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Enfermedad celaca
Y. Arguedas Lzaro* y S. Santolaria Piedrafita
Unidad de Gastroenterologa y Hepatologa. Hospital San Jorge. Huesca. Espaa.
Keywords: Abstract
- Celiac disease
Coeliac disease
- Gluten enteropathy
Concept: Celiac disease is a multifactorial disease with a prevalence of 1-2% of the population and can
- Gluten occur at any stage of life.
- Malabsorption
Clinical manifestations: Although classically it described as a childhood disease whose manifestations
- Not celiac gluten sensitivity come derived by a gastrointestinal malabsorption today it is known that this disease also affects adults
- Lactose intolerance with a range of symptoms varied from malabsorption boxes nonspecific gastrointestinal discomfort being
this presentation as usual.
Aetiopathogenesis: Their immunopathology is because a patient genetically susceptible gluten exposure
conditions an adaptive immune response mediated by HLA and other innate system for direct toxic effect
manifested by addition of humoral response specific autoantibodies.
Diagnosis: The diagnosis is established by rule 4 of 5 Catassi.
Treatment: The only effective treatment is to make a gluten-free diet for life.
Trastornos relacionados
con el gluten
Patogenia
Alrgica No autoinmune
Autoinmune
(mediada por IgE) ni alrgica
Inmunidad innata?
Enfermedad celaca Alergia al trigo
Sensibilidad al
gluten no celaca
Dermatitis
herpetiforme
Ataxia relacionada
con el gluten
riable de manifestaciones clnicas dependientes del gluten, HLA-DQ8 (codificado por los alelos DQA1*0301 y DQB1*0302).
anticuerpos especficos, haplotipos HLA-DQ2 o DQ8 y Una proporcin muy pequea de los pacientes son negativos
enteropata. Se trata de una enfermedad frecuente que afecta tanto para DQ2 como para DQ8, pero en la gran mayora de
alrededor del 1% de la poblacin, puede aparecer en cual- estos casos el paciente presenta al menos uno de los dos alelos
quier etapa de la vida y afecta ms a mujeres que a hombres que codifican la molcula HLA-DQ2. La ausencia de HLA-
(2:1). La forma de presentacin clnica es muy variable y he- DQ2 y HLA-DQ8 hace improbable el diagnstico de EC. Por
terognea, existiendo desde formas asintomticas hasta cua- otra parte, se ha demostrado la asociacin de genes no HLA
dros de malabsorcin graves. En el adulto es frecuente su implicados en la patogenia de la EC. Estudios de asociacin de
presentacin oligosintomtica con sntomas gastrointestina- genoma completo (GWAS) han identificado ms de 57 poli-
les inespecficos y/o manifestaciones extraintestinales. El morfismos de un nico nucletido (SNP) asociados a la EC. Se
nico tratamiento actualmente eficaz es mantener una dieta trata de SNP encargados de la regulacin de expresin de otros
estricta sin gluten (DSG) de por vida2. genes y SNP implicados directamente en la respuesta inmune.
No todas las asociaciones observadas se han confirmado en es-
tudios posteriores3-5.
Etiopatogenia
La EC responde a un modelo multifactorial de interaccin Factores ambientales
entre factores genticos y ambientales, con participacin de
la inmunidad innata y adaptativa (adquirida). La exposicin al gluten del trigo es el principal factor am-
biental desencadenante. Se trata de una mezcla heterognea
de protenas, entre las que destacan las gluteninas y gliadinas
Enfermedad polignica que contienen secuencias de aminocidos capaces de desen-
cadenar una respuesta inmune en la pared del intestino del-
La base gentica de la EC es polignica, asociada principalmen- gado. Estas secuencias tambin se han identificado en otros
te con genes del sistema HLA. La asociacin de HLA-DQ2 cereales como la cebada (hordenas) y el centeno (secalinas).
con la enfermedad es la ms fuerte, y as alrededor del 90% de Dichas protenas se han denominado genricamente prola-
los pacientes presentan al menos una copia del heterodmero minas y se caracterizan por ser resistentes a la degradacin
HLA-DQ2.5 (codificado por los alelos DQA1*05 y DQB1*02). proteoltica en la luz intestinal, manteniendo de esta forma
Por otro lado, entre un 20-30% de los individuos de la pobla- su secuencia de aminocidos intacta capaz de desencadenar
cin general expresan este heterodmero, por lo que aun siendo una respuesta inmune mediada por linfocitos T (respuesta
importante ser portador de este genotipo, no es suficiente para inmune adaptativa). El pptido 33 mer de la gliadina consti-
desarrollar la EC. La gran mayora de los pacientes con EC tuye la secuencia ms inmunognica en pacientes con EC
que carecen de HLA-DQ2 son portadores del heterodmero portadores del heterodmero HLA-DQ2. Existen otros pp-
Gluten
Prolaminas (gliadina)
Gluteninas
Clulas dendrticas
Unin a molcula HLA-DQ2/DQ8
tidos de la gliadina, como el p31-43/49, con capacidad de tienen accin local sino que pueden atravesar la membrana
generar dao txico directo (respuesta inmune innata)6. basal y unirse a receptores de enterocitos y de linfocitos in-
traepiteliales (LIE), y estimular la produccin de metalopro-
teasas por parte de los fibroblastos. El resultado final es la
Teora inmunolgica remodelacin de la matriz extracelular y la destruccin de los
enterocitos, produciendo las lesiones histolgicas caracters-
El modelo inmunopatognico ms aceptado establece que el ticas de la EC como la linfocitosis intraepitelial, la hiperpla-
gluten tiene un efecto doble mediado por la inmunidad inna- sia de criptas y la atrofia vellositaria progresiva (respuesta
ta (efecto txico directo del gluten sobre el epitelio) y la in- inmune adaptativa).
munidad adaptativa o adquirida (a travs de los linfocitos En la respuesta inmune innata, pptidos de la gliadina
CD4 de la lamina propia) (fig. 2). como el p31-43/49 o p19-mer, tienen un efecto txico direc-
Como hemos expuesto previamente, la mayora de los to sobre el epitelio intestinal, no relacionado con los linfoci-
pacientes son portadores de variantes allicas de HLA DQ2 tos T, ni con la presentacin antignica dependiente de mo-
y DQ8. Estas molculas, presentes en las clulas dendrticas, lculas HLA-DQ2/DQ8. Aunque los mecanismos an no
intervienen en la presentacin de los pptidos inmunogni- estn completamente esclarecidos, estudios realizados en
cos del gluten a los linfocitos T CD4 de la lmina propia del modelos de cultivo ex vivo han observado una asociacin con
intestino delgado. Estos pptidos, como se ha explicado an- la expresin de IL-15 y ciclooxigenasa 2 (COX-2) por los
teriormente, son altamente resistentes a la degradacin por enterocitos, aumento del estrs oxidativo mediado por la for-
las proteasas intestinales y alcanzan la lmina propia va pa- macin de xido ntrico, fenmenos de citotoxicidad con
racelular y transcelular. La enzima transglutaminasa tisular apoptosis sobre los enterocitos y debilitamiento de las unio-
(tTG) convierte la glutamina del gluten en cido glutmico nes intercelulares, favoreciendo la permeabilidad intestinal
(deaminacin), con lo que se incrementa su afinidad por las que a su vez facilita la respuesta inmune adaptativa5,6.
molculas HLA DQ2 y DQ8 amplificando la respuesta de Sin embargo, solamente una minora de los pacientes que
los linfocitos T. Las clulas plasmticas de la lmina propia son portadores de los haplotipos de riesgo HLA-DQ2 y/o
producen anticuerpos especficos IgA antitransglutaminasa DQ8, expuestos al gluten, desarrollarn una EC. Otros fac-
(anti-tTG) e IgA antipptidos deaminados de gliadina (anti- tores ambientales, distintos al gluten, como infecciones gas-
DGP). Los linfocitos T CD4 desencadenan una respuesta trointestinales, exposicin a frmacos o alteraciones en la
Th1 con la produccin de distintas citocinas proinflamato- microbiota intestinal, se han implicado en la patognesis de
rias, entre las que predomina IFN-_. Estas citocinas no solo la EC.
celaca como prueba de cribado inicial en los pacientes con AINE: antiinflamatorios no esteroideos.
sospecha clnica de EC (tabla 1). Actualmente est a nuestro Genotipado HLA DQ2-DQ8
alcance la determinacin y cuantificacin de los siguientes
anticuerpos. La mayora de los pacientes con EC presentan un genotipo
HLA DQ2 y/o DQ8. Por tanto, la ausencia de alguno de los
Anticuerpos antigliadina alelos que codifican estos genes tiene un alto valor predictivo
Los anticuerpos antigliadina (AGA) son poco especficos negativo VPN (mayor del 99%) para excluir el diagnstico
(58-75%), con frecuentes falsos positivos. Son tiles en nios de EC. La realizacin del genotipado HLA DQ2-DQ8 ha
menores de 18 meses, ya que los niveles de otros anticuerpos demostrado ser til en las siguientes situaciones:
suelen ser negativos en dicho grupo de edad y para el segui- 1. Como apoyo al diagnstico en personas con sospecha
miento, puesto que se elevan precozmente tras la ingesta de clnica bien fundada y presencia de una lesin histolgica no
gluten. concluyente y/o serologa celaca negativa (ver regla 4 de 5
de Catassi y Fassano).
Anticuerpos antiendomisio 2. En pacientes sin lesiones morfolgicas caractersticas
Son muy especficos (95-100%), pero algo menos sensibles en la biopsia duodenal pero que haban iniciado una dieta sin
(85-98%). La tcnica es laboriosa y la interpretacin subjeti- gluten semanas o meses antes.
va. Los ms informativos son de la clase IgA. 3. Como cribado de la EC en grupos de riesgo, especial-
mente en familiares de primer grado9,18.
Anticuerpos antitransglutaminasa tisular
La transglutaminasa tisular es la enzima presente en la lmi-
na propia del intestino delgado que produce la deaminacin Estudios analticos
del gluten, la cual favorece su reconocimiento por las mol-
culas HLA-DQ2 y DQ8 y su presentacin a los linfocitos Ante la sospecha de EC ha de realizarse un estudio analtico
CD4. Se valoran mediante ELISA, son ms sensibles (91- que incluya parmetros nutricionales, como estudio del me-
95%) pero menos especficos (95-97) que los AEM. Los ms tabolismo del hierro, acido flico, vitamina B12 y D, para va-
informativos son de la clase IgA. Su positividad guarda una lorar la presencia de estados carenciales como manifestacio-
relacin lineal con la presencia y gravedad de la atrofia vello- nes concomitantes atribuibles a la enfermedad.
sitaria en la mucosa duodenal.
Sospecha clnica de
enfermedad celaca
IgA anti-tTG
Determinacin IgA
(IgG anti-TG o DGP)
Marsh 0 seguimiento
Marsh I-III EC HLA Considerar otros
Confirmar con respuesta DQ2/DQ8 diagnsticos
clnica y serolgica
Estudio gentico HLA DQ
Positivo Negativo
Biopsia duodenal
Fig. 3. Algoritmo diagnstico de la enfermedad celaca. Anti-DGP: Anticuerpos antipptidos deaminados de la gliadina ; EC: enfermedad celaca; HLA: antgeno leuco-
citario humano.
una asociacin especializada para asesoramiento diettico. Deamidacin (mucosa/lmina propia) Bloqueantes de la tTG. Evitan la presentacin
efectiva de los antgenos del gluten
Presentacin del gluten (lmina Bloqueantes receptores HLA-DQ2 en las
propia) clulas dendrticas
Tratamiento no diettico Modulacin de la respuesta Inhibicin respuesta TH-1 y paso a TH-2,
inmunolgica (lmina propia) mediante la inoculacin de parsitos
Existen diversas lneas de investigacin abiertas con el fin de de- intestinales
sarrollar frmacos para el tratamiento de la EC. En la tabla 4 se Citoquinas proinflamatorias Anticuerpos frente a estas citoquinas (IL-15,
anti-TNF-_, IFN-a, anti-CD20, anti-CD3)
muestran las diferentes terapias que se estn investigando en re-
Eptopos del gluten Vacunas especficas para desensibilizacin
lacin con la inmunopatogenia de la EC15,21,22. al gluten
Toxicidad de la gliadina Tratamientos desensibilizantes
Adhesin de linfocitos Terapias antiadhesin que inhiben
Seguimiento selectivamente la adhesin de linfocitos
y su migracin a tejidos inflamados
La EC es un padecimiento crnico, y como tal requiere segui- Lesin intestinal Mitgenos de carcter trfico
miento mdico de por vida. Sin embargo, no hay consenso un- IFN: interfern; TNF: factor de necrosis tumoral; tTG: transglutaminasa tisular.
nime sobre cmo y quin debe llevar acabo el seguimiento pudieran justificar la atrofia vellositaria intestinal. Ocurre
en la prctica clnica habitual. La mayora de los expertos con una frecuencia entre el 1-2%.
recomiendan realizar controles peridicos de sntomas, sero- Este sndrome se subdivide en tipo I y tipo II, segn se
loga (anti-tTG), valoracin y seguimiento por un nutricio- identifiquen LIE inmunofenotpicamente normales o abe-
nista experto, y pertenecer a un grupo de soporte local y/o rrantes, respectivamente. El pronstico de los dos tipos es
regional9,23,24. muy distinto, el tipo I se asocia con sntomas graves de ma-
Una propuesta de seguimiento, basada en nuestra prcti- labsorcin y puede responder a tratamiento con corticoides
ca clnica habitual, es la siguiente: (prednisona, budesonida) o inmunomoduladores (azatiopri-
1. Evaluacin clnica, entre 3 y 6 meses despus de iniciada na, ciclosporina), por lo que su expectativa de vida no est
la DSG y posteriormente anual. Se debe documentar la mejo- muy reducida. En el tipo II existe una expansin clonal de
ra/desaparicin de los sntomas, y realizar una analtica para LIE aberrantes que no expresan receptores de superficie
valorar enfermedades asociadas como tiroiditis autoinmune o CD3, CD4 y CD8, pero s expresan CD3 en el citoplasma.
manifestaciones extraintestinales como anemia, hipertransami- La mortalidad a 5 aos es del 50% por el riesgo de evolucin
nasemia o estados carenciales. Esta analtica debera incluir a linfoma intracrptico de clulas T asociado a enteropata,
bioqumica con perfil heptico, hemograma, TSH (hormona yeyunoiletis ulcerativa y malabsorcin grave. El tratamiento
tiroestimulante), estudio del metabolismo del hierro, cido f- inicial es el mismo que para el tipo I pero pocos pacientes
lico, vitamina B12 y D y zinc. logran responder por lo que, dada la elevada tasa de mortali-
2. Serologa cada 3-6 meses hasta su normalizacin y pos- dad, se plantea un tratamiento con quimioterpicos citotxi-
teriormente anual o bienal. La causa ms frecuente de persis- cos como cladribine20-22,24.
tencia de ttulos altos de anticuerpos es la exposicin al gluten.
3. Evaluacin nutricional cada 3-6 meses y posterior-
mente cada 1-2 aos. En las primeras revisiones se debe vi- Riesgo de cncer
gilar la adherencia a la DSG e identificar barreras para su
correcta implementacin. Los pacientes celacos tienen mayor riesgo de padecer ciertas
4. Densitometra sea. Se debera realizar en el momento neoplasias: linfoma intracrptico de clulas T asociado a en-
del diagnstico o dentro del ao de iniciada la DSG. A veces teropata, adenocarcinoma de intestino delgado y otros cn-
se ha observado un aumento en la densidad sea en el primer ceres digestivos. El riesgo de malignizacin est aumentado
ao tras el diagnstico, por lo que muchos expertos reco- los primeros 5 aos desde el diagnstico, y posteriormente se
miendan realizarla pasado 1 ao de haber iniciado la DSG. equipara con la poblacin general; de hecho las causas ms
5. Biopsia duodenal a los 2 aos del diagnstico. Es til frecuentes de morbilidad y mortalidad son las mismas que
para corroborar la respuesta y adherencia a la DSG pero para la poblacin general: enfermedad cardiovascular, cncer
existe controversia acerca de si debe realizarse en pacientes de pulmn (en mujeres), cncer de prstata (en varones) y
con buena respuesta clnica y serolgica. cncer colorrectal en ambos sexos. Por ello no existen reco-
6. Cribado de cncer como en la poblacin general. mendaciones de cribado de neoplasias especficas para pa-
cientes con EC9,20.
Se ha hipotetizado que, a diferencia de los pacientes con EC Confidencialidad de los datos. Los autores declaran que en
en los que se activa una respuesta inmune adaptativa con este artculo no aparecen datos de pacientes.
produccin de anticuerpos anti-tTG, en la SGNC existe
nicamente una respuesta innata a la gliadina que condiciona Derecho a la privacidad y consentimiento informado. Los
la aparicin de cambios microinflamatorios en la mucosa in- autores declaran que en este artculo no aparecen datos de pa-
testinal reflejados en un aumento de la expresin de LIE y cientes.
liberacin de diversas citocinas.
La SGNC puede ocasionar sntomas digestivos como
diarrea, dolor abdominal recurrente y flatulencia, as como sn- Bibliografa
tomas extraintestinales como ataxia, cefalea, dficit de aten-
cin, hiperactividad o astenia, y se ha relacionado con los t Importante tt Muy importante
trastornos funcionales digestivos1,25. Metaanlisis Artculo de revisin
Ensayo clnico controlado Gua de prctica clnica
Intolerancia a la lactosa
Epidemiologa
Conflicto de intereses
17. Husby S, Koletzko S, Korponay-Szabo IR, Mearin ML, Phillips A, Shamir R,
et al. European Society for Pediatric Gastroenterology, Hepatology, and Nu-
trition guidelines for the diagnosis of coeliac disease. J Pediatr Gastroenterol
Nutr. 2012;54:136-60.
Los autores declaran no tener ningn conflicto de intereses.
18. Ma MX, John M, Forbes GM. Diagnostic dilemmas in celiac disease. Expert
Rev Gastroenterol Hepatol. 2013;7(7):643-55
19. Ianiro G, Gasbarrini A, Cammarota G. Endoscopic tools for the diagnosis and
evaluation of celiac disease. World J Gastroenterol. 2013;19(46):8562-70.
Responsabilidades ticas
20. Gomolln F. Enfermedad celaca (sensibilidad al gluten). En: Montoro MA,
editor. Problemas comunes en la prctica clnica. Gastroenterologa y
Hepatologa. 2 ed. Madrid: Jarpyo Editore, S.A; 2012. p. 331-46.
24. Mulder CJ, Wierdsma NJ, Berkenpas M, Jacobs MA, Bouma G. Preven- United European Gastroenterol J. 2013;1(3):151-9.
ting complications in celiac disease: Our experience with managing adult
celiac disease. Best Pract Res Clin Gastroenterol. 2015;29:459-68.
27. Deng Y, Misselwitz B, Dai N, Fox M. Lactose intolerance in adults:
biological mechanism and dietary management. Nutrients. 2015;7(9):
2015;41(9):807-20.