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Las sirtuinas son una clase de enzimas, unas desacetilasas de histona NAD-

dependientes, que se encuentran a la vez en las procariotas y las eucariotas.


Afectan almetabolismo celular regulando la expresin de
ciertos genes (epigentica) dentro de eucariotas (vegetales y animales). El nombre
proviene de Silent mating type InformationRegulation two, el gen responsable de
la regulacin celular en el interior de las levaduras, e -ina, terminacin
o sufijo convencional para las protenas.

Proteins with homology to yeast SIR2 are found in organisms ranging from bacteria
to humans and have been termed sirtuins (Frye, 2000; Guarente, 2008). Yeast
SIR2 and the mammalian ortholog SIRT1 were shown to be NAD-dependent
deacetylases (Imai et al., 2000), thus linking their function to cellular metabolism
(Guarente, 2006). SIRT1 has numerous nuclear substrates that are important
metabolic regulators, including PGC-1a, LXR, NF-kB, p53, and forkhead proteins
(Brunet et al., 2004; Li et al., 2007; Luo et al., 2001; Motta et al., 2004; Rodgers et
al., 2005; Vaziri et al., 2001; Yeung et al., 2004). In yeast, C. elegans, and
Drosophila, SIR2 orthologs slow aging and respond to metabolic conditions
(Kaeberlein et al., 1999; Lin et al., 2002; Rogina and Helfand, 2004; Tissenbaum
and Guarente, 2001; Wang et al., 2006). In mammals, genetic alterations in SIRT1
can affect at least some of the phenotypes associated with calorie restriction

Protenas con homologa a SIR2 de levadura son encontradas en organismos que


van desde bacterias hasta humanos y han sido llamadas Sirtuinas. La levadura
SIR2 y los mamferos ortlogos a SIR1 mostraron ser desacetilasas dependientes
de NAD vinculando as su funcin para el metabolismo celular. SIRT1 tiene
numerosos sustratos nucleares que son importantes reguladores metablicos,
incluyendo PGC- 1a, LXR , NF - kB , p53 , y las protenas forkhead. En la
levadura, C. elegans y Drosophila , ortlogos de SIR2 muestran envejecimiento
lento y responden a las condiciones metablicas. En los mamferos, alteraciones
genticas en SIRT1 pueden afectar al menos algunos de los fenotipos asociados
con la restriccin calrica.

There are six other SIR2 paralogs in mammals, SIRT2-7, of which SIRT3 and
SIRT4 are mitochondrial (Ahuja et al., 2007; Cooper and Spelbrink, 2008; Haigis et
al., 2006; Onyango et al., 2002; Schwer et al., 2002). SIRT3 and 4 have NAD-
dependent deacetylase and ADP-ribosyl transferase activities, respectively, and
have been shown to play roles in mitochondrial metabolism (Haigis and Guarente,
2006). SIRT3 deacetylates acetyl-CoA synthetase 2 (ACS2) at Lys-642 to regulate
its activity. A recent report indicates that SIRT3 deacetylates a component of
electron transport chain complex 1 and regulates energy homeostasis . SIRT4
transfers ADP-ribose from NAD to glutamate dehydrogenase (GDH), an enzyme
that converts glutamate to a-ketoglutarate, thereby repressing this enzymatic
activity. This repression limits the flow of carbon from amino acids into central
metabolism, and thus regulates the use of amino acids for gluconeogenesis in the
liver and as insulin secretagogues in pancreatic b-cells. Repression of GDH by
SIRT4 is alleviated during calorie restriction, a time when amino acids can be an
important energy source and can also function to induce insulin.

Hay otros seis paralogos SIR2 en mamferos, SIRT2-7, de los cuales SIRT3 y
SIRT4 son mitocondriales.
SIRT3 y 4 tienen actividad de desacetilasa dependiente de NAD y ribosil
transferasa- dependiente de ADP- , respectivamente , y se ha demostrado que
desempean un papel en el metabolismo mitocondrial
SIRT3 deacetila acetil -CoA sintetasa 2 (ACS2 ) en Lys -642 para regular su
actividad. Un informe reciente indica que SIRT3 desacetila el complejo 1; un
componente de la cadena transportadora de electrones y regula la homeostasis
energtica . SIRT4Transfiere ADP-ribosa desde el NAD a la glutamato
deshidrogenasa (GDH ), una enzima que convierte el glutamato a a-
cetoglutarato , reprimiendo de ese modo esta actividad enzimtica . Esta represin
limita el flujo de carbono a partir de aminocidos en el metabolismo central, y por
lo tanto regula el uso de aminocidos para la gluconeognesis en el hgado como
la insulina es secretada en las clulas B pancreticas. Represin de GDH por
SIRT4 se alivia durante la restriccin de caloras , un momento en que los
aminocidos pueden ser una importante fuente de energa y tambin puede
funcionar para inducir a la insulina.
Importantly, both SIRT3 and SIRT4 have been shown to protect cells from
genotoxic stress. In stressed or starved cells, the NAD synthetic enzyme Nampt
was shown to boost NAD levels in mitochondria to facilitate this protection.

Es importante destacar que, tanto SIRT3 como SIRT4 han demostrado proteger
las clulas del estrs genotxico . En las clulas estresadas o clulas carentes de
nitrientes, la enzima sinttica Nampt NAD ha demostrado aumentar los niveles de
NAD en las mitocondrias para facilitar su proteccin .

In the case of SIRT5, the relevant biochemical activity and cellular functions have
not been clearly determined, and reports on its location in mitochondria have been
equivocal. Here we show that this sirtuin is a mitochondrial matrix NAD-dependent
deacetylase that is specific for carbamoyl phosphate synthetase 1 (CPS1), the
committed and regulated enzyme of the urea cycle. CPS1 is critical in the
detoxification of excess ammonia, and patients with CPS1 deficiency suffer from
hyperammonemia, which can lead to mental retardation and death. In normal
individuals, excess ammonia is produced when amino acids are used as energy
sources, for example during fasting. We also show that SIRT5 regulates CPS1
activity in vivo and this sirtuin is activated upon fasting or during a prolonged high
protein diet. The fact that the function of this sirtuin is dedicated to such a specific
metabolic function as ammonia disposal underscores the strong connection
between the activities of sirtuins and conditional metabolic adaptations.

En el caso de SIRT5, su actividad bioqumica y su s funciones celulares no se han


determinado con claridad, y los informes sobre su ubicacin en las mitocondrias
han sido equvocos. Aqu nos muestran que esta sirtuina es una desacetilasa de la
matriz mitocondrial dependiente de NAD que es especfica para la carbamoil
fosfato sintetasa 1 (CPS1), la enzima comprometida y regulada del ciclo de la
urea. CPS1 es crtico en la desintoxicacin de exceso de amonaco, y los
pacientes con deficiencia de CPS1 sufren de hiperamonemia, que puede conducir
al retraso mental y muerte. En individuos normales, el exceso de amoniaco se
produce cuando los aminocidos se utilizan como fuentes de energa, por ejemplo
durante el ayuno. Tambin mostramos que SIRT5 regula la actividad CPS1 in vivo
y esta sirtuina es activada con el ayuno o durante una dieta prolongada alta en
protenas. El hecho de que la funcin de este sirtuinas est dedicado a una
funcin metablica tan especfica como la eliminacin de amoniaco pone de
relieve la estrecha relacin entre las actividades de las sirtuinas y adaptaciones
metablicas condicionales.
Las Sirtunas son una familia de protenas que actan como coordinadoras de la
respuesta a diferentes tipos de estrs metablico o energtico. Aunque esta
respuesta tiene lugar a muy diferentes niveles, en gran parte gira alrededor de la
modulacin de la memoria epigentica y la estructura de la cromatina para
asegurar el mantenimiento de la integridad genmica.

Desde los inicios de la evolucin, todos los organismos se han enfrentado al reto
de poder adaptarse de una forma eficiente a las condiciones cambiantes del
entorno. Entre ellas, muchas situaciones implican la aparicin de desequilibrios a
nivel energtico o metablico, que en muchos casos producen, por la propia
naturaleza de nuestro metabolismo aerbico, la aparicin de estrs oxidativo. Los
eucariotas han desarrollado un sistema de respuesta a estos tipos de estrs
centrado en dos objetivos principales: cromatina y mitocondria. Durante la ltima
dcada, las Sirtunas han emergido como factores clave en la deteccin y la
coordinacin de las respuestas de estrs dirigidas a la cromatina y mitocondria (1).
Las Sirtunas fueron originalmente descritas en levadura como una nueva clase
(III) de desacetilasas de histonas (HDACs). Este grupo de enzimas, las HDACs,
forman parte de la maquinaria que regula las funciones asociadas a la cromatina a
travs de la eliminacin de grupos acetilo de residuos clave de lisina
principalmente en la regin N-terminal de las histonas H3 y H4. La desacetilacin
de histonas promueve una descompactacin de estas regiones de cromatina,
permitiendo la accesibilidad de la actividad transcripcional a las regiones
promotoras de los genes y por lo tanto, su expresin (2). Sin embargo, a diferencia
del resto de HDACs, las Sirtunas requieren la presencia de una coenzima en su
reaccin enzimtica, NAD+(3). Esto llev a especular que estas protenas podran
detectar condiciones en las que la proporcin NAD+/NADH estara aumentada
respecto a las condiciones normales y promover una respuesta coordinada a estas
condiciones a travs, entre otras cosas, del silenciamiento de ciertos genes o
ciertas regiones del genoma. Un ejemplo es el control de la expresin de los
genes ribosomales en el nucleolo, cuyo silenciamiento est entre los primeros
eventos que se promueven en condiciones restrictivas. Hoy en da sabemos que la
realidad es un poco ms compleja, y que las Sirtunas se activan en la mayora de
condiciones de estrs que implican un desequilibrio energtico (estrs oxidativo,
hipoxia, restriccin calrica) o un dao en el genoma (estrs genotxico)(4).

Otro aspecto muy importante ha sido el descubrimiento de que las Sirtunas


ejercen gran parte de sus funciones a travs de la desacetilacin de protenas no
histnicas, modulando as algunas de las propiedades de estas protenas dianas
(actividad, afinidad, localizacin) y regulando las vas reguladas por stas (5).
Finalmente, tambin se ha identificado en las Sirtunas una segunda actividad
enzimtica (ADP-ribosilacin) que parece derivar de la misma reaccin enzimtica
de desacetilacin y estar presente en todas las Sirtunas en diferentes grados,
aunque su especificidad y funcin es en general desconocida (6).

Los mamferos contienen siete Sirtunas (SirT1-7), que muestran un alto grado de
diversificacin funcional incluyendo una amplia gama de sustratos y un patrn muy
diverso de localizacin celular (ncleo, nucleolo, citoplasma y mitocondria).
Aunque las Sirtunas estn presentes ya en procariotas, donde participan en el
metabolismo de la vitamina B12, en eucariotas gran parte de su funcin est
ntimamente asociada a un papel regulador de la estructura, la expresin y el
mantenimiento de la integridad del genoma (7). Esto es posible gracias a que han
mantenido una especificidad por dos modificaciones pos-traduccionales de
histonas o marcas, la acetilacin de lisina 16 en la histona H4 (H4K16Ac) y la
acetilacin de lisina 9 en la histona H3 (H3K9Ac). Esto es notable, ya que la
desacetilacin de ambas modificaciones es necesaria para permitir la
compactacin de la cromatina (8). En el caso de H4K16Ac, la presencia de
acetilacin en este residuo ha sido asociada a una completa inhibicin de la
compactacin de cromatina.
De las siete Sirtunas slo SirT1, 2, 6, y 7 parecen estar implicadas en la
sealizacin de esta respuesta en la cromatina, mientras que SirT3-5 son
mayoritariamente mitocondriales. Por lo que sabemos, las Sirtunas estn
implicadas en una multitud de funciones que se pueden agrupar en cinco grandes
bloques: i) El control de la integridad genmica (SirT1,2,6,7); ii) El mantenimiento
de la homeostasis metablica a nivel celular (SirT1,2,3,4,5,6), pero tambin a nivel
de organismo; iii) Supervivencia en condiciones de estrs (SirT1,2,3,6,7); iv) Papel
en el desarrollo embrionario y en diferenciacin celular (SirT1); y v) el control del
ciclo celular (SirT2). El mecanismo por el que ejercen su papel en cromatina
comprende no solo la desacetilacin de marcas en histonas, pero tambin la
regulacin de otros factores como enzimas (Suv39h1, Ezh2, p300) o factores de
transcripcin clave para alguna va regulatoria relacionada con esta respuesta
(NF-kB, p53, FOXO, PGC-1, Myc) (9). Aunque la informacin disponible acerca
de estas protenas es an muy parcial, las evidencias sugieren que modular la
funcin de las Sirtunas puede ser muy beneficioso para la salud humana. Esto se
refleja en su participacin en una amplia gama de patologas humanas como por
ejemplo el cncer, enfermedades endocrinas como la diabetes o muchas
enfermedades neurodegenerativas. La prxima dcada deber ser clave para
determinar si las Sirtunas son o no una de las llaves maestras para la mejora de
la vida humana.

las sirtuinas y su efecto de prolongar la vida

Ahora se sabe que los efectos de las sirtuinas sobre la longevidad no estn
tan claros en mamferos, aunque s est demostrado que sus efectos ayudan
a la proteccin contra las enfermedades relacionadas con el envejecimiento

Hace apenas unos pocos aos se empez a hablar de las sirtuinas como una
protena con capacidad para hacernos alargar la vida. Sin embargo, un reciente
estudio publicado por la revista Nature echa por tierra esta afirmacin. Recientes
investigaciones han demostrado que haba un error en los experimentos iniciales
realizados con las sirtuinas, y que stas nada tienen que ver con la longevidad, ni
que la restriccin de caloras pueda alargar la vida.

Estos estudios pueden hacer dao a muchas marcas cosmticas que se lanzaron
en lo ltimos aos a publicitar sus cremas y tratamientos antiaging a base de
sirtuinas. Sin embargo, a pesar de que no cumplan con un efecto de alargamiento
de vida, las investigaciones con sirtuinas s han confirmado sus grandes efectos
beneficiosos para nuestra salud.

Las sirtuinas son una clase de enzimas que afectan al metabolismo celular
regulando la expresin de ciertos genes. El nombre proviene de Silent mating type
Information Regulation two (SIR2), un gen responsable de la regulacin celular en
el interior de las levaduras. En los animales existen siete genes similares que
pertenecen a la familia de las sirtuinas, denominados SIRT1 hasta SIRT7, siendo
el SIRT1 el considerado ms similar al SIR2 de la levadura, y sobre el que recae la
mayor atencin de los cientficos. Su xito como frmula antienvejecimiento
apareci hace pocos aos, a raz de unos estudios con gusanos y moscas. Se
comprob entonces que, gracias a ella, se prolongaba la vida retrasando el
envejecimiento de estos insectos y anlidos. Por esta razn se bautiz a las
sirtuinas como los genes de la longevidad.

l campo de investigacin antienvejecimiento centrado en las sirtuinas se inici con


la descripcin, por parte del grupo de Lenny Guarente del MIT de Boston, del
efecto prolongador de la vida del gen SIR2 en levaduras. Ms tarde se estudiaron
sus efectos con otros organismos modelo simples, como la mosca (Drosophila
melanogaster) y el gusano (Caenorhabditis elegans). Las conclusiones de estas
investigaciones fueron que el efecto de la restriccin calrica activada por las
sirtuinas era la nica frmula capaz de retrasar de manera efectiva el
envejecimiento. La aparicin del resveratrol como activador de las sirtuinas
aument la hiptesis de utilizar la restriccin calrica como medio para alargar
nuestras vidas.
A partir de estos descubrimientos, la investigacin antienvejecimiento a travs de
las sirtuinas creci con fuerza, y se popularizaron cientos de cremas y
complementos nutricionales que basaban sus campaas publicitarias en aquellos
supuestos resultados cientficos. Esta lnea de investigacin supuso una inversin
cercana a los 1.000 millones de dlares por parte de la industria farmacutica.

Las investigaciones de Leonard Guarente fueron la continuacin de unas


investigaciones iniciadas en 1935 por Clive McCay, de la Universidad de Cornell.
McCay someti a ratones a una dieta baja en caloras, aadiendo vitaminas y
minerales al poco pienso que se les suministraba con el fin de evitar la
desnutricin. La conclusin de sus experimentos es que estos roedores
aumentaban su esperanza de vida en un 25% ms.
A partir de entonces, diversos estudios comprobaron que la reduccin calrica en
un 30% o 40% prolongaba la vida de diferentes organismos vivos, adems de
prevenir dolencias propias de la edad avanzada en todas las especies.

Pero fue hace 10 aos, a partir de las investigaciones de Guarente, cuando se


descubri que la activacin de la principal sirtuina, SIRT1, era suficiente para
prolongar la vida de la levadura de la cerveza. A partir de entonces, laboratorios de
todo el mundo han comprobado que el gen SIRT1 tienen el mismo efecto en
gusanos, moscas y ratones, alargando su vida hasta un 50%. Como conclusin,
determinaron que este gen aumentaba la longevidad incluso en organismos
tan diferentes como hongos, insectos, anlidos y mamferos.

Las investigaciones de Guarente con el SIRT1 demostraron que es una protena


capaz de modificar a muchas otras protenas, y que lo hace en respuesta al
indicador universal del estado energtico de toda clula: un derivado de la
vitamina B3 llamado NAD. El equipo de investigacin determin que SIRT1 poda
ser el nexo entre los genes de la longevidad y los efectos de la restriccin calrica.

El espaol Pere Puigserver, del Instituto del cncer Dana-Farber de la


Universidad de Harvard, sigui con esta lnea de investigacin y demostr que la
restriccin calrica elevaba los niveles de NAD del hgado de los mamferos,
estimulando la actividad de SIRT1. Segn Puigserver, la conexin entre la
longevidad y la escasez de comida se poda deber a que el proceso evolutivo del
envejecimiento estuviera controlado por un programa gentico, siendo la escasez
de nutrientes quien controlara la actividad de esos mismos genes conservados.

Con todo este panorama apareci una figura clave para la investigacin de las
sirtuinas. Se trata de David Sinclair, un investigador que se uni al laboratorio de
Lenny Guarante para el estudio de las sirtuinas y la restriccin calrica. En poco
tiempo destac en este campo y en 1999 se estableci como investigador
independiente en la Harvard Medical School, donde comenz a desarrollar sus
propios proyectos para dilucidar los mecanismos moleculares que permitan la
prolongacin de la vida tras restriccin calrica. Por entonces ya se haban
descubiertos los genes homlogos al SIR2 de levadura en el gusano, la mosca, el
ratn y hasta en el humano (los ya citados SIRT1 hasta SIRT7).

En el ao 2003, el equipo de Sinclair identific molculas de pequeo tamao que


eran capaces de activar las sirtuinas prolongando la vida de la levadura hasta un
70% ms del perodo de vida normal. La molcula que mayor actividad mostraba
en la sirtuina SIRT1 era el resveratrol. A estos resultados siguieron otros similares
en gusanos y moscas y todo pareca indicar que el resveratrol era un producto
capaz de prolongar la vida de organismos superiores. Sinclair fund en
2004 Sirtris, una empresa dedicada a desarrollar frmacos que tuviesen una
actividad estimuladora de las sirtuinas pero con las caractersticas
farmacodinmicas apropiadas para su uso farmacutico y comercial.

En 2006, Sinclair y el espaol Rafael de Cobo, del National Institute on Aging,


publicaron un artculo donde se describan los efectos protectores del resveratrol
frente a enfermedades metablicas y su efecto prolongador de la vida en ratones
alimentados con una dieta rica en grasas. Este artculo tuvo gran repercusin
meditica y Sinclair comenz a promocionar la conexin entre el resveratrol del
vino, las sirtuinas y el antienvejecimiento.

Llegados a este punto, las investigaciones cientficas parecan apoyar las hiptesis
de Sinclair de que un gen como la sirtuina, conservado en los organismos vivos a
lo largo de la evolucin, eran capaces de activarse en respuesta a condiciones
desfavorables o de supervivencia (como las inducidas por restriccin calrica) a la
espera de condiciones ms adecuadas, lo que conllevara a la prolongacin de la
vida.

El resveratrol pareca el agente activador ideal para estos genes, mimetizando la


restriccin calrica y logrando establecer el mismo tipo de respuesta sin necesidad
de reducir la ingesta de caloras. Sin embargo, el propio Sinclair admita poco
tiempo despus que los exitosos logros conseguidos en los ratones era
imposible obtenerlos en los humanos, ya que seran necesarios miles de litros
de vino diarios para alcanzar las dosis administradas a los ratones.

Sinclair se centr entonces en el desarrollo de nuevas molculas de sntesis que


ofrecieran, sobre las sirtuinas, una actividad similar a la del resveratrol. De esta
forma nacieron los STACs (compuestos activadores de sirtuinas), bajo las
denominaciones SRT501, SRT581, etc. Sin embargo, la FDA nortemaricana le
prohibi ensayar el efecto de los STACs sobre el envejecimiento en personas,
porque no est considerada como una enfermedad. Por tal motivo, Sirtris, la
empresa de Sinclair, se centr con las STACs en el estudio de enfermedades
como la diabetes o el cncer, aunque sin olvidar nunca el factor
antienvejecimiento, ya que continuaba con las investigaciones sobre ratones para
ralentizar su envejecimiento a travs de los STACs

En 2008, la multinacional farmacutica GlaxoSmithKline (GSK) adquiri Sirtris por


720 millones de dlares. El pastel que ofreca Sinclair era demasiado goloso y
ms cuando Johan Auwerx y su equipo de la Ecole Polytechnique Fdrale de
Lausana demostr que el SRT1720 imitaba en pruebas con ratones todos los
efectos beneficiosos de una dieta baja en caloras. El frmaco utilizado previno por
completo el engorde de los ratones tras varias semanas de dieta rica en grasas,
adems de evitar que desarrollaran resistencia a la insulina y el dao
cardiovascular. La activacin de SIRT1 promova acciones antiinflamatorias y una
mejora metablica global en situaciones de obesidad e intolerancia a la glucosa.

Tras el informe publicado en Nature, ahora se sabe que los efectos de las
sirtuinas sobre la longevidad no estn tan claros en mamferos, aunque s
est demostrado que sus efectos ayudan a la proteccin contra las enfermedades
relacionadas con el envejecimiento (diabetes, cncer o neurodegeneracin). Un
reciente estudio dirigido por el profesor Li-Huei Tsai revela que las sirtuinas
tambin pueden mejorar la memoria y capacidad intelectual, algo que podra
conducir a nuevos frmacos para la enfermedad de Alzheimer y otros trastornos
neurolgicos.

Igual las sirtuinas no alargarn la vida, pero se ha demostrado que son claves
para la salud y que su campo de investigacin no ha hecho ms que empezar.