Osteognese imperfeita - Reviso*
Osteogenese imperfecta - Review*
Chong Ae Kim1
Histrico
Por Osteognese Imperfeita (OI) enten-
de-se distrbio hereditrio do tecido
conjuntivo, caracterizado por fragilidade
ssea e com manifestaes clnicas mui-
to variadas.
Embora Gray26 em 1969 tenha detectado
evidncias de OI em mmias egpcias do
perodo 1.000 A.C., a primeira descrio
clnica da doena ocorreu em 1678, feita
por Malebranche38
Ekman, um cirurgio militar, em 1788
descreveu pela primeira vez uma famlia
"osteomalacia congnita". Em sua tese,
os casos no apresentavam fraturas ao
nascimento, nem deformidades progres-
sivas e no so mencionadas alteraes
das esclerticas.
A associao entre fragilidade ssea e es-
clerticas azuis foi estabelecida somente
43 anos aps, por Axmann".
Em 1833, Lobstein33, um professor de gi-
necologia e patologia, descreveu trs ca-
sos de fragilidade ssea numa famlia,
denominando-a de "osteopsatirose idio-
ptica".
Instituto da Criana "Prof. Pedro de Alcantara" do Hospital
das Clnicas da Faculdade de Medicina da Universidade de
So Paulo. Unidade de Gentica Clnica.
*A presente reviso parte da Dissertao de Mestrado da
autora.
l Mestre em Pediatria pela Faculdade de Medicina da USP.
Chefe da Unidade de Gentica Clnica.
O termo "osteogenesis imperfecta" apa- rias dificuldades tem sido encontradas
receu pela primeira vez na literatura, em na denominao e na classificao da
1849, quando VrolilO' descreveu o caso doena.
de um recm-nascido com mltiplas fra- As caractersticas associadas que ajudam
turas e ossos wormianos. diferenciao entre os diferentes gru-
Inicialmente a OI e a osteopsatirose idio- pos clnicos so:
ptica foram consideradas como patolo- esclerticas azuis
gias distintas, ambas relacionadas com o
raquitismo, e passaram-se quase 100 dentes opalescentes (dentinognese
imperfeita)
anos para se demonstrar que a OI e os-
teopsatirose idioptica constituem uma dficit auditivo em geral do tipo condu-
nica entidade. Entre vrios trabalhos tivo
destaca-se o de Looser (1906), que anali- deformidade progressiva de ossos lon-
sou as semelhanas histolgicas sseas gos
da OI e da "osteopsatirose' concordando hiperextensibilidade articular.
com Schmidt que em 1897 j havia en-
Foi Looser34, em 1906, quem pela pri-
contrado as mesmas semelhanas.
meira vez classificou a OI em dois tipos:
Os inmeros relatos dispersos, utilizan-
do diferentes -epnimos, dificultaram OI "congnita"
OI "tarda".
tambm a concluso de que os trs sinto-
mas cardinais: fragilidade ssea, escler-
A OI "congnita" anteriormente referida
ticas azuia e surdez, referiam-se a uma como "Doenas de Vrolik", era caracteri-
nica entidade patolgica. zada pela presena de numerosas fratu-
A associao das esclerticas azuladas ras ao nascimento. O prognstico da OI
fragilidade ssea observada anterior- "congnita" foi sempre visto como mau,
mente por Axmann" o foi posterior- com alta taxa de mortalidade precoce e
mente por Spurway6" e Eddowes21. nela estariam includas formas letais as-
Foi Adair-Dighton 2 em 1912, quem pela sim como os casos mais graves que so-
primeira vez associou a perda de audi- brevivessem. Na OI "tarda", referida
o, fragilidade ssea e s esclerticas
tambm como Doena de Lobstein,
azuis. Doena de Ekman-Lobstein. ou osteop-
Van der Hoeve descreveu, em 1918, a satirose idioptica, as futuras ocorreriam
primeira famlia com trs membros em aps o perodo neonatal e o prognstico
quatro geraes apresentando a trade seria melhor,
clssica da OI. SeedorP, subclassificou a OI "tarda" em
Em 1928, Bell 12 ao revisar 346 casos de dois tipos: a forma tarda gravis, em que a
OI, constatou a presena da trade clnica
primeira fratura ocorreria no primeiro
em 44% dos mesmos. ano de vida, com desenvolvimento de
deformidades graves dos ossos longos e
Classificao coluna e a forma tarda levis, em que a
Como as manifestaes clnicas da enfer- primeira fratura cocorreria aps o pri-
midade podem variar amplamente, v- meiro ano de vida e na qual as deformi-
dades e as incapacidades no seriam to
graves.
Como no caso de OI tarda, a idade da pri-
meira fratura enm sempre se correlacio-
nava com a gravidade da doena, Falvo24
& col,, subdividiram a OI tarda de acordo
com a presena ou no de encurvamento
dos ossos longos. Aqueles casos com en-
curvamento sseo foram chamados de
OI tarda tipo l e aqueles sem encurva-
mento sseo, de OI tarda tipo II. A defor-
midade de ossos longos seria um bom
parmetro clnico da correlao entre o
nmero de fraturas e o grau de deformi-
dade, indicaria a gravidade da doena.
Alm disso teria tambm significado pa-
ra a treputica indicando ou no a ne-
cessidade de procedimentos cirrgicos
para a OI tarda tipo I.
Estas classificaes seriam teis para pre-
dizer a morbidade da doena ao nasci-
mento. No entanto, alguns anos mais tar-
de, elas tornavam difcil a distino entre
indivduos inicialmente classificados co-
mo OI congnita com os da OI tarda.
Apesar de serem insuficientes para
abranger a grande variabilidade de apre-
sentaes clnicas da OI, as classificaes
de Looser24 e SeedorP9 foram utilizadas
durante longo tempo.
Esta classificao de Sillence, utilizada
amplamente pela maioria dos geneticis-
tas, obteve o consenso entre os partici-
pantes da 3.a Conferncia Internacional
sobre Osteognese Imperfeita realizada
em 1987, sobre a necessidade de mant-
la e ampli-la com maior nmero de da-
dos bioqumicos (Marini40).
Caracterizao clnica dos diferentes
tipos de OI classificadas segundo
Sillence, 1981 (Tabela 1)
OI TIPO I ("SNDROME DE VAN
DERHOEVE" "TRIAS FRAGILITAS
OSS1UM", OI TARDA IJKV1S)
Trata-se da forma mais benigna de OI e
felizmente o tipo mais comum, corres-
pondendo aproximadamente a 70% dos
casos5'36 61. Ocorre em cerca de 1:30.000
nascidos vivos na Austrlia61 e sua fre-
quncia pode ser estimada entre
1:15.000 a 1:20.000 e at ser mais fre-
qente16.
caracterizada pela presena de osteo-
porose, esclerticas azuis durante toda a
vida e presena de surdez precoce ou
histria familiar de perda de audio.
Outras alteraes podem estar presentes
tais como hiperextensibilidade articular,
deformidades esquelticas e alta fre-
qncia de aparecimento precoce de ci-
foescoliose.
Levin & col.29 dividiram a OI tipo I em
dois grupos de acordo com as alteraes
na dentinognese:
IA) com dentinognese normal
IB) com dentinognese imperfeita
Paterson & col.48 observaram nos pacien-
tes com OI tipo I com dentinognese im-
perfeita (IB) manifestaes clnicas mais
precoces e acentuadas com maior inci-
dncia de fraturas ao nascimento (25%
versus 6%) e ps-natal, deformidades s-
seas e estatura final mais baixa do que

Classificao da OI
segundo Sillence
Sillence & col.60 6I , baseando-se em ca-
ractersticas clnicas, radiolgicas e ge-
nticas, propuseram uma nova classifica-
o para a OI, que distingue quatro tipos
distintos da molstia (tipo I, H, III e IV),
na verdade, as sndromes da osteogne-
se imperfeita. Esta classificao tem sido
mundialmente aceita e tem se mostrado
de grande utilidade prtica, embora ain-
da apresente limitaes para alguns ca-
sos (Tabelai).
Em 1981, o mesmo autor props algu-
mas modificaes como a subdiviso em
grupos; seguem existindo debates e dis-
cusses sobre parmetros diagnsticos
para cada tipo da doena e sobre a exis-
tncia de subcategorias. Tudo indica que
futuramente outras modificaes deve-
ro ainda surgir.
nos pacientes com OI tipo I com denti-
nognese normal (IA).
Em pacientes com dentinognese im-
perfeita (IB) dentio decidual assim
como a permanente so afetadas com
dentes opalescentes, mas a permanente
em geral menos afetada e h grande va-
bilidade clnica e radiolgica entre os
afetados30. Foram observadas neste gru-
po (IB) as alteraes radiolgica nos
dentes da dentio decidual e perme-
nente com anomalias no tamanho ex-
tenso das polpas32.
Beighton9 sugeriu a existncia de tercei-
ro grupo, 1C, com dentinognese imper-
feita, ossos wormianos e esclertica azu-
lada que evolui com raras fraturas s-
seas.
A poca de aparecimento da primeira
fratura muito variada numa mesma fa-
mlia permitindo assim variar tambm em
muito o aparecimento das deformidades
esquelticas. As fraturas podem estar
presentes ao nascimento em cerca de
10% dos casos e em geral ocorrem fratu-
ras relacionadas com traumas modera-
dos, quando a criana comea a andar. O
nmero de fraturas pode variar ampla-
mente desde algumas at mais de 50 fra-
turas entre o nascimento e a puberda-
de48. As fraturas so principalmente de
ossos longos, costelas, mos e ps. Cerca
de 10% dos casos podem no apresentar
fraturas60-62. De uma maneira geral sua
incidncia diminui no perodo da puber-
dade e volta a crescer aps a menopausa,
nas mulheres e entre a sexta e a oitava
dcada nos homens49.
As deformidades sseas em geral so
menos intensas do que nos outros tipos
de OI. Consistem em encurvamento e
angulaes decorrentes de fraturas e as
deformidades nos joelhos e ps, da hi-
perextensibilidade ligamentar. Em 20%
dos pacientes surge cifose ou escolise
moderada na fase adulta60-62. Parece no
haver decrscimo da fertilidade ou lon-
gevidade dos afetados.
Em geral, o peso e o comprimento ao
nascimento so normais e o dficit esta-
tural ocorre no perodo ps-natal. O ta-
manho da cabea grande em relao membros so curtos e encurvados e h
estatura com o permetro ceflico acima
de percentil50. A estatura final dos pa-
cientes pode ser normal ou levemente
acometida.
A surdez costuma ocorrer em 40% de to-
dos os pacientes e relacioiia-se com a
idade dos afetados55. Raramente ela de-
tectada antes da segunda dcada, mas de-
pois pode progredir gradualmente at
surdez profunda entre a quarta e a quinta
dcada56.
As anomalias cardiovasculares com o
prolapso da valva mitral e a dilatao ar-
tica sem complicaes tem sido referidas
raramente1-54.
Estudos genticos
Todos os casos de OI tipo I so devidos a
um gene autossmico dominante17-61.
Para os casos cuja genealoga clssica
de herana autossmica dominante, isto
, quando um dos genitores afetado,
no h dificuldades no clculo do risco
de recorrncia que de 50% para os fu-
turos filhos. Ocorrem tambm casos es-
pordicos por mutao nova e nesta si-
tuao de risco de recorrncia para os
descendentes passa a ser extremamente
baixo, embora os afetados tenham 50% de
risco de recorrncia para seus filhos.
OITIPOIKOICONGNTTAUTAL,
OIDEVROLOIETAL)
Trata-se de forma mais grave abrangen-
do 10% dos casos de OI62. A freqncia
varia de 1:20.000 a 1:60.000 nascidos vi-
VOS46' 6I .
Caracteriza-se pela extrema fragilidade
ssea levando morte intrauterina ou lo-
go aps o nascimento. Geralmente os pa-
cientes nascem prematuros ou peque-
nos para a idade gestacionl, com fades
caracterstico; olhos com esclerticas
azuis em rbita rasa, nariz pequeno, face
triangular, crnio com ossificao extre-
mamente pobre. A cavidade torcica
muito pequena, o quadril apresenta-se
em posio de flexo e abduo, os variado. A pelvis hipoplstica com
achatamento do teto do acetbulo63.
presena de mltiplas fraturas (Sillence
e col., 1979).
Subdivide-se em 3 grupos: A, B e C, de
acordo com o aspecto das alteraes ra-
diolgicas dos ossos longos e das coste-
las. Os pacientes afetados apresentam ca-
ractersticas fsicas semelhantes mas com
evoluo e sobrevida diferentes60.
OI TIPO II GRUPO A
Os afetados nascem geralmente peque-
nos para a idade gestacionl e comumen-
te so prematuros. A apresentao plvi-
ca ao nascimento foi encontrada em 15%
dos casos. Cerca de 20% so natimortos,
alguns morrem dentro de algumas horas
ou dias, 90% falecem dentro de quatro
semanas, devido principalmente insufi-
cincia respiratria e a sobrevida mxi-
ma de algumas semanas65-78.
A face e o crnio so de consistncia
amolecida e o crnio despropor-
cionalmente grande em relao face.
H freqentemente micrognatia mode-
rada e nariz pequeno e estreito. As escle-
rticas azuis esto presentes na maioria
dos pacientes. O trax pequeno e as ex-
tremidades so curtas e freqentemente
anguladas e encurvadas. Em 15% dos re-
cm-nascidos afetados h hidropsia fetal
no imune. A autpsia de alguns casos
mostrou presena de calcificaes de
aorta e endocardio.
O aspecto radiolgico ao nascimento
mostra desmineralizao dos ossos do
crnio e da face, com mltiplos centros
de ossificao (ossos wormianos). O t-
rax pequeno e as costelas so curtas,
alargadas e invariavelmente fraturadas.
O fmur aparece alargado e retangular
com finas margens onduladas em sanfo-
na e hipoplsico. Os demais ossos lon-
gos so curtos e s vezes encurvados
com mltiplas fraturas; os ossos metacar-
pianos, metatarsianos e as falanges so
demineralizadas; as tbias so geralmen-
te anguladas e a coluna aparece tom vr-
tebras achatadas e hipoplsicas em grau
Estudos genticos
Embora existam alguns casos de recor-
rncia familiar e consanginidade entre
os pais, sugerindo o carter autossmico
recessivo, a grande maioria dos casos so
espordicos, produtos de mutao no-
va32- 61-63'85. O risco emprico observado
de recorrncia, para este grupo tem sido
inferior a 1%71-78.
OI TIPO II GRUPO B (Figura 1)
Os pacientes deste grupo, ao nascimento
apresentam caractersticas, fsicas seme-
lhantes aos do grupo II A. O prognstico
em termos de sobrevida mau, pois a
maioria dos pacientes morrem no pero-
do neonatal. No entanto, os distrbios
respiratrios no so graves como no
grupo IIA e alguns conseguem sobrevi-
ver vrios meses e excepcionalmente at
alguns anos63.
0 estudo radiolgico mostra costelas
curtas podendo ou no haver fraturas em
algumas; os ossos longos so curtos e lar-
gos com aspecto de sanfona, semelhante
ao que se observa no grupo II A.
Estudos genticos
Tem sido observados casos de recorrn-
cia familiar com pais normais63. O risco
emprico de recorrncia para este grupo
de 7,7%71, sugerindo portanto que al-
guns casos tm herana autossmica re-
cessiva e outros so frutos de mutao
nova; isto , determinados por gene au-
tossmico dominante.
01 TIPO II GRUPO C
Este grupo de aparecimento mais raro
dentro da OI tipo II. Os pacientes so re-
cm-nascidos muito pequenos para a
idade gestacional, geralmente so nati-
mortos e os demais morrem no perodo
neonatal63.
As alteraes sseas so extremas com de l a 2 anos de idade todos apresentam
desmineralizao ssea acentuada no
crnio e face; as costelas so finas, com
mltiplas fraturas e os ossos so finos e
longos com mltiplas fraturas e com de-
formidades.
Estudos genticos
Existem ocorrncias em irmos de afeta-
dos e casos de consanginidade entre os est presente na grande maioria dos so-
pais sugerindo herana autossmica re- breviventes na puberdade.
cessiva61-63. Entretanto, difcil identifi-
Embora as esclerticas azuis possam ser
car famlias com mais de um caso afetado observadas na infncia, elas tornam-se
no grupo II C2, sugerindo serem casos apenas levemente azuladas com a idade
espordicos resultante de mutao nova e os adolescentes apresentam esclerti-
pela herana autossmica dominante. cas brancas. Pode haver acometimento
de dentinognese30.
Os ossos wormianos podem no estar
OI TIPO III (OI TARDA GRAVIS, OI
CONGNITA TIPO VROLIK, 05- presentes ao nascimento, mas tornam-se
evidentes aps algumas semanas ou me-
TEOPSATIROSEIDIOPTICA DE
LOBSTEIN)-FIGURA 2 ses. Os ossos longos so curtos e defor-
mados, as metfises dos fmures e tbias
Trata-se de um tipo de OI relativamente so alargadas e com angulaes sendo o
rara, abrangendo cerca de 20% dos casos aspecto radiolgico indistingivel ao do
de OI3560. tipo II grupo B. Os corpos vertebrais
apresentam achatamente progressivo e
Em geral no so casos letais, mas todos
so afetados gravemente; caracteriza-se marcante contribuindo assim para a defi-
cincia do crescimento longitudinal.
por Fragilidade ssea extrema causando
mltiplas fraturas, deformidade acentua- O tempo de sobrevida do paciente e a ca-
da e progressiva de ossos longos, crnio racterizao radiolgica do paciente na
e coluna. primeira semana de vida podem consti-
Os pacientes nascem de termo ou quase tuir critrios importantes para a dis-
a termo com peso normal; apresentam tino entre os casos de OI tipo II e OI ti-
estatura baixa, devido especialmente s po III.
deformidades dos membros, resultantes
de fraturas e encurvamentos tibiis ocor- Estudos genticos
ridos na vida intrauterina; 25% dos afeta- Existem evidncias de que a OI tipo III
dos tm a estatura situada no percentil heterogneo e consideram-se dois tipos
10: a longo prazo verifica-se uma acen- de herana envolvidos: autossmica re-
tuao desse dficit e todos os pacientes cessiva e autossmica dominante, fre-
evoluem com estatura abaixo do percen- qentemente por mutao nova61-71.
til3. O risco recorrncia de 25% quando h
Sillence & cois.64, referem que cerca de consanginidade entre os pais ou quan-
30% dos pacientes sobrevivem at a se- do existe outro caso afetado na irmanda-
gunda ou terceira dcada; alguns mor- de. Por outro lado, nos casos espordi-
rem no primeiro ano de vida por compli- cos, o fisco de recorrncia observada
caes relacionadas fragilidade ssea baixo, de 2 a 5%.35-71.
extrema, s deformidades esquelticas,
hipertenso pulmonar e falncia car-
diorespiratria. 07 TIPO IV(DOENA DEEKMAN-
Ao nascimento constata-se a presena de LOBSTEIN, OSTEOPSATIROSE
fraturas em 50% dos pacientes, por volta IDIOPTICA-DE LOBSTEIN)
numerosas fraturas que acometem prin- Trata-se de um tipo de OI raro e pouco
cipalmente os ossos longos e as costelas. descrito35
e abrange cerca de 6% dos casos
As deformidades dos membros superio- de OI .
res e inferiores no resultam apenas das Os pacientes com OI tipo IVtri escler-
fraturas, mas ocorrem tambm pela fra- ticas brancas ou apenas 60
levemente azuis
gilidade ssea que determina encurva- durante a infncia .
mentos e angulaes sseas. A cifoesco- H grande variedade na freqncia e n-
liose grave desenvolve-se na infncia e mero de fraturas no perodo neonatal e a
freqncia de fraturas mxima durante
a infncia, ocorrendo reduo marcante
na incidncia das mesmas aps a puber-
dade e na vida adulta; existem tambm,
casos sem fraturas mas com baixa estatu-
ra e deformidade acentuadas. A surdez
ocorre em 29% dos afetados acima dos
30 anos, um ndice significativamente
menor do que se verifica na OI tipo I. Po-
dem ainda encontrar-se alteraes na
dentinognese o que levou a subdiviso
da OI tipo IV em dois grupos:
A) com dentinognese normal;
B) com dentinognese imperfeita. Nesta
forma em geral a dentio permanen-
te menos afetada.
H grande variabilidade de grau e evolu-
o da osteoporose na OI tipo IV. po- OI com herana autossmica dominante.
ca da primeira fratura a densidade ssea
pode estar diminuda ou normal; medi-
da que evolui com mltiplas fraturas po-
de desenvolver desmineralizao evi-
dente com deformidades48.
As deformidades dos ossos longos e da
coluna so mais freqentes neste tipo do
que a OI tip I, determinando que os pa-
cientes tenham estaturas finais mais bai-
xas. E essas deformidades sseas podem
ser muito graves, semelhantes s da OI ti-
po III, o que dificulta o diagnstico dife-
rencial radiolgicamente.
Estudos genticos
Existem evidncias de transmisso de
pai para filho, comprovando herana au-
tossnica dominante na OI tipo IV48 62.
Em casos familiares com padro de he-
rana claramente autossmica dominan-
te o risco de recorrncia de 50%.
H grande variabilidade clnica intrafa-
miliar neste tipo e isto deve ser lembra-
do frente a casos mais moderados, pois
casos mais graves em futuras gestaes
podem vir a ocorrer. Por outro lado,
quando se trata de caso espordico diag-
nosticado aps cuidadoso exame clnico
dos pais e irmo, o risco de recorrncia
passa a ser muito baixo.
OUTRAS FORMAS DE OI
Alguns pacientes podem apresentar um
quadro clnico de OI, mas associado com ciada com contraturas articulares de he-
outras caractersticas peculiares e por- rana autossmica recessiva.
tanto, no passveis de classificao nas
formas clssicas de OI. Algumas destas si- Aspectos Bioqumicos
tuaes, constantes do Catlogo de A OI constitui-se em uma doena heredi-
Doenas Mendelianas de McKusick, es- tria do tecido conjuntivo caracterizada
to resumidas a seguir: por defeitos na estrutura e na sntese do
colgeno16.
OI COM LESES ESQUELTICAS O avano dos conhecimentos da estrutu-
ATPICAS OU OI TIPO LEVIN ra bioqumica e molecular do tecido
conjuntivo normal, tem permitido uma
Levin & cols.35 descreveram 13 pacientes melhor compreenso e caracterizao
(em trs famlias) com OI, apresentando de diferentes doenas hereditrias bem
leses multiloculares radiopacas ou ra- como a tipificao de vrias alteraes
diotransparentes na maxila e mandbula, que permitem caracterizar diferentes ti-
mas com dentes normais. Os autores su- pos de OI.
geriram tratar-se de uma outra forma de
COLGENO
O colgeno a protena estrutural mais
OI CONGNITA, MICROCEFALIA E CA- importante do organismo; sintetizado
TARATA pelo fibroblasto e representa aproxima-
Buyse & Buli14 descreveram trs irmos damente 30% da protena total do corpo
(dois meninos e uma menina) natimor- humano.
tos ou que morreram logo aps o nasci- A primeira prova de uma alterao do co-
mento. Os pais eram normais e no con- lgeno em doena do tecido conjuntivo,
sanguneos. Os achados clnicos in- foi descrita por Pinnel & cols50 em duas
cluam alm de vrias fraturas sseas, mi- irms afetadas com a Sndrome de
crocefalia e catarata bilateral. O crnio Ehlers-Danlos. Este primeiro defeito
era membranceo e os ossos longos bioqumico do colgeno detectado no
eram encurvados e curtos. A esclertica ser humano, abriu um campo imenso de
era azul em dois dos trs pacientes. Os investigaes.
autores sugeriram tratar-se de uma con- O conhecimento de sua estrutura, bios-
dio de herana autossmica recessiva. sntese e metabolismo vem progredindo
enormemente nos ltimos tempos pos-
OI COMA CONTRATURAS ARTICULARES sibilitando a identificao e a caracteri-
CONGNITAS OU SNDROME DE. zao de doenas de colgeno com base
BRUCK molecular.
Viljoen & cois."5 descreveram cinco pa- O colgeno constitudo por macro mo-
cientes (em trs famlias sem consangi- lculas complexas de diversos-tipos sen-
nidade) que nasceram com contraturas do que cada uma delas o produto de
simtricas nos ps, tornozelos e joelhos. um gene diferente52. Vrias formas so
A esclertica e os dentes dos pacientes conhecidas: h no organismo pelo me-
eram normais. nos onze tipos de molculas de colgeno
Inicialmente foi feito diagnstico de ar- geneticamente diferentes.
trogripose mltipla e os pacientes evo- O colgeno mais abundante o colge-
luiram com mltiplas fraturas e com pre- no tipo I, correspondendo a quase 90%
sena de ossos wormianos. Em uma fa- do colgeno do corpo. Predomina na
mlia apresentaram trs filhos afetados derme, tendes, ligamentos, fascas, va-
(dois meninos e uma menina). sos sangneos e dentina e a forma
Os autores acharam tratar-se da mesma exclusiva encontrada no osso, maduro.
patologia com o relato de um paciente Sua molcula constituda por uma hli-
afetado feito por Bruck em 1897. Sugeri- ce trplice que contm duas cadeias
ram tratar-se de uma forma de OI asso- idnticas de ai, codificadas por um gene
(COL11) localizado no cromossomo 17
e uma cadeia a2, codificada por gene
(COL1A2) localizado no cromossomo 7.
A frmula molecular da cadeia pode ser
representada como gli-x-y, onde x e y so
freqentemente prolina e hidroxipro-
lina, respectivamente.
A presena de glicina para cada 3? poro
inicial da seqncia molecular funda-
mental, pois ela que possibilita a for-
mao da hlice trplice, essencial para a
manuteno dessa estrutura. A presena
freqente de hidroxiprolina na posio y
tambm contribui para a estabilidade da
trplice hlice.
Cada uma destas cadeias contm aproxi-
madamente 1.000 aminocidos em quan-
tidades e seqncias caractersticas.
biossntese destas cadeias envolve a for-
mao das molculas de procolgeno
que contm extenses de comprimento
variveis tanto na posio aminoterminal
como na carboxiterminal e devem ser
clivadas antes da deposio das fibrilas
colgenas nos tecidos. Alm disso, vrios
dos aminocidos so modificados pela
tidroxilao e glicosilao aps sua in- letal*2. A substituio de glicina por argi-
corporao na cadeia polipeptdica.
ESTUDO DE COLGENO NA OI
Na ltima dcada, numerosos estudos
efetuados pela anlise de colgenos sin-
tetizados nas culturas de fibroblastos de
pele dos pacientes vem demonstrando a
presena de vrios e diferentes defeitos.
Os estudos bioqumicos na OI tm de-
monstrado diversas alteraes estrutu-
rais e de sntese principalmente do col-
geno tipo I. Embora as alteraes quanti-
tativas e qualitativas do colgeno tipo I
tenham sido demonstrados em muitos
pacientes e seus familiares h alguns
anos, ainda no possvel a sistemati-
zao dos achados moleculares especfi-
cos para cada tipo de OI: anormalidades
bioqumicas semelhantes podem ser en-
contradas em tipos diferentes de OI e
tahibm num mesmo tipo de OI vrias
alteraes bioqumicas distintas podem
estar presentes (Tabela 2).
A OI em geral resulta de mutaes em
genes que codificam as cadeias de col-
geno tipo I. Existem mais de 20 genes
que codificam a formao de mais de 11
diferentes tipos de colgeno. Estes genes
esto distribudos em mais de 10 cro-
mossomos (Figura 3).
As mutaes que produzem a OI podem
causar a reduo da sntese e da secreo
do colgeno tipo I. A produo diminu-
da do colgeno tipo I, com estrutura nor-
mal, geralmente leva OI tipo I, forma
mais leve. A formao de colgeno com
estrutura molecular alterada leva OI de
evoluo mais grave, at letal, dependen-
do da natureza da mutao, de seu efeito
a nvel molecular, da estabilidade e da
capacidade de alterar a fibrilognese16.
Muitos casos de OI resultam de muta-
es que causam substituio de glicina
pela cistena ou argina. Por exemplo,
substituies de glicina pela cistena pro-
duzem OI tipo II, forma letal, quando a
mutao est localizada dentro dos 300
aminocidos do carboxiterminal, no en-
tanto quando a substituio ocorre pr-
ximo do aminoterminal produz OI no
tpicas de mutaes na maioria de genes
nina em algumas posies prximas do
carboxiterminal produz OI tipo H, forma
letal20. Por outro lado, a mesma substitui-
o em posies ainda mais prximas
do carboxiterminal produz OI tipo IIP8'
68, 69
Em vrios casos de OI, especialmente do
tipo III, no foi possvel detectar um de-
feito no colgeno do paciente. Para isto
foi aventada a possibilidade de ser a mu-
tao de grau mnimo, indetectvel pelos
mtodos habituais40.
As molculas anormais so geralmente
secretadas de maneira menos eficientes
que a normal mas, uma vez secretadas,
podem ser incorporadas dentro da ma-
triz onde provavelmente provocam de-
sarranjos de fibrilas em muitos tecidos.
No osso, desde que as fibrilas incorpo-
ram molculas anormais, pode no ocor-
rer uma mineralizao eficiente para tor-
n-lo normal. Um nmero surpreenden-
temente pequeno de molculas anor-
mais pode provocar a formao de fibri-
las alteradas16.
As anormalidades bioqumicas encontra-
das em diversos tipos de Oi confirmam a
heterogeneidade gentica dessa patolo-
gia. No entanto, at o momento difcil
correlacionar defeitos bioqumicos es-
pecficos com fenotipos clnicos de OI. A
compreenso das conseqncias feno-
de colgeno ainda limitada.
So necessrios avanos na anlise deta-
lhada dos efeitos gnicos na estabilidade
molecular, processamentos intracelu-
lares e interaes sobre componentesJa
matriz ssea.
At onde vai nosso conhecimento, mto- fmur na 17? semana de gestao em um A identificao da mutao possvel
dos bioqumicos e/ou moleculares que feto afetado com OI tipo I. tambm nos casos de OI tipo III e IV atra-
detectam as alteraes citadas nas dife- Em 1982, Chervenak & cois.19 atravs da vs da anlise direta da estrutura gnica
rentes formas de OI no esto, ainda dis- USG, observaram encurtmento e encur- do tecido do vilo coriaP2.
ponveis entre ns. vamento leve de ossos longos em um fe- Ao contrrio das clulas do vilo corial, as
to com OI tipo I estudado entre a 20.a e a culturas das clulas do lquido amnitico
Diagnstico pr-natal 38.a semana de gestao. no so teis para estabelecer o diagns-
Os conhecimentos dos defeitos bioqu- Aylsworth & cois.7 diagnosticaram um fe- tico pr-natal na OI pois a maioria das c-
micos da OI oferecem ainda poucos be- to com OI tipo III, atravs da USG feita *a lulas que crescem no sintetizam colge-
nefcios para os pacientes afetados. A OI partir da 15? semana de gestao e detec- no tipo I normal.
permanece ainda como uma doena in- taram encurtmento acentuado dos f- Em nosso meio, no h possibilidade de
curvel. mures na 19? semana. realizao de estudos moleculares em
A nica rea onde os atuais conhecimen- A sensibilidade do mtodo ultrassono- pacientes afetados por OI e oferecer o
tos da bioqumica molecular beneficiam grfico para diagnstico pr-natal ain- diagnstico pr-natal com anlise bio-
a vida das famlias de pacientes com OI, da insuficiente para alguns tipos de OI qumica do vilo corial.
a do diagnstico pr-natal. leve e moderado (tipo I e IV); apenas 7 a Portanto, na prtica entre ns, recomen-
As tcnicas utilizadas para esse fim so os 28% dos pacientes nessa situao nas- dam-se o mtodo USG seriado associado
estudos radiogrficos do abdome mater- cem com fraturas, freqentemente resul- ao estudo radiolgico confirmatorio, no
no, a ultrassonografia (USG) e a anlise tantes de traumas do parto, o que trans- diagnstico pr-natal da OI.
bioqumica do vilo codal. forma a USG durante a gestao num es-
O diagnstico pr-natal atravs de estu- tudo com grande ndice de falsos negati- Diagnstico Diferencial
dos radiolgicos maternos, atualmente vos. Ao nascimento, as formas graves e letais
em declnio, costumava ser indicado na Portanto nas gestaes de risco (haven- da OI, devem ser diferenciadas de outros
20? semana de gestao. Neste perodo do histria familiar) fecomendam-se es- tipos de nanismos com membros curtos
possvel uma boa visualizao esquelti- tudos ultrassonogrficos seriados para o e particularmente da hipofosfatasia con-
gnita e do nanismo campomlico.
ca do feto e a observao da sua densida- estabelecimento de medidas de compri-
de ssea, da presena de fraturas e de de- mentos dos ossos longos, de suas poss-
formidades sseas. Apesar da carga baixa veis deformidades e fraturas. HIPOFOSFATASIA CONGNITA
de radiao o diagnstico pr-natal atra- A bipsia do vilo corial realizada entre a A hipofosfatasia caracteriza-se-pelos as-
vs desse mtodo atualmente mais res- 9? e a 10? semana de gestao pode ofe- pectos clnicos e radiolgicos semelhan-
trito face ao aparecimento da ultrassono- recer o diagnstico sob o ponto de vista tes ao raquitismo, associado com baixo
grafia. Por outro lado til para confir- bioqumico. nvel srico de fosfatase alcalina. A condi-
mao radiolgica dos achados da USG Atravs da anlise do colgeno tipo I pro- o pode ser classificada de acordo com
servindo como um suporte diagnstico. a idade e gravidade, sendo assim cong-
duzido pelas clulas fetais do vilo corial nita, juvenil, tarda e adulta88.
A fetoscopia utilizada em outras pocas pode-se excluir o diagnstico ou identi- forma congnita muito grave e quase
atualmente em desuso face ao alto risco ficar o feto afetado22.
bem como a sua baixa eficincia. sempre letal. O estudo radiolgico mos-
Nos casos espordicos de OI, funda- tra anormalidades esquelticas marcan-
Atualmente a ultrassonografia seriada mental para aconselhamento gentico, o tes, com ossificao pobre do esqueleto
entre a 14? e a 20? semana de gestao, estudo bioqumico no paciente e seus com cabea membrancea, membros
o mtodo de excelncia indicado para o progenitores, pois o diagnstico pr- curtos com deformidades e matfises ir-
diagnstico pr-natal42. natal possvel, somente quando o de- regulares. Mltiplas fraturas e encurva-
O diagnstico da OI foi possvel nas for- feito bioqumico reconhecido no pa- mento dos ossos longos so caracters-
mas grave (tipo II) e moderada (tipo III), ciente e/ou num dos progenitores. ticas clnicas presentes na hipofosfatasia
atravs de USG, aps a 25.a semana de possvel diagnosticar o feto afetado congnita, semelhantes quelas observa-
gestao conforme relato de vrios tra- com OI tipo I, quando o colgeno tipo I das na OI. Em todas as formas de hipo-
balhos41. se encontra reduzido nas culturas de c- fosfatasia o nvel srico de fosfatase alca-
Nos fetos com OI tipo II, forma letal, o lulas de vilo corial. lina est muito reduzido. tambm en-
diagnstico atravs de USG possvel Em casos de OI tipo II, a identificao do contrada a excreo urinaria aumentada
mesmo antes da 20.a semana de gestao colgeno tipo I anormal pode ajudar o de fosfoetanolamina. A hipercalcemia es-
observando encurvamentos deformi- diagnstico e possvel tambm reco- t presente em alguns casos. Estas altera-
dades sseas dos ossos longos70. nhecimento de mutao de ponto ou de es constituem os parmetros impor-
Rumack & cois.57 detectaram fratura de deleo123. tantes para diferenciao diagnostica
com OI. A hipofosfatasia congnita
uma patologia gentica de herana au-
tossmica recessiva.
NANISMO CAMPOMLICO
um nanismo grave, caracterizado ao
nascimento por encurvamento de ossos
longos, particularmente de tbias e pela
presena de outros defeitos esquelticos
e extraesquelticos. Qs afetados apre-
sentam geralmente fenda palatina, mi-
crognatia, face achatada e hipertelo-
rismo. As outras alteraes esquelticas
incluem a hipoplasia de escpulas, ano-
malias costis, alteraes de coluna e de
pelve. A maioria dos pacientes morrem
no perodo neonatal por dificuldade res-
piratria. Apesar do encurvamento e do
encurtamento de ossos longos serem
muito semelhantes aos observados na
OI, nesta condio no ocorrem fraturas.
uma doena gentica de herana autos-
smica recessiva.
Nas formas moderadas de OI, o diagns-
tico diferencial deve Ser feito com outras
causas de osteosporose na infncia, sen-
do as principais a osteosporose juvenil
idioptica e o raquitismo resistente vi-
tamina D.
OSTEOSPOROSE JUVENIL IDIOPTICA
uma condio rara cuja etiologa no (1985), observaram 6 casos em uma fa-
est esclarecida. Geralmente manifesta-
se no perodo pr-pbre e sua evoluo OI, associada cegueira e designaram de Propostos a partir da observao de que
auto-limitada com remisso em um
perodo de cerca de 5 anos. O estudo ra-
diolgico mostra o esqueleto desmine-
ralizado, com encurvamente de ossos
longos, semelhantes aos que ocorrem na
OI. No entanto os ossos wormianos no
esto presentes. As concentraes sri-
cas de clcio so persistentemente bai-
xas nesta patologia11.
RAQUITISMO RESISTENTEVITAMINAD
Raquitismo resistente vitamina D ou hi-
pofosfatemia familiar caracteriza-se pe-
los aspectos clnicos e radiolgicos mui-
to semelhantes s outras formas de ra-
quitismo.
As manifestaes clnicas so muito va-
riadas e as alteraes sseas surgem
quando a criana comea a andar. O es-
tudo radiolgico mostra desminera- Tratamento
lizao ssea, os ossos longos, principal-No existe tratamento especfico para
mente dos membros inferiores, so en- correo dos defeitos bsicos bioqumi-
curvados com metfises irregulares e em cos da OI.
forma de taa.
A concentrao srica de fsforo consis-Entretanto melhorou muito o prognsti-
co dos pacientes face maior eficincia
temente baixa e, na fase ativa, o nvel de
fosfatase alcalina pode estar aumentado. do tratamento das infeces respirat-
rias assim como melhoria da assistn-
Esta patologia constitui um exemplo
clssico de herana ligada ao X dominan- cia ortopdica.-Embora a sobrevida dos
pacientes tenha aumentado considera-
te. Por outro lado h relatos de casos da
herana autossmica recessiva47. velmente, a qualidade de vida dos mes-
mos ainda precrio do ponto de vista
AS outras causas raras de osteosporose, tais
funcional.
como a tiriotoxicose e a Doena de Cu-
shing, so facilmente diferenciadas da OI.Existem mltiplas formas de tratamento
que tem sido testadas, sem sucesso, in-
SNDROME OSTEOSPOROSE- cluindo vrios medicamentos, diferentes
PSEUDOGLIOMA
dietas e suplementaes vitamnicas. No
entanto, nenhum deles tem podido mos-
A sndrome osteosporose-pseudoglioma trar eficcia comprovada. Muitos traba-
caracterizada pr osteosporose gene- lhos mostram efeitos positivos de me-
ralizada com fraturas e deformidades de lhora enquanto outros tem resultados
ossos longos e da coluna acompanhada opostos. Parece que os resultados positi-
de vrias anormalidades dos segmentos vos na realidade devem-se ao efeito pla-
anterior e mdio dos olhos. As alteraes cebo, temporrio, das teraputicas indi-
oculares incluem microftalmia, macro- cadas. Na maioria desses esquemas pro-
crnea, opacidade corneana e atrofia de postos observam-se tambm efeitos ad-
ris. Manifesta-se inicialmente como versos e no possvel comprovar-se ob-
pseudo tumor (pseudoglioma) nos jetivamente seus benefcios reais3 4.
olhos. O retardo mental, a hipotonia e a
hiperextensibilidade articular so mani- A seguir alguns dos medicamentos que tm
festaes variveis. Beighton & col. sido utilizados como tratamento da OI:
mlia apresentando quadro clnico de 1. HORMNIOS SEXUAIS
incio a condio como forma ocular de na puberdade ocorre uma diminuio
OI. No entanto, o mesmo autor reconhe- na incidncia de fraturas, ocorrendo um
ceu em 1986, que esta "forma ocular de aumento das mesmas, aps a menopau-
OI" ou sndrome da osteosporose-pseu- sa. A administrao de estrgenos ou an-
doglioma uma patologia distinta da OI drgenos entretanto no resultou nos
e para ela sugeriu herana autossmica efeitos esperados como tambm produ-
recessiva. ziu efeitos indesejveis.
SNDROME DA CRIANA ESPANCADA 2. FLUORETO DE SDIO
Na prtica peditrica, a Sndrome da Sua administrao promoveu uma dimi-
Criana Espancada deve ser lembrada nuio de fraturas em alguns pacientes, a
em crianas com fraturas mltiplas. Em curto prazo; esses resultados entretanto
geral acompanhada de evidncias de no se prolongaram. Acredita-se que o
traumas tambm nos tecidos moles e as fluoreto de sdio inicialmente promova
fraturas ocorrem mais nas metfises de aumento da densidade ssea (perodo
ossos. A ausncia de ossos wormianos, em que diminuem as fraturas), e que a
de esclerticas azuis ou de dentinog- mdio prazo leve a uma depresso na
nese imperfeita pode facilitar o diagns- formao do colgeno dificultando a or-
tico diferencial com a OI. ganizao e a mineralizao ssea.
3. XIDO DE MAGNESIO
Partindo do principio que colgeno do
osso dos pacientes com OI pudesse ini-
bir o processo de calcificao sse in vi-
tro e que o xido de magnesio inibiria
essa inibio, Solomons & cols.66, propu-
seram sua utilizao. Estudos efetuados
falharam em demonstrar os efeitos ben-
ficos esperados.
4. CALCITONINA
Por entender que a calcitonina inibe a
reabsoro ssea ao mesmo tempo que
promove um aumento da massa ssea to-
tal, Castells & cois.18 propuseram sua ad-
ministrao a longo prazo. Os resultados
entretanto no foram benficos como se
esperava.
5.VITAMINA D
Foi usada inicialmente por Griffith27 em
1897 e mantida por muito tempo como
medicamento preconizado. Seu uso total
foi benfico para aqueles pacientes que
apresentavam raquitismo associado e
seu efeito adverso foi notado por vrios
autores.
Portanto, nenhum medicamento ainda
foi suficientemente convincente para
uso definitivo do tratamento da OI. A
nica recomendao atual de uma die-
ta balanceada contendo as necessidades
dirias mnimas de vitaminas.
TRATAMENTO ORTOPDICO
Visa a correo das deformidades sseas
em benefcio da funcionalidade motora;
depende portanto do nvel de acometi-
mento, gravidade e da faixa etria em
que se encontra cada paciente.
Normalmente, fraturas sseas recentes
no exigem abordagem diferente da
usual uma vez que nos pacientes com OI
a consolidao de fraturas ocorre num
prazo normal de duas semanas. Reco-
menda-se entretanto que o perodo de
imobilizao seja restrito ao mnimo in-
dispensvel visando a profilaxia do agra-
vamento da osteosporose.
Nos pacientes com avanados graus de
deformidade sseas podem ser teis
procedimentos cirrgicos que benefi-
ciem pelo realinhamento sseo, a vida
funcional dos mesmos. Alm desses pro-
cedimentos podem ser oferecidos vrios
tipos de aparelhos ortticos que auxi-
liam a superao das dificuldades funcio-
nais decorrentes da presena de algumas
deformidades.
A deciso de opo por procedimentos
cirrgicos ortopdicos, no entanto, sem-
pre deve levar em conta os riscos ineren-
tes a esse procedimento que, nos pacien-
tes OI, costumam ser maiores.
Com relao cifoescoliose o tratamen-
to cirrgico da mesma tem sido questio-
nado13.
CUIDADOS GERAIS
Os pais de pacientes com OI desde o in-
cio devem ser orientados em relao ao
manuseio, posicionamento, transporte e
alimentao de seus filhos.
importante que as crianas sofram mu-
danas de posio freqentes, que a ma-
neira de vesti-las e despi-las seja facilita-
da, e que pela inapetencia freqente, re-
cebam dieta fracionada, sem esquecer
de um aporte hdrico regular com profi-
laxia da obstipaao intestinal e desidrata-
o. No se deve esquecer da orientao
em relao higiene dentria bem como
de visitas regulares a dentistas, visto que
alta a incidncia de cries e ocorrem
quedas precoces decorrentes da fragili-
dade dentria.
A fisioterapia sob a forma de hidrotera-
pia pode ser til para promover o forta-
lecimento muscular.
Na adolescncia deve-se estar atento ao
desenvolvimento de hipoacusia que me-
rece uma abordagem particular poden-
do o paciente beneficiar-se da colocao
da prtese auditiva.
As crianas com OI devem ser estimula-
das e devem receber uma educao ade-
quada visando o mximo de desenvolvi-
mento intelectual e acadmico.
O suporte psicolgico e a estimulao
so imprescindveis; muitos pacientes
podem tornar-se capazes de adaptar-se a
seus problemas e ter uma vida produtiva,
independente e til, pela superao e
adaptao s suas dificuldades.
Dados epidemiolgicos na OI
37
Na experincia de McKusik , a OI s
perde para a Sndrome de Marfan, a mais
freqente das doenas do tecido conjun-
tivo de carter hereditrio. A OI tambm
no apresenta distribuio preferencial
de cor, sexo e origem tnica.
No Japo foi estimulada uma prevalncia
ao nascimento (vivos e natimortos) de
2,3/100.000; na Sucia de 4/100.000; na
Alemanha de 4,7/100.000; na Austrlia de
3,4/100.000 e na Inglaterra de 6/100.000.
Nbrega & cols.43 em seu trabalho "An-
tropometra, Patalogias e Malformaes
Congnitas do Recm-Nascido Brasileiro
e Estudos de Associao com Algumas
Variveis Maternas", realizado em
101.126 recm-nascidos vivos, encontra-
ram seis casos de OI. A pesquisa foi feita
em vrios hospitais e maternidades loca-
lizadas nas capitais de todos os estados
brasileiros, no perodo de um ano, de
1978 a 1979.
Oriolo & cols.46, em um estudo que obje-
tivava encontrar as taxas de prevalncia
ao nascimento, de displasias esquelti-
cas que podem ser reconhecidas no pe-
rodo neonatal, detectaram 15 casos de
OI entre os 349.470 nascimentos (vivos e
natimortos) analisados. Essa pesquisa foi
coordenada pelo ECLAMC (Estudo Cola-
borativo Latino-Americano) e abrangeu
26 hospitais 'de 20 diferentes cidades em
9 pases sulamericanos (Argentina, Bol-
via, Brasil, Chile, Colmbia, Equador,
Peru, Uruguai e Venezuela) no perodo
de 1978 a 1983.
ESTUDOS DA OI NO BRASIL
Em nosso meio so escassos os trabalhos
versando sobre OI. Os trabalhos a seguir
enumerados foram localizados em uma
pesquisa que compreendeu o perodo
de 1980 a 1990.
Marcondes39 apresentou seis casos de OI
com dados clnicos e radiolgicos e fez
uma reviso da patologia. Classificou
seus casos segundo os critrios de
Silllence & cois.*0.
Em 1984, Okumura & cais/4 descreve-
ram aspectos ultrassonogrficos de um
feto com OI. O diagnstico foi efetuado
na 30? semana de gestao pela observa-
co de desproporo da cabeia em rela-
o ao'tronco e a presena de membros
encuitados. A presena de fraturas, asso-
ciada aos demais dados clnicos, permi-
tiu aos autores definir o diagnstico de
OI tipo II no feto.
Omati & Chaves45, relataram o caso de
um feto com OI tipo II diagnosticado pe-
la USG de rotina, 28.a semana de gesta-
o. Observaram ossos com ecogenici-
dade globalmente reduzida e fratura em
um dos rdios.
Um paciente de 9 anos com uma forma
grave de OI foi relatado por Kruel &
cois.28: apresentava dentinognese im-
perfeita e deformidades sseas acentua-
das. Os autores no classificaram o caso
apresentado.
Em 1987, Pradela & Arajo51 descreve-
ram um paciente de 45 anos, com OI tipo
I, que apresentou sinais neurolgicos
(desequilbrio, ataxia e incordenao
motora) decorrentes de invaginao ba-
silar, uma complicao rara da doena.
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Aceito para publicao em
10 de agosto de 1992.
Endereo para correspondncia
Dra. Chong Ae Kim
Instituto da Criana
Av. Dr. Enas de Carvalho Aguiar 647
So Paulo-SP-05403