18
Factores patolgicos:................................................................................ 19
IMPORTANCIA DEL METABOLISMO XENOBITICO EN EL EMPLEO SEGURO Y
EFICAZ DE LOS FARMACOS........................................................................19
INDUCCIN DEL METABOLISMO DE UN FRMACO.....................................21
Bibliografa................................................................................................... 23
Metabolismo

Los frmacos y sustancias hidrosolubles pueden eliminarse sin sufrir

transformacin alguna. Hay, sin embargo, sustancias pocos ionizadas y, por
lo tanto ms liposolubles que, aunque se filtran por el rin, pueden
reabsorberse por difusin a travs de las clulas tubulorrenales. Para
eliminar estas sustancias, es necesaria su transformacin previa en
compuestos ms polares, que son los metabolitos. As, se denomina
metabolismo o biotransformacin a los cambios bioqumicos que las
sustancias extraas sufren en el organismo para poder eliminarse mejor.

La biotransformacin produce a menudo inactivacin del compuesto

original. Sin embargo, hay frmacos que se convierten en metabolitos que
son igual de activos o ms que los productos que los derivan (tabla 1.1).
Estos metabolitos pueden prolongar los efectos del compuesto original.
Ejercen efectos semejantes o diferentes a los de la molcula madre y
pueden ser responsables de efectos txicos, a veces importantes. Los
metabolitos activos se metabolizan a productos inactivos o se excretan
como tales.

Algunos, debido a su mayor actividad o su menor toxicidad, han sustituido

al compuesto original en la prctica clnica.

Los procesos de biotransformacin se llevan a cabo fundamentalmente en el

hgado, ms concretamente en el proceso microsomal heptico. Pueden
ocurrir tambin en otros tejidos, como intestino delgado, rin, sangre,
pulmn, glndulas suprarrenales, placenta, etc. Asimismo los frmacos
pueden metabolizarse en la luz intestinal por accin bacteriana. Los que se
absorben en el intestino pueden estar as sometidos al denominado primer
paso, que representa la accin combinada de las enzimas gastrointestinales
y hepticas.

En general, el proceso de biotransformacin se lleva a cabo de forma

secuencial en 2 fases o etapas. En la fase 1 se aaden sustituyentes a la
molcula o se liberan en ella grupos funcionales que aumentan su ionizacin
e hidrosolubilidad. Las reacciones de esta fase son reacciones no sintticas
que pueden producir activacin, cambio de actividad o inactivacin del
compuesto original. Al producto resultante se acoplan en fase II compuestos
endgenos poco liposolubles, como cido glucurnico, cido actico o cido
sulfrico, que aumentan el tamao de la molcula.

Con ello, en general, se inactiva el frmaco y tambin se incrementa su

hidrosolubilidad, facilitndose, en consecuencia, su excrecin por la orina o
la bilis. As pues, en la fase II solo se producen reacciones de sntesis o
conjugacin (tabla 1.2).

Aunque lo ms usual es que los frmacos pasen por las fases I y II

secuencialmente, tambin es posible que solo pasen por la fase I o que
sufran solo modificaciones de la fase II. Tambin es posible que se
transformen primero por enzimas que actan habitualmente en la fase II y
luego por las que saben hacerlo en la fase I. Adems, se sabe que algunos
compuestos se eliminan sin metabolizar.

Las enzimas del sistema microsomal heptico catalizan las conjugaciones de

glucurnidos y casi todas las oxidaciones de los frmacos. Las reacciones de
reduccin e hidrlisis estn catalizadas por enzimas microsomales y no
microsomales.
Fases del metabolismo de los frmacos

Las enzimas que metabolizan productos xenobiticos se agrupan por

tradicin en aquellas que llevan a cabo las reacciones de la fase 1, que
comprenden oxidacin, reduccin y reacciones hidrolticas, y las reacciones
de la fase 2, donde las enzimas catalizan la conjugacin del sustrato
(producto de la fase 1) con una segunda molcula (cuadro 6-1). Las enzimas
de la fase 1 permiten la introduccin de grupos funcionales como OH,
COOH, SH, O o NH2. La adicin de grupos funcionales no ayuda a
incrementar la hidrosolubilidad del frmaco, pero s altera de manera
drstica las propiedades biolgicas del medicamento. Las reacciones que
llevan a cabo las enzimas de la fase 1 por lo general conducen a la
desactivacin del frmaco. No obstante, en algunos casos el metabolismo,
por lo general la hidrlisis de un ster o enlace amida, provoca la
bioactivacin del frmaco. Los frmacos inactivos que son metabolizados
para convertirse en frmacos activos se denominan profrmacos. Algunos
ejemplos son el antitumoral ciclofosfamida, que es bioactivado hasta formar
un derivado electrfilo que aniquila clulas (cap. 61); y el clofibrato, que se
transforma dentro de la clula de un ster en un metabolito cido activo.
Las enzimas de la fase 2 facilitan la eliminacin de los frmacos y la
desactivacin de los metabolitos electrfilos y potencialmente nocivos que
se producen por oxidacin. Si bien muchas reacciones de la fase 1 tienen
como resultado la desactivacin biolgica del frmaco, las reacciones de la
fase 2 producen un metabolito ms hidrosoluble, cambio que facilita la
eliminacin del frmaco de los tejidos, normalmente por medio de
transportadores de salida.
En el genoma de los mamferos a menudo se observan superfamilias de
enzimas y receptores similares en trminos evolutivos; un buen ejemplo es
el de los sistemas encargados del metabolismo de los frmacos. Los CYP, las
monooxigenasas que contienen flavina (FMO, flavin-containing
monooxygenases) y las epxido hidrolasas (EH, epoxide hydrolases) llevan a
cabo las reacciones de oxidacin de la fase 1. Los CYP y las FMO estn
formados por superfamilias de enzimas. Cada superfamilia contiene genes
mltiples.

Las enzimas de la fase 2 comprenden varias superfamilias de enzimas

conjugadoras. Algunas de las ms importantes son las glutatin-S-
transferasas (GST), uridina difosfato glucuronosiltransferasa (UGT),
sulfotransferasas (SULT), N-acetiltransferasas (NAT) y metiltransferasas
(MT). Estas reacciones de conjugacin suelen necesitar que el sustrato
posea oxgeno (grupos hidroxilo o epxido), nitrgeno o tomos de azufre
que sirven como sitios aceptores para la parte hidrfila, como glutatin,
cido glucurnico, sulfato o grupo acetilo. En la figura 6-1 se muestra un
ejemplo de las fases 1 y 2 del metabolismo de la fenitona. La oxidacin que
llevan a cabo las enzimas de la fase 1 agrega o expone un grupo funcional,
lo que permite que los productos de la fase 1 del metabolismo sirvan como
sustratos para las enzimas conjugadoras o sintticas de la fase 2. En el caso
de las UGT, el cido glucurnico es llevado al grupo funcional formando un
metabolito glucurnido que es ms hidrosoluble y fcil de excretar por la
orina o la bilis. Cuando el sustrato es un frmaco, estas reacciones
convierten al frmaco original en una estructura que no se puede unir a su
receptor destinatario, lo que atena la respuesta biolgica al frmaco.

Zonas donde se metabolizan frmacos

Las enzimas que metabolizan productos xenobiticos se encuentran en la

mayor parte de los tejidos del organismo, pero su concentracin es mayor
en el aparato digestivo (hgado, intestinos delgado y grueso). De esta
manera se metabolizan de manera extensa los frmacos que se administran
por va oral y son absorbidos por el intestino hacia el hgado.

El hgado se considera la principal sala de limpieza metablica de las

sustancias qumicas endgenas (p. ej., colesterol, hormonas esteroideas,
cidos grasos y protenas) y los productos xenobiticos. El intestino delgado
tiene una funcin fundamental en el metabolismo de los frmacos, ya que
los que se administran por va oral son absorbidos por el intestino y llevados
hacia el hgado por la vena porta.

Las enzimas que metabolizan productos xenobiticos y se ubican en las

clulas epiteliales del aparato digestivo son las encargadas de los primeros
pasos metablicos de la mayor parte de los medicamentos que se
administran por va oral.

ste se debe considerar el sitio inicial del metabolismo de los frmacos. A

continuacin, el frmaco absorbido penetra en la circulacin porta para su
primer paso por el hgado, donde se somete a un metabolismo considerable.
Si bien parte del frmaco activo evade el metabolismo en el aparato
digestivo y el hgado, los pasos ulteriores a travs del hgado resultan en un
mayor metabolismo del frmaco original hasta que es eliminado. Por lo
tanto, los frmacos que se metabolizan, permanecen poco en el organismo
durante periodos ms prolongados y sus perfiles farmacocinticos exhiben
una semivida de eliminacin ms larga que la de los frmacos que se
metabolizan con rapidez. Otros rganos que contienen abundantes enzimas
que metabolizan productos xenobiticos son los tejidos de la mucosa nasal y
el pulmn, que tienen una funcin importante en el metabolismo de los
frmacos administrados mediante aerosol. Adems, estos tejidos
constituyen la primera lnea de contacto con las sustancias qumicas
peligrosas que son transportadas por el aire.

Dentro de la clula, las enzimas que metabolizan productos xenobiticos se

ubican en las membranas intracelulares y el citosol. Los CYP, FMO y EH de la
fase 1 y algunas enzimas conjugadoras de la fase 2, sobre todo las UGT, se
ubican en el retculo endoplsmico de la clula (fig. 6-2). El retculo
endoplsmico consta de capas dobles de fosfolpidos organizados en forma
de tubos y hojas por todo el citoplasma, lo que forma una red con una luz
interna y caractersticas fsicas distintas de las del resto de los componentes
citoslicos de la clula y posee conexiones con la membrana plasmtica y la
cubierta nuclear. Esta ubicacin en la membrana es ideal para la funcin
metablica de estas enzimas: las molculas hidrfobas penetran en la clula
y se incrustan en la bicapa lipdica, donde tienen contacto directo con las
enzimas de la fase 1. Una vez que se someten a oxidacin, los frmacos son
conjugados de manera directa por las UGT (en la luz del retculo
endoplsmico) o por las transferasas citoslicas como GST y SULT. De esta
manera, los metabolitos son transportados fuera de la clula a travs de la
membrana plasmtica, donde se depositan en el torrente sanguneo. Los
hepatocitos, que constituyen ms del 90% de las clulas del hgado, llevan a
cabo la mayor parte del metabolismo de los frmacos y producen sustratos
conjugados que tambin son transportados a travs de la membrana
canalicular biliar hacia la bilis, desde donde son eliminados hacia el
intestino.

Biotransformacin microsomal

El sistema enzimtico ms utilizado en el metabolismo de los frmacos est

constituido por enzimas oxidativas del retculo endoplsmico liso heptico.
La liposolubilidad es un requerimiento importante -aunque no el nico- para
que un frmaco sea metabolizado por los microsomas hepticos, pues la
molcula debe acceder a las membranas que lo conforman. Las enzimas
oxida tivas all presentes utilizan una molcula de 02 para cada molcula de
frmaco. Slo emplean un tomo de 02 para la oxidacin del sustrato, y
forman un grupo hidroxilo en l. El otro tomo se reduce para formar H20,
merced a la presencia de un donante externo de electrones. Estas enzimas
se denominan por ello oxidasas de funcin mixta o monooxigenasas. La
oxidasa terminal es una hemoprotena especial (o grupo de hemo-
protenas), denominada citocromo P-450, que lija la capacidad de
biotransformacin del sistema. La lipoflia favorece tambin la unin de los
frmacos al citocromo P-450. El proceso de oxidacin se lleva a cabo
mediante un complejo ciclo cataltico.

Esta imagen representa el Ciclo cataltico de oxidacin por el citocromo P-

450. Este ciclo comienza cuando el frmaco (sustrato) en forma reducida se
une al citocromo P-450 oxidado que contiene Fe3. Se forma entonces un
complejo citocromo P-450 (Fe3+)-sustrato reducido. Adems del oxgeno
molecular, el proceso requiere un flujo de electrones que deben ser
transportados hasta el citocromo P-450. El principal dador de electrones es
el fosfato reducido de dinucletido de nicotinamida y adenina (NADPH), y el
flujo de electrones es canalizado por otra flavoprotena, la NADPH-cito-
cromo P-450-reductasa, que transfiere un electrn al complejo citocromo P-
450 (Fe3+)-sustrato reducido. El citocromo P-450 es as reducido a cito-
cromo P-450 (Fe2*), y el complejo citocromo P-450 (Fe2+)-sustrato reducido
se combina con 02 para formar un complejo terciario oxicitocromo P-450
(Fe2+)-sustrato reducido. Este complejo acepta un segundo electrn de la
NADPH-citocromo P-450-reductasa (o del citocromo b5) y un protn para
producir un complejo perxido. La adicin de un segundo protn divide el
complejo produciendo H20 y dando lugar a la formacin sucesiva de otros
complejos. Es decir, despus de la reduccin inicial por la reductasa, se
adquieren del sistema dador un segundo electrn y dos iones hidrgeno. En
realidad, en todo este proceso, lo que sucede es que una vez que el
citocromo P-450 se oxida, es capaz de transferir un tomo de 02 al sustrato
para oxidarlo, y el otro reacciona con dos protones para la formacin de
H20. Finalmente, se libera el sustrato oxidado y el citocromo P-450 se
regenera en forma frrica. Los productos resultantes son, por consiguiente,
el metabolito oxidado y agua con regeneracin del citocromo mo P-450
oxidado. En ausencia de sustrato, el NADPH reduce constantemente el
citocromo p-450 que es a su vez reoxidado.

El citocromo P-450 se localiza en el retculo encloplsmico de todas las

clulas del organismo. Las mayores concentraciones se encuentran en el
hgado y en la pared intestinal, pero es tambin importante en el rin y en
las mitocondrias de la corteza suprarrerial. Este sistema participa en el
metabolismo de numerosas sustancias endgenas, como esteroides,
eicosanoides, cidos grasos, hidroperxidos lipidcos, retinoides, acetona,
etc.

Muchas sustancias naturales, como los alcaloides, y muchos productos

qumicos, entre los que se encuentran los frmacos, son tambin sustratos
potenciales de las enzimas citocromo P-450. Estas enzimas desempean,
por ello, un importante papel destoxificador. No obstante, hay que tener
en cuenta que en el proceso de oxidacin por el citocromo P-450, adems
de liberarse H2O, se forman radicales libres e intermediarios epxidos que
resultan txicos para las clulas y los tejidos. La toxicidad de varios
frmacos, como paracetamol, isoniacida, furosemida y metildopa, parece
deberse, al menos en parte, a la formacin de estos nuclefilos reactivos.

Actualmente se sabe que el sistema del citocromo P-450 comprende una

gran familia (superfamilia) de enzimas relacionadas. Los citocromos P-450
que presentan una analoga superior a 55 % , en la especie humana se han
caracterizado entre 25 a 30 citocromos P 450 .

Se nombran con el prefijo CYP, seguido del nmero que designa la familia,
una letra que indica la isoforma o subfamilia, y un nmero que marca la
forma individual del gen productor. Las tres principales familias involucradas
en el metabolismo heptico de los frmacos en el hombre son: CYP1, CYP2 y
CYP3 . Las formas CYP2D6 y CYP3A4 son las ms usadas. El 50 % del
metabolismo oxidativo de los frmacos se produce con la participacin de la
subfamilia CYP3A. Este grupo enzimtico representa el 60 % del total de
citocromo P-450, el 30 % de todos los citocromos en el hgado y el 70 % de
los presentes en los enterocitos. La forma heptica predominante es el
CYP3A4, pero el CYP3A5 tambin es representativo en el hgado. El CYP3A7
es la forma fetal ms importante, pero este citocromo raa vez se expresa
en adultos.
La velocidad de biotransformacin de los frmacos por el sistema de
oxidasas de funcin mixta est determinada por la concentracin total de
citocromo P-450, por las proporciones de las diversas formas de citocromo
P450 y por sus afinidades por el sustrato. Tambin influyen la concentracin
de citocromo P-450- reductasa y la velocidad de reduccin del complejo
frmaco-citocromo P-450.

La velocidad de biotransformacin puede estar, adems, sometida a la

influencia de sustratos endgenos y exgenos competidores, y la actividad
de las enzimas puede ser inducida, a su vez, por muchos frmacos y
sustancias qumicas del ambiente ( Factores que modifican el metabolismo
de los frmacos). Todos estos factores son responsables de las variaciones,
a veces acusadas, entre especies, cepas e individuos, en el metabolismo de
los frmacos por el sistema microsomal. La diferencia en la velocidad de
biotransformacin de un frmaco entre individuos puede ser de seis veces o
ms. Esto puede tener gran importancia en teraputica.

Las diferencias individuales, as como la susceptibilidad de induccin, estn,

adems, genticamente determinadas, y los citocromos P-450 presentan
numerosos casos de polimorfismo. Se ha descrito polimorfismo para varios
genes de la subfamilia CYP3A. Se conocen numerosos frmacos inductores e
inhibidores de los citocromos de esta subfamilia. Existe tambin
polimorfismo en la regulacin de los citocromos CYP1A2 y CYP2E1. El
citocromo CYP1A2 se induce rpidamente en fumadores, y es responsable
de la activacin metablica de numerosas sustancias mutgenas y
carcingenas.

El CYP2E1 se expresa de modo constitutivo en el hgado humano, pero es

inducido por varias sustancias, entre ellas el alcohol, y puede tambin
activar metablicamente toxinas y sustancias carcingenas. Tambin se
sabe que el dficit del citocromo CYP2DC puede tener consecuencias
importantes en los consumidores de xtasis( droga parecida a las
metanfetaminas que eleva progresivamente la temperatura del cuerpo ) . Se
han producido casos de muertes con dosis bajas en los consumidores que
carecen de este citocromo.

La sntesis de glucurnidos tambin se produce principalmente en los

microsomas, sobre todo en el hgado y, en menor grado, en el rin y otros
tejidos. Los glucurnidos son por lo comn inactivos, o su actividad es muy
pequea, y se secretan rpidamente en la orina y la bilis por mecanismos
de transporte de aniones. Sin embargo, hay que tener en cuenta que los
glucurnidos eliminados en la bilis pueden ser luego hidrolizados por la (3-
glucuroriidasa intestinal o bacteriana, y el frmaco liberado puede
reabsorberse, de forma que este ciclo enteroheptico puede prolongar la
accin del frmaco. Tambin hay que tener en cuenta que, en ocasiones, los
glucurnidos resultan ms activos que el frmaco original. As, por ejemplo,
la morfina-6-glucurnido es un analgsico ms potente que la propia
morfina.

Biotransformacin no microsomal

La biotransformacin no microsomal se produce principalmente en

hgado pero tambin en el plasma y en otros tejidos. Los procesos oxidativos
que no se desarrollan en los microsomas hepticos se llevan a cabo
intracelularmente por lo general en las mitocondrias, por ejemplo la
oxidacin de alcoholes, como etanol, metanol y vitamina A a aldehdos y
cetonas.

Las reacciones no microsomales de reduccin pueden ocurrir en otros

tejidos distintos del hgado, y en el intestino por accin de las bacterias
intestinales, los metabolitos menores del metabolismo intestinal de un
frmaco pueden aumentar su toxicidad. La hidrlisis intestinal de los
glucurnidos secretados en lasa que es parte integrante del ciclo entero
heptico de los frmacos, es tambin una reaccin no microsomal

Varias entinas no microsomales, como la seudocolinesterasa y las enzimas

acetilantes, muestran tambin polimorfismo gentico
Reacciones metablicas

Reacciones de oxidacin
Las reacciones de oxidacin constituyen la va de transformacin metablica
ms frecuente en la especie humana. Estas reacciones se desarrollan sobre
todo en el sistema microsomal heptico. A continuacin se describen las
reacciones microsomales oxidativa

Hidroxilacion aliftica y aromtica. Es un producto formado por la

Hidroxilacin de cadenas alifticas: Es un alcohol que posteriormente puede
convertirse en aldehdo. La sufren frmacos como barbitricos, tolbutamida,
etc. R1 CH2 R2 R1 CHOH R2

Ibuprofeno: Es un antiinflamatorio no esteroideo. Es ampliamente

metabolizado en el hgado por hidroxilacin y sus metabolitos carecen de
actividad farmacolgica.

Hidroxilacin en un anillo aromtico: Va frecuente de metabolizacin de

numerosos frmacos (anilina, difenilhidantona y barbitricos)

DESALQUILACIN: Desalquilacin oxidativa se suprimen radicales alquilo

asociados a grupos N (N-desalquilacin) O (O-desalquilacin) y S (S-
desalquilacin). N desalquilacin se produce sobre grupos nitrgeno que
forman aminas, amidas o sulfonamidas: Morfina, clorpromacina. O
desalquilacin se escinden los radicales alqulicos unidos al oxgeno:
codena y la acetofenetidina. S desalquilacin

Tiene como sustrato tiosteres: 6 metilmercaptopurina se convierte en 6-

mercaptopurina.

DESAMINACIN OXIDATIVA: El oxgeno sustituye a un grupo NH2, da

lugar a la formacin de NH3. Puede producirse en los microsomas, pero
tambin en los tejidos Ejemplo: Anfetamina

SULFOXIDACIN: Se introduce un O en un radical tioter, formndose el

correspondiente sulfoxido. Ejemplo: Clorpromacina

R1 S R2 R1 SO R2

DESULFURACIN: Se sustituye un S por un O. Ejemplo: Tiobarbitricos

cuando se convierten en oxibarbitricos.
Reacciones de reduccin
Son las ms frecuentes despus de las oxidativas, estas reacciones tambin
pueden producirse en el sistema microsomal heptico o fuera de l en otros
tejidos, tambin las producen bacterias intestinales.

NITRORREDUCCIN Y AZORREDUCCIN: Mediadas por enzimas

nitrorreductasas y azorreductasas, que son flavoprotenas que reducen el
flavina adenindinucletido (FAD) a FADH2 y este transforma finalmente el
frmaco por va no enzimtica.

Nitrorreduccin en el hgado puede realizarse por 4 procesos enzimticos

Citocromo P-450 NADPH-citocromo c-reductasa. Xantinooxidasa. 1
Reductasa no identificada. EJEMPLO: Cloranfenicol, niridazol y el
nitrobenzeno.

Azorreduccin est catalizada en el microsoma heptico por la NADHP-

citocromo c-reductasa Citocromo p-450. Se produce sobre diversos
colorantes azoicos, entre los que destaca el prontosil que se transforma en
sulfanilamida.

Reacciones de Hidrlisis
Se producen por hidrolasas, que se encuentran en los microsomas
hepticos, hemates, plasma sanguneo y diversos tejidos. Segn el carcter
del enlace hidrolizado, pueden ser: Esterasas (enlace ster) Amidasas
(enlace amido) Glucosidasas (enlace glucosdico) Peptidasas (enlace
peptdico)

Las hidrlisis de steres y amidas son las ms representativas, en los

microsomas hepticos existen enzimas con actividad estersica, pero la
hidrlisis de los steres a menudo ocurre en el plasma.

Reacciones de conjugacin
Combinacin de droga + Sustancias Formadas en el organismo conjugacin
unica que ocurre en el sistema enzimtico microsomal heptico cidos que
son fcilmente excretados en rin
Reacciones de conjugacin son reacciones catalizadas por un conjunto de
enzimas consisten en agregar un grupo polar de tamao ms grande a los
productos de las reacciones de la fase i o a los xenobiticos originales que
contienen los grupos funcionales apropiados para ser substratos de
reacciones de conjugacin la mayora de ellas localizadas en el citosol.
Sulfacin De un grupo sulfato a un grupo hidroxilo o amino en el
xenobitico. Las sulfotransferasas, enzimas solubles localizadas en el
citosol. El producto de la reaccin es un sulfato orgnico ionizado, muy
soluble en agua que se excreta en la orina.
Metilacin De un grupo metilo a un hidroxilo, amino o sulfhidrilo, es
catalizada por las metiltransferasas y el compuesto donador de grupos
metilo es la SAM (S- adenosil-metionina). Destoxificacin de arsnico. Los
compuestos inorgnicos de arsnico se transforman en metabolitos que son
menos txicos, importante en la transformacin de compuestos endgenos
forma parte en la biosntesis de varios aminocidos y esteroides.

Conjugacin con glutatin Tripptido Glutamil-Cisteinil-Glicina elevada

concentracin intracelular, Detoxificacin de xenobiticos o sus metabolitos
electrfilos

Acetilacin Principal va de metabolizacin para los grupos amino esta

mediada por acetilcoenzima

P450 Son las enzimas responsables del metabolismo de una gran variedad
de xenobiticos (frmacos, pesticidas, esteroides y alcaloides) y de la
degradacin de sustancias producidas por el propio organismo (esteroides,
sales biliares, vitaminas liposolubles A y D, alcaloides endgenos, etc.) de
las que se han identificado ms de 2,000 isoformas

Factores que modifican el metabolismo de los frmacos

Existen 3 tipos de Factores que modifican el metabolismo de los frmacos:

fisiolgicos, farmacolgicos y patolgicos.

Factores fisiolgicos

Especie y raza
Existen diferencias metablicas entre especies, que pueden tener
percusin en los estudios preclnicos y clnicos de lanzamiento de un
frmaco. No siempre es posible extrapolar los resultados en amnales al
hombre, as como no se no se realiza estudios directamente en este,
para aquello se utiliza especies que sean fisiolgicamente cercanas
ejemplo: mono.
Edad
A las 8 semanas de concepcin se observa ya procesos de oxidacin en
el microsoma heptico humano.

La capacidad biotransformante del feto aumenta a lo largo de la vida

intrauterina. En el parto, la capacidad biotransformante es inferior a la
de un adulto y en el prematuro es ms grave.

El mecanismo de biotransforme en los ancianos es muy imperfecto y

puede causar toxicidad en ellos, debido a que la masa heptica y el flujo
heptico disminuyen con la edad.

A los25 aos el flujo sanguneo heptico se reduce cada ao en un 0.5 a

1.5%. Adems la clara reduccin en la funcin renal colabora la toxicidad
de los frmacos.

Sexo y Hormonas
Existen diferencias a nivel plasmtico y las semividas de los frmacos
entre varones y mujeres. El frmaco ejerce un efecto ms intenso en la
mujer, debido a una mayor proporcin de tejido adiposo,
metablicamente menos activo.

El mximo efecto estimulante del metabolismo de los frmacos lo

presentan los esteroides anabolizantes.

Durante la gestacin aumenta la vulnerabilidad a los frmacos por

elevacin de la progesterona, que in vitro inhibe algunas enzimas y
procesos metablicos.

Las hormonas que tienen mayor efecto sobre el metabolismo de los

frmacos son las hormonas sexuales, suprarrenales y tiroxina.

Factores genticos y tnicos.

Reacciones idiosincrsicas, la respuesta a un frmaco especifico puede
verse alterada por una anomala hereditaria.

Polimorfismos genticos: acetilacin de la isoniacida, hidroxilacin de la

debrisoquina y hidroxilacin de mefenitona; y a parte la hidrolisis de la
succinil-colina por una colinesterasa atpica.
Acetilacin de la isoniacida.
En la poblacin existen metabolizadores rpidos que acetilan la
isoniacida en 45 a 48min y metabolizadores lentos que lo hacen en 140 a
200min.

La enzima inactivadora es la N-acetiltransferasa NAT2 depende del CoA.

Hay que tener en cuenta que la administracin de isoniacida a los

metabolizadores lentos, puede provocar acumulacin de frmaco
ocasionando polineuritis, adems los niveles altos de isoniacida pueden
inhibir la biotransformacion de otros frmacos como el difenilhidantoina.

hidroxilacin de la debrisoquina
La debrisoquina se elimina por hidroxilacion heptica mediante el
citocromo CYP2D6, la activacin de este sistema se puede clasificar en
metabolizadores rpidos y lentos.

Los metabolizadores lentos tendrn niveles estables anormalmente altos

con las dosis habituales, y en ellos se puede presentar el riesgo de
toxicidad. En los metabolizarores rpidos puede haber ineficacia y
considerar que se pueden formar metabolitos activos y txicos.

hidroxilacin de mefenitona
Esta se elimina por por hidroxilacion heptica mediante el citocromo
CYP2C19, este polimorfismo afecta a dicepam, omeprasol, nordiacepam
y otros antidepresivos como imipramina.

hidrolisis de la succinil-colina por una colinesterasa atpica.

La succinilcolina es un bloqueante neuromuscular que se utiliza para
relajacin muscular de rpido efecto y corta duracin. Se metaboliza
rpido porque se hidroliza por accin de una colinesterasa plasmtica.
Una pequea poblacin en lugar de tener colinesterasa normal, disponen
de colinesterasa atpica que tiene poca afinidad por la succinilcolina.

Si se le administra succinilcolina incluso moderado, puede producir

paralipsis duradera y muerte por apnea.

Dieta
Protenas y los carbohidratos ejercen una accin contrapuesta sobre la
oxidacin de los frmacos. Una dieta hiperproteica aumenta el
 contenido de citocromo P-450 en los microsomas hepticos y el peso del
hgado, y ocasiona un incremento en el metabolismo de ciertos
frmacos como la teofilina.

La dietas con pocas protenas y altos carbohidratos tienden a recudir la

actividad enzimtica microsomal.

La dieta hipoproteica reduce el flujo renal y la eliminacin de los

frmacos por esta va.

Las verduras crucferas (repollo, coles, nabos, rbanos) inducen la

enzima P-450 y aumenta algunas reacciones de oxidacin y
glucuronidacion.

La cafena, las carnes asadas aceleran el metabolismo de ciertos

frmacos.

El zumo de pomelo es un inhibidor del citocromo CYP3-A4 intestinal.

Factores farmacolgicos.

Induccin enzimtica
Es cuando un frmaco puede provocar un aumento de la actividad
metabolizante de la fraccin microsomal en diversos tejidos. Se llevan a
cabo principalmente en el hgado; y en grado limitados en el rin,
aparato gastrointestinal, pulmn, placenta, piel y pncreas.

Las enzimas cuya sntesis es inducida pertenecen a la familia del

citocromo P-450, la glucuroniltransfersa y las glutatin-transfersas.

Los inductores del sistema de monooxigenasas del citocromo P-450 se

agrupan en 5 clases

a) Tipo fenobarbital o barbitrico b) tipo hidrocarburos aromticos

policclicos c) tipo esteroides anabolizantes d) etanol e) clofibrato.

Tipo fenobarbital o barbitrico

Inducen la sntesis del citocromo P-450, P-450 reductasa , aumenta
tambin actividad enzimtica de los microsomas, el peso del hgado,
circulacin sangunea heptica, flujo biliar y ciertas protena
hepticas; su efecto aparece de 2 a 3 das.
Tipo hidrocarburos aromticos policclicos
El ms conocido es el 3-metilcolantreno que aumenta la cantidad del
citocromo P-450 pero no la del P-450 reductasa. Aumenta un poco el
tamao del hepatocito; su efecto es en varias horas.

Inductores de tipo esteroides anabolizantes:

La administracin de testosterona o metiltestosterona incrementa el
metabolismo heptico, induciendo el metabolismo microsomal por medios
an desconocidos, pero similar al fenobarbital, y si se administran ambos
aumenta mucho ms el metabolismo, sin embargo, para que los efectos de
estos esteroides se manifiesten se requieren entre 2 a 3 semanas. Cuando
son administradas no aumenta ni el peso del hgado, ni el contenido
proteico, ni la cantidad de citocromo P-450

Las consecuencias de esta induccin enzimtica son variadas dependiendo

si el metabolito que se forma es activo o inactivo.

1 En el caso que sea inactivo, la induccin de medicamentos del mismo

tipo puede ocasionar la disminucin de la respuesta del frmaco, o si
se suspende bruscamente puede causar toxicidad, tambin est el
caso donde se abusa mucho de este frmaco y al inducirlo de forma
crnica provoca un tipo de tolerancia farmacocintica.
2 En el caso que se formen metabolitos activos, la induccin del
frmaco puede potenciar la actividad de este, y si el metabolito es
toxico, aumenta la toxicidad.
3 Por ltimo, existen casos en el que el frmaco puede ser un inductor
enzimtico, lo que a la larga podra ocasionar algn tipo de
enfermedad como por ejemplo el caso de frmacos barbitricos que
inducen a la formacin anmala de alfa-ALA-sintetasa y originan
porfiria aguda.

Inhibicin enzimtica:
Las enzimas biotransformantes pueden ser reducidas e inhibidas por
diversos factores, incluidos frmacos. Un frmaco puede reducir o disminuir
el metabolismo de otro cuando ambos se metabolizan por el mismo sistema
enzimtico.

Ya que las enzimas oxidativas microsomales son poco especificas con

relacin a sus sustratos, supongamos que 2 frmacos quieren actuar al
mismo tiempo sobre una misma enzima, el frmaco que logre actuar
primero manifestara sus efectos, en cambio el otro que no pudo, aumentar
su concentracin y su tiempo de vida, pero su respuesta se ver disminuida.
Sin embargo, la concentracin y actividad de los frmacos rara vez se ve
disminuida porque la saturacin de frmaco est muy por debajo de la
capacidad de saturacin de la enzima, por lo cual siempre se mantiene un
equilibrio.

Pocas sustancias provocan la inhibicin del sistema enzimtico, y ninguna

tiene aplicaciones clnicas, sin embargo, son objeto de estudio por su efecto
prolongado, pero actualmente se citan a los insecticidas dentro de este
grupo de sustancias, aunque, por otro lado, las pocas sustancias que se
conocen pueden ser utilizados en terapias como por ejemplo los inhibidores
de la monoaminooxidasa, utilizados como antidepresivos, que prolongan la
vida de los neurotransmisores.

Factores patolgicos:
Patologas como enfermedades renales, hepticas, endocrinas, respiratorias
y digestivas. Ejemplos: en el enfermo renal est reducido el metabolismo de
la vitamina D; en el enfermo heptico est alterada la masa heptica,
concentracin de albmina y bilirrubina, flujo sanguneo y sistema
microsomal; en enfermedades respiratorias como la EPOC, el metabolismo
de teofilina (broncodilatador) est disminuido y el del cortisol (corticoide)
aumentado; en la enfermedad de Crohn el metabolismo de propanolol (-
bloqueante) est aumentado; en el hipertiroidismo est aumentado el
metabolismo de paracetamol (analgsico) y oxazepam (ansioltico y
miorrelajante; y en la obesidad el metabolismo de ibuprofeno (AINE) y
prednisolona (corticoide).

IMPORTANCIA DEL METABOLISMO XENOBITICO EN EL EMPLEO

SEGURO Y EFICAZ DE LOS FARMACOS
Cualquier xenobitico que penetre en el organismo puede ser eliminado
gracias a su

metabolismo y excrecin por las siguientes vas como son la orina y

bilis/heces fecales.

Pero en
frmacos hay que tener un extremo cuidado ya que el metabolismo puede
desactivar su efecto teraputico y facilita su eliminacin pero al aplicarlos
en frmacos hay que tener en cuenta las reacciones adversas.

Un frmaco debe metabolizarse adecuadamente ni muy rpido ni muy lento

porque si el frmaco se metaboliza demasiado rpido el frmaco pierde sus
efecto y si el frmaco se metaboliza demasiado lento se queda almacenado
en el torrente sanguneo, de esa manera el parmetro farmacocintico
denominado rea bajo la curva de concentracin tiempo en el plasma se
eleva y la eliminacin plasmtica del frmaco disminuye.

Un ejemplo claro de esta situacin se da por la ingesta simultnea de jugo

de toronja y ciertos frmacos inhiben en ocasiones al CYP3A4, con lo que se
bloquea el metabolismo de muchos de estos medicamentos.

Se sabe que los factores ambientales se encargan de modificar la

concentracin estable de ciertas enzimas o inhiben su potencial cataltico

INDUCCIN DEL METABOLISMO DE UN FRMACO

Los productos xenobiticos repercuten en el metabolismo de los frmacos al
activar la transcripcin e inducir la expresin de genes que codifican
enzimas metabolizadoras de frmacos.

El receptor aril hidrocarburo ( AHR , aryl hydrocarbon receptor ) se encarga

de :

1) Regula el Sistema Nervioso Central

2) Se encarga de dar respuesta del estrs qumico oxidativo

En esta superfamilia de factores de transcripcin se encuentran los

siguientes:
1) Per ( del ingls period)

2) Sin ( del ingls simpleminded)

3) HIF ( factor inducido por hipoxia)

Bibliografa

Goodman, L., & Gilman, A. (2012). Las Bases Farmacologicas de la

Terapeutica (12ava Edicin ed.). Mxico: McGraw Hill.
Velsquez, B. (2008). Farmacologa Bsica y Clnica (18ava Edicin ed.).
Espaa: Panamericana.

TABLA DE CONTENIDO

PARMETROS FARMACOCINTICOS....................................................................
CLEARANCE........................................................................................................
Tipos de Clearance o Depuracin....................................................................
VOLUMEN DE DISTRIBUCIN..............................................................................
BIODISPONIBILIDAD............................................................................................
Tipos de biodisponibilidad...............................................................................
Biodisponibilidad absoluta:......................................................................7
Biodisponibilidad relativa:........................................................................8
Parmetros de la Biodisponibilidad.................................................................
a. La concentracin mxima obtenida (Cmax)......................................8
b. El tiempo al cual se aprecia la concentracin mxima (Tmax)..........8
c. El rea bajo la curva de la concentracin plasmtica respecto al
tiempo (ABC).\.......................................................................................... 9
Factores que afectan la biodisponibilidad de los frmacos..............................
Factores fisiolgicos........................................................................................
Viscosidad:......................................................................................... 9
Volumen de lquido presente:............................................................9
PH:..................................................................................................... 9
Sales biliares:..................................................................................... 9
Mucina:............................................................................................ 10
Flora intestinal:................................................................................10
FACTORES FISICOQUMICOS..........................................................................10
Forma qumica del principio activo..................................................10
Formacin de dispersiones slidas: eutcticos, mezclas y complejos
10
Formacin de complejos:.................................................................10
Estado cristalino:.............................................................................10
Tamao de partcula:.......................................................................10
FACTORES GALNICO-TECNOLGICOS..........................................................10
Caractersticas de la forma de dosificacin...................................................10
Tipo de forma:.................................................................................10
Componentes de la formulacin:.....................................................11
 Proceso de fabricacin de la forma de dosificacin:........................11
SEMIVIDA DE ELIMINACIN............................................................................... 11
Vida media.................................................................................................... 11
Semiperodo.................................................................................................. 13
La semivida en eliminaciones de primer orden.............................................14
Semivida sensible al contexto.......................................................................15

ARMETROS FARMACOCINTICOS
CLEARANCE
El clearance o depuracin es un parmetro farmacocintico descriptivo;
consiste en el anlisis de la capacidad que tiene el organismo para eliminar
un frmaco. El clearence se refiere al volumen de plasma que es procesado,
por unidad de tiempo, para eliminar un determinado frmaco.
El aclaramiento se define como el volumen de plasma sanguneo (en ml). La
cantidad de frmaco eliminado es proporcional a la concentracin sangunea
del frmaco. Si el clearence es muy alto significa que la capacidad de
eliminacin del rgano es enorme; si es muy bajo, significa que el rgano no
tiene mucha capacidad de eliminar el frmaco, de modo que ste se
mantiene por ms tiempo en el organismo, tanto en la sangre como en los
tejidos. Si el frmaco llega a los tejidos esto influir en la cantidad de
frmaco que existe en el volumen procesado por unidad de tiempo: si hay
poco frmaco en ese volumen se podra alterar la velocidad con que se va a
excretar, porque aunque tenga una capacidad metablica muy grande el
frmaco se puede quedar en el organismo. Por lo tanto, no se puede estimar
que a mayor clearance menor duracin y a menor clearance mayor duracin
del frmaco en el organismo, motivo por el que se debe introducir el
concepto de volumen de distribucin para compensar los cambios en la
concentracin plasmtica. El clearance relaciona el volumen de distribucin
con la duracin media del frmaco en el organismo; la concentracin
plasmtica de un frmaco es el reflejo del volumen de distribucin que este
posee.

El aclaramiento, puede determinarse de una forma global (aclaramiento

sistmico) o de forma individualizada para cada va (aclaramiento
heptico, renal, etc

La expulsin del frmaco puede ser consecuencia de procesos que tienen

lugar en riones, hgado y otros rganos.

Cinetica del primer orden: eliminacin de una fraccin constante de un

frmaco por unidad de tiempo con mecanismos de eliminacin no saturados
(mayor parte de frmacos)

Ejemplo
En condiciones teraputicas, y considerando que un rgano es capaz de
manejar un volumen fijo de plasma, el porcentaje de frmaco que ser
eliminado en funcin del tiempo es siempre constante. Por ejemplo, si existe
en el plasma una cantidad x/ml de medicamento, en la siguiente unidad de
tiempo habr 50% menos, es decir, 0,5 x/ml y en la siguiente unidad de
tiempo habr 25%, o 0,25 x/ml, es decir, una disminucin de 50% de lo
anterior. Por lo tanto, la velocidad de desaparicin del frmaco en el
organismo es rpida, es decir, con cintica de orden 1

Cinetica de orden cero: eliminacin de una cantidad constante del frmaco

por unidad de tiempo con mecanismo de eliminacin saturado ( fenitoia y
etanol)

Es importante diferenciar el clearance sistmico, el del rgano (ri?n o

hgado) y el intrnseco. Cuando un frmaco es exclusivamente eliminado por
un rgano (ejemplo, el hgado o el ri?n), el clearance sistmico ser
equivalente al clearance de dicho rgano. El clearance intrnseco, en
cambio, refleja la capacidad mxima del hgado para aclarar un frmaco de
la sangre y corresponde a la actividad total del sistema enzimtico
implicado en la biotransformacin heptica del frmaco.

Para drogas que son extradas activamente desde el hgado,

el clearance heptico depende del flujo sanguneo heptico. As, l se
reducir cuando el flujo sanguneo disminuya y aumentar si este se eleva.
Tambin modificarn el clearance de estas drogas la induccin o inhibicin
enzimtica por otros frmacos.

Existen frmacos con alta tasa de excrecin heptica o con baja tasa de
excrecin heptica. La tasa de extraccin heptica vara entre 0 y 1 (100
%). Los frmacos pueden presentar para su eliminacin una de las
siguientes situaciones y dividirse en tres categoras segn el tipo de
aclaramiento heptico que sufran. Para frmacos con un ndice de
extraccin heptica elevado (> 0,8) el aclaramiento heptico ser
dependiente del flujo sanguneo al hgado. Y a la inversa, entre los frmacos
con aclaramiento heptico bajo (ndice de extraccin < 0,3), la capacidad
metablica del hgado es el factor determinante de su aclaramiento. En este
grupo existen dos tipos de frmacos segn la captacin heptica se
modifique o no dependiendo de cambios en la fijacin en protenas

Tipos de Clearance o Depuracin

1.- Clearance sistmico o total: Es el ndice o depuracin de una droga por

unidad de tiempo, por todas la vas.

CL sistmico = CL renal + CL heptico + otros CL

2.- Clearance renal:

Interviene la filtracin glomerular y la secrecin activa. pero esta reducido

por la reabsorcin

Clearence heptico: depende del flujo sanguneo local, el estado del

hepatocito y proceso enzimtico. es fruto del metabolismo y por tanto est
determinado por los factores que alteran el mismo as como por la cantidad
de hepatocitos funcionantes, lo que justifica la importancia clnica de
la insuficiencia heptica.

VOLUMEN DE DISTRIBUCIN

El volumen de distribucin (VD), tambin conocido como volumen de

distribucin aparente (VDA), es un trmino farmacolgico usado para
cuantificar la distribucin de un medicamento en todo el cuerpo posterior a
la administracin va oral o parenteral.

Se define como el volumen en el cual la cantidad administrada de frmaco

necesitara estar uniformemente distribuida para que en todos los rganos o
compartimentos haya una concentracin de ste igual a la que hay en
el plasma sanguneo.

El volumen de distribucin puede verse incrementado en insuficiencia

renal (debido a retencin de lquidos) o en insuficiencia heptica (debido a
alteraciones en el fluido corporal o en la unin a protenas plasmticas). Por
el contrario, puede ser disminuido por un estado de deshidratacin.

El volumen de distribucin inicial describe las concentraciones plasmticas

previas a la obtencin del volumen aparente de distribucin, y usa la misma
frmula.
Este volumen no siempre se refiere a un volumen fisiolgico identificable,
sino al volumen de lquido que se necesita para contener todo el frmaco
del cuerpo en la misma concentracin medida en la sangre o en plasma

De esa ecuacin se puede tambin calcular la dosis requerida para alcanzar

cierta concentracin plasmtica puede ser determinada si se conoce la V D

Las unidades del volumen de distribucin tpicamente se reporta en

(mililitros o litros)/Kg de peso corporal. El hecho de que V D es una relacin
de un volumen teortico sobre una unidad fija de peso corporal explica
porque VD para los nios es tpicamente mayor que para los adultos, an
cuando los nios son ms pequeos y pesan menos. A medida que la
composicin del cuerpo cambia con la edad, VD disminuye.
La VD tambin puede ser usada para determinar cun rpido un
medicamento llegar a los tejidos del cuerpo en relacin con la sangre:

Dnde:

VP = volumen plasmtico

VT = volumen aparente de tejidos

fu = fraccin libre (no unida a protenas) en el plasma

fuT = fraccin libre en los tejidos

Para el estudio cintico de los frmacos, se calculan una serie de
parmetros que son caractersticos para cada uno de ellos y que permiten
predecir su utilidad y establecer anlisis comparativos entre los diferentes
principios activos.

Uno de ellos es el volumen de distribucin.

Para los frmacos liposolubles este volumen de distribucin ser elevado,

similar al total del agua corporal (unos 40L) dado que atraviesan bien todas
la barreras y acceden al lquido tanto extracelular (plasmtico e intersticial)
como intracelular.

Si las caractersticas de la sustancia administrada no le permiten el paso al

interior de las clulas, su volumen de distribucin ser similar al total del
lquido extracelular (unos 12 L).

En el caso de los frmacos muy hidrosolubles, cuyo tamao le impide

atravesar los capilares, su distribucin por el organismo se encuentra muy
limitada. Estos medicamentos ocupan nicamente el lquido extracelular.
Por consiguiente su volumen de distribucin es muy pequeo

La unin del frmaco a las protenas del plasma puede modificar su

distribucin en el organismo.

En la circulacin sangunea los frmacos se pueden encontrar de formas

libres o bien unidas a protenas como medio de transporte. Dicha unin se
debe a fuerzas dbiles electrostticas y puentes de hidrogeno.

La forma libre del frmaco es la activa dado que la unin a protenas

plasmticas impide el acceso al lugar de accin y por lo tanto limita su
distribucin.

Entre las sustancias con elevado porcentaje a protenas plasmticas pueden

establecerse interacciones farmacolgicas debido a la competicin por
dichos lugares de transporte.
 BIODISPONIBILIDAD
Se denomina
biodisponibilidad al grado y
la velocidad con que una
forma activa (el frmaco o
uno de sus metabolitos)
accede a la circulacin, y
alcanza de esta manera su
lugar de accin.

La biodisponibilidad de un
frmaco depende en gran
medida de las propiedades
de la forma farmacutica, que a su vez dependen en parte de su diseo y
fabricacin. Las diferencias de biodisponibilidad entre diferentes
formulaciones de un mismo frmaco pueden tener importancia clnica; por
ello, es esencial saber si distintas formulaciones de un frmaco son o no
equivalentes.

La equivalencia qumica implica que dos productos farmacolgicos

contienen la misma cantidad del mismo compuesto activo y cumplen con
los requisitos oficiales vigentes; sin embargo, pueden diferir en su contenido
en ingredientes inactivos. La bioequivalencia significa que dichos
productos farmacolgicos dan lugar a concentraciones equivalentes del
frmaco en plasma y tejidos cuando se administran a un mismo paciente
empleando las mismas dosificaciones. La equivalencia teraputica indica
que dichos productos provocan los mismos efectos teraputicos y adversos
cuando se administran a un mismo paciente empleando la misma
dosificacin.

En principio, los productos bioequivalentes tambin son teraputicamente

equivalentes. La ausencia de equivalencia teraputica (p. ej., ms efectos
adversos, menos eficacia) suele descubrirse al administrar un nuevo
frmaco no equivalente con otra formulacin a un paciente en tratamiento
crnico que se encontraba estable.
Cuando se administra un medicamento por va oral, antes de llegar a la
circulacin sangunea y por ende al sitio de accin, el ingrediente activo
presente en el preparado farmacutico debe franquear diversas barreras,
pudiendo presentar perdidas de la dosis original en cada una de ellas. Las
cuales se mencionan a continuacin:

La biodisponibilidad de un medicamento se determina caracterizando su

perfil farmacocintico, para ello se administra el medicamento en
evaluacin y posteriormente se toman muestras sanguneas a diferentes
tiempos, estas muestras sanguneas se someten a un tratamiento para
determinar las concentraciones. Con estos resultados se construye la grfica
de concentracin respecto al tiempo.

Tipos de biodisponibilidad

Los estudios de biodisponibilidad se realizan en su mayora durante la fase

de desarrollo farmacutico, a los fines de obtener una forma farmacutica
que garantice una cantidad de frmaco biodisponible y una velocidad de
ingreso a la circulacin general de tal magnitud que aseguren el efecto
teraputico. En este sentido, los estudios pueden ser de biodisponibilidad
absoluta (BA) y biodisponibilidad relativa (BR).

Biodisponibilidad absoluta: esta se estima a partir de la comparacin de

los valores del ABC obtenidas tras las administraciones intravascular y
extravascular de un mismo frmaco a la misma dosis equimolar.

Se asume que tras la administracin intravascular, la totalidad de la dosis

ingresa a la circulacin general, de manera que el ABC obtenida
corresponde al mximo valor que se puede obtener para este parmetro
con la administracin de una dosis determinada.

Por el contrario, tras una administracin extravascular, siempre existe el

riesgo de que una fraccin de la dosis administrada no sea biodisponible,
por lo que el valor del ABC puede ser igual o menor al obtenido tras la
administracin intravascular.

El procedimiento para estimar la fraccin de la dosis biodisponible (F)

absoluta es el siguiente:

F = (ABCev /ABCiv) x 100

En donde ABCev es el rea bajo la curva obtenida tras la administracin

extravascular y ABCiv es el rea bajo la curva obtenida tras la
administracin intravascular. El valor as obtenido es el porcentaje de la
dosis administrada que ingres a la circulacin general tras su
administracin por va extravascular.

Biodisponibilidad relativa: esta se estima a partir de la comparacin

entre los valores de las ABC, Camx y Tmax obtenidas de un mismo frmaco
que fuera administrado por va extravascular a una misma dosis equimolar.
En este caso, siempre los estudios se realizan tomando como referencia (R)
el comportamiento farmacocintico (ABC, Cmax y Tmax) de una formulacin
o una va de administracin determinada, de manera que los resultados se
expresarn en porcentaje de fraccin biodisponible respecto de estos
valores.

Este tipo de estudio se realiza durante la fase de desarrollo de un frmaco

Parmetros de la Biodisponibilidad

a. La concentracin mxima obtenida (Cmax).

Como su nombre lo indica, representa la concentracin ms alta del
frmaco en la sangre o en plasma despus de su administracin oral.
Este parmetro es directamente proporcional a la fraccin del frmaco
absorbido.

b. El tiempo al cual se aprecia la concentracin mxima (Tmax).

Junto con el Cmax, este parmetro est estrechamente relacionado con
la velocidad de absorcin. El fundamento del uso de este parmetro se
basa en que si el ingreso del frmaco se produce a gran velocidad, el
Tmax ocurre tempranamente. Por el contrario, cuando la velocidad de
ingreso del frmaco es lenta, el Tmax ocurre tardamente.

c. El rea bajo la curva de la concentracin plasmtica respecto

al tiempo (ABC).\
Este parmetro representa la cantidad de frmaco absorbido. El ABC es
directamente proporcional a la cantidad de frmaco que ingresa a la
circulacin y es independiente de la velocidad de absorcin. Los
productos farmacuticos pueden ser considerados bioequivalentes en
cuanto a la magnitud y a la velocidad de absorcin si sus curvas de
concentracin plasmtica son prcticamente superponibles.

Factores que afectan la biodisponibilidad de los frmacos

Factores fisiolgicos

Viscosidad: Conforme aumenta la viscosidad del contenido GI, el

frmaco se va a absorber peor puesto que la velocidad va a disminuir.
La viscosidad aumenta con la presencia de alimentos en principio,
una medida para mejorar la biodisponibilidad sera administrar los
frmacos con una pequea cantidad de lquido y no con alimentos y
con viscosizantes presentes en la formulacin.

Volumen de lquido presente: El volumen va a disminuir la

viscosidad, su aumento favorece la velocidad de disolucin y difusin.

PH: La absorcin de los frmacos de carcter cido y bsico dbil es

pH-dependiente es decir el pH del TGI condicionar la absorcin del
principio activo. Si la solubilidad es pH-dependiente, influir en la
disgregacin de los comprimidos y, por tanto, en la disolucin y el
resto de procesos que siguen.

Sales biliares: Para la mayor parte de los frmacos, las sales biliares
no influyen en la absorcin de los frmacos. Ahora bien, hay frmacos
poco solubles que mejoran la absorcin y, por tanto, su
biodisponibilidad en presencia de sales biliares. Esto es porque las
sales biliares tienen carcter tensioactivo y pueden aumentar la
velocidad de disolucin de frmacos poco solubles. Pueden formar
complejos insolubles con ciertos frmacos que tienen carga positiva
empeorando su biodisponibilidad.

Mucina: Cuando la secrecin de mucina es excesiva, la mucina

puede actuar como una barrera fsica que se opone a la absorcin del
frmaco y empeorar la biodisponibilidad de los frmacos. Adems
puede formar complejos con algunos frmacos empeorando la
biodisponibilidad de los mismos.

Flora intestinal: La flora influye en la biodisponibilidad

fundamentalmente en los frmacos que no se absorben rpidamente.
No afecta tanto la presencia de la flora si no el papel metablico que
tiene. Existen frmacos que necesitan ser metabolizados por la flora
intestinal (levodopa) para ser biodisponibles.

FACTORES FISICOQUMICOS
 Forma qumica del principio activo

Formacin de dispersiones slidas: eutcticos, mezclas y

complejos

Formacin de complejos: Los principio activo suelen formar

complejos de elevado peso molecular con determinados componentes
de la formulacin que empeoran la biodisponibilidad. En otras
ocasiones pueden formar complejos muy poco solubles o insolubles
que empeorarn la biodisponibilidad del frmaco.

Estado cristalino: Un frmaco pueden tener diferente grado de

cristalinidad: desde el 100% cristalino hasta el estado amorfo. Los
diferentes polimorfos de un determinado principio activo pueden
presentar solubilidades muy diferentes: las variedades amorfas son
menos solubles que las cristalinas y los polimorfos, aunque son
menos estables, son ms solubles Estos dos factores van a afectar a
la biodisponibilidad.

Tamao de partcula: Cuanto ms pequeo sea el tamao de

partcula, mayor ser la velocidad de disolucin. Preferentemente,
aquel tamao de partcula ms pequeo es mejor, pero si
disminuimos mucho el tamao de partcula, aumenta la tendencia de
los polvos a formar agregados la superficie de disolucin disminuye y,
con ella, la biodisponibilidad.

FACTORES GALNICO-TECNOLGICOS

Caractersticas de la forma de dosificacin

Tipo de forma: pueden ser soluciones, suspensiones, granulados,

cpsulas, comprimidos y grageas. La biodisponibilidad est ordenada
de mayor a menor (solucin > grageas). En ocasiones, frmacos
formulados en cpsulas presentan biodisponibilidades peores que las
presentadas en comprimidos, pero se acepta ese orden (cpsula >
comprimido).

Componentes de la formulacin: los excipientes y aditivos que se

utilizan en la elaboracin de las formas de dosificacin pueden
afectar a la biodisponibilidad de los frmacos que contienen esas
formas. Disgregantes o desagregantes, aglutinantes, adsorbentes,
lubrificantes y tensioactivos son algunos de los que se aaden.
 Proceso de fabricacin de la forma de dosificacin: Los
comprimidos se pueden obtener por compresin directa o por
granulacin hmeda. Cuando los comprimidos se preparan por
compresin directa la velocidad de disolucin del frmaco es, en
general, ms rpida que si se fabrican por granulacin hmeda. En
general, la fuerza con la que la mquina comprime (fuerza de
compresin) tiende a disminuir la velocidad de disolucin de los
frmacos que contienen esos comprimidos. A mayor fuerza de
compresin, mayor es el retraso de la disgregacin.
SEMIVIDA DE ELIMINACIN
Para otros usos de este trmino, vase Vida media (desambiguacin).

En medicina y farmacologa, la semivida de eliminacin, semivida, hemivida,

o vida mitad de un medicamento (o cualquier agente xenobitico) en sangre
es el tiempo que tarda en eliminarse el 50% de la concentracin plasmtica
alcanzada por una dosis del mismo, es decir, el lapso necesario para que la
cantidad de agente presente en el cuerpo (o en el plasma sanguneo) se
reduzca a la mitad, mediante diversos procesos de eliminacin. Es un
parmetro fundamental para conocer los intervalos de aplicacin de dicho
frmaco.

Vida media

Se define como vida media, el tiempo necesario para que la concentracin

sangunea de un frmaco caiga a la mitad de la mxima concentracin
alcanzable (pico mximo).

La importancia de la vida media radica en que es un indicador de la

metabolizacin y eliminacin de la droga, y es uno de los parmetros a
considerar en el momento de determinar la posologa. Una sustancia con
una vida media muy corta, es decir que su concentracin en sangre cae
rpidamente, exigir ms tomas al da, que otra sustancia con una vida
media ms larga.
Clculo de {\displaystyle \tau }

Notacin: En lo que sigue, tomos significa tomos de un istopo radiactivo

determinado.

{\displaystyle \tau } es la vida media.

{\displaystyle N(t)} es el nmero de tomos en la muestra en el

instante de tiempo t.

{\displaystyle N_{0}} es el nmero inicial (cuando t = 0) de tomos

en la muestra.

{\displaystyle \lambda } es la constante de desintegracin.

Durante un intervalo de tiempo dt, el nmero de tomos que desaparece de

la muestra dN es igual a la variacin de poblacin de la muestra (ntese el
signo negativo que signifca incremento negativo o decrecimiento):

{\displaystyle -dN=N(t)\cdot \;\lambda \cdot \;dt\,}

La solucin de esta ecuacin diferencial nos da la variacin exponencial de

la poblacin de tomos radiactivos con el tiempo:

{\displaystyle N(t)=N_{0}e^{-\lambda t}\,}

La vida media {\displaystyle \tau } , es decir, la duracin promedio

de un tomo radiactivo en la muestra resulta de la evaluacin siguiente:

{\displaystyle \tau ={\frac {\int _{0}^{\infty }tN(t)dt}{\int _{0}^{\infty }

N(t)dt}}={\frac {\int _{0}^{\infty }te^{-\lambda t}\,dt}{\int
_{0}^{\infty }e^{-\lambda t}\,dt}}} ,

que integrada por partes da como resultado:

{\displaystyle \tau ={\frac {1}{\lambda }}}

Relacin entre la vida media y el periodo de semidesintegracin

La vida media ({\displaystyle \tau } ) es igual a la inversa de la

constante de desintegracin ({\displaystyle \lambda } ).

As, resulta tambin que {\displaystyle \tau } es igual al tiempo

necesario para que el nmero de tomos se reduzca en un factor e; y se

relaciona con el periodo de semidesintegracin, vida mitad, hemivida o
semivida, segn la siguiente frmula:

{\displaystyle t_{1/2}=\tau \cdot \ln 2}

Semiperodo

Semiperodo da lugar a confusin. Por ejemplo, en la descripcin de los

aceleradores de partculas se dice:

El campo magntico se ajusta de modo que el tiempo que se necesita para

recorrer la trayectoria semicircular dentro del electrodo sea igual al
semiperiodo de las oscilaciones. En consecuencia, cuando los iones vuelven
a la regin intermedia, el campo elctrico habr invertido su sentido y los
iones recibirn entonces un segundo aumento de la velocidad al pasar al
interior de la otra 'D' .

Acelerador de partculas cargadas. El ciclotrn - El campo magntico se

ajusta de modo que el tiempo que se necesita para ... En consecuencia,
cuando los iones vuelven a la regin intermedia, el campo.

El ciclotrn...a las velocidades de los iones, el tiempo que se necesita para

el recorrido...Podemos calcular el semiperiodo, teniendo en cuenta que el
tiempo que le...

El campo magntico se ajusta de modo que el tiempo que se necesita para

recorrer la trayectoria semicircular dentro del electrodo sea igual al
semiperiodo de las oscilaciones Ciclotrn.

La semivida en eliminaciones de primer orden

Este proceso es, por lo general, un proceso logartmico de primer orden. Por
ejemplo; una cantidad que es eliminada en una proporcin constante del
agente por unidad de tiempo. En otras palabras, de esta forma la
disminucin de la concentracin de dicho agente tras una administracin
nica viene dada por:

{\displaystyle C_{t}=C_{0}e^{-kt}\,}
Ct es la concentracin despus de un tiempo t

C0 es la concentracin inicial (t=0)

k es la constante de eliminacin

La relacin entre la constante de eliminacin y la semivida viene dada por:

{\displaystyle k={\frac {\ln 2}{t_{1/2}}}\,}

La semivida es determinada por la separacin (CL, del ingls clearance) y

el volumen de distribucin (VD), y ambos parmetros se relacionan segn:

{\displaystyle t_{1/2}={\frac {{\ln 2}.{V_{D}}}{CL}}\,}

La semivida en eliminaciones de orden cero

En algunas circunstancias, la semivida vara con la concentracin del

medicamento o droga. Por ejemplo, el etanol puede ser ingerido en una
cantidad suficiente para saturar las enzimas (bsicamente alcohol
deshidrogenasas) que lo metabolizan en el hgado, y por esto es eliminado
del cuerpo a una tasa constante (eliminacin de orden cero). De este modo,
la semivida bajo estas circunstancias es proporcional a la concentracin
inicial de droga o medicamento A0, e inversamente proporcional a la
constante de eliminacin de orden cero k0, donde:

{\displaystyle t_{1/2}={\frac {0.5A_{0}}{k_{0}}}\,}

Semivida sensible al contexto

Es el tiempo necesario para que la concentracin plasmtica de un

medicamento se reduzca a la mitad, despus de haber sido administrado en
perfusin durante un perodo determinado, que representa el contexto. Esta
semivida vara con el tiempo, siendo habitualmente mayor cuanto mayor ha
sido el periodo de infusin. Por este motivo, no puede representarse por un
dato nico, sino por una curva que muestra la evolucin de la semivida
respecto al tiempo de perfusin.