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Gentica de la enfermedad de Pompe

La EP es una enfermedad hereditaria causada por una mutacin en el gen de la GAA,


localizado en el brazo largo del cromosoma 17 (locus 17q25.2-q25.3). GAA es el nico gen
conocido asociado con GSD II y su modo de herencia es autosmico recesivo. El gen est
completamente caracterizado (Tabla I.2). El ADNc tiene una longitud 3,6 kb, conteniendo
2.856 pb de secuencia codificante con una regin 5' no traducida de 218 pb (exn 1) y una
regin 3' no traducida de 555 pb. El gen estructural completo (incluyendo las secuencias
no codificantes/intrnicas) tiene una longitud de 28 kb y contiene 20 exones.1
La mayora de los pacientes son heterocigotos compuestos, es decir, que han heredado
dos mutaciones diferentes que al estar juntas dan lugar al desarrollo de la enfermedad.
Hasta la fecha, se han identificado casi 300 mutaciones diferentes, aunque no todas se
consideran patognicas. Cada da se identifican nuevas mutaciones. El Pompe Center at
the Erasmus University de Rotterdam, en los Pases Bajos, mantiene un registro
actualizado de todas mutaciones que dan lugar a la enfermedad78. La lista actualizada
puede encontrarse en la web .Aproximadamente el 63% de ellas conducen a la prdida
total de actividad GAA, el 12% a una deficiencia parcial, y el 25% son no patgenas.
La lista completa de mutaciones es larga, sin embargo no todas son igualmente
prevalentes y, aunque algunas son ms comunes, la mayora son mutaciones privadas.
Entre las mutaciones ms prevalentes podemos destacar:
-32-13T>G, IVS 1(-13 TG) IVS1-13T>G

Es la mutacin ms comn en Europa y se encuentra en ms de la mitad de los pacientes


de raza blanca. Es una mutacin tpica de la variedad del adulto, de hecho, el 71% de los
pacientes heterocigotos compuestos con sta variedad de la enfermedad, incluyendo todas
las etnias, presentan esta mutacin. Se trata de una transversin de Timina a Guanina en
la posicin -13 del sitio aceptor del intrn 1 del gen, originando splicing alternativos:
transcritos aberrantes en los que queda suprimido el primer exn codificante, el exn 2; y
transcritos completos (10%) con la informacin adecuada para producir la enzima
funcional. Este mecanismo particular, es responsable de la escasa, pero significativa,
actividad enzimtica residual presente en estos pacientes, lo que explica la expresin
fenotpicamente tarda de la enfermedad. A este respecto sera de gran inters seguir
profundizando en el anlisis cuantitativo de la abundancia del ARNm-GAA para obtener
conclusiones sobre la expresin gnica, la tasa de splicing eficiente y la correlacin
fenotpica de los pacientes IVS1.2
1935C>A Asp645Glu

Se encuentra en un gran porcentaje (hasta el 36%) de los recin nacidos con EP de


Taiwn y parte de China siendo sta la enfermedad por almacenamiento de glucgeno ms
prevalente en estas poblaciones. INTRODUCCIN 35 Esta mutacin es una transversin
de Citosina a Adenosina en la posicin 1935 del exn 14 (C1935A), cercano al extremo 5,
que provoca la sustitucin de cido glut- mico en la posicin 645 por cido asprtico
(Asp645Glu), dando lugar a una reduccin drstica de la actividad -Gal en estos
pacientes y, por lo tanto, a la forma infantil de la enfermedad.2
2560C>T Arg854X

Se trata de la mutacin ms prevalente en las poblaciones de origen africano, con una


frecuencia allica de 0,43 entre los afroamericanos con GSD-II .Es una mutacin sin
sentido en el exn 18, una transicin de Citosina a Timina que produce un codn de stop
en la posicin 854 de la protena, donde debiera codificarse el aminocido Arginina
(Arg854X). La transicin se produce en un dinucletido CG, un punto susceptible a
mutaciones recurrentes. Se sintetiza una protena truncada que se elimina y se pierde
rpidamente, por lo que, si se encuentra en homocigosis, da lugar a la variedad infantil
ms grave de la enfermedad. Sin embargo, resulta mucho ms frecuente encontrarla en
heterocigosis en pacientes con las variantes juvenil-adulta de la EP, sobre todo en los de
ascendencia africana.2
Delecin del exn 18 (exon18) 2481+102_2646+31del Gly828_Asn882

El mecanismo de esta delecin consiste en la prdida del exn debido a la existencia de


dos secuencias idnticas que se repiten (AGGGGCCG) localizadas, la primera, a partir del
nucletido 102 tras el exn 17 (intrn 17), y la segunda, a partir del nucle- tido 32 tras el
exn 18 (intrn 18). Posiblemente durante los procesos de replicacin del ADN se produce
una recombinacin desigual que trae consigo la prdida del exn (Figura I). Figura I.6.
Mecanismo de delecin del exn 18. La prdida del exn supone la ausencia de sntesis
de la enzima, lo que deriva en la forma infantil grave de la enfermedad. EXON 17 EXON
18 AGGGGCCG AGGGGCCG 102 nt 31 nt 36.2

525delT
(525T)

Glu176fsX45
Consiste en la delecin de un par de bases (T=A) en la posicin 525, lo que conduce a
una modificacin del marco de lectura (frameshift - fs) ocasionando la terminacin
prematura de la sntesis de la protena, de forma que no llega a producirse ninguna
actividad enzimtica. Su presencia en homocigosis es responsable del desarrollo de la
variedad infantil.2
En el ao 2017 se ha reportado una nueva variante probablemente patognica
c.1249A>C en el exn 7 del gen GAA asociada a la enfermedad de Pompe del adulto. En
un paciente en heterocigosis con sntomas inequvocos de miopata. Previamente en
portadores se haba descrito la hiperCKemia asintomtica secundaria a un dficit
enzimtico leve 3. En nuestro paciente sugerimos varias hiptesis:
1) existencia de una mutacin no encontrada en una regin no codificante en el otro alelo4
2) existencia de factores epigenticos o medioambientales que condicionen la expresin
enzimtica final, como se demuestra con la mutacin c.-32-13T>G57. La aprobacin
desde el ano 2006 de un tratamiento enzimtico sustitutivo plantea nuevos dilemas
clnicos. Especialmente en la forma de inicio tardo en la que los pacientes pueden
permanecer asintomticos durante dcadas y tambin en aquellos casos heterocigotos,
como el presente, cuya posibilidad de expresin clnica es difcil de predecir.3
Referencias
1. Bobillo J. ENFERMEDAD DE POMPE P PROTOCOLO ROTOCOLO
DIAGNSTICO IAGNSTICO POR EL LABORATORIO CLNICO.
[Tesis]. Sevilla: Universidad de Sevilla. FACULTAD DE MEDICINA
DEPARTAMENTO DE BIOQUMICA MDICA Y BIOLOGA
MOLECULAR; 2012.
2. Kishnani PS, Hwu WL, Mandel H, Nicolino M, Yong F, Corzo D. A
retrospective, multinational, multicenter study on the natural history of
infantile-onset Pompe disease. J Pediatr 2006; 148(5):671-676.
3. Roche J; Arcos C; Salgado F. Nueva variante probablemente patognica
c.1249A>C en el exn 7 del gen GAA asociada a la enfermedad de
Pompe del adulto. Sociedad Espaola de Neurologa;2017