ACTUALIZACIÓN

Lupus eritematoso sistémico (I). Etiopatogenia.
Manifestaciones clínicas. Historia natural.
Pruebas diagnósticas. Diagnóstico diferencial
M. Galindo*, R.A. Molina y J.L. Pablos Álvarez
Servicio de Reumatología. Hospital 12 de Octubre. Madrid. España.

Palabras Clave: Resumen
- Autoinmunidad Concepto y epidemiología. El lupus eritematoso sistémico (LES) es una enfermedad autoinmune, multi-
- Lupus cutáneo sistémica, de etiología desconocida, que afecta preferentemente a mujeres entre la segunda y la quinta
década de la vida.
- Nefritis
Etiopatogenia. En su etiología intervienen tanto factores genéticos como hormonales y ambientales en-
- Autoanticuerpos
tre los que cabe destacar algunas infecciones, particularmente víricas, y la exposición a la luz ultraviole-
- Complemento ta o determinados fármacos. Manifestaciones clínicas. El espectro de afectación clínica es muy amplio,
siendo las manifestaciones cutaneomucosas, hematológicas, articulares y la nefritis lúpica las más fre-
cuentes.
Comorbilidades. El riesgo de presentar comorbilidades como infecciones, arteriosclerosis, osteoporosis
y ciertas neoplasias está aumentado como consecuencia de la propia enfermedad y de los tratamientos
utilizados para su control.
Diagnóstico. El diagnóstico de LES se hace reuniendo datos clínicos y pruebas de laboratorio, después
de descartar los posibles diagnósticos diferenciales de la enfermedad.

Keywords: Abstract
- Autoimmunity Systemic lupus erythematosus (I). Etiopathogenesis. Clinical manifestations.
- Cutaneous lupus Natural history. Diagnostic tests. Differential diagnosis
- Nephritis Concept and epidemiology. Systemic lupus erythematosus (SLE) is a multisystem autoimmune disorder of
- Autoantibodies unknown unknown aetiology affecting predominantly women between their second and fifth decades of
life.
- Complement
Etiopathogenesis. Its aetiology involves genetic as well as hormonal and environmental factors, notable
amongst those are some infections, particularly viral ones, and the exposure to ultraviolet light or certain
drugs.
Clinical manifestations. The clinical spectrum is very broad, with skin and mucous, hematological and
joint manifestations as well as lupus nephritis being the most common.
Comorbidities. The risk of developing comorbidities like infections, arteriosclerosis, osteoporosis and
certain neoplasms is increased as a consequence of the disease itself and of the treatments used for
controlling it.
Diagnosis. Diagnosis of SLE is conducted by gathering clinical data and lab tests, after ruling out
possible differential diagnoses of the disease.

*Correspondencia
Correo electrónico: mgalindo@h12o.es

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ENFERMEDADES DEL SISTEMA INMUNE Y REUMATOLÓGICAS (II)

Concepto y epidemiología tibilidad para desarrollar la enfermedad como con su grave-
dad9,10. Se ha descrito una asociación de la enfermedad con
genes HLA de clase II como el DRB1 0301 (DR3) DRB1
El lupus eritematoso sistémico (LES) es una enfermedad
1503, DRB1 1501 (DR2) en caucásicos, DRB1 1501 en orien-
multisistémica crónica autoinmune, de causa desconocida
tales o DRB1 08 en hispanos. Los factores ambientales po-
que se caracteriza por una amplia variedad de manifestacio-
drían ser el desencadenante de la enfermedad en individuos
nes clínicas y producción de autoanticuerpos. Puede apare-
susceptibles genéticamente.
cer a cualquier edad, pero en la mayoría de los pacientes
El riesgo de desarrollar la enfermedad también puede
comienza entre los 15 y 55 años, con predominio en las mu-
estar influenciado por factores epigenéticos como la metila-
jeres, con una proporción de 9:1 respecto a los hombres.
ción del ADN y cambios postraslacionales de las histonas,
En general, los hombres con LES tienen menos fotosen-
inducidos bien genéticamente o bien por exposición a agen-
sibilidad, pero más serositis, una edad de inicio más tardío
tes ambientales10.
y una tasa más alta de mortalidad1-3. Los niños menores de
15 años padecen formas más graves de la enfermedad, prin-
cipalmente nefropatía, afectación neurológica y trombope-
nia4 . Por el contrario, los pacientes mayores de 50-55 años
Factores ambientales
desarrollan menos afectación cutánea malar, fotosensibili-
La participación de agentes externos como agentes inducto-
dad, alopecia, fenómeno de Raynaud, afectación renal o neu-
res puede ser importante, en particular en individuos suscep-
rológica pero tienen mayor prevalencia de serositis, afecta-
tibles genéticamente. Así, la luz ultravioleta puede alterar la
ción pulmonar, síndrome de Sjögren secundario y artritis5.
estructura del DNA y aumentar su antigenicidad, e inducir
La incidencia y la prevalencia están influenciadas por la
apoptosis de los queratinocitos liberando gran cantidad de
edad, etnia y sexo de la población estudiada. Se estima una
antígenos. Los virus, sobre todo los retrovirus, pueden con-
incidencia en Norteamérica, Sudamérica y Europa de 1 a 23
tribuir al proceso autoinmune. Aproximadamente, un tercio
por cada 100.000 habitantes año6. La prevalencia real varía
de los pacientes con LES tiene anticuerpos reactivos frente a
sustancialmente según las comunidades étnicas que se consi-
proteínas retrovirales. Por último, se ha descrito la inducción
deren. Así, en Europa se estima de 20 a 50 por cada 100.000
de LES por determinados fármacos que inhiben la metila-
habitantes año. El estudio EPISER evidenció una prevalen-
ción del DNA, induciendo la formación de anticuerpos como
cia en España de 9 casos por 100.000 habitantes7. El aumento
hidralacina, procainamida, isoniacida, metildopa, clorproma-
de frecuencia en los últimos años se debe a una mayor super-
cina, minociclina11,12. En general, los cuadros clínicos que
vivencia de los pacientes afectados, al mejor conocimiento de
provocan son más leves y rara vez producen lesión orgánica
la enfermedad y a las técnicas de laboratorio que permiten
severa como afectación renal o neurológica.
diagnosticar casos más leves y de forma precoz. El LES es
más frecuente en afroamericanos, hispanos y asiáticos, siendo
además más grave en estos grupos étnicos, debido probable-
mente a factores genéticos, económicos y culturales6.
Factores hormonales
La influencia hormonal se apoya en la mayor prevalencia de
la enfermedad en mujeres y en individuos con síndrome
Etiopatogenia de Klinefelter, en la menor frecuencia de aparición de la en-
fermedad antes de la menarquia o después de la menopausia
La etiología del LES es hoy en día desconocida. Además de
y en las agudizaciones durante el puerperio o asociadas al uso
la producción variable de autoanticuerpos, se suman factores
de anticonceptivos orales1,3,13. En modelos animales, la enfer-
genéticos y ambientales que pueden estar implicados en su
medad varía en presencia de estímulos estrogénicos y la ad-
patogenia. Es probable que diferentes agentes patogénicos y
ministración de estrógenos exógenos en modelos murinos
etiológicos estén implicados, de ahí la heterogeneidad clínica
desencadena nefritis.
y de laboratorio que presentan los pacientes con LES. Los
En la patogenia de la enfermedad participan multitud de
diferentes agentes patogénicos potencialmente implicados
células y moléculas implicadas en procesos como la apoptosis
son los que se repasan a continuación.
y la respuesta inmune innata y adaptativa. La respuesta in-
mune frente a antígenos nucleares es característica de la en-
Factores genéticos y epigenéticos fermedad. Los autoantígenos liberados por las células apop-
tóticas son presentados por las células dendríticas a los
La concordancia del LES en gemelos homocigotos es 10 ve- linfocitos T activándolos. Estos linfocitos T activados esti-
ces superior a lo esperado8. Además, existe una mayor preva- mulan la producción de anticuerpos por parte de los linfoci-
lencia de la enfermedad en familiares de pacientes que en la tos B mediante la secreción de determinadas citoquinas y
población sana, y una mayor incidencia de alelos comunes moléculas de coestimulación. Existen además otros mecanis-
que en un grupo control. Estudios realizados en los últimos mos de activación de los linfocitos B, independientes de los
años sobre secuencias amplias del genoma (GWAS –genome linfocitos T, que actúan a través de la señalización combinada
wide association studies–) han confirmado la importancia de de receptores de antígenos de linfocitos B (BCR) y toll like
determinados genes implicados en el procesamiento de la receptors (TLR). Los neutrófilos a su vez están implicados a
respuesta inmune, relacionados tanto con una mayor suscep- través de los NET (neutrophil extracellular traps) que son unas

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LUPUS ERITEMATOSO SISTÉMICO (I). ETIOPATOGENIA. MANIFESTACIONES CLÍNICAS. HISTORIA NATURAL.
PRUEBAS DIAGNÓSTICAS. DIAGNÓSTICO DIFERENCIAL

redes extracelulares de fibras compuestas sobre todo por la que falta el dominio trasmembrana15,19. Su inyección en ra-
ADN liberado por estas células y con capacidad para anclar tones sanos bloqueó la apoptosis provocando signos de en-
antígenos14,15. De esta forma, se ha descrito su implicación fermedad autoinmune.
perpetuando la inflamación autoinmune, exacerbando la ac-
tividad de la enfermedad y el desarrollo de aterosclerosis.
Manifestaciones clínicas
Autoanticuerpos Síntomas constitucionales
La producción de autoanticuerpos es un rasgo característico
Los síntomas constitucionales como la astenia, la pérdida de
de los pacientes con LES. Estos anticuerpos pueden ser bien
peso y la anorexia son frecuentes en el cuadro clínico inicial
una pieza clave en la patogenia, una consecuencia del daño
del LES, apareciendo en el 60-80% de los pacientes. La pre-
tisular o la huella de un agente etiológico desconocido14. Su
sencia de estos síntomas sugiere actividad de la enfermedad,
producción puede ser por activación policlonal de las célu-
aunque no están incluidos en ninguno de los índices de acti-
las B o por estimulación inmune dirigida por autoantígenos.
vidad. La fiebre puede presentarse tanto al inicio como en el
Los autoanticuerpos pueden provocar lesión tisular por de-
transcurso de la enfermedad. Puede indicar actividad, aun-
pósito de inmunocomplejos y una reacción inflamatoria se-
que debe descartarse la sospecha de infección, puesto que
cundaria o por interferir directamente con la función celular
tanto la enfermedad como los tratamientos empleados au-
(por ejemplo, las citopenias). Estos dos sistemas no son ex-
mentan el riesgo de esta última. La presencia de escalofríos
cluyentes y pueden complementarse. Un ejemplo de ello son
y leucocitosis y la ausencia de otros síntomas que sugieran
los anticuerpos anti-DNA bicatenario que pueden depositar-
actividad lúpica apoyarán la sospecha de infección.
se en el riñón como inmunocomplejos, y pueden penetrar en
las células renales produciendo lesión glomerular16. Sin em-
bargo, no todos los anticuerpos son patogénicos. Los que
tienen capacidad para producir lesión tisular son del tipo
Manifestaciones cutaneomucosas
IgG y con alta afinidad por el DNA bicatenario, siendo este
Las lesiones cutáneas aparecen en un 80% de los pacientes
proceso además dependiente de la interacción entre las célu-
con LES. Forman parte de los criterios de clasificación de la
las B y células T helper CD4+.
enfermedad. Concretamente, fotosensibilidad, aftas bucales,
exantema malar y lesiones discoides son cuatro de los crite-
rios clasificatorios. Las lesiones cutáneas pueden ser especí-
Células B y T y células dendríticas ficas e inespecíficas20,21.
Las lesiones específicas se dividen en 3 grupos que enu-
La activación de las células B no es propiamente policlonal
meramos a continuación.
sino que es selectiva y dirigida contra un número de antíge-
nos determinados. Las células T son importantes activando
Lupus eritematoso cutáneo agudo
las células B y la posterior producción de autoanticuerpos.
En esta forma, el edema y el eritema se localizan en el área
En los pacientes con LES se ha descrito la presencia de cé-
malar, respetando surcos nasolabiales (exantema en “vesper-
lulas T específicas para un autoantígeno, con capacidad para
tilio” o en “alas de mariposa”), suele ser agudo, doloroso o
inducir la producción de autoanticuerpos. Las células den-
pruriginoso, precipitado por la exposición solar, se distribuye
dríticas plasmocitoides son células mononucleares circulan-
por las regiones fotoexpuestas y no deja cicatriz (fig. 1). Ge-
tes que se caracterizan por la alta producción de interferón
alfa, que tienen un efecto activador sobre la respuesta inmu-
nitaria que incluye el aumento en la expresión de HLA de
clase I, quimioquinas, activación y aumento de la superviven-
cia de los linfocitos T, inhibición del desarrollo de las células
T reguladoras o la inducción del cambio de isotipo y forma-
ción de células plasmáticas en células B y favorece el desarro-
llo de aterosclerosis. Estas células se activan por los TLR-7
y 9, estimulados por el material nucleico (ARN y ADN) exó-
geno o endógeno procedente de células apoptóticas17,18.

Apoptosis
La expresión anormal de genes que regulan la apoptosis se
ha asociado al desarrollo de enfermedades parecidas al LES
en modelos animales, por ejemplo, mayor expresión de bcl-2
Fig. 1. Lupus eritematoso cutáneo agudo. Imagen característica de erupción en
o defectos en el gen Fas. Además, en pacientes con LES, se alas de mariposa que afecta al puente nasal. Galería de imágenes de la SER.
ha descrito una forma soluble de la proteína Fas alterada en Cortesía del Dr. Miguel A. Belmonte.

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ENFERMEDADES DEL SISTEMA INMUNE Y REUMATOLÓGICAS (II)

Fig. 2. Lupus eritematoso subagudo. Lesiones de lupus cutáneo subagudo circi- Fig. 3. Lupus eritematoso crónico. Áreas de alopecia y lesiones de lupus discoide
nadas en forma de eritema anular en un paciente con anti-Ro positivos y fotosen- en cara y zona retroauricular. Galería de imágenes de la SER. Cortesía de Juan
sibilidad. Galería de imágenes de la SER. Cortesía del Dr. Miguel A. Belmonte. R. Corts y Juan A. Castellanos.

neralmente indica actividad de la enfermedad. Se debe dife- Manifestaciones osteomusculares
renciar de otro eritema como la dermatitis de contacto, la
rosácea o la atrofia por corticoides.
El 90% de los pacientes con LES presenta afectación del
aparato locomotor a lo largo del transcurso de la enferme-
Lupus eritematoso subagudo dad. Las artralgias suelen ser bien definidas, migratorias o
Aparece en aproximadamente el 10% de los pacientes con simétricas, intermitentes o diarias. Puede ser la única mani-
LES. Puede ocurrir tanto en zonas fotoexpuestas como en las festación articular y cursar con rigidez matutina. En general,
fotoprotegidas. Puede presentarse como forma anular con el patrón de afectación articular consiste en artralgias más o
lesiones redondeadas, de borde activo y centro claro, con ten- menos persistentes con artritis intermitente superpuesta. La
dencia al crecimiento periférico y curación central y como artritis suele ser migratoria y episódica, aunque en ocasiones
forma psoriasiforme o papuloescamosa, de crecimiento uni- llega a comportarse como una artritis reumatoide. Suele
forme sin aclaramiento central y que, cuando remiten, pue- afectar a grandes y pequeñas articulaciones22. Muy rara vez
den dejar un área hipopigmentada (fig. 2). ocasiona erosiones radiológicas. El líquido sinovial suele ser
Estos pacientes presentan con frecuencia lesiones en mu- claro, viscoso, con menos de 5.000 células y de predominio
cosas como placas blanquecinas o ulceraciones, alopecia di- linfocítico. La artropatía de Jaccoud consiste en una afecta-
fusa transitoria, telangiectasias periungueales, fenómeno de ción articular muy deformante, con desviación cubital de las
Raynaud y livedo reticularis. La mitad de los pacientes con metacarpofalángicas e hiperextensión de las interfalángicas
esta afectación cutánea cumplen criterios de clasificación de proximales (dedos en “cuello de cisne” y pulgar “en z”), pero
LES, aunque la afectación del riñón y del sistema nervioso con poco dolor y escasa repercusión funcional (figs. 4 y 5).
central (SNC) son más raras. Característicamente, estas deformidades son reductibles.
A lo largo de la enfermedad pueden producirse roturas ten-
Lupus eritematoso crónico dinosas y afectan, por orden de frecuencia, a los tendones
Se subdivide en las lesiones discoides, el LES hipertrófico y rotuliano, aquíleo y extensores de la mano23. La laxitud liga-
la paniculitis lúpica. El lupus discoide es la forma más fre- mentosa es frecuente en los pacientes con LES. Los nódulos
cuente (25% de los pacientes con LES) y consiste en pápulas subcutáneos pueden aparecer en la evolución y son indistin-
o placas eritematosas y descamativas o hiperqueratósicas, de guibles macro y microscópicamente de los reumatoides.
tamaño variable, bien delimitadas, con tendencia a la croni- Algunos pacientes refieren síntomas de fibromialgia, se
cidad y crecimiento periférico, que dejan cicatrices atróficas, desconoce cuáles son los mecanismos subyacentes y no guar-
con pérdida de los anejos y alteraciones de la pigmentación da relación con la enfermedad. La necrosis ósea aséptica es
(fig. 3). relativamente frecuente en el LES y, en particular, se localiza
De todos los tipos de afectación lúpica cutánea, el LES en cabeza femoral (bilateral en el 90% de los casos) o hume-
crónico es el que menos se relaciona con la afectación orgá- ral, y cóndilos femorales, aunque puede presentarse en cual-
nica o serológica. quier hueso. Puede ser única o múltiple, y los glucocorticoi-
Entre las manifestaciones inespecíficas destaca la foto- des (GC) desempeñan un papel indudable en su patogenia.
sensibilidad, generalmente asociada a la presencia de anti- Además de los GC, también se ha descrito la implicación de
cuerpos anti-Ro. Las aftas bucales, los nódulos subcutáneos los anticuerpos antifosfolípido (aPL), aunque con resultados
y la alopecia no cicatricial son otras manifestaciones frecuen- controvertidos. La sospecha clínica es fundamental para un
tes. Otras posibles lesiones son la vasculitis leucocitoclástica, diagnóstico precoz, y tanto la gammagrafía ósea como la re-
el liquen plano, la livedo reticularis, la hemorragia en “astilla” sonancia magnética (RM) son muy útiles para confirmarlo.
y los infartos periungueales. Las mialgias son frecuentes en el curso del LES. Además,

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PRUEBAS DIAGNÓSTICAS. DIAGNÓSTICO DIFERENCIAL

TABLA 1
Clasificación de la nefritis lúpica de la International Society
of Nephrology/Renal Pathology Society (ISN/RPS 2003)

Clase I Mesangial mínima
Clase II Mesangial proliferativa
Clase III Focal (< de 50% de glomérulos)
IIIA: lesiones activas
IIIA/C: lesiones activas y crónicas
IIIC: lesiones crónicas
Clase IV Difusa (> 50% de los glomérulos)
IVA: lesiones activas
IVA/C: lesiones activas y crónicas
Clase V Membranosa
Clase VI Esclerosante avanzada (> 90% de glomérulos esclerosados
globalmente, sin actividad residual)

Fig. 4. Artropatía de Jaccoud. Mano con artropatía de Jaccoud. Deformidades en
“cuello de cisne”. Galería de imágenes de la SER. Cortesía del Dr. Miguel A. la proteinuria, la microhematuria, los cilindros renales, la in-
Belmonte. suficiencia renal y la hipertensión arterial (HTA). Al inicio de
la enfermedad lúpica, el riñón puede afectarse de forma muy
leve y pasar inadvertido. El desarrollo de nefritis lúpica habi-
tualmente se acompaña de positivización de los anticuerpos
anti-DNA y de descenso en los niveles de las fracciones del
complemento. La nefritis lúpica suele desarrollarse en los
primeros 5 años de enfermedad y, en general, se asocia a
otros datos de actividad lúpica. La biopsia renal es necesaria,
aparte de para definir exactamente el tipo de lesión, para
plantear la estrategia terapéutica más adecuada. La nefritis
lúpica se debería clasificar según clases histológicas definidas
en el año 2003 por la International Society of Nephrology y la
Renal Pathology Society, a lo que deben sumarse los índices de
actividad y cronicidad25 (tabla 1). El estudio histológico re-
quiere técnicas de microscopio óptico e inmunofluorescen-
cia, y se recomienda la microscopía electrónica (fig. 6).
En un 10-45% de los casos se observa una transforma-
ción de un tipo histológico a otro y, en general, es de una
forma leve a otra más grave. Se recomienda realizar una
Fig. 5. Artropatía de Jaccoud. Radiografía de mano. Desviación cubital de dedos,
biopsia renal cuando la microhematuria y la proteinuria son
deformidad en cuello de cisne, en ausencia de lesiones destructivas. Galería de
imágenes de la SER. Servicio de Reumatología. Autor anónimo. significativas, si la función renal empeora, ante la sospecha de
una microangiopatía trombótica renal y, por último, ante una
sospecha de transformación histológica.
puede presentarse una miopatía inflamatoria con debilidad
proximal, elevación de creatinquinasa, electromiograma típi-
co y biopsia muscular con infiltrado inflamatorio endomisial.
Por último, debe destacarse que tanto los GC como los anti-
palúdicos pueden producir una miopatía. La osteoporosis y
sus consecuencias suponen un problema adicional en los pa-
cientes con LES. La patogenia es variable y la etiología mul-
tifactorial: tratamiento crónico con GC, falta de radiación
solar, insuficiencia renal, menopausia precoz inducida por
ciclofosfamida y otros factores relacionados con la propia
enfermedad.

Manifestaciones renales
Según las series, entre un 30 y un 50% de los pacientes con
LES desarrollan afectación renal, y supone una de las prime-
ras manifestaciones en el 10% de los casos. Constituye una
Fig. 6. Glomerulonefritis membranosa. Glomerulonefritis membranosa. Fibrosis
de las causas principales de morbimortalidad en los pacientes intersticial. Engrosamiento capsular y perivascular. Galería de imágenes de la
con LES24. Las manifestaciones clínicas más frecuentes son SER. Cortesía del Dr. R. Moleres.

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ENFERMEDADES DEL SISTEMA INMUNE Y REUMATOLÓGICAS (II)

La glomerulonefritis (GN) de cambios mínimos (2-25%) Coombs positivo. No obstante, no todos los pacientes con
cursa con proteinuria leve y no suele acompañarse de altera- test de Coombs positivo desarrollarán anemia hemolítica. La
ciones en el sedimento, la mesangial (10-20%) con proteinu- anemia hemolítica puede presentarse con fiebre, astenia y
ria y discreta microhematuria. Se caracteriza por la presencia dolor abdominal, asociado a una elevación en los niveles de
de hipercelularidad mesangial (3 o más células mesangiales bilirrubina no conjugada, aumento de reticulocitos y una
en una sección de 3 μm) en asociación con depósitos inmu- haptoglobina disminuida o indetectable. Otras formas de
nes en el mesangio. La GN focal y segmentaria cursa con anemia descritas en el LES son la anemia pura para la serie
microhematuria y proteinuria y, en un 20% de los casos, evo- roja, la aplasia inducida por fármacos, la anemia por insufi-
luciona a la forma difusa. El grado de afectación se subdivide ciencia renal, la anemia microangiopática y, por último, tam-
en: IIIA, con lesiones activas; IIIA/C, con lesiones activas y bién la anemia ferropénica por el uso de determinados fár-
crónicas y III C, con lesiones crónicas. Las diferencias histo- macos o por patologías subyacentes28. La trombopenia puede
lógicas entre estas dos formas son cuantitativas y se ha esta- estar mediada por la presencia de anticuerpos antiplaque-
blecido el límite del 50%. La GN proliferativa es una de las tarios. La presencia de estos anticuerpos no siempre con-
más frecuentes y con peor pronóstico. Cursa con proteinuria lleva trombopenia. En el 25-50% de los pacientes se trata de
moderada o intensa (100%), síndrome nefrótico (60-90%), una trombopenia moderada (100.000-150.000/mm3) y en el
microhematuria (70%), HTA (40%) e insuficiencia renal cró- 10% es una trombopenia grave menor de 50.000/mm3. Pue-
nica (50%). Se caracteriza por un engrosamiento de la pared de producirse por destrucción periférica, hipoproliferación o
capilar por la presencia de depósitos subendoteliales, necro- secuestro esplénico. Cuando se presenta puede hacerlo aso-
sis focal con cuerpos hematoxilínicos, semilunas y trombos ciada a otras manifestaciones de la enfermedad o de forma
hialinos en los capilares del glomérulo. Se subdivide en: IV-S aislada. Puede presentarse de forma aguda y grave y suele
o difusa y IV-G o global. El grado de afectación se define responder a corticoides. Otra forma de presentarse es cróni-
igualmente por la presencia de lesiones activas, crónicas o ca con pobre respuesta a GC. La asociación de anemia he-
ambas. La GN membranosa se manifiesta con proteinuria de molítica y trombopenia recibe el nombre de síndrome de
amplio rango, puede coexistir con lesiones proliferativas y Evans. El alargamiento del tiempo de tromboplastina parcial
habitualmente tiene buen pronóstico. La nefritis lúpica pue- activada suele ser secundario a la presencia de aPL, lo que
de ser silente y la mayoría de las veces corresponde a GN debe confirmarse mediante la detección de anticuerpos anti-
mesangiales. La glomeruloesclerosis o GN esclerosante con cardiolipina, anticoagulante lúpico y serología reagínica.
más del 90% de los glomérulos esclerosados globalmente es Hasta un 40% de los pacientes pueden presentar adeno-
la fase terminal del riñón lúpico. Además de la lesión glo- patías, en general coincidiendo con el comienzo de la enfer-
merular, se pueden afectar otras estructuras como vasos, tú- medad o con los brotes de actividad. Habitualmente son
bulos e intersticio renal. El pronóstico a corto plazo va a ser adenopatías blandas, no dolorosas y de pequeño tamaño, lo-
peor en el caso de que haya creatinina elevada desde el inicio, calizadas en la región cervical, axilar e inguinal. La presencia
edad avanzada, proteinuria elevada, hipoalbuminemia y de adenopatías obliga a descartar procesos infecciosos o lin-
HTA. A largo plazo, se mantiene como factor de mal pronós- foproliferativos intercurrentes, sobre todo cuando no se acom-
tico la presencia de creatinina elevada, de criterios histológi- pañan de otros datos de actividad lúpica. También se puede
cos de actividad grave y cambios de cronicidad, así como la encontrar esplenomegalia coincidiendo con episodios de ac-
demora en iniciar el tratamiento. En el caso de requerir un tividad, no necesariamente acompañada de citopenias. A su
trasplante renal, el pronóstico es igual al de los pacientes sin vez, los pacientes con LES tienen cierto grado de asplenia
LES. Otras formas de afectación renal son la amiloidosis se- funcional que predispone a complicaciones infecciosas graves.
cundaria, excepcional en el LES, y la trombosis de la vena
renal.
Manifestaciones pulmonares
Manifestaciones hematológicas La manifestación más frecuente del LES es la pleuritis29,30. Se
presenta en el 45-60% de los pacientes y puede ocurrir con
Son frecuentes, correlacionan actividad de la enfermedad y o sin derrame pleural, la toracocentesis y el análisis del líqui-
afectan las 3 series, así como el sistema de coagulación y fi- do pleural permite realizar el diagnóstico diferencial, entre
brinolítico. La leucopenia está presente en el LES, se rela- otras patologías. El “pulmón encogido” es una manifestación
ciona generalmente con actividad de la enfermedad y suele ir rara que puede ser asintomática, aunque lo más frecuente es
asociada a linfopenia26. No obstante, se debe tener en cuenta que el paciente refiera disnea, dolor pleurítico, pérdida de
que parte de los fármacos habituales en el tratamiento del volumen pulmonar que produce un patrón restrictivo en au-
LES pueden ocasionar citopenias. La leucocitosis puede apa- sencia de lesión parenquimatosa por una afectación de la
recer asociada al tratamiento con GC o a la presencia de musculatura diafragmática. En la radiografía de tórax se ob-
infección. La anemia es muy frecuente en el transcurso de la servan unos campos pulmonares disminuidos con atelectasias
enfermedad. La anemia asociada a trastornos crónicos es la laminares y elevación de ambos diafragmas. El diagnóstico se
forma más característica, es normocítica y normocrómica y confirma mediante pruebas de función respiratoria con el
con niveles aumentados de ferritina27. La anemia hemolítica cálculo de las presiones inspiratorias máximas y mínimas. Su
se presenta en el 10% de los pacientes con LES. Está media- evolución es variable (fig. 7). La neumonitis lúpica suele apa-
da por anticuerpos calientes tipo IgG que dan un test de recer al inicio de la enfermedad y su patogenia también es

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LUPUS ERITEMATOSO SISTÉMICO (I). ETIOPATOGENIA. MANIFESTACIONES CLÍNICAS. HISTORIA NATURAL.
PRUEBAS DIAGNÓSTICAS. DIAGNÓSTICO DIFERENCIAL

El diagnóstico se confirma mediante ecocardiografía y suele
responder bien al tratamiento con GC. La miocarditis es una
manifestación rara y aparece en individuos con actividad de
la enfermedad en forma de trastornos de la conducción, car-
diomegalia e insuficiencia cardíaca. La forma clásica de Lib-
man Sacks de la endocarditis produce verrugas fibroinflama-
torias. Las válvulas más afectadas son la mitral y la aórtica,
con predominio de insuficiencia valvular sobre estenosis31. El
ecocardiograma transesofágico es la prueba más sensible
para su detección. La enfermedad coronaria y el infarto agu-
do de miocardio son frecuentes en los pacientes con LES y
su patogenia es multifactorial: aterosclerosis, uso crónico de
GC, insuficiencia renal crónica, vasculitis y trombosis.
Fig. 7. Pulmón encogido. Pulmón encogido (shrinking lung) antes y después del
tratamiento con betamiméticos. Galería de imágenes de la SER. Cortesía del Dr.
Manuel Ramos.
Manifestaciones neuropsiquiátricas
desconocida. Se asocia a afectación de otros órganos como el
Aparecen en el 17-75% de los pacientes y suelen acontecer
riñón. La disnea es el síntoma más frecuente y puede asociar-
en el curso del primer año de la enfermedad o como primer
se a tos, hemoptisis y fiebre. En la radiografía se observan
síntoma. Pueden estar mediadas inmunológicamente o ser
infiltrados uni o bilaterales en bases, generalmente acompa-
secundarias a la afectación de otros órganos o al tratamiento.
ñados de derrame pleural. En la gasometría se observa hi-
Las manifestaciones neuropsiquiátricas en el LES suelen
poxemia y el hemograma suele ser normal. Debe realizarse
presentarse coincidiendo con fases de actividad de la enfer-
diagnóstico diferencial con procesos infecciosos. La hemo-
medad, aunque pueden ser también la forma de presentación
rragia pulmonar es rara y cursa también con disnea, tos y
inicial, particularmente en pacientes jóvenes. Las manifesta-
fiebre. Ocurre en pacientes con altos títulos de anti-DNA
ciones más frecuentes son las que exponemos a continuación.
y afectación extrapulmonar. Está indicada la broncoscopia
con lavado broncoalveolar y la biopsia transbronquial. En la
Trastornos psiquiátricos, deficiencias cognitivas y estados
radiografía de tórax se observan infiltrados alveolares parahi-
confusionales
liares. Debe tratarse de forma muy precoz pues su pronóstico
Se definen como un déficit de memoria con dificultad de
es ominoso. El síndrome de hipoxemia aguda reversible se
comprensión y de la capacidad de abstracción, afasia, apraxia
presenta en pacientes muy afectados y consiste en una insu-
y cambios de personalidad. La psicosis lúpica es menos fre-
ficiencia respiratoria aguda pero con radiografía de tórax
cuente32. El estado confusional agudo (síndrome orgánico
normal. Aunque la patogenia es desconocida, se ha sugerido
cerebral) es un trastorno de nivel de conciencia que abarca
que los productos de degradación del complemento son los
desde un leve trastorno de la conciencia hasta el coma.
responsables. La hipertensión pulmonar acontece en menos
del 1% de los pacientes con LES y se caracteriza por disnea
Síndromes neurológicos focales
progresiva, tos seca y radiografía de tórax sin afectación del
La cefalea y las migrañas son muy frecuentes (10-40%); las
parénquima pulmonar. El fenómeno de Raynaud suele estar
crisis comiciales suelen ser tempranas (15-20%). Otros cua-
presente en el 60% de los casos y también son frecuentes los
dros como los accidentes cerebrales vasculares, la mielitis
anticuerpos anti-RNP. El diagnóstico se confirma mediante
transversa, el síndrome de Guillain Barré, y el corea se aso-
ecocardiografía y cateterismo. Su patogenia se desconoce y el
cian generalmente con la presencia de aPL.
pronóstico es malo.
Por último, la fibrosis pulmonar es una complicación
Síndromes neurológicos del sistema nervioso periférico
rara que suele coincidir con el antecedente de una neumoni-
Los más frecuentes son la polineuritis sensitivomotora, la
tis lúpica. Se caracteriza por aparecer de forma insidiosa con
multineuritis y la afectación de los pares craneales.
disnea y tos seca y con patrón radiológico intersticial en ba-
No existen pruebas de diagnóstico específicas para el
ses. En las pruebas de función respiratoria se detecta un pa-
neurolupus y siempre deben descartarse otras causas asocia-
trón restrictivo. Lo más importante es detectar el grado de
das. El análisis del líquido cefalorraquídeo está alterado en
actividad mediante tomografía computadorizada (TC) torá-
un 30% de los casos. Con frecuencia, se observa pleocitosis
cica, y broncoscopia con lavado y biopsia trasbronquial, para
y proteinorraquia, aunque su mayor utilidad es la de descar-
así determinar si es o no reversible.
tar la infección. Los anticuerpos antineuronales están pre-
sentes en el 75% de los pacientes con neurolupus. Asimismo,
Manifestaciones cardíacas los pacientes con psicosis y depresión pueden presentar anti-
cuerpos anti-P-ribosomales, aunque su detección no es ex-
La pericarditis es la afectación más frecuente, apareciendo en clusiva de pacientes con afectación neurológica33. Ambos
el 25-40% de los pacientes con LES. Se presenta como dolor anticuerpos están presentes en pacientes con afectación difu-
precordial, con o sin roce pericárdico y, en ocasiones, puede sa del SNC, lo que sugiere una patogenia autoinmune, mien-
complicarse con derrame masivo y/o taponamiento cardíaco. tras que los aPL se asocian con los accidentes vasculares ce-

Medicine. 2017;12(25):1429-39 1435
ENFERMEDADES DEL SISTEMA INMUNE Y REUMATOLÓGICAS (II)

rebrales, sugiriendo una patogenia trombótica. La TC es útil pus menos graves y además se han desarrollado medidas te-
para descartar hemorragia o isquemia. La RM puede ser rapéuticas más eficaces. Las causas de muerte más frecuentes
normal. La TC por emisión de fotón único (SPECT) no se son las infecciones, los eventos cardiovasculares, la nefropa-
correlaciona bien con los síntomas. Incluye afectación del tía y las lesiones neurológicas36; aunque el tratamiento actual
SNC, sistema nervioso periférico o síntomas psiquiátricos. del lupus ha mejorado drásticamente la supervivencia. La re-
Es de los aspectos que más condicionan el pronóstico de los misión prolongada y completa, definida como 5 años sin evi-
pacientes con LES junto con las manifestaciones renales. dencia clínica y de laboratorio de enfermedad activa sin trata-
miento, ha sido difícil de alcanzar para la mayoría de los pa-
cientes. La incidencia de las recaídas se estima en un 0,30-0,50
Manifestaciones digestivas por paciente al año. Por otra parte, un número significativo
de pacientes (10-20% en centros de tercer nivel) no respon-
En general, son raras y atribuibles al tratamiento. Náuseas, den adecuadamente a las terapias inmunosupresoras.
vómitos y diarrea pueden aparecer coincidiendo con fases de
actividad de la enfermedad y mejoran con GC. La presencia
de dolor abdominal en el LES puede deberse a diferentes Comorbilidades
motivos: vasculitis, pancreatitis o peritonitis espontánea34. La
manifestación hepática más frecuente es una hipertransami- En los pacientes con LES, el riesgo de presentar comorbili-
nasemia durante las fases de actividad de la enfermedad, que dades está aumentado, y es consecuencia de la propia enfer-
se normaliza con el tratamiento. En ocasiones excepcionales, medad y de los tratamientos utilizados para su control.
se desarrolla una hepatitis crónica activa. Otras manifestacio-
nes poco frecuentes son: enteropatía pierde-proteínas, cirro-
sis biliar primaria, colangitis autoinmune, hiperplasia nodu- Infecciones
lar regenerativa y vasculopatía oclusiva trombótica con
síndrome de Budd-Chiari. Son la causa de muerte en un 20-55% de los pacientes con
LES. El riesgo de infección aumenta por la propia alteración
del sistema inmune característica de esta enfermedad, así
Manifestaciones oftalmológicas como por el efecto del tratamiento como las dosis elevadas
de GC e inmunosupresores. La sospecha de infección debe
La presencia de exudados algodonosos en la exploración de tenerse en caso de escalofríos, leucocitosis y/o neutrofilia
la retina acontece hasta en un 8% de los pacientes, pero no (particularmente en ausencia de tratamiento con GC), pre-
son patognomónicos del LES y pueden aparecer tanto como sencia de metamielocitos en la extensión de sangre periférica
secuela de una inflamación de la arteria retiniana por activi- y el uso concomitante de inmunosupresores. En espera de los
dad de la enfermedad como por una trombosis de la misma resultados microbiológicos, se recomienda instaurar un tra-
por aPL. Se puede encontrar igualmente afectación corneal tamiento antibiótico de amplio espectro36.
y de la conjuntiva en pacientes con síndrome de Sjögren aso-
ciado. Otras manifestaciones más raras son la uveítis, la escle-
ritis y la neuritis óptica35. Arteriosclerosis
El riesgo de enfermedad coronaria está aumentado en pa-
Historia natural cientes con LES, comparado con la población general. Se
recomienda un control estricto de la dislipidemia para man-
Es una enfermedad crónica que cursa con exacerbaciones y tener el colesterol LDL por debajo de 100 mg/dl y los trigli-
que provoca una importante morbilidad. Comienza con una céridos inferiores a 150 mg/dl, sobre todo en pacientes con
fase preclínica que se caracteriza por presentar autoanticuer- LES moderado o grave, con otros factores de riesgo y con en-
pos (común a otras enfermedades autoinmunes) y progresa grosamiento carotídeo por ecografía.
haciéndose más evidente clínicamente con afectación de órga-
nos específicos. El daño acumulado al inicio de la enfermedad
está relacionado con el índice de actividad. Durante el curso y Osteoporosis
en los últimos estadios el daño en relación con la enfermedad
y el tratamiento incrementa la alopecia, enfermedad valvular, Varios factores influyen en el riesgo de tener una densidad
aterosclerótica, necrosis avascular, rotura tendinosa, artropatía mineral ósea reducida, como la propia actividad de la enfer-
de Jaccoud, osteoporosis y el riesgo de neoplasias. medad, la menopausia precoz, el déficit de vitamina D al evi-
Existen ciertos factores de riesgo que aumentan el riesgo tar la exposición solar y el uso crónico de GC37.
de reactivación de la enfermedad como la exposición solar,
las infecciones, las intervenciones quirúrgicas, el embarazo y
la toma de anticonceptivos orales. Malignidad
La supervivencia del LES a los 10 años es del 75-85%,
según las series. El pronóstico es mucho mejor debido a que Determinadas neoplasias como las hematológicas, el linfoma
el diagnóstico es cada vez más precoz, existen formas de lu- no Hodgkin y el Hodgkin o la displasia cervical son más fre-

1436 Medicine. 2017;12(25):1429-39
LUPUS ERITEMATOSO SISTÉMICO (I). ETIOPATOGENIA. MANIFESTACIONES CLÍNICAS. HISTORIA NATURAL.
PRUEBAS DIAGNÓSTICAS. DIAGNÓSTICO DIFERENCIAL

cuentes en los pacientes con LES y esto es debido tanto a TABLA 2
Criterios del American College of Rheumatology (ACR)
factores intrínsecos de la enfermedad como al tratamiento in- para la clasificación del lupus eritematoso sistémico de 1982
munosupresor. Las neoplasias se ven incrementadas probable-
mente por mecanismos intrínsecos del LES y la terapia inmu- Exantema malar Eritema fijo, plano o elevado, sobre las eminencias malares,
que tiende a respetar los pliegues nasolabiales
nosupresora. Las neoplasias hematológicas aumentan tras la Exantema discoide Manchas eritematosas elevadas con descamación queratósica
exposición a fármacos inmunosupresores, particularmente 5 adherente y tapones foliculares; en las lesiones más antiguas
se puede producir cicatrización atrófica
años después del cese de su uso. La displasia cervical también
Fotosensibilidad Exantema cutáneo resultado de una reacción inusual a la luz
aumenta sobre todo en pacientes tratadas con ciclofosfamida solar, según la historia del paciente o la observación del médico
al interferir con el aclaramiento del virus del papiloma huma- Úlceras orales Úlceras orales o nasofaríngeas, usualmente indoloras,
observadas por un médico
no, recomendándose actualmente la vacunación. Por último,
Artritis Artritis no erosiva con afectación de dos o más articulaciones
en pacientes que hayan recibido tratamiento con ciclofosfami- periféricas, caracterizada por hipersensibilidad, tumefacción
da oral debe vigilarse la aparición de neoplasia vesical, particu- o derrame

larmente si han desarrollado previamente cistitis hemorrágica. Serositis Pleuritis: antecedentes de dolor pleurítico o auscultación
de un roce por un médico o signos de derrame pleural
Pericarditis: documentada mediante ECG, roce o signos de
derrame pericárdico
Pruebas diagnósticas Trastorno renal Proteinuria persistente superior a 0,5 g por día o superior a 3+
si no se realiza cuantificación
Cilindros celulares que pueden ser hematíes, hemoglobina,
El diagnóstico de LES se hace reuniendo datos clínicos y granulares, tubulares o mixtos
ciertas pruebas de laboratorio, después de descartar los posi- Trastorno Convulsiones: en ausencia de fármacos causales o anomalías
neurológico metabólicas conocidas (por ejemplo, uremia, cetoacidosis
bles diagnósticos diferenciales de la enfermedad. Los crite- o desequilibrio electrolítico)
rios de clasificación del LES se establecieron en 1982, y se Psicosis: en ausencia de fármacos causales o trastornos
metabólicos conocidos (por ejemplo, uremia, cetoacidosis
revisaron en 1997, de acuerdo con la Sociedad Americana de o desequilibrio electrolítico)
Reumatología (tabla 2). La especificidad y sensibilidad alcan- Trastorno Anemia hemolítica con reticulocitosis
zan el 96%. A pesar de ser clasificatorios, estos criterios tam- hematológico
Leucopenia: menos de 4.000/mm3 total en dos o más ocasiones
bién se utilizan para el diagnóstico, siendo necesaria la pre- Linfopenia: menos de 1.500/mm3 en dos o más ocasiones
sencia de al menos 4 criterios. Estos criterios fueron validados Trombocitopenia: menos de 100.000/mm3 en ausencia
de fármacos causales
para pacientes con enfermedad de larga evolución, lo que
Trastorno Anti-DNA: anticuerpos anti-DNA nativo a títulos anormales
excluye a pacientes en fases iniciales o con enfermedad limi- inmunológico
Anti-Sm: presencia de anticuerpos contra el antígeno
tada. Por lo que el grupo de trabajo Colaboradores Clínicos nuclear Sm
Internacionales de Lupus Eritematoso Sistémico en el 2012 Positividad falsa de una prueba serológica para sífilis, con
hicieron una revisión, proponiendo nuevos criterios de clasi- positividad persistente durante al menos 6 meses y confirmada
mediante inmovilización de Treponema pallidum o prueba de
ficación, con la intención de mejorar la capacidad de identi- absorción de anticuerpos fluorescentes contra los treponemas
ficación precoz de los pacientes (tabla 3). Estos tienen una Anticuerpos Título anormal de anticuerpos antinucleares mediante
antinucleares inmunofluorescencia o técnica equivalente, en cualquier
mejor sensibilidad que los del American College of Rheumato- momento y en ausencia de fármacos relacionados con
logy (94% frente a 86%) y una especificidad similar (92% el síndrome de “lupus inducido por fármacos”
Para la clasificación de LES se requiere la presencia de 4 de 11 criterios en serie
frente 93%). Exigen la presencia de 4 criterios, debiendo ser o simultáneamente durante cualquiera de los periodos de observación.
al menos uno de ellos clínico y otro un criterio inmunológi- ECG: electrocardiograma.

co, o presentar una nefritis lúpica por biopsia con anticuer-
pos antinucleares (ANA) positivos38. especificidad. Desde el punto de vista patogénico, se asocian
con la presencia de nefritis y sus títulos se correlacionan con
la actividad de la enfermedad y la progresión a un estadio
Pruebas serológicas final de la enfermedad renal. Los anti-Sm (Smith) se detec-
tan en el 10-30% de los pacientes y son patognomónicos de
Anticuerpos antinucleares LES. Los anti-RNP suelen ir asociados a los anti-Sm pero
Es la prueba de cribado más representativa para las enferme- no son específicos de la enfermedad. Los anti-Ro (SSA) y
dades del tejido conectivo. Tiene una sensibilidad del 90% y anti-La (SSB) se asocian a lupus cutáneo subagudo, lupus
su negatividad prácticamente descarta el diagnóstico de LES. neonatal y bloqueo cardíaco congénito en hijos de madres
Tienen una especificidad baja, ya que pueden encontrarse en seropositivas. Los aPL se asocian con manifestaciones pro-
muchas otras enfermedades e incluso en población sana, ge- pias del síndrome antifosfolípido (SAF) como trombosis ve-
neralmente con títulos menores de 1:160. Una persona con nosas y/o arteriales, trombopenia, enfermedad cerebrovascu-
títulos menores de 1:80 tiene menos del 3-5% de probabili- lar, patología obstétrica, afectación renal grave, aumento del
dad de tener LES. Por el contrario, en caso de síntomas muy daño acumulado y muerte.
sugerentes de LES, un resultado negativo de ANA no exclu-
ye el diagnóstico, sobre todo si su determinación se realiza
por inmunoensayos enzimáticos39. Diagnóstico diferencial
Anticuerpos frente a extractos antigénicos nucleares El diagnóstico diferencial inicial debe incluir artritis reuma-
Los anticuerpos frente al ADN de doble cadena se encuen- toide, enfermedad de Still, síndrome de Sjögren, SAF, fibro-
tran en el 70% de los pacientes con LES y tienen un 95% de mialgia con ANA positivos, púrpura trombocitopénica idio-

Medicine. 2017;12(25):1429-39 1437
ENFERMEDADES DEL SISTEMA INMUNE Y REUMATOLÓGICAS (II)

TABLA 3
Criterios de clasificación del Systemic Lupus International Collaborating
Conflicto de intereses
Clinics Group (SLICC) 2012

Criterios clínicos
Los autores declaran no tener ningún conflicto de intereses.
Lupus cutáneo agudo Exantema malar lúpico, lupus bulloso, necrosis
epidérmica tóxica, exantema maculopapular,
fotosensibilidad) en ausencia de dermatomiositis o lupus
cutáneo subagudo
Responsabilidades éticas
Lupus cutáneo crónico Exantema discoide, lupus hipertrófico o verrugoso,
paniculitis lúpica o lupus profundus, lupus mucoso, lupus Protección de personas y animales. Los autores declaran
tumidus, perniosis lúpica, superposición lupus discoide/
liquen plano que para esta investigación no se han realizado experimentos
Úlceras orales Paladar o mucosa nasal en ausencia de otras causas en seres humanos ni en animales.
Alopecia no cicatricial En ausencia de otras causas
Sinovitis De 2 o más articulaciones con presencia de tumefacción Confidencialidad de los datos. Los autores declaran que en
o derrame o dolor en 2 o más articulaciones con una
rigidez matutina de más de 30 minutos este artículo no aparecen datos de pacientes.
Serositis Pleuritis o pericarditis de más de un día
Renal Cociente proteínas orina/creatinina o proteinuria de Derecho a la privacidad y consentimiento informado.
24 horas > 500 mg/día o cilindros celulares hemáticos
en orina Los autores declaran que en este artículo no aparecen datos
Neurológico Convulsiones, psicosis, mononeuritis múltiple, mielitis, de pacientes.
neuropatía central o periférica, síndrome confusional
agudo en ausencia de otras causas
Anemia hemolítica
Leucopenia Menos de 4.000/mcl en una ocasión en ausencia de otras
Bibliografía
causas
Linfopenia Menos de 1.000/ mcl en una ocasión en ausencia de otras r Importante rr Muy importante
causas
Trombocitopenia Menos de 100.000/mcl en una ocasión en ausencia ✔ Metaanálisis ✔ Artículo de revisión
de otras causas
✔ Ensayo clínico controlado ✔ Guía de práctica clínica
ANA
Criterios inmunológicos
Por encima del valor de referencia de laboratorio
✔ Epidemiología

Anticuerpos anti-DNA Por encima del valor de referencia de laboratorio
o 2 veces por encima del valor de referencia si es
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Anti-Sm
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Positividad
anticuerpos
Anticoagulante lúpico
RPR falso positivo

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