Cifuentes

Biomédica Y,
2008;28:10-7
De la Hoz I, Bermúdez M, Arteaga C Biomédica 2008;28:10-7

PRESENTACIÓN DE CASO

Acidemia orgánica (propiónica) en un neonato detectada por
espectrometría de masas en tándem
Yolanda Cifuentes1, Isabel De la Hoz1, Martha Bermúdez2, Clara Arteaga1
1
Facultad de Medicina, Universidad Nacional de Colombia, Bogotá, D.C., Colombia
2
Instituto de Genética Humana, Universidad Nacional de Colombia, Bogotá, D.C., Colombia
Institución donde se llevó a cabo el trabajo: Instituto Materno-Infantil, Universidad Nacional de
Colombia, Bogotá, D.C., Colombia
La acidemia propiónica es un error innato del metabolismo de herencia autosómica recesiva,
causada por la deficiencia de la enzima propionil CoA carboxilasa, que cataliza la conversión
de propionil CoA a malonil CoA. Es la principal causa de hiperglicinemia cetósica. En el
período neonatal se manifiesta comúnmente con vómito, dificultad en la alimentación, hipotonía,
letargia, acidosis metabólica, cetosis e hiperamonemia.
Se presenta el caso de una recién nacida con cuadro clínico de encefalopatía asociada a
hipoglucemia, cetonuria, hiperamonemia, acidosis metabólica con anión gap aumentado,
anemia, leucopenia y trombocitopenia en quien se diagnosticó una acidemia orgánica mediante
espectrometría de masas en tándem.
Existían antecedentes de consanguinidad entre los padres, de un aborto, un mortinato y tres
muertes neonatales, sugestivo de enfermedad genética.
Palabras clave: recién nacido, encefalopatías, cuerpos cetónicos, hiperamonemia,
espectrometría de masas en tándem.
Neonatal onset of organic acidemia (propionic) diagnosed by tandem mass spectrometry
Propionic acidemia is an autosomal recessive disorder as a result of a deficient activity of
propionyl-CoA carboxylase. Propionyl CoA is metabolized by propionyl-CoA carboxylase to
methylmalonyl CoA. Propionic acidemia is a major cause of ketotic hyperglycinemia. This
disorder is characterized by episodic vomiting, dehydratation, feeding intolerante, lethargy,
hypotonia, metabolic acidosis, ketosis and hyperammonemia. The patient presented herein
was a full-term female newborn with encephalopathy in the first days of life. She presented
hypoglycemia, metabolic acidosis with increased anion gap, ketosis, hyperammonemia, anemia,
leukopenia and thrombocytopenia. The brain ultrasonography was normal. The tandem mass
expectrometry done by Pediatrix was abnormal, with the acylcarnitine results consistent with
an organic acidemia. The parents are consanguineus and have a history of abortus, miscarriage
and neonatal death, characteristics suggestive of the presence of genetic defects.
Key words: newborn, brain diseases, ketone bodies, hyperammonemia, tandem mass
spectrometry.

La acidemia propiónica (MIM 232000 y 232050), de la enzima propionil CoA carboxilasa, que
la más común de las acidemias orgánicas, es un cataliza la conversión de propionil CoA a malonil
error congénito del metabolismo, de herencia CoA. La propionil CoA carboxilasa es una enzima
autosómica recesiva, causada por la deficiencia mitocondrial intrahepática que tiene dos
subunidades: la alfa, dependiente de biotina, cuyo
Correspondencia: locus está en el cromosoma 13 (13q32) y la beta,
Yolanda Cifuentes, Calle 146 Nº 7a-74, Bogotá, D.C., Colombia cuyo locus se halla en el cromosoma 3 (3q21-22).
Teléfonos: (315) 333 5950 y (310) 697 5064 La deficiencia enzimática puede ser secundaria a
mycifuentesd@unal.edu.co una mutación para la subunidad alfa (PCCA), para
Recibido: 26/04/07; aceptado: 14/11/07 la beta (PCCB) o para ambas (1-3). El término

10

el una incidencia aumentada en Groenlandia (5) y.Biomédica 2008.000 habitantes. de esta manera.16). Las hipótesis alternas . sin embargo. metabólicas: hipoglucemia. acidosis severa o implican disfunción directa de la citocromo-c-oxidasa cetosis. a bloqueo enzimático por metabolitos tóxicos. de ácido propiónico. acidosis a 75. cetosis e hiperamonemia (11).28:10-7 Acidemia orgánica acidemia orgánica. independiente del control metabólico gran volatilidad no es un metabolito útil para el de la enfermedad (17). ella. hipotonía. se aplica que inicialmente se le conoció como hipergli- a los trastornos caracterizados por la excreción cinemia cetósica. . debida a primario en el sistema de escisión de la glicina o deficiencia de actividad enzimática (4). hipotonía. no obstante. la presencia de movimientos propionato se une con la carnitina y forma el éster coreoatetoides frecuentemente se debe a infartos propionil-carnitina y.000 habitantes. en Arabia Saudita a causa de los y parece ser diferente al mecanismo que produce matrimonios entre parientes (6). La deficiencia de la enzima produce acumulación de ácido propiónico que. la hiperamonemia en los pacientes con defectos El ácido propiónico y el metabolito conocido como del ciclo de la urea (13). propionil coenzima A (CoA) son productos del En 80% de los casos la enfermedad se manifiesta catabolismo de aminoácidos de cadena ramificada en los primeros días de vida pero también ha sido (isoleucina.18- hidroxipropionato los metabolitos que sirven para 21): hacer el diagnóstico (1. potencialmente tóxicos que -se ha sugerido- pueden ocasionar infartos en los ganglios basales . se encuentra indemne. Se encuentra La hiperamonemia puede ser grave (12). o aciduria orgánica. La prevalencia informada en manifiesta comúnmente con vómito. la bado que estas lesiones no se deben a hipoxia hepatomegalia es poco frecuente en el período puesto que el hipocampo que es más sensible a neonatal.7-9). valina. elevación de la glicina en plasma y orina por lo y 11 . es hidrolizado. niños mayores y adultos colesterol. alteración en el catabolismo de los aminoácidos La hiperglicinemia puede ser debida a un defecto de cadena ramificada o de la lisina. metionina y treonina).000 la alimentación. por vómito.4. pero podría ser mayor puesto metabólica. La atrofia del nervio mitocondria y se hidroliza en sangre como óptico ha sido descrita en hombres con acidemia propionato y carnitina. Esta acidemia fue descrita por primera vez en como sucede en las acidurias orgánicas o por 1961 por Child et al. (3). letargia. metabolitos tóxicos que suprimen la función Este trastorno se caracteriza por una acentuada medular. Se ha compro. otros trastornos en orina de ácidos orgánicos que resultan de la metabólicos pueden cursar con hiperglicinemia (3). o acumulación de glutamato en los astrocitos . neurológicas: letargia. hematológicas: pancitopenia con predominio debida a la hiperamonemia frecuentemente presente de neutropenia y trombocitopenia por en los cuadros de acidemia propiónica (2). mecanismo por el cual se produce se desconoce también. El compromiso cardíaco ha sido descrito en intestinales también contribuyen a la producción las formas de presentación tardía (15. los ácidos grasos raros y las bacterias (14). Las manifestaciones clínicas pueden ser (1. enfermedad puede ser tan alta como un caso por La acidemia propiónica en el período neonatal se 18. sale de la de los ganglios basales (2). rechazo a la vía oral. gastrointestinales: deshidratación importante por daño en las células endoteliales. El descrita en lactantes. arreflexia o El defecto enzimático produce varios metabolitos convulsiones. lo que predispone a las infecciones. diagnóstico. el propiónica. que muchas muertes neonatales pueden deberse a acidopatías sin diagnosticar (2). al En los pacientes con diagnóstico de acidemia no poderse metabolizar. La frecuencia de la drogas específicas como el valproato de sodio (10). debido a su propiónica. y son el metilcitrato y el 3. dificultad en los Estados Unidos es de un caso por cada 35.

De la Hoz I. la actividad enzimática en los cultivos de las lograma y osteoporosis. y sólo el 10% de proteínas. La degeneración espongiforme de la sustancia blanca es un hallazgo frecuente en los recién Sin tratamiento. del tracto gastrointestinal producen ácido todos productos de vías alternas. de la mutación genética. los ácidos cuatro tenían encefalopatía aguda o crónica (20).28:10-7 .Cifuentes Y.000 muestras El 80% de los pacientes de un estudio de 38 identificó 32 casos de acidurias orgánicas. de masas en tándem. deficiencia causada por un efecto de la enfermedad sobre los linfocitos T y B y sobre la medula ósea. metilmalónica. incluida pacientes en Arabia Saudita. en el líquido amniótico o por hallazgo de la mutación (24). tres importante en la tamización de los trastornos del pacientes presentaron un trastorno inmunitario y metabolismo de los ácidos grasos. como de amniocitos o por la medición de metabolitos. usado para la tamización. El diagnóstico definitivo se hace determinando la Estas infecciones ocurrían a pesar de que los actividad de la propionil-CoA carboxilasa en pacientes estaban manejados con dieta apropiada. tándem utilizando gotas de sangre en papel de en dos el hallazgo fundamental fue el vómito. B hidroxipropionato. En los 2 g/kg por día) evitando la administración de neonatos se puede observar una atenuación de aminoácidos precursores de propionato (valina. demencia y corea. Bermúdez M. carnitina (100 mg/kg por día) y biotina (10 mg por El diagnóstico se hace con la identificación de día).23). suplemento con en la resonancia magnética (3). ácido tíglico. respiratorias: hiperventilación secundaria a la diagnóstico diferencial con la acidemia acidosis o al compromiso neurológico y quejido. orgánicos y los aminoácidos. presentaba infección la acidemia propiónica. Un estudio de Naylor y Chace en algo más de 700. la sustancia blanca tanto en la tomografía como isoleucina. El hallazgo de con un aporte de 50% de grasas y 40% de acilcarnitina C4-dicarboxílica ayuda en el carbohidratos. se presentan alteraciones en el tóxica. neomicina y metronidazol puesto que las bacterias propionilglicina. metionina y treonina). anormalidades en el electroencefa. un cuadro de acidosis. La deficiencia de carnitina en los pacientes con acidemia propiónica se debe al El curso clínico se caracteriza por episodios aumento de la excreción renal de propionil- recurrentes de cetoacidosis precipitados por carnitina que comúnmente presentan estos infecciones. hiperamonemia y trombo- citopenia mientras que en 11 la presentación fue El desarrollo de la espectrometría de masas en inusual: dos recién nacidos tenían hiperamonemia. fibroblastos o leucocitos o por la determinación carnitina y metronidazol durante las crisis (6). Debe administrarse un suplemento de tiamina (25) y cobalamina para evaluar la El perfil de las acilcarnitinas por espectrometría respuesta (21). muestra carnitina disminuída y el éster de La dieta debe suministrar 120-150 cal/kg por día acilcarnitina (C3) aumentado. tanto filtro ha constituido un avance tecnológico muy que se les sospechó obstrucción intestinal. la acidemia propiónica conlleva nacidos con la enfermedad en tanto que en los descompensación metabólica y encefalopatía niños mayores. de un total de 163 errores por gérmenes inusuales lo que sugiere inmuno- diagnosticados (22. ingestión excesiva de proteínas. En un estudio de 25 pacientes en Arabia propionil-carnitina/palmitoil-carnitina está Saudita se mostró que 14 pacientes presentaron igualmente aumentada. por el acetil-carnitina está aumentada y la relación ejercicio. Las manifestaciones a células de la biopsia de vellosidades coriónicas o largo plazo son de predominio neurológico. Se recomienda la administración de los ácidos orgánicos en la orina: metilcitrato. como el metilcitrato. propiónico. cerebelo y presencia de numerosos astrocitos El tratamiento consiste en restricción proteica (1. La relación propionil-carnitina/ ayuno y en los pacientes de mayor edad. Arteaga C Biomédica 2008. pacientes (21). 12 . En los lactantes hay retardo del desarrollo El diagnóstico prenatal puede realizarse midiendo psicomotor. retardo mental.5- Alzheimer tipo II en los ganglios basales.

la debe restringirse totalmente la ingestión de los tercera gestación. lactato aumentado 2. pobre. trazas de cetonuria. y al aumentar la relación carnitina libre sobre procedentes de Boyacá. Las medidas como la gastrostomía leve con anión gap en 21 y amonio en 182 µmol/ mejoraron el crecimiento y la supervivencia (14). radica en que en los recién nacidos. aminoácidos precursores de propionato y usar la gemelar.140 g. la segunda En los períodos de descompensación metabólica gestación. La recién nacida del caso que se presenta ingresó En un estudio de seguimiento de seis pacientes a la unidad hipotónica. mostró hipoatenuación de la sustancia blanca se ha informado atrofia cerebral y aumento de periventricular alrededor de las astas frontales. lactato en el tejido cerebral (31). estreñimiento. En el estudio mente escaso ante las diferentes agresiones. l. El ecocardiograma fue normal. intelectual incluso los pacientes que no habían Presentó hipoglucemia. asfixia perinatal. perímetro cefálico de 36 cm. con ictericia.30).7 presentado episodios de hiperamonemia mmol/l. La primera gestación fue carnitina total (27). hipotonía e hipoactividad. con saturación normal. los errores innatos pueden La paciente fue remitida a nuestra institución con pasar desapercibidos. talla de 50 cm. Informe del caso En el estudio de espectrometría de masas en Se trata de un recién nacido de sexo femenino. encefalopatía de 31 cm. G6P6A1. perímetro cefálico de 37 lo siguiente: 13 . dado que las manifestaciones clínicas Se documentó hipoglucemia. y el nacimiento fue por cesárea. durante y del desarrollo intelectual (28). perímetro torácico infección intrauterina. insuficiencia respiratoria y encefalopatía que falleció a las 48 horas de vida. hemorragia intracraneana. la cuarta gestación. en general. un mortinato con hidropesía fetal y un hemodiálisis o la hemofiltración si se requiere (4). La escano- La presentación neonatal se asocia a una alta grafía cerebral simple a los cinco días de edad mortalidad (29.Biomédica 2008. recién nacido a término con tratamiento de la enfermedad. el traslado a esta institución falleció. tándem realizado por Pediatrix Screening se halló con un peso de 3.200 g. La importancia de la presentación de este caso al igual que la TSH neonatal. aborto. Se descartó bacteriemia e infección del sistema nervioso central. La madre tenía manejo de estos pacientes (26).28:10-7 Acidemia orgánica Existen fórmulas comerciales especiales para el cm y perímetro torácico de 34 cm. respuesta a estímulos disminuida. hipóxica. los pacientes al disminuir las cifras de amonio Entre los antecedentes de importancia se encontró sanguíneo y la excreción urinaria de propionilglicina que padres eran primos en segundo grado. el amonio fue de cualquier tipo de respuesta a un determinado 63. Presentó un Apgar de 8 al minuto y de 10 a los 5 nal contribuye a la estabilización metabólica de minutos. neonato con policitemia. En el cuadro de los errores innatos son inespecíficas pues el hemático se encontró anemia. confundidos con otras sospecha de enfermedad metabólica a los 11 días patologías de frecuente diagnóstico en el período de vida. sin natal. Aun en los pacientes tratados. cuadro convulsivo y apneas que la anemia y mejoría significativa del crecimiento ameritaron respiración mecánica asitida. todos tuvieron algún grado de daño dificultad respiratoria.9 micromol/l (valor normal: 9 a 33). acidosis metabólica significativa. el aumento de la motilidad intesti. hipoactiva. las acidemias orgánicas y. La ecografía órgano (32). muerte neonatal sin diagnóstico. con resolución de encefalopatía. Se ha informado el trasplante hepático para el la quinta gestación. leucopenia y trombocitopenia. con succión con manifestaciones clínicas en el período neo. neonatal como sepsis. metabólico se encontró cloruro férrico positivo y debido a su inmadurez funcional. Debe evitarse el 40 años. Se documentó infección urinaria neonato posee un patrón de respuestas relativa- por Klebsiella oxytoca que se trató. con peso de 3. un hijo vivo de 22 años con otra pareja. transfontanelar y abdominal fueron normales. a la labilidad de banda de glutamina en la cromatografía de su homeostasis y a la incapacidad para limitar aminoácidos en plasma y orina.

de acidemia orgánica. ausencia de C4 acil-carnitina-dicarboxílica se concluyó que. igual tratamiento.4.5. 14 µmol/l (normal acidosis metabólica con anión gap aumentado. Se dio salida con y de otros errores del metabolismo (22. la misma enfermedad (3). 14 . trombocitopenia. ascendió a 545 µmol/l.30 ). Además. Bermúdez M. resultados se obtienen en corto tiempo si se Discusión compara con la GC/MS. se trataba de una Se decidió practicar un perfil de aminoácidos y acidemia propiónica. µmol/l (normal en el recién nacido: 15 a 300). única enfermedad metabólica objeto Se dejó sin aporte proteico por 48 horas. posiblemente. carnitina total: 16 hiperamonemia y la presencia de infección por K. Arteaga C Biomédica 2008.28:10-7 Perfil de acilcarnitinas: propionil-carnitina (C3): en la resonancia magnética del hermano anterior 7. por falta de recursos económicos. 10 a 280). leu- carnitina libre: 2 µmol/l (normal en el recién nacido: copenia.Cifuentes Y. presencia de propionil-carnitina y aciduria orgánica (1. se ha descubierto un número importante de errores usando MS/MS. No se realizó el estudio de ácidos orgánicos por Se reinició el aporte proteico. relación propionil-carnitina/acetil. Se documentó acidosis metabólica de la muestra al tratarse de gotas de sangre seca con anión gap aumentado. se practicó transfusión extracorpórea con lo que el amonio disminuyó. carnitina hiperamonemia.7 micromol/l. tal como se encuentra en la lo cual corrobora que las acidemias propiónicas historia del caso que se presenta. propiónica o metilmalónica. leucopenia. El hallazgo de de presentación neonatal son de muy mal la atenuación en las señales de la sustancia blanca pronóstico (29. el amonio estaba en 278 micromol/l. fallecido permite suponer una encefalopatía por carnitina (C3/C2) de 1. Se transfundió. en el recién nacido: 5 a 60). Hubo deterioro que se usan para la tamización de hipotiroidismo neurológico. hipoglucemia. Este método es de gran utilidad en nuestro medio Al mes y medio de vida ingresó por un cuadro de por las dificultades que tenemos en realizar intolerancia a la vía oral y compromiso estudios específicos y por la facilidad del manejo neurológico. La MS/MS es de bajo costo y los mes y 23 días de edad. neonatal sin diagnóstico. oxytoca. ane. la tamización de las acidurias los tiempos de coagulación. El amonio de tamización a nivel nacional. prolongación de Recientemente. trombocitopenia. sugirieron la posibilidad de una total baja. vitamina B12 y dieta permitía el diagnóstico de las acidurias orgánicas con restricción de proteínas. un germen inusual (6).06. carnitina/palmitoil-carnitina (C3/C16) de 15. presentó cuadro cromatografía de gases/espectrometría de masas convulsivo con hiponatremia. anemia. junto con los Perfil de aminoácidos: dentro de límites hallazgos de cloruro férrico positivo en la muestra normales. cetonuria. de orina que evidencia la presencia de oxoácidos (32) y la banda de glutamina en la cromatografía Con estos resultados se planteó el diagnóstico de aminoácidos en capa fina en plasma y orina. leucopenia y en una tarjeta de papel de filtro de las mismas trombocitopenia. historia de hermanos previos fallecidos sin causa conocida y A pesar de haber logrado la compensación clínica encefalopatía neonatal sin historia de asfixia peri. congénito. hipocalcemia. De la Hoz I. acilcarnitina total. durante la primera hospitalización. aumento de las orgánicas usando espectrometría de masas en aminotransferasas y compromiso multisistémico tandem (MS/MS) ha ganado popularidad en el que no respondió al manejo médico y falleció al mundo. de acilcarnitinas por espectrometría de masas en tándem porque contábamos con el recurso y nos Se inició manejo con carnitina. relación propionil.23).33). presente en los pacientes que cursan con Con los hallazgos de carnitina libre baja. del metabolismo. Los antecedentes de consanguinidad. En nuestro paciente los hallazgos de anemia. muerte por lo que constituye una muy buena alternativa.11. mia. la paciente hizo natal son útiles para sospechar un error innato una nueva crisis y falleció al mes y medio de vida.

35). utilizando gotas tal sin diagnóstico. Beaudet AL. La paciente estaba hospitalizada en el microcefalia. hospital sede de la tal: asfixia al nacer. Rosenblatt DS. de Colombia y a sus pacientes. vómito recurrente. Se demostró importancia cada vez mayor puesto que. en la enfermedad metabólica en 10 pacientes (36). lactato y piruvato. hepatoesplenomegalia. por la facilidad enfermedad genética. p. trabajo. acidosis metabólica. y la cromatografía y no se dispone de los exámenes de laboratorio de aminoácidos en capa fina en plasma y orina necesarios para hacer un control metabólico. constituye una oportunidad para el diagnóstico de dres o la historia de abortos. De hecho. si se encuentra aumentado. ictericia. PA. dadas las limitaciones de hermanos de la paciente habían fallecido en el recursos económicos y tecnológicos. sin diagnóstico y otro había sido de la espectrometría de masas en tandem una muerte fetal tardía con diagnóstico de utilizando gotas de sangre en papel de filtro. mortinatos o muertes acidurias orgánicas. las acidemias orgánicas en particular y de los errores innatos en general. población que hemos denominado de riesgo para New York: Mac Graw Hill Inc. están los errores innatos (2). hidropesía fetal. familiares de consanguinidad entre los padres o Financiación historia de abortos. el desarrollo período neonatal. Sly WS. debe investigarse una enfermedad No existe conflicto de intereses y la espectrometría de masas en tandem fue realizada metabólica. En: Scriver del metabolismo. crea la necesidad de disponer de leches En Shanghai y Beijing se realizó un estudio de especiales y suplementos para su tratamiento. 15 . USA 15017. 2001. acidosis metabólica Referencias con anión gap aumentado. sin costos por la firma PEDIATRIX Screening. La realización de un muy difícil pues las fórmulas comerciales para la perfil de laboratorio completo y la utilización de alimentación de estos pacientes y los suplementos pruebas colorimétricas en orina. hipoglucemia. que incluya encefalopatía. del envío de muestras a los centros de referencia y el corto tiempo en que se obtienen los En el recién nacido el diagnóstico diferencial de resultados. asesoría genética a los padres.28:10-7 Acidemia orgánica El manejo de estos niños en nuestro medio es enfermedad metabólica (32). Fenton WA. se plantea siempre con Agradecimientos las patologías más comunes del período neona. Entre las causas que originan mortalidad neona- hiperamonemia e hiperlactatemia. Facultad de Medicina de la Universidad Nacional isquémica y sepsis. encefalopatía hipóxico. Al Instituto Materno-Infantil. Valle D. tres En nuestro medio. dismorfismo. convulsiones. mortinatos o muertes neonatales sin diagnóstico o algún hallazgo Los autores no recibieron financiación para este bioclínico. La cuantificación del amonio en todo paciente con Conflicto de intereses encefalopatía es obligatoria. El brindan un acercamiento inicial al diagnóstico de diagnóstico de los casos en la época neonatal estas enfermedades (32. sepsis que no responde al tratamiento Instituto Materno-Infantil.Biomédica 2008. cetosis o hiperamonemia se debe investigar un error innato 1. 8º Ed. Disorders of propionate and methylmalonate metabolism.2165-93. editors. El estudio sistemático de estos CR. de sangre seca en papel de filtro para espectro- su estudio en nuestro país adquiere una metría de masas en tándem. 104 pacientes de alto riesgo para enfermedad El diagnóstico de esta paciente permitió hacer la metabólica: retardo mental. trastornos del metabolismo neonatales sin diagnóstico también sugieren de ácidos grasos y de aminoácidos. La consanguinidad entre los pa. o con hemocultivo negativo. hipotonía. actualidad. The meta- pacientes nos ha permitido caracterizar la bolic and molecular bases of inherited diseases. la mortalidad neonatal causa más del 60% de la mortalidad infantil (34). la cuantificación (carnitina y biotina) no están en nuestro mercado de amonio. En todo recién nacido que presente antecedentes Bridgeville. Gravel RA. hipoglucemia.

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