Serie Oxtord de Quimica Estereoquimica y Mecanismos David Whittaker EDITORIAL EL MANUAL MODERNG, S. A. di oISerie Oxford de Quimica Supervisada por P. W. Atkins, J. S. E. Holker y A. K. Holliday Estereoquimica y Mecanismos. Por D.Whittaker La estereoquimica y los mecanismos estan intimamente ligados de suerte que el autor explica racionalmente este vinculo. Co- mienza con la discusion de las relaciones espaciales y la quiralidad de las moléculas organicas. En seguida trata la conformacién de sistemas aciclicos y ciclicos y explica la interaccién entre las con- formaciones rigidas y flexibles. Las condiciones estereoelectréni- cas de las reacciones se estudian en detalle, con capitulos sobre adicién sin y eliminaci6n anti y substitucién (destacando la par- ticipacién de grupos vecinos). El autor supone un conocimiento elemental de los mecanismos de reaccién, pero no de estereo- quimica. Propiedades Inorgdnicas de los lones en Solucién. Por G. Pass Entropia y Niveles Energéticos. Por R.P.H. Gasser Termodinai Quimica Basica. Por £.B. Smith Tabla Peridédica de los Elementos. Por R.J. Puddephatt Forma y Estructura de las Moléculas. Por C.4. Coulson Quimica de los Elementos de Transicion Por A. Earnshaw y T_J. Harrington Mecanismos de las Reacciones Organicas Por Richard A. Jackson Jones en Solucién: Introducci6n a la Electroquimica Por J. Robbins El Quimico en la Industria: Administracion y Economia Por MII. Freemantle Quelacién de Metales: Principios y Aplicaciones Por C.F, Bell ChEstereoquimica y MecanismosSerie Oxtord de Quimica Supervisada por P.W. Atkins, |.S.E. Holker y A.K. Holliday Estereoquimica y Mecanismos por DAVID WHITTAKER Universidad de Liverpool Traducido por Dra. Martha Albores de V. Revisado por Quim. Gustavo Garduiio S. oH EL MANUAL MODERNG, 5. A. Mexica 17, D. F. 1977Tintlo original de ta obra Steceachemistry and Mechanism ©1973 Oxford University Press Estereoquimica y Mecanismos O19 Editorial El Manual Modemo, S.A. ‘Av. Sonora 206, México 11,D.F. Miembro de 1a Cimara Nacional dela Indusiria Editorial, Reg. nim. 39 Impreso en México en los tatieres de Litogréfica Maica, Paz Montes de Oca No. 48 México 13,D.F. ‘Thaje (en miles) 1/77 Serie MT 64 ‘Todos las derechos reservados. Ningona parte de esta publicacién puede ser reproducida, almace- nada en sistemz alguno de tarjetas perforadas o transmitidas por otro medio, electrénico, mecdnico, fotocopiador, regisirador, ete., sin permito por eserita de la editorial, All rights mecerved ‘No part of this publication may be reproduced, stored in a retrieval system ‘or transmitted, in ny form or by any means, electronic, mechanical shotocopying, recording or otherwise, without germission in writing trom he publisher. Edicorial £1 Manuat Moderno, S.A.PREFACIO Este libro es una introduccién a la estereoquimica. Estudia pri- mero jas evidencias acerca de la forma de moléculas simples que pue- den derivarse por métodos fisicos, como la espectroscopia. Se usan después las formas conocidas de esas moléculas para entender las condiciones estereoelectrénicas de las reacciones, y, por Ultimo, se usan reacciones con condiciones estereoelectronicas conocidas para entender la forma y flexibilidad de otras moléculas. Los aspectos estereoquimico y mecanistico del tema pueden, por tanto, desa- rrollarse simultaneamente, que es la forma en que originalmente surgicron. Este libro esta disefiado para estudiantes de Quimica. Se espera que el lector tenga conocimientos previos de mecanismos de reaceiOn, pero no de estereoquimica. Se intentd que los problemas de cada capitulo fueran adecuados al nivel del capitulo, al principio variando de ejercicios simples hasta pregumias de nivel “Grado de Honor” al final. Lay preguntas més dificiles se basan en investigaciones publicadas y en esos casos se da la referencia para que el lector pueda corroborar sus respuestas. El autor agradece al editor de Ia setie, Dr. J.S.E. Holker, sus con sejos y la ayuda que le fue proporcionada en todas las etapas de pre- paracién de este libro, David WhittakerPROLOGO Los origenes de los estudios sobre Estereoquimica son tan anti- guos como la Quimica Orgénica misma, En 1874 JH. van’t Hoff pudo deducir una distribucién tetraédrica de [as valencias del dtomo de carbono saturado, basdndose en los trabajos cl4sicos de Pasteur. La Estereoquimica surgié inicialmente como resultado del estudio de productos naturalcs, la mayoria dc las cuales conticnen contros asimétricos. Pero después de la 2a. Guerra Mundial, el desarrollo del tema fue muy rdépido, por la determinacién de las configuraciones relativas y absolutas de algunos productos naturales muy importan- tes, y por la evolucién de métodos fisicos modernos. En’ 1950 hubo un cambio fundamental en el pensamiento este- reoquimico, como resultado de ta formulacién de principios confor- macionales, debida a D.H.R. Barton. Estos principios condujeron a la racionalizacién de reacciones quimicas en términos de la relacién espacial entre los centros reaccionantes en el estado de transicién y ahora son el centro del entendimiento de los mecanismos de reaccién. Las consideraciones estereoquimicas son vitales en el desarrollo de la Biologia Molecular y de la Bioquimica modemas debidas al entendi- miento de los factores estereoquimicos involucrados en las reacciones mediante enzimas de los organismos vivos. La presente imagen de Ja Estereoquimica es la correspondiente a un desarrolio muy légico. EI libro ilustra ef entendimiento de los me- canismos de reaccion y es-una introduccién util al tema para estudiantes de quimica Orgdnica y Bioquimica. Los estudiantes que deseen profundizar en el estudio de los meca- uisuies de ivavcidu, deben Tec: “Lulivduaidn al estudio de los uie- canismos de las reacciones orginicas” de R.A. Jackson, y los interesados en Bioquimica deben considerar el libro “Los mecanismos de reaccién en Bioquimica”, ambos libros de la Serie Oxford de Quimica. JS.E. HolkerCapitulo 1. Capitulo 2. Capitulo 3. CONTENIDO Quiralidad. 6.0.2... 1 Representacién de estructuras tridimensivnales, 1 Isomeria dptica, 2 Elementos de simetria, 3 Proyecciones de Fischer, 6 Tupurtaucia de la configuravion absoluta, 8 . Racematos, 10 Detecci6n de la quiralidad, 11 Moléculas que contienen mds de un carbono asi- métrico, 13 Asimetria de atomos diferentes del de carbono, 16 Prodlemas, 17 Reacciones de las moléculas quirales. . . . . . 19 Substituci6n en un dtomo de carbono asimétri- co, 19 Reaeciones de carbaniones, 28 Reacciones por radicales libres, 30 Reaceiones de moléculas que contiener. més de un centro asimétrico, 31 Sintesis asimétrica, 32 Problemas, 34 Conformaciones de sistemas aciclicos.......... 36 Rotacion restringida en sistemas saturados, 40 Corformaciones del etano, 41 Conformaciones del butano, 44 Origen de la energia conformacional. 46 Evidencia espectroscépica de las conformaciones preferentes, 47 Confommacién y reacciones quimicas, 5? Isomeria Aptica resnitante de ta rotacidn restrin. gida, 56 Problemas, 58Capitulo 4, Conformacién de sistemas ciclicos...........- 60 Ciclohexano, 60 Ciclohexanos monosubstituidos, 65 Ciclohexanos disubstituidos, 66 Anillos fusionados, 70 Problemas, 72 Capitulo 5. Estereoquimica en las reacciones de adicién. . . . . . 73 Adici6n electrofilica, 73 Adicidn motecnlar, 82. Problemas, 84 Capitulo 6. Estereoquimica de las reacciones de eliminaci6n... 86 Direccion de la eliminavion, 89 Eliminaciones anti y sin, 91 Eliminaciones piroliticas, 96 Problemas, 97 Capitulo 7. Efectos estereoquimicos de la substitucién nu- Cleofilica, 66... e ec eee eee eee 100 Substitucién bimolecular, 100 Substitucién unimolecular, 102 Participacién de grupos vecinos, 102 Estudios espectroscépicos de los iones carbo- nio, 110 Analogias bioquimicas de lz participacién de gru- pos vecinos, 111 Problemas, 113 Espectro infrarrojo del 1,2-dibromoetano. ............---. 115 Variacién de la diferencia de energia libre normal . 116 Bibliografia 00. cece eee e nent tence eee 117 Indice. ee eee 1211. QUIRALIDAD REPRESENTACION DE ESTRUCTURAS TRIDIMENSIONALES Todas las moléculas tienen estructuras tridimensionales pero, por conveniencia, es comun representarlas en dos dimensiones. Esta representacién proporciona una imagen bastante apropiada de mo- Iéeulas como el benceno (1) y el etileno (2) en las cuales todos los enlaces de los dtamas de carhann eon hibridacidn sp? estén en un plano, o en e] acetileno (3) en el que los 4tomos de carbono tienen hibridacion sp. atomos de carbono con hi- Noe” bridacién sp*, moléculas planas yooOoN 1 2 H-C=C—H 3 Atomos de carbono con hibridacion. sp, molécula lineal Cuando intervienen dtomos de carbono con hibridacién sp* cuyas valencias, cn cl caso de moléculas simétricas, cstan dirigidas hacia los vértices de un tetraedro y forman 4ngulos de 109° 28' entre si, la representacién bidimensional es inadecuada. Para obtener una nocién exacta de la estereoquimica de estas moléculas es necesario utilizar modelos tridimensionales. La estereoquimica, el estudio de Jas formas moleculares y el modo en que las reacciones quimicas [as afectan, sdlo puede apreciarse completamente utilizando modelos moleculares,2 Quiralidad {Capttulo I} Desafortunadamente, el medio de comunicacién con que se cuenta es una pagina bidimensional de un libro. Si se quiere aprovechar este wediv, ey uccesmiv intiuducis uta iepiesentacion convencivual ar- bitraria de la tercera dimension; ver (4) y (5): comtimmente se utiliza Ia convencion que se muestra en (4): R', R? Rt I I RPC. RIC WN: ue R R R R? 4 5 R? y el dtomo de carbono central C estén en el plano del papel; R? os- ta detris de dicho plano y R* al frente de 61. La representacién (5) se utiliza Gnicamente cuando es necesario ilustrar un enlace parcial mediante una linea punteada; en estas circunstancias, el enlace de un grupo que esté por debajo del plano del papel (en este caso R®) se representa por una cufia invertida. ISOMERIA OPTICA Si los cuatro grupos que estén enlazadas a un dtomo de carbono con hibridacién sp? son diferentes, se dice que es un dtomo de car- bono asimétricamente substituido; o simplemente se llama dtomo de carbono asimétrico. Existen dos maneras de distribuir los cuatro grupos alrededor del tomo de carbono; estas distribuciones, como se muestra en (6) y (7) son imagenes especulares. Como las distri- ‘buciones no son superponibles, R R! | I RRC COR? YN, ON R K x R 6 7 deben representar un par de isomeros. Este tipo de isomeria se co- noce como enantiomeria o isomeria 6ptica, pues la forma en que losQuiralidad 3 isémeros se identifican mas facilmente es que uno de ellos desyfa el plano de Ja luz polarizada en un plano hacia la izquierda y el otro hacia fa -derecha, En fa mayoria de Jos casos, los isomeros 6pticos no pueden diferenciarse por otras propiedades; tienen puntos de fusién, puntos de ebullicién y solubilidades idénticas sin embargo, algunos pares de is6- meras Apticas tienan olores diferentes; por ejemplo, el (—) mentol tiene el olor fresco de la menta, en tanto que el (+} mentol huele a mosto; la (+) carvona hucle a alcarabea, on cambio el isémero (-) tiene olor a yerbabuena; el (+) limoneno tiene olor a naranjas y el (~) limoneno a limones, ELEMENTOS DE SIMETRIA Ef fenémeno de rotacién del plano de la luz polarizada se conoce como actividad éptica. Una molécula que presenta actividad éptica O que puede “‘resolverse’’ en antipodas dpticos, se conace como molé- cula quiral; una que no presenta actividad dptica sera una molécula aquiral. En general, aunque no sicmpre, una molécula quiral contiene por Jo menos un dtomo de carbono asimétrico; la actividad éptica también se debe a la falta de simetria molecular. Algunas moléculas que no tienen un dtomo de carbono asimétrico, como algunos bifenilos, pue- den ser 6pticamente activas. Estas se estudiaran en el capitulo 3. Existen dos definiciones de quiralidad: una molécula es quiral si no puede superponesse con su imagen especular o iambién'si la molé- cula no tiene un eje alterno de simetria, Estas detiniciones son esen- cialmente idénticas. La primera representa una imagen grafica, ta se- gunda una forma mds matemética. La primera definicién puede verificarse de inmediato con un juego de modelos moleculares y un espejo, pera la segunda debe implemen- tarse con una definicién de “eje alterno de simetria’’: se dice que una molécula tiene un eje alterno de simetria de orden x, si contiene un eje tal que la reflexion de la molécula en un plano perpendicular al eje, seguida de una rotacién de 360°/n sobre el eje, conduce a una distribucién de los dtomos en el espacio idéntica a la original, Esta definicién, aparentemente complicada, se ihustra con el sans 1, 3,-diclo-4 Quiralidad (Capitulo 1) Eje ot Reflexidn de un plano perpendicular at eje H cl ' Ejo cl cl Rotacién 180° | sobre el eje Eje cl al ! Fig. 1-1. Demostracién de la existencia.de un eje binario alterno de simetria del trans-1 -,3-diclorobutano. rociclobutano, que tiene un eje alterno de simetria de orden 2 (fig. in Este ejemplo simplifica la comprensién de la definici6n de un eje alterno de simetria, pues no es posible la rotacién libre sobre nin- gain enlace carbono-carbono. Sin embargo, el ejemplo (8), puede cambiar su simetria por rotacién sobre un enlace carbono-carbono. En este tipo de molécula se supone que la rotacién se efectiia libre- mente, de suerte que la molécula tiene un eje binario de simetria y ea aquiral, a pesar de que posee dos dtomos de carbono asimétricos.Quiralidad J Se habrd advertido que la molécula precedente tiene un centro de simetria, en este caso, el centro del anillo. Un centro de simetria siem- pre es un eje binario de simetria. Un plano de simetria siempre es equi- valente a un eje alterno de simetria. El ejemplo (9) muestra una molé- cula con un plane de simetrfa. Una moléeula quiral, como cl écide lictico (10), no pucde super- ponerse con su imagen especular por rotacién sobre cualquiera de sus ejes. if HO---C rN H CO,H 10b reflexion6 Quiralidad {Capitulo 1} PROYECCIONES DE FISCHER Las representaciones con lineas punteadas y cufas proporcionan un método excelente para simbolizar moléculas simples con un solo carbono asimétrico. Puede aplicarse facilmente a moléculas con dos ftamns de carhana asimétricas, perm se complica demasiado si se aplica a moléculas con muchos centros asimétricos, como los azuicares. Por esta razén, la proyeccién de Fischer de la formula tridimensional comtnmente se utiliza para representar la estereoquimica de molé- culas que tienen varios 4tomos de carbono asimétricos. Segin esta conyencién, la férmula tridimensional (10a) primero se hace girar de manera que dos grupos estén por encima del plano del papel y dos por debajo (11). En seguida. Ja molécula se representa por dos li- meas que se intersecten perpendicularmente, el dtomo de carbono central aunque no se ilustre, es el punto de interseccién de las dos lineas. Asi, los substituyentes que se encuentran por encima del plano del papel esidn unidus a la linea hurizuutal y los que estén por debajo del plano del papel a Ia linea vertical. Convencionalmente, la proyeccién se construye de modo que la cadena de dtomos de car- bono més larga de la molécula sea vertical. Por lo tanto, 1a proyec- cién de Fischer del dcido lictico puede representarse como en la fér- mula 12. CH, CH, CH; bon = H+¢-—0H = H OH HO.C) “H ¢O,H CO.H Wa i 12 Fl intercamhia de dos grupos cualesquiera de esta proyeccién, conduce a la imagen especular de la original. El intercambio de un segundo par de grupos conduce a la molécula original, aunque el orden de los grupos sea diferente af de la proyeccién original. Esto puede ilustrarse efectuando dos rotaciones de ios grupos de la proyeccion del gliceraldehido, ver fig. 1-2. En este caso, (13) y (15) representan el mismo isomero Optico y (14), su imagen especular. Con este, se tiene una manera conveniente de representar la dis- tribucién de los grupos substituyentes alrededor del dtomo de carbonoQuiralidad 7 CHO CHO Guo HO——H = HO™¢-—5H = CoH : y™ CH,OH CH,OH HOH,C OH Ba 13b Be 4 Ou OH OH OHC—+-H = OH CH = A CH,OH ¢H,OH HOH,C’ “CHO 4a 14 Ide 1 CH,OH CH,OH HOH OHC—{-H = OHC™¢-4H = CoH i c™ OH OH HO CHO 15a 15b 15e Fig. 1 2. Demostracién del efecto de intercambiar dos grupos cuales- quiera de un dtomo de carbono asimétrico en una proyeccién de Fischer. central. Uno de estos isémeros hard girer el plano de 1a luz polariza- da en un plano en el sentido de las manecillas del reloj 0 direcctén po- sitiva, en tauly yuc cl ulke lo hard en sentido contrario o direccién negativa. Sin embargo, permanece sin resolver el problema de decidir cual es la estructura real del isémero quo hace girar a la Inz en sentido de las manecillas del reloj y cuél la del isémero que lo hace en sen- tido contrario. Las reacciones quimicas no ayudan pues ambos isd- meros reaccionan de manera idéntica. El problema puede resolver- se mediante técnicas cristalogedficas de rayos X. Por este medio, se demostré que el (+) gliceraldehido tiene la configuraci6n absoluta 16a, la cual se representa convencionalmente como (16b). Al (+)- gliceraldehido se le asigné la configuracién D on tanto que al ( )- gliceraldehido, la configuracién L.8 Quiralidad (Capitulo 1) CHO que OH = CoH ~ CH,OH HO’ CH,OH 16a 16 D-(+)-gliceraldehido IMPORTANCIA DE LA CONFIGURACION ABSOLUTA No es prictico aplicar técnicas de rayos X al estudio de cada molécula opticamente activa. Por tanto, la mayoria de las confi- guraciones se refieren a la del gliceraldehido mediante cortelacio- nes quimicas. La correlacién de configuraciones por reaccién qui- mica depende del hecho de que si un compuesto como el gliceral- denido experimenta una secucucia Ue wwaveivues, ev la que ainguno de los cuatro enlaces del carbono asimétrico se rompe, el producto tendra la misma configuracién que el gliceraldehido de partida, ver Ja ecuacién 1-1 CHO CO,H Hu OH > > H HH d-l CH,OH Hy D+)gliceraldehido Acido D{—Hlactico Al efectuar estas reacciones, cambia el signo de rotacién de la mo- Yécula, aun cuando no haya sido afectada la configuracién del carbono asimétrica. Esto es un hecho bastante comin; CHO CO,H HO H — HO. H a2) H,OH CH,OH L{-}gliceraldehido Acido L-(-}-glicérico existe una correlacién simple entre la configuracién y la actividad Gpti- ca. En ciertos casos, por ejemplo, en la oxidacién del (—)-gliceraldehidoQuiralidad 9 a (-hacido glicérico (ecuacién 1-2), el signo de rotacién puede con- setvarse, Aunque es posible representar la configuracién absoluta de muchos compuestos utilizando las proyecciones de Fischer, es oportuno tener una convenci6n que no requiera de formulas complicadas. El medio que generalmente se adopta, os ol sistema R, 9. Eu este sisteae, lus cuatro substituyentes del carbono asimétrico, A, B, C y D, se colocan en secuencia prioritaria, segtin jas reglas que se mencionan en seguida. El substituyente de menor prioridad, D, se sittia por debaio del plano del papel; sila secuencia de prioridad deczeciente A, B, C sigue el sen- tide de las manecillas del reloj, el isémero tiene la configuracion R (17), si sigue Confi iguracion R coneunt Ss el orden contrario, el isémero tiene la configuracién S. Una molécula R puede tener una configuracién D o L. Las regles de prioridad son: 1, Si los cuatro substituyentes son dtomos, el de mayor ntimero atémico tiene la mayor prioridad. porejem, *-F < -Cl<-Br CHO CHO CHO CHO H OH HO H HO: H H ‘OH H ‘OH HO: H H ‘OH HO. H CH,OH CH,OH CH,OH CH,OH (>) erilivsa (4) etitiusa (7) Geosa (+) uvcosa 19a 19b 19¢ 19d son imagenes especulares y, por tanto, isomeros opticos de una sola substancia, al igual que 19¢ y 19d. Sin embargo, al comparar las treo- sas con cualquiera de las eritrosas se advierte que, aunque son este- reoisémeras, no son imagenes especulares. Estos estereoisémeros, que no son imagenes especulares una de otro, se aman diastereoisémeros.,14 Quiralidad (Capitulo 1} A diferencia de los enantiémeros, los diastereoisémeros difieren uno de otro en sus propiedades fisicas y quimicas. La tieosa y la erileusa son gjemplos puiliculasnente iopurtantes, de este tipo de isomeria, pues sirven de base para la nomenclatura de pares de diastereoisémeros que tienen un grupo similar por cada dtomo de carbono asimétrico. Un compuesto eriiro se define como aquel en el que los grupos semejantes estén del mismo lado en Ja proyeccién de Fischer (20) y un compuesto #reo es aquel en el que los grupos seme- jantes‘estdn en lados opuestos en la proyeccién, 21. Un ejemplo ilus- R R ——b a——b a——e c——a Rt Rr! eritra ireo 20 21 CH, CH, H——OH HO——H H——Ph H——Ph H, CH, eritro 3-fenil- treo 3-fenil- 2-butanol 2-butanol 2a 22b trativo es el de los 3-fenil-2-butanoles (22). Cuanda los substituyentes de los dos atomos de carbono asimétricos de una molécula son idén- ticos, se tiene una situacién especial. Si los dos carbonos asimétricos tienen configuraciones opuestas, 1a molécula es aquiral. Un ejemplo son lus dcidos tartdricus. La forma mesu, Oplicaiuente inacliva, os aquiral pues, aunque contenga dos dtomos de carbono asimétricos, tiene también un plano de simetria. En las formas Opticamente activas, ambos dtomos asimétricos tienen la misma configuracién.Quiralidad IS CO,H CO.H CO,H HO——H H——OH H——OH H——OH H——OH HO——H CO,H €O,H CO,H acid (-)- acido meso- acido (+)- tartarico tartarico tartarico 23 En contraste con los isémeros épticos, cuyas propiedades fisicas son idénticas, los diastereois6meros tienen propiedades fisicas y quimi- cas diferentes. La razén no es dificil de advertir. Los componentes individuales de un par de isémeros dpticos, son imagenes especulares, pues las distancias interatomicas en las moléculas son idénticas. Como las propiedades fisicas y las propiedades quimicas de una molécula de- pouden de lus diviuus y las distaucias entre ellas, dichas propicdades deben ser idénticas. Un par de diastereoisémeros estd formado por dtomos idénticos, y cada 4tomo est unido a los mismos 4tomos en cada molécula pero la distribucién de los 4tomos en el espacio es di- ferente. En consecuencia, los diastereoisémeros difieren en contenido energético y, por tanto, muestran reactividades quimicas diferentes y propiedades fisicas diferentes. Difieren en sus puntos de fusion, puntos de cbullicién, solubiidades, etc., y su reactividad quimica.cs a tal grado distinta que un isOmero puede experimentar reacciones que otro no. Un ejemplo es Ja formacién del cetal de los £, 2-ciclopenta- nodioles. El isémero cis forma facilmente un cetal con acetona 1-3, en tanto que el isémero frans no reacciona 1—4. HC. _UCH, 2o™N OH OH 0 o NZ icrs,c0 oS (1-3) Seco NZ OH Cd ince, No hay reaccion a4)16 Quiralidad (Capitulo 1) Un método de separacién de isémeros dpticos, se basa en la di- ferencia de energias entre pares de diastereoisémeros. Si un racemato sc combina con un material opticamente activo, cl producto cs un par de diastereoisémeros; si estos se separan y después se rompen para recuperar el material original, cada diastereoisomero produciré uno de los isémeros Spticos. Por supuesto, es necesario que el enlace formado entre los compuestos quirales pueda romperse ficilmente y que no intervenga directamente el dtomo de carbono asimétrico. Experimentalmente, el método se aplica con mds éxito a la reso- luctén de dcidos racémicos que facilmente forman sales con bases Opticamente activas, camo la estricnina y la brucina. También pueden resolverse las bases racémicas que facilmente forman sales con dcidos, como el dcido tartdrico dpticamente active. Ina vez. separadas las diastereoisémeros, generalmente por cristalizacién fraccionada, las sales se descomponen para obtener los productos épticamente activos. El método puede aplicarse a alcoholes si éstos primero se hacen reaccionar con un dcido dibdsico para formar el monoéster; el éster an contiene un gtupo dcido, el cual, a su vez, puede reaccionar con una base dptica- mente activa, Estas modificaciones del método son comunes, tnica- mente estén limitadas por la ingenuidad del experimentador. Para mds informacion ver Wilen (1971). ASIMETRIA DE ATOMOS DIFERENTES DEL DE CARBONO Fl nitrageno puede considerarse andlagn del carhano en términns de asimetria. Tiene Ja misma distribucién tetraédrica de los pares electrénicos que un dtomo de carbono con hibridacién sp*. La tnica diferencia con el carbono es que uno de estos pares de electrones es, generalmente, un par no compartido que na forma enlace. Yor tanto, el nitrégeno cominmente tiene tres grupos substituyentes. Sin embar- go, los compuestos de trialcohilamonio no muestran actividad é6ptica a causa de la asimetria del toma de nitrdgeno. Se supone que esto se debe a que los grupos enlazados al dtomo de nitrégeno experimentan una inversion répida, como se muestra en el equilibrio (24). Cuando el nitrégeno cede su par no compartido a un substituyente para for- mar especies (NRK'R7R°R*)" se bloquea Ja inversion rapida y, porQuiralidad 7 Rt RI TNO = ENT R ‘ \. 24 esta raz6n, las sales de tetra-alcohil-amonio, con cuatro grupos alcohilo diferentes, presentan actividad éptica. Los compuestos trivalentes de fosforo son muy similares a las aminas, pero algunas veces pueden resolverse debido a que la barte- ra energética para la inversién es mayor que en las aminas. Recien- temente pudo resolverse un complejo de t-butil-metil-fenil-fosfina con un complejo de plgtino, par donacidn del par elecirAnicn na compartido del fésforo al platino. Una vez separada, la fosfina se oxidéd formando éxido de fosfina, el cual retuvo su actividad dptica (1-5). Los 6xidos de fosfina ceden al oxigeno su par de electrones no compartido, por tanto, la configuracion es estable. En realidad estos compuestos de fésforo fueron los que primero se resolvieron. Me cl ce Me + -7 N\ \ tBueP-—-Pt Pt. —> Bue P: NON Ph Cl cl cl Ph En el fosforo pentavalente es posible la asimetria en torno al fésforo. Sin embargo, la distribucion de cinco grupos, probablemente en forma de bipirémide trigonal, genera un sistema més complicado que la asi- metria en torno a un dtomo de carbono, una técnica fuera del alcance de este libro. Westheimer (1968) publicé una recopilacién del tema. Otros elementos que forman compuestos asimétricos son azufre, arsénico, silicio, estafio, germanio, selenio y telurio. PROBLEMAS 1-1. Dibuje las proyecciones de Fischer de (a) OH CoH CHyCH, ‘CH;is 1-2. 1-3. 1-5. Quiralidad (Capitulo 1} (b) (R)-cloruro de secbutito. (c) Acido (2R,35) tartaric. 4Cudl de las siguientes estructuras del dcido tartdrico representa Ja forma (+), cual la (-) y cual la meso? OH con OH Ho,c—LH n—ton H--Co,H HO,C~|-OH = HO—+-CO,H u—tco,H H H OH A H Ho——co,H Ho—|-co,H Hon HO,C-+-OH 60;H H Cudntos estereoisémeros existirén del éster monometilico de los siguientes dcidos. {a) _ Aridn mesotartaricn (b) Acido (-) tartirico. (0) Acido (1) tartérico. . Determine fa configuracién R o S de las siguientes moléculas: CH,OH CH, CH, Pees ECs at et H--CHO HO,C H HO H cH, on CHZCH, 4Cudles de las siguientes moléculas serfan isomeros treo y cuales eritro? (a) (28,3R)-3-fenil-2-butanol. (6) (28,3R).3-metil-2-clorobutano. {c) (2S.3R)-3-metil-2-hexanol.2... REACCIONES DE LAS MOLECULAS QUIRALES SUBSTITUCION EN UN ATOMO DE CARBONO ASIMETRICO El mejor medio para comprender los mecanismos de reaccién es seguir el camino por el que fueron dilucidados: interpretar los he- chos experimentales y hacer deducciones idgicas a partir de ellos. Una de Jas tareas mds importantes para conocer cualquier reaccion qui- mica es la identidad del o de los productos. Obviamente el primer paso en el estudio de una reaceién, es la identificacién de los pro- ductos principales y secundaries. Con frecuencia, el segundo paso de la determinacién de un me- canismo es, medir la cinética del proceso. Se jogra midiendo la velo- cidad a la que se consumen los reactivos, 0 ala que se forma el produc- to. Por lo comin, esto se expresa generalmente en forma de ecuaci6n diferencial. Después de un cierto tiempo, la velocidad de la reaccién es proporcional a la cantidad de reactivo que no reacciona en ese tiempyu. Al inteyiar fa evuacién de velocidad, se obtionc un valor de la constante de proporcionalidad, denominado constante de velocidad. Este valor es constante para una reaccién y temperatura dadas. Puede considerarse como la velocidad a las concentraciones normales de los reactivos. Desafortunadamente, casi en todos los niveles de la quimica se confunde la velocidad con la constante de velocidad; un error que limita al estudio de los mecanismos. Algunas reacciones quimicas consisten de un solo proceso o etapa. En estos casos, la constante de velocidad que se mide experimental- mente es la constante de velocidad para esta etapa particular. Otras reacciones estén constitnidas por una serie de procesos que se efectian ig20 Moléculas quirales {Capitulo 2) a diferentes velocidades. En este caso, la velocidad que generalmente se mide es la velocidad de la etapa mds lenta. Un ejemplo de un proceso que se realiza en dos etapas es la hudrdélisis del cloruro de terbutilo 25 que se muestra en fa reaccién 2-1. En esta reaccién, CH, cH, cH, I -c- Lor I CHs-E—Cl > CH,—CY > CHy—-C-OH 2-1) CH; CH; CH, 25 el ion, carbonio intermediario se forma en varias horas a temperatura ambiente, poro reacciona cn un ticmpo considcrablemente menor que un milésimo de segundo. En consecuencia, la velocidad que se mide es la velocidad de formacién del ion carbonio. Ef reactivo que se consume en la segunda etapa de la reaccién no interviene en la primera, la etapa lenta que determina la velocidad de la reaccién y, por tanto, tiene muy poca influencia en la velocidad de desaparicién del cloruro de t-butilo. Como el cloruro de t-butilo se descompone esponta- neamente sin que interyenga otra molécula rcaccionante cn el proceso de descomposicién, esta reaccién se define como unimolecular, Las reacciones unimoleculares constituyen uno de los principales tipos de reaccion. El otro, el de las reacciones bimoleculares, involucra el ataque de una molécula sobre otra, como la hidrdlisis del claruro de s-butilo, 26, que se muestra en la reaccién 2-2. Los dos tipos de reac- cH cH, Ho- 4 Ho > Honb—H 4 ae (2-2) CH,CH; CH,-CH, 6 cion pueden distinguirse experimentalmente por la variacién de la velo- cidad con la concentracién de los reactivos. Los detalles de esta técnica pueden consultarse en un libro sobre mecanismos como el de Jackson (1972) 0 en un texto sobre cinética, como el de Frost y Pearson (1961). Los estudios de Ia cinética y el de los productos indican a grandes rasgos lo que esta sucediendo en una reaccién quimica, pero para expli-Moléculas quirales 21 car los detalles finos, se requiere una investigacién mds completa. Es imposible establecer reglas en esta fase del trabajo; dependen de la ima- ginacion del expetimentador y de la reaccién por estudiar. En las reacciones de substitucién en un dtomo de carbono satura- do, un proceso en el cual uno de los grupos enlazados a un carbono con hibridacién sp? es reemplazado por otro, los cambios de configu racién, que se reflejan en Ja variaci6n de actividad éptica, proporcionan un instrumento muy dtil para entender cémo se realiza ta reacci6n. Co- mo la configuracién de un dtomo de carbono saturado puede ser D o L, ésta sélo puede cambiar de tres maneras durante Ja reacci6n. |. Inversién, esto es, D—> L. 2, Retencién, esto es, D— D. 3. Conversién en una mezcla, por ejemplo, D > D +L. Puede ser el resultado ds un verdadero proceso de racemizacién, en el cual la reaccidn se efectiia via un intermediario aquiral, o bien puede ser comecucuvia de waccivues del ips 1-1 y 1-2 que se realicen en forma simultdnea, no necesariamente en la misma proporci6n. Ocurren los tres tipo de comportamiento. El primero es caracte- ristico de las reacciones de substitucién bimolecular, el tercero, de reac- ciones de substitucién unimolecular y el segundo, de substituciones unimoleculares en las cuales interviene un factor especial, conocido como participacién de grupos vecinos. Substitucién con inversion El cjomplo de substitucién bimolecular més simple es ol ataque de un nucledfilo, como el ion hidrdxido, sobre un halogenuro de al- cohilo. Los nucledfilos son siempre ricos en electrones, algunas veces con carga negativa, como en el caso anterior, y, consecuentemente, bus- can un centro deficiente en electrones o positive (la palabra nucledfilo significa afin a los nucleos). En el ejemplo 2—3, ef dtomo de carbono tiene una pequefia carga positiva, debido a las propiedades atrayentes de clectrones del étomo de halégeno, por tanto, el nucledfilo lo ataca ficilmente. En el lenguaje quimiico organico esta reaccidn se conoce como Sy2 (substitucién nucledfflica bimolecular). El estudio de las configuraciones de ios-productos y del material de partida muestra que la reaccién involucra inversién de la configuracién en el centro de reaccién. Esto concuerda con el mecanismo que se muestra en la22 Moléculas guirales {Capitulo 2) ecuatidu 2-3, en la cual el nucledfilo ataca por el lado opuesto al Ato- mo de carbono que soporta el haldgeno. CH, cH, CH HO- > C=C] ~» HO%C--CP > HOC + clr (2-3) an aN H CH;CH, H ‘CH,CH, H CH,-CH, E] mecanismo permite que los electrones que entran y salen, se manten- gan lo mas aiejados posible, como se espera de dos entidades con car- gas negativas que se repelen mutuamente cuando estén proximas. Como en todas las reacciones de este tipo siempre hay inversion, puede arguirsc que si un compuesto A sc convierte con inversién en un compuesto B y B se reconvierte con otra inversién en A, no existe prueba de que en las reacciones haya habido inversién, pues se tendria el mismo resultado si ambas hubieran involucrado retencién de la confi- guracién, La prueba de que durante las reacciones quimicas debe rea- lizarse Ja inversién fue obtenida por Walden, cuyas contribuciones al en- tendimiento de esta inversién han Ilevado a que se conozcan como Inversiones de Walden. Su demostracién do la inversién, conocida como ciclo de Walden, se muestra en la fig. 2-1. Los experimentos de Walden prueban que la inversién se efec- tia en algin Iugar del ciclo, pera no en que etapa. Ta pmieba can. cluyente de que la inversién de la configuracién tiene ugar durante una reaccién Sy2 se obtuvo al estudiar la reaccién entre el 2-yodo- octano 6pticamente activo y iones yoduro radiactivos 2-4. Esta es una de las reacciones de substitucion bimolecular mas simples, invo- HO,C-CH,-CHCICO,H ‘Acido (~) clorosuecinies Aggy KOH HO,C-CH,-CH(OH}CO,H HO,C-CH,-CHIOH}CO,H Acide (—) mélico Acido (+)-milico pels AgO HO,C-CH,CHC!CO,H Acido (+}-clornsuceinico Fig.2—1. Ciclo de Walden,Moléculas quirales 23 Ivera la substitucién de iones yoduro por iones yoduro radiactivos, y consecuentemente el producto y el material de partida son qui- micamente idénticos. El proceso también involucra inversidn de la configuracion y, por tanto, estd acompaiiado de pérdida de actividad Sptica. Los investigadores encontraron que la velocidad de pérdida de actividad Optica es del doble de la de incorporacién de los iones yoduro radiactivos. CoHis'CHI-CH; + *T —> CgHis-CHI*-CH, +1 (2-4) Por otra parte, en una reaccién Sy2, cada substitucién praduce inver- sién. En consecuencia, la racemizacién es completa, cuando Ja mitad del material iniciat se ha invertido y ha incorporado radiactividad, de aquf que la velocidad de racemizacion sea el doble de 1a de incorpora- cién de radiactividad. La observacién experimental de esta diferencia de velocidad pro- porciona la prueba mds convincente do quo on una roaccién Siy2 siem- pre se invierte la configuracién. Substitucién con retencién Ademas de que el ciclo de Walden proporciona la prueba de que en una reaccién quimica puede haber inversién de ta configuraci6n, tam- bién pone de manifiesto Ia existencia de un tipo de reaccién quimica en la que hay rctoncién de la configuracién. Este es ol scgundo de los tres casos posibles de comportamiento mencionados al principio del capitulo; un ejemplo puede encontrarse en las reacciones del acido 2-bromopropiénico. El anién de este dcido, 27, reacciona con una solucién concentrada de un nucledfilo fuerte como el ion hidréxido, por un proceso normal, con inversién Sy2. para formar el hidroxi- compuesto 28 (reaccién 2-5). Sin embargo, 0; COs ©0; on - - HACC. — HOF-C--Bre > C= CH, (2-5 oN an LR &) ‘Br CH; H HO 27 2B con un uucledflo devil, of dcidu 2-brumuprupiénice se hidroliza con retencion de la configuracién como se muestra en la reaccién con éxido de plata en la ecuacién 2-6.24 Moléculas quirales {Capitulo 2) coz CO; aw + AgO7 > nw (2-6) H.C H Br H,C H OH La clave de este cambio tan notable en fa reaccidn se debe a que el gru- po carboxilato os un nucledfilo. También estd on una posicién favora ble para atacar el carbono adyacente y desplazar al ion bromuro, En ausencia de un nucledfilo mds paderoso, como el ion hidréxido, esta reaccién es la principal. Se supone que en el proceso se forma el inter- mediario 29, sin embargo, esta lactona no se ha separado y su existen- cia Gnicamente puede inferirse a partir de datos estereoquimicas. La reaccién 2—7 se realiza con inversién de la configuracién, de suerte que la “alactona” (29) ticne configuracién opussta a la del deido 2-bromopropiénico original y a Ja de su anién 27. on O e a Sc Ze oa Ho—c o.! od (2-7) cm a cL — Oo-€ — 4 Be HC 1 Br “X\ H H CH, 27 29 La elactona tiene una estructura tensionada muy inestable y por esta raz6n, los nucle6filos débiles, como el agua, la atacan facilmente produciendo el hidréxido 30. La reaccién 2—7, al igual que la 2-8, in- yolucra inversién de Ia configuracién. En consecuencia, la reaccién completa incluye dos inversiones y por esta razon, ° cf f CO,H ocd = ond CmC ‘ — —, om — > HyC— (2-8) “X nye | “OH, / ~ou HCH, H H 30 el producto 30 Licue la sista vonfiguracién que ¢l material de partida 27. El fenémeno de participacién de un fragmento de la molécula en la reaccion de un segmento adyacente es bastante comin en quimicaMoléculas quirales 25 y se conoce como patticipacién de grupos vecinos. Depende en gran par- te de la estereoquimica y se estudiard con mds detalle en el capitulo 7. Substitucién con inversion parcial El tercer tipo de reaccién, fa reaccién Sy1 (substitucién nucleo- filica unimolecular), involucra la ionizacion del substrato y se forma en un ion carbonic. Como el dtomo de carbouo del ivu varbuniv Lieue nibridacién sp?, se esperaria que fuera plano y, por tanto, aquiral, y que sélo formara productos racémicos. Experimentalmente es comin encontrar que se produce una mezcla de inversién y racemizacién, Consecuentemente, fa reaccién no se realiza totalmente via un interme- diario plano; es probable que el ion carbonio exista en solucién como par iénico y no como un ion libre. Este par puede reaccionar como tal oO puede fraginentarse y forma. cf ion carbons plauy, El pas iénico esta constituido por un ion carbonio estabilizado por contacto estrecho con un anién, que, frecuentemente, aunque no siempre, es el que se produce en la reaccién de ionizacién. El anién estabiliza al ion car- bonio proporciondndole electrones; como esta carga se acomoda en el orbital vacio del tomo de carbono del ion carbonio, esta evita que el ion se haga plano. Una de las demostraciones mas evidentes de la existencia de pares iénicos resulta del estudio de la acetélisis del trans-3-cloro-S-metil-1- ciclohexeno, 31 (ecuacién 2—9). Debido a que el catién alilico, 32 tiene un plano de simetria, la solvélisis del elnmrn Apticamente activa produjo una mezela de los acetatos racémicos cis y trans, 33 y 34, respectivamente; CH, CH; 93% + CH CH, AcO™ axe)\ 33 — C (2-9) a” CH; ee 3i 32 3% > + AcO™ OAc26 Moléculas quirales {Capitulo 2) Ia velocidad de esta reaccién se midié en base a la rapidez de formacién de iones cloruro y a la rapidez de pérdida de actividad Optica. La pér- dida de actividad éptica fue mayor por un factor de 1, aproximeda mente. Experimentos posteriores demostraron que el cloruro experi- menta racemizaci6n sin solvdlisis. La pérdida de actividad Gptica tiene lugar dentro de un par iénico, como se muestraen Ja ecuacion 2-10. En este caso, el tnico producto es e] trans-3-coloro-5-metil-1-ciclohexeno racémico, pues los iones estan en contacto lo suficientemente estrecho cH, cH, cH, cn, Hu como para evitar el movimiento del ion cloruro de un lado a otro del anillo del ciclohexano. Esto fue mucho més evidente en el isomero cis. El ion carbonio se hizo reaccionar con dcido acético y produjo 95% del acetato frans, pero la reaccién correspondiente de ruptura del par iénico, produjo el cloruro racémico cis puro. El apareamiento iénico es un fendmenc relativamente comiin en reacciones de solvdlisis unimolecular. Este fendmeno es dificil de detectar pues normalmente no involucra racemizacién. [En este caso poco frecuente, el catién alilico tiene un plano de simetria. Una investigacién detallada del fené- meno de apareamiento idnico, realizada por Winstein (1965), demostrd qua entre ol cubstrato y ol catién por Io menos intervienen dos tipos de par iénico. Se postula que la ionizacian primero genera un par iénico de contacto o intimo (en el cual no existe disalvente entre los iones} y luego un par iénico separado por el disolvente (en el cual existen moléculas de disolvente entre los dos iones, aunque estos perma- necen en contacto lo suficiente estrecho como para tener influencia entre si), y finalmente, ei cation libre, en el cual los iones se encuentran demasiado separados como para tener alguna influencia. El ion carbo nio retiene su configuracién durante las etapas del par i6nico. En con- secuencia, el ataque nucleofilico sobre el par ocurre por la parte més lejana al anién. En ausencja de transposiciones intraiénicas, la con figu- raciér. del producto se invierte con respecto a la del material de partida.Moléoulas quirales a7 Cuadro 2-1. Formacién de un par iénico Especie Representacién Reaccién con nucledfilos E] ataque nucleofilico for RX ma un producto invertido, por un mecanismo Sy2 Substialu E] ataque nucleofilico for- Par ionco REX- ma un producto invertido, intimo por un mecanismo entre Syl y Sw2 Par idnico El atayuc uucelufilicy for separado +x ae por el di R[x ma principalmente un pro- folvente aucto invertido por un me- canismo Swi Ton libre E| ataque nucleofilico for- (0 seasion Rt ma un producto racémico solvatado) por un mecanismo Syl El ion carbonio libre es plano y reacciona con los nucleéfilos formando un producto racémico. El esquema total se resume en el cuadro 2-1. Segiin este esquema, el producto racémico es el mds probable de obtener a partir de un material que produzca un ion carhanio esta- ble. Cuando el ion carbonio ha sido estabilizado por substituyentes donadores de electrones 0 por deslocalizacién de la carga, el anion no tiene que contribuir demasiado a su estabilidad. Por ejemplo, durante la hidrolisis de 1-cloro-1-feniletano (ecuacién 2—11), el anfilo bencénico estabiliza al ion carbonio intermediario, 35, por deslocalizacién de la carga positiva, de manera que el material de partida, 6pticamente ac- tivo, forma principalmente un producfo racémico. La substitucidn Gel anillo bencénico por uno de ciclohexano, reduce notablemente la estabilidad del ion carbonio intermediario. Por ejemplo, la estabi- lidad del ion 36, producido en la reacci6n que se muestra a continua- cion, se debe, en gran parte, a la formacion del par idnico y no se28 Moléculas quirales {Caps tulo 2} + CH Oye Organ | tm \ H — ~H Q-1) ete, 35 ioniza facilmente al ion libre. En consecuencia, el producto proviene ptincipalmente de un ataque nucleofilico af par ionico y predomina la inversion (ecuacién 2-12). Br Br7 u / a * _. mA CH, \ CH; cH \ OH H H 36 (@-12) Ta mayoria de las reacciones caen entre estas dos, que son situa- ciones extremas; el balance entre racemizacién e inversién es muy sensible a factores como el disolvente y el ion negativo. REACCIONES DE CARBANIONES Tas cambios configuracionales se han utilizado bastante en el estu- dio de reacciones de carbaniones, en las cuales el intermediario tiene una carga negativa. La reaccion en la que cominmente se forman los carbaniones es la eliminacién de un protén de un enlace C—H de una molécula orga- nica. Esto genera un dtomo de carbono cargado negativamente con tres substituyentes y un par de electrones, de manera que la hibrida- cién del dtomo do carbono no se afecta. Podrfa suponerse que las reacciones de carbaniones se efecttan con retencién de la configu- racion del carbanion, pero ésto no se observa experimentalmente. EnMoléculas quirales 29 presencia de base, el 2-fenil-butano, 37, facilmente se racemiza via el carbanién 38 (ecuacién 2—13). Por esta misma razon las amninas tercia- tias no pueden resolverse (ver el cap. anterior). Aunque el carbanién, tok - Ot =(O- j Et Me Me 37 38 al igual que la amina terciaria, fuera quiral (si los tres substituyentes fueran diferentes) experimentaria una inversion répida, de modo que existe como uma mezcla en equilibrio de sus imagenes especulares (ecuacién 2—14). Consecuentemente, (2-14) si una reaccién se realiza a través de un carbanién proveniente de un dtomo de carbono asimétrico, el producto se racemizard, a menos qne esté invalnerade an par iAnico. Uno de los tipos de reacci6n més comunes en el cual se pierde un protan de un dtomo de carbono, es la formacién de un ion enolato. Cuando se elimina un protén de un dtomo de carbono vecino a un grupo carbonilo, el anién resultante se estabiliza por deslocalizacién de la carga en ef dtomo de oxigeno, ver la ecuacién 2—15. Como resul- tado de esta estabilizacién, fos dtomos de hidrégeno del carbono ad- o Il base IL _ I Ie R-C~CH, = R-C-CHy «* R—-C=CH, (© R—C=CH,) » 39 (2-15) yacente son bastante dcidos. El anién 39 se llama ion enolato porque puede considerarsc como un derivado de un cnol, en este caso RC(OL) =CHz, el cual es isémero del compuesto carbonilico original, RCOCH3.30 Moléculas quirales {Caprtiulo 2} Si una ceiona dpticamente activa, como la fenil-secbutil-cetona, 40, se disuelve en Oxido de deuterio que contenga una cantidad catalitica de base, se forma una mezcla en equilibrio que contiene trazas del ion enolato 41. Este ion se descompone al reaccionar con el éxido de deuterio, de manera que el deuterio se incorpora a la cetona (ecua- eién 2-16). Me Mec Me phe 2S Phone = PRC | be I 40 4t (2-16) El ion enolato 41 es aquiral, de modo que la cetona también se ra- cemiza. Las velocidades de racemizacién e incorporacién de deuterio son idénticas, debido a que la racemizacidn se efecttia a través de un intermediario aquiral y no por inversién de la configuracién del material de partida. REACCIONES POR RADICALES LIBRES Tas reacciones por radicales libres tamhién invalueran ta pérdida de la actividad éptica de un carbono asimétrico que participe en una reaccién, Atin no se aclara si los radicales carbono tienen hibrida- cién sp* y pierden su actividad de la misma forma que los carbanio- nes, © tienen hubridacion sp* y, por tanto, aquirales, cuyo electron libre ocupa un orbital p. La semejanza del efecto de los substituyen- tes sobre radicales y cationes favorece la Ultima teoria. En cualquier caso, la actividad dptica se pierde de inmediate cama sa ve en Ia acna- cién 2-17, cl cy . I CHyCH,CHCH,CL [> CHyCHyCCHC! CHyCH,CCH,CL CH; cH, CH, épticamente active racémico Q-17)Moléculas quirales 31 REACCIONES DE MOLECULAS QUE CONTIENE! MAS DE UN CENTRO ASIMETRICO Hasta ahora, el estudio de los efectos de fa reaccién sobre un 4tomo de carbono asimétrico se ha dedicado exclusivamente a moléculas que contienen uno de esto dtomos. Consecuentemente, los posibles produc- tos de reaccién han sido imagenes especulares de idéntica estabilidad, y no ha habido necesidad de considerar la termodindmica de esta situa- cién. Ahora se examinaran las reacciones que involucran compuestos euya configuracién difiere en dos o mds dtomos de carbono asimétri- cos, esto es, de diastereois6meros. Se vio que los diastereois6meros son compuestos diferentes, cuyos puntos de fusi6n y de ebullicion, so- lubilidades, reactividades, etc., son diferentes. Por tanto, tienen esta- bilidades termodindmicas distintas. En consecuencia, en una reaccion que imptique un equilibrio entre dos diastereoisGmeros, éstos se for- marin en proporciones determinadas por ta relacién termodindmica, AG® = -RTIn K donde AG® es la diferencia de energia libre normal de Gibbs entre los diastereois6meros, R la constante de los gases, T la temperatura absoiu- ta y K ta constante de equilibrio de la reaccién. Se tomard como ejem- plo la interconversién entre la pinocanfona 42, y Ia isopinocanfona, 13, con etoxido de sodio en otenol a 25°C (ccuacién 2 18). Encl equilibrio, la mezcla esté compuesta de 81% de pinocanfona y 19% de su isémero, lo cual corresponde a una diferencia energética de 3.4 kJ mol*; esto es, la isopinocanfona es menos estable termodindmica- mente que la pinocanfona. La diferencia energética se debe 2 que en la isopinocanfona, el grupo metilo vecino al grupo ceténico esté mas cerca del grupo ger-dimetilo que en la pinacanfona. Sin embargo, debe advertirse que esta reaccién tnicamente ha afectado a un dtomo de carbono asimétrico. Las dos cetonas presentes en el equilibria y el ion enolato comtin son épticamente activos, pues fos carbonos en cabeza de puente son asimétricos y la reaccién con,la base no [os afec- ta. Este proceso, que involucra un cambio en la configuracién de un dtomo de carbono asiméirico de una molécula que contiene mas de uno, se llama epimerizacién. Supone la interconversién de distereoisé- meros, pero generalmente sin racemizacién, como se ilustra en la ccua cién 2-18.32 Moléculas quirales (Capitulo 2} H,C._CH; eo H CH, Pinocanfona 2 (2-18) = ° CH; H Isopinocanfona 43 SINTESIS ASIMETRICA La sintesis asimétrica es un ejemplo especifico en el cual un centro asimétrico tiene influencia sobre la reaccién de un segundo centro asi- métrico. Es un fenémeno general y es de primordial importancia en todas las reacciones sobre centros asimétricas de diastereois6mexos. El priucipiu se utiliza cn algunas reacciones preparativas y puede ilus- trarse con la reaccién de hidroboracién realizada por H.C. Brown (1962, 1971). En esta reaccion, el borana, BHs, se afiade a un doble enlace para formar alcohilborano, el cual por oxidacién con peréxido de hidrégeno y luego hidrélisis, produce un alcohol (ecuacién 2-19). En la préctica, generalmente es posible afiadir una, dos o tres molé- DIT, BH, H OH OHH NI 17 wo: SLL on NI LZ eS ee \ / \ 7 \ (2-19) \ f BH, + C=C_ 7 \ culas de olefina al borano y producir monoalcohil, dialcohfl o wial- cohilboranos como se muestra en (2-20). Con dos moléculas deMoléeulas quirales 32 No! C=C! coc” NS \ (2-20) \ oc Lat é H ~ an SccZay, <2 ua dc—c4 C-Co, BCC olefina épticamente activa se forma un dialcohilborano quiral. Este reactive puede agregarse a una olefina diferente (aquiral). En condi- ciones favorables, la oxidacién y la hidrdlisis, pueden producir un alcuhul tplicamente active a partic de una olefina aquiral. Experimentalmente se ha encontrado que el material Gpticamente activo mds adecuado que puede agregarse al borano para producir un reactive quiral, es el a-pineno. La adicién de dos moléculas de «-pineno a una molécula de borano forma un complejo que se conoce como diisopinocanfeilborano, 44. Si esta substancia se afiade al cis 2-buteno, CH, HC AM CH, CH, CH, a PCH, + BAe Bt aH HCH, 44 ai buteno puede adicinnarla en dos direcciones, por encima o por de- bajo del plano del papel, como en la ecuacién 2-21. Ademés, como se genera un nuevo centro asimétrico, la reaccién en una direccién produce, después de la oxidacién e hidrélisis, el issmero D del alcohol butilico secundario, en tanto que el otro, el isomero L. Con un teactivo quiral, los correspondientes estados de transicién de estos dos modos de adicién, guardan fa relacién de diastereois6meros y, consecuentemen- te, no son termodinéminamente ennivalentes. Fs evidente qne pre- dominard el que tenga menor energia, lo cual conducird a un exceso de uno de los trialcohilboranos. Como la subsiguiente oxidacién del34 Moléculas quirates {Capitulo 2} triaicohilborano se realiza con retencién de la configuracién del nuevo centro asimétrico formado, un isomero debe predominar. Cuan- do la reaccién se efectué con (+)-c-pineno, se obtuvo (—}-«-2-butanol con una pureza éptica de 85%; de igual manera, la reaccién con el (©)-a-pineno formé (+)-2-butanol. Se encontré que el reactivo fun- ciuaa Lastaule bicu cou varias ulefinas cés, foomando alculoles Gptica- mente activos, pero reaccionéd con menos facilidad con olefinas trans. Este ejemplo de sintesis asimétrica proporciona un modelo de labora- torio andlogo a una reaccién enzimatica. Por un proceso similar al H HH OH a ae. c—c Keacctén por I I arriba * CH, CH, H H \ 7 ‘C=C (2-21) H. ea Nc 2 3 SS Reaceién p H HOH oH abajo AA | | CH, cH, descrito, una enzima dpticamente activa puede rearcionar eon on material aquiral y formar un producto épticamente activo; como la mayoria de las enzimas son 6pticamente activas, la mayor par- te de los productos naturales son 6pticamente activos. PROBLEMAS 2-1. Utilizando pentacloruro de fésforo que contenga cloro radiac- tivo, proponga procedimientos para convertir el acide (-)-2- cloropropiénico en a. Acido (+)-2-cloropropionico radiactivo. b. Acido (-)-2-cloropropiénico radiactivo. 2-2. ;Cudl serfa la estereoquimica de los productos de una reac- cian entre innes yadura y (OR , 38}-2-yodo-3-matilpentano? 2-3, En diéxido de azufre liquido el PhCH(Me)CI épticamente ac- tivo, se racemiza de inmediato. Se supone que la reaccién pro-4. a Moléculas quirales 35 cede ya sea via la formacién de un ion carbonio o via la forma- cién de estireno. Utilizando cloruro de devterio, proponga un método por el cual pueda distinguirse entre los dos meca nismos. La acetélisis de I (X = Cl) se detiene después de que se ha pro- ducido menos de la mitad de la cantidad de ion cloruro espe- rado. En esta etapa, el andlisis de la mezcla de reaccién indi- ca que contiene I (X = OCOCHg), Il (X = Ci) y Il (X =OCOCHS). Sugiera un mecanismo mediante el cual se explique la forma- cidn de estas productis H,C << H;C XxX Hc I I . La hidrolisis de MI opticamente activo, en acetona acuosa a 60%, sefialé que la racemizacion del éster se realiza més répido que la produccién de dcido p-nitrobenzoico, Sin embargo, cuando se separ6 una muestra del éster racémico de la mezcla de rear- cin y se resolvié, se encontré que un isémero dptico contenia 280 en el oxigeno del carbonilo, y ef otro isémero dptico esta- ba marcado con 80 en el dtomo de oxfgeno del éter. Sugiera un mecantsmo de reaccion que explique estas observaciones (Goering, Pombo y McMichael, 1963). H HAC CH, H NO;3... CONFORMACIONES DE SISTEMAS ACICLICOS Si la rotacion de un enlace entre dos dtomos multivalentes esta restringida, una substitucién adecuada conduce a la isomeria. El método mas comin de evitar la rotacién de un enlace es la: forma- cién de un enlace miltiple, como en 45, 0 por incorporacién del enlece en un sistema ciclico, como en 46. Se presenta isomeria 45 N of ° 4 f 46 = 6 b ad b d cuando a # By ¢ # a. Debido a que ambas muldculas Lienen ojos alternos de simetria, no son isémeros pticos, sino entidades qui- micas diferentes que se conocen como isOmeros geométrices. Los isameros que tienen grupos semejantes del mismo lado de la molé- cula se flaman cis, y los que los tienen en lados opuestos, son srans.* Recientemente se introdujo una nueva forma de describir la estercoisome- ria del doble enlace quo rcomplaza a Joe términos cis y trans. En este sis- tema, primero se determina cudl de los grupos enlazados a cada toma del doble enlace tiene prioridad, utilizando las reglas de prioridad del sistema R-S mencionadas en el capitulo 1. Si los grupos de mayor prioridad estin del mismy Jadu del duble colace, sce dice que cl isémero cs Z, si estdn en lados opnestos, ef isémero es & H ec CH,CH, Br \ 7 \ coc cone yooN fooN ci it cH, cH; En este libro se utilizard el sistema antiguo, pues todavia no es de uso general el nuevo sintema. 36Sistemas aciclicos 37 Los isémeros geométricos de 46 también son diastereoisGmeros, pues la isomeria se debe a la distribucién de los grupos en 2 dtomos de car- bono asimétricos. En las oximas se presenta un tipo de isomerfa similar, en éstas el doble enlace entre el carbono y el nitrdgeno .res- tringe la rotacién. En este caso, los isémeros cominmente se Ia- man anti y sin (47 y 48 respectivamente), aunque la notacién £ y 2 es mas conveniente R? OH RI OH Ny \ 7 aN CN’ RI Ro 47 48 isémero anti isémero sin oisémero (E) 0 is6mero (Z) (R’ =grupo prioritatio) Una reaccidn muy importante de las oximas es la transposici6n de Beckmann. Cuando una oxima se trata con pentacloruro de fésfo- ro y luego se hidroliza el cloruro producido, se obtiene una amida, ecuacién (2-1). CH; OH CH, OPC, 7S Pcl, Y . C=N aes C=HN ~~ CH,-CEN—C,H, x A? CoH CoH /« ey o oH a 7 n,0 i CH,-CN. <—"e— CH,—-C=N-C.H, CoH Al comparar el material de partida con el producto se advierte que la reaccién involucra la migracién de uno de los grupos del dtomo de car- bono al dtomo de nitrégeno. Sin embargo, si los isémeros sin y anti se someten a una transposicion de Beckmann, se obtienen diferentes amidas. Los productas demuestran que en ambos casos el grupo que emigra es el grupo anti con respecto al oxhidrilo (ecuacién 3--2).38 Sistemas actclicos (Capitulo 3} CH, OH H XN “4 7 ‘C=N > CH,-C-N cn cots cHs Hs G-2) CGH, OH 9 7 I 7 =N > Cots -C—N CH, CH; Como existe relacion geométrica entre los grupos emigrante y salicute, se deduce que la migracién del grupo anti debe ocurrir simultanea- mente a la partida del grupo saliente, y que la migracién del grupo anti debe efectnarse més facilmente que la migracién del grupo sin. Para compzender porqué sucede esto, es necesario considerar Ja na- turaleza del estado de transicién involucrade en las dos reacciones. En cualquier reaccién quimica simple, como una reaccién Sy2, la energia del sistema reaccionante aumenta a medida que la reac- cién se esta efectuando, pasa por un méximo y después disminuye cuando se acerca a los productos, como se muestra en fa fig. 3-1. Ei méximo cacrgético sc concce como estado de transicién y su al- tura regula la velocidad de reaccién. La grafica energética de una reaccién en la que se forma un intermediario, ver la fig. 3-2, es dife- rente de Ja anterior pues ahora existen estados de transicién para la formacién y descomposicién del intermediario. En la mayoria de estos casos, la velocidad de reaccién estd regulada por la altura del ptimer estado de transicién. Para las reacciones en las que se forma més de un producto a partir de un intermediario comin, las velaci- dades relativas de formacién de los diferentes productos son contro- jadas por Ja altura de las barreras energéticas para la formacién de cada producto. Es evidente que al estudiar las reacciones quimicas, lo que in- teresa es la energia del estado de transicién. Sin embargo, en cier- tas reacciones puede interesar la estereoquimica del estado de tran- sicion, asi come la det reactivo. Ahora se considerarin los ataques al estado de transicién en las migraciones sin y anti En las migraciones anti se observa que los grupos emigrante y salicntc sc manticnen bastante alejados, minimizando asi las repulsiones, 49. En contraste, el ataque al es-Sistemas actclicos 39 Estado de transicién Fuerza Reactante Producto Reaccid6n ——— Fig. 3-1. Grafica de reaccién con respecto a la energia de una reac- cidu que se realiza a través de un estado de Lrausicion. Estados de transiciin Intermediario reactivo Energia Reactante Producto Reaccign ——— Fig. 3-2. Grafica de reaccién con respecto a la energia de una reac- cién que se efectia a través de un intermediario.40 Sistemas aciclicos (Capitulo 3) tado de transicién de la migracién sin, 50, obliga a los grupos emi- gianie y saliente a estar en estrecho contacto, originando repulsion y elevanid ta energia del estado de Liansicion. R? OPC, RZ AOPCL, N Gore FP GO c—_N Se Rt 9 50 migracién anti migracion sin De esta manera, la reaccién se efectia via el estado de transi- cién do mds baja cnorgia, de sucrta quo sdélo se observa migracién anti, Ej requisito de que los grupos emigrante y saliente del mate- rial de partida sea anif se conoce como condicién estereoelectrénica. Existe una semejanza obvia entre la primera etapa de Ja trans- posicién de Beckmann y la eliminacién bimolecular ilustrada en la ecuacién 3—3, la eliminacién de HBr de un bromuro de alcohilo con una base para producir un alqueno. Base H NUH ee OTN ee coo UO SC (6-3) rN Oren eS Br Br Lus estudios de esta reaccién con bromuros cfclicos han confirma- do que existe una condicién estereoelectrénica y es que los dtomos de hidrégeno y de bromo de] material de partida deben ser anti y coplanarios uno con respecto al otro. ROTACION RESTRINGIDA EN SISTEMAS SATURADOS Si la reaccién de eliminacién bimolecular descrita se realiza en un bromuro de alcohilo simple, como el 2-bromobutano, pueden for- marse el isomero cis o el érans del buteno. Conocidas las condicio- nes estereoelectrénicas de la reaccién, puede decirse que, para elimi- nar el hidrSgeno y el bromo del bromobutano, la distribucién de estosSistemas actclicos 41 dtomos en la molécula debe ser ati y coplanaria, El estudio de los mo- delos demuestra que esto puede ocurrir con los grupos metilo termi- nales situados del mismo lado o del lado opuesto de la molécula, asi, Sla, forma la olefina trans y 51b, ja olefina cis. Experimentalmente HCH CH A 1-4 — yea, 2Cx Br H CH. HAC H 3 Sla frans-2-buteno yA ct CH _ Js LG Poe oo. Br H H H CH, Sib cis-2-buteno se ha encontrado que la reaccién forma principalmente el producto trans, por tanto, debe concluirse que la reaccién 51a se efectia mis féviluseule yue la 510. Las dos distribuciones precedentes de los dtomos en el bromo- butano son sélo dos del mimero infinito de distribuciones posibles, conocidas como conformaciones. Para comprender por qué una eli- minacién bimolecular de HBr del 2-bromobutano produce princi- palmente el is6mero érans, es necesario considerar las estabilidades relativas de estas conformaciones. El 2-bromobutano es une molécula relativamente complicada para comenzar un estudio de esta naturaleza. Se revisaré la evolucion historica del tema y se considerarén algunas de as moléculas mds simples posibles que puedan existir en diferentes canformaciones Después se volverd al problema del bromobutano. CONFORMACIONES DEL ETANO Al comienzo de la quimica, se observé que los compuestos satu- rados aliféticos no mostrabari isomerfa del tipo asociado con la ro- tacidn restringida del enlace Sa canehiys, pues, que la ratacian del en- lace C-C era libre. Esta no es una conclusién légica. Para separar isomeros rotacionales a temperatura ambiente debe existir una ba-4 Sistemas actclicos {Capitulo 3) trera energética del orden de 80 kJ mol! entre los isémeros. En general, una barrera de esta magnitud no existe, pero ne implica que la rotacién de los enlaces sencillos sea completamente libre, al grado de que todas las distribuciones generadas por la rotacién son de igual energia. La primera demostracion de este exrur de tdyica se hizu en 1936. Los cdlculos mecénico-estadisticos de Ja entalpfa y de la entropia del etano, no concordaron con los valores experimentales, excepto si se snponfa la existencia de una barrera a la rotacién libre del enlace C-C aproximadamente de 12 kJ mol*. Las diferentes distribucio- nes generadas por este tipo de rotacién y sus respectivas energies se mwuestran en la fig. 3-3. Debe advertirse que del mimero infinito de conformaciones, la de més baja energfa es aquella cu la cual los Atomos de hidrégeno unides a los carbonos adyacentes estan lo mds alejados posible, o sea, la conformacién alternada, en tanto que la HH Conformacién eciipsada AH (kJ mol?) 60 120 180 Angulo diedra (grados) diedro H HL Ju Conformacién alternada H H H Fig. 3-3. Variacién de la energia del etano con la rotacion del enlace C-C,Sistemas actelicos 43 conformacién de m4xima energia es aquella en la cual los dtomos de hidrégeno estén los mds cerca posible, o sea, la conformacién eclip- sada. Eu geneial, las coufunmaciuues sv deCinen eu (uninos del angule diédrico entre los 4tomos de hidrégeno de dtomos de carbono ad- yacentes. En una muestra de etano a 300 K, la mayor parte (alrededor de 99%) de las moléculas estdn en la conformacién alternada o cerca de ella, ya que ésta es la conformacién de minima energfa. Las bajas barreras de 12 kJ mol pemniten el paso de una conformaci6n alterna- da a otra; en cualquier instante, aproximadamente 1% de las moléculas realiza este paso y, por tanto, estén en forma eclipsada o cerca de ella, En la fig, 3—3 se ilustran las conformaciones del etano mediante proyecciones de Newman. Esta es una de las mejores convencicnes para ilustrar conformaciones alrededor de enlaces CC. Para dibujar una proyeccién de Newman, el enlace en estudio se observa en forma horizontal y el étomo de carbono frontal se representa con un punto y el posterior por un circulo con ef punto como centro. Los substi- tuyentes del carbono frontal se dibujan en forma radial a partir del punto y los dei carbono posterior a partir del circulo. La proycccién alternativa a la de Newman os la “de caballete” que se ilustra en $2b y 53b, junto con las de Newman, 52a y 53a. La pro- H HH H Lo a ee ne " = eT H H oH H H i Hoy HH 52a 52b Sa 53h yeccion de caballete tiene relacién con la de Fischer discutida previa- mente (pag. 6). Un dtomo de carbone de la proyeccién de caballcte se hace girar de manera que los grupos més grandes queden en el mismo plano y con esto la proyeccién se “aplana”, como se muestra en 54. C2Hs HoH. ~C,H HO, _H HO——H au HOW UH > ba HoH H,C” ~H C,H , CH, ; CH, Sda 34b 54e44 Sistemas actclicos {Capitulo 3) CONFORMACIONES DEL BUTANO Si uno de los atomos de hidrégeno de cada uno de los metilos del etano se reemplaza por un grupo metilo, se tiene el n-butano. Por rotacién del enlace carbono-carbono del centro de la molécula, ef sistema pasa por dos diferentes minimos de energia, como se mues- tra en la fig. 3-4. Las dos conformaciones de minima energia se conocen como conformaciones anti y gauche. En la conformacién anti, los grupos son trans entre si. Se utiliza la palabra anti en lugar de trans, para que con la tiltima solo se identifiquen los isomeros geo- métricos. La conformacién gauche difiere de una distribucién cis © de una eclipsada en que los grupos forman entre sf un dngulo diedro de 60°, en lugar de 0° que requiere una verdadera distribucién cis. La conformacién anti es mds estable que la gauche pues los grupos metilo presentan la mayor separacién entre si. La diferencia energética entre los dos isémeros conformacionales 0 conférmeros es de 3.8 kJ mol’. Existen dos barreras que impiden la rotacion del enlace carbono- carbono central. La menor de 14.7 kJ mol™ proveniente del eclipsa- miento de un grupo metilo con un hidrégeno y la mayor de 20 kJ AH (kj mol} po 0 6 120~«180+~=S 240,300 360 Angulo diedro (grados) H I CH, H H H” YH 4H A *H CH; gauche anti Fig. 3--4, Variacién de la energia del butano con la rotacién del enlace C,—-C3.Sistemas aciclicos 45 mol, que corresponde al eclipsamiento de dos grupos metilo. Estas barreras no son lo suficientemente grandes como para impedir la inter- conversion répida de todas las comformaciones del bulano a Lempe- ratura ambiente. Al calcular fa cantidad de material que se encuentra en cada una de las posiblea conformaciones, es comin considerar slo los méxi mos y los minimos e incluir en los cdlculos una gran variedad de con- formaciones semejantes. Un cdlculo més preciso necesitarfa un co- nocimiento de la forma exacta de las barreras, con el cual no se cuenta. En el cdlculo se hace intervenir la relacion AG® = -RTin K. Puesto que a cualquier temperatura T, AG® = AH® — TAS®, y la diferencia de entropia entre las conformaciones, AS®, es relativa- mente pequefia para compuestos de cadena abierta, se puede escribir: AH® = -RTIn K donde AH® es la diferencia de entalpias entre las dos conformaciones que es mas tacil de obtener experimentalmente. Utilizando el valor de AH de 3.8 kJ mol", se tiene un valor de K = 4,52 para el equilibrio entre las formas anti y gauche del butano y a partir de ellas pueden ealcularse las cantidades relativas de cada conformacién. Sin embargo, debe advertirse que en la rotacién completa de un grupo etilo con res- pecto al otro, el butano pasa por dos conformaciones gauche por cada conformacién anti. En realidad, una conformacién anti esta en equili- brio con dos contormaciones gauche. Por tanto, debe considerarse que habré el doble de material en forma gauche que el esperado consi- derando Gnicamente las diferencias energéticas, _ Cantidad de material en conformaci6n anti 2X (Cantidad de material en conformaci6n gauche) Ahora puede calcularse que a temperatura ambiente, 25°C, 69% del butano existe en conformacién anti y 30.4% en conformacian gau- ehe. Alrededor de 0.6% tiene la conformacién con un grupo metilo46 Sistemas actclicos (Capitulo 3) Me Me Me Me Me Me Conformacién Me Me Poblacién (%) 69.0 30.4 O06 0.02 y un dtomo de hidrégeno eclipsados y aproximadamente 0.02% la tiene con fos dos metilos eclipsados. A medida que asciende la tempe- ratura del butano, el sistema gana energia y a altas temperaturas, las barreras dejan de ser importantes. Por otra parte, a temperaturas muy bajas, deberia ser posible congelar el butano a tal grado, que la juterwuvesion de las formas gti y gauche fusra lo suficicntemente lenta como para permitir separarlas. Esto sucede en a practica, el butano Iiquido se congela y las conformaciones ya no se interconvier- ten. La forma anti, la cual se empaqueta meior en un cristal, cristaliza primero y la forma gauche répidamente se convierte en la forma anti y cristaliza. El lector debe advertir que todas las formas gauche son quirales, pero la resolucién de los enantiémeros por su répida inter- cunversi6n, es iupusible. ORIGEN DE LA ENERGIA CONFORMACIONAL La altura de las barreras energéticas que se oponen a la rotacién, sugiere que puede ser de origen estérico, pues la interaccién metilo- metilo origina una barrera mas alta gue la interaceién metifo-hidrégeno. Sin embargo, esta idea, superficialmente atractiva, no es satisfactoria sise aplica al etano. A primera vista, el modelo de! etano muestra que los dtomos de hidrégeno unidos a dtomos de carbono adyacentes estén bastante alejados y sus interacciones estéricas son imperceptibles. El origen de la barrera energética surgid de las mediciones exactas de las diferencias energéticas entre los maximos y minimos de un gran ‘atimero de moléculas, mediante la aplicacién do la técnica de espec troscopia de microondas estudiada por E. B. Wilson (1959). Los resultados que aparecen en el cuadra 3—2 ilustran clarainente ta poca importancia de los efectos estéricos, pues la barrera energética no cambia mucho al reemplazar un hidrégeno por cualquiera de los ha- Iégenos. Sin embargo, existe una diferencia entre la altura de lasSistemas aciclicos 47 Cuadro 3-1. Barreras energéticas conformacionales de varias moléculas Barrera Barrera Molécula energética Molécula energética {kJ mol) (KI mol} CH3—CHs 11.5 CH3—CHO 48 CH,—CH, F 13.8 CH;—COF 45 CH;—CHF, 13.3 CH3—COCH . 3.6 CH;—CH, Cl 14.9 CH;—-COC] 57 CH3—CH, Br 14.9 CH;—-CO,H 2.0 barreras energéticas dadas en ias dos columnas del cuadro. Es signifi- cativo que las barreras de la columna izquierda corresponden a fa rota- cién de un carbono con hibridacion sp* con respecto a owo carbone sp*, en tanto que las de la columna de la derecha corresponden a la rotacién de un carbono sp* con respecto a uno sp”. Es evidente que la hibridacién es importante, pues la barrera energética se debe prin- cipalmente a la interaccién de los electrones enlazantes de dtomos de carbono adyacentes. En una molécula simple, como fa del etano, esta interaccién es la fuente principal de la barrera energética, aunque al aumeniar el tamafio de los substituyentes también existe cierla contribucién de los efectos estéricos. EVIDENCIA ESPECTROSCOPICA DE LAS "CONFORMACIONES PREFERENTES La prueba de que existe mds de una conformacién, resultado de una rotacién sobre un enlace C—C, se ha obtenido por estudias espec- troscépicos de 1—2 dihaloetanos. El espectro infrarrojo del 1,2-di- bromoetano contiene mds lineas que el ntimero calculado para ura molécula rigida de ocho 4tomos. Esto indica que puede existir mds de una forma. Cuando el dibromoetano se congela, el espectro pier- de la mitad de sus picos (ver pég. 115). Es evidente que por lo menos una fone desaparece pur cungelaciou. El espectio resultante puede analizarse a manera de demostrar que proviene tnicamente de una48 Sistemas aeiclicos {Capitulo 3} molécula con la simetria del is6mero enti del dihaloetano. Restando del espectro del léquido el del s6lido, puede deducirse el espectro de ta vua forma y puede demosirarse que este especiro corresponde a una molécula cuya simetrfa es de forma eclipsada o de forma gauche. Sin embargo, con el solo espectro de infrarrojo, no es pasible decir cual es cual. El problema para diferenciar a los dos isémeros se re- solvio mediante el uso de un material mareado con deuterio. Cuando un tomo de hidrégeno del 1,2-dibromoetano se reemplaza por deu- terio, la simetria de la forma anti indica que corresponde a un sdlo isOmero, 55. Pura el is6mero eclipsado, 56, puede darse una explica- cién semejante, pero un examen de ia forma gauche demuestra que en esta molécula pueden distinguirse dos posiciones diferentes para el hidrégeno. Como el deuterio puede ocupar cualesquiera de las dos po- siciones, la forma monodeuterada del dibromometano gauche deberia existir como una mezcla de dos isOmeros, 57. EI espectro infrarrojo Br Br Br Br Br H D 4 D Br Br H H ns How HOH H Br 4 D to , anti 38 — eclipsada 56 gauche 57 de la forma monodeuterada del 1,2-dibrometano muestra que cada pico asignado a la forma eclipsada o a la gauche, se divide en dos por deute- racién. Es evidente que el espectro infrarrojo corresponde a la forma gauche y no ala eclipsada. La mayaria de los etanos disubstituidos existen en forma anti y gauche en fase liquida, los cuales al congelarse producen la forma anti pura on fase sélida, Existen una o dos cxcepciones, la més notable es la del etilenglicol, En la fase liquida casi est4 totalmente en forma gauche. E) estudio del espectro de una solucién dilvida del efilenglicol en tetracloruro de carbono proporcioné ia clave para entender este comportamiento excepcional: a diluciones altas, las moléculas estan muy separadas entre si pues desaparece el pico debido al enlace de hidré- geno intermolecular. Sin embargo, el pico de absorcién debido al enlace de hidrégeno intramolecular permanece. En la forma gawohe del etilenglicol, 586, existe un enlace de hidrégeno intramolecular, es decir,Sistemas actclicos 49 entre dos grupos OH de la misma molécula, pero en la forma anti, 58a, los grupos oxhidrilo estan demasiado alejados. El enlace de hidrégeno estabiliza a la forma gauche. dy “H H H H OH H anti 58a gauche 58b Recientemente Ja espectroscopia de resonancia magnética proténi- ca graduaimente ha reemplazado a Ja infrarroja, como instramento principal para el estudio de conformaciones. Esta técnica mide la ab- sorcién de radiaciones de microondas por un niicleo de hidrégeno de una molécula ca un campo magnético. [1 estudio completo de las posibilidades del método esta fuera del alcance de este libro y puede consultarse en un texto especializado como el de J.R. Dyer (1965) oel de K.A. McLauchlan (1972). Sin embargo, puede considerarse la informacion que puede obte- nerse de un espectro de resonancia magnética nuclear (rm.n.) es muy Util, Cada uno de los distintos n&cleos de hidrégeno del compuesto en estudio genera un pico o una tamilia de picos. A partir de la posi- cién de un pico en el espectro, conocido como desplazamiento gui- mico, puede saberse algo acerca del medio electrénico que rodea al dtomo de hidrégeno. El desplazamiento quimico indica si el hidrd- geno es alifatico o aromdtico y si a su alrededor tiene grupos atra- yentes o donadores de electrones. Lo mds importante en la inter- pretacién del espectro es la multiplicidad de Jos picos, pues la mul- tiplicidad es el resultado del efecto magnético de los dtomos de hidrégeno cercanos. El nticleo de hidrégeno tiene un nimero cudntico de spin de + ¥ y, por tanto, puede orientarse en dos direcciones en un campo magnético. Esto afecta al campo magnético local y causa el desdoblamiento del pico de un dtomoa de hidrégeno vecino en dos picos iguales. En consecuencia, un 4tomo de hidrégeno que esta rodeado por varios atomos, puede producir un pico bastante com- plejo. No obstante, en una conformacion simple esto permute cal- cular las posiciones relativas de todos los étomos de hidrégeno conti-SO Sistemas aciclicos {Capitulo 3} guos. En casos favorables, puede caleularse la posicién exacta de cada uno de los dtomos de hidrégeno de la molécula, lo cual generalmente proporciona una conformacion inequivoca. Cuando una molécula puede interconvertirse facilmente entre conformaciones, los espectros de las posibies conformaciones se su- perponen. Sin embargo, si la temperatura del material so cleva, do manera que la vida media de la interconversién sea menor que un cen- tésimo de segundo, los espectros empiezan a confundirse y al final se fusionan en uno solo. Este espectro corresponde a la media de Jos que se registran a bajas temperaturas. La intereonversién puede atenuarse por enfriamiento. Esta técnica ademas de servir para de- temninar estructuras, proporciona datos cinéticos acerca de las con- formaciones que se interconvierten. La aplicacién de la resonancia magnética nuclear al estudio de los etanos 1,2-disubstituides estd restringida por la rdpida intercon- versian de las formas anti y gauche mostrada por muchas de estas moléculas a temperatura ambiente, lo cual genera un espectro inter- medio de las dos formas. La técnica de enfriamiento no puede utili- zarse para determinar el espectro de isémeros individuales pues el especiro varia con la temperatura, pero si puede predecirse el espec- tro de los isémeros puros. En consecuencia, el espectro promedio permite calcular la composicién de la mezcla. Unu de jus primes éailus del usu de fe resuuaucia uagnétiva nuclear fue el trabajo con 2,3-dibromobutanos, Se demostré que en el liquido puro, el mesoisOmero existe en un 70% como conférmero anti y en un 30% como conférmero gauche, en cambio, en disulfuro de carbono, existe 80% del conformero anti y 20%de la forma gauche. Un estudio similar del dicloruro demostré que existe séla 52% de la forma anti, en tanto que del meso-2,3-diacetoxibutano existe 74% de CH, CH, Br fOH H sae HT Br HTT “Br CH; Br anti-meso-2,3 dibromobutano gauche-meso-2,3-dibromobutana (ur isomero de un par de imagenes especulares)Sistemas aciclicos st Ja forma gauche; este isémero se estabiliza por la atraccién de los di- polos de ios grupos acetoxi adecuadamente orientados. Esta aplicacién de la espectroscopia de resonancia magnética nuclear ha sido deserita por McLauchlan (1972). Emsley, Feeney y Sutcliffe (1965) describen los adelantos més recientes del uso de la es- pechuscupia de resonancia magnética nuclear. CONFORMACION Y REACCIONES QUIMICAS Una vez estudiados los conceptos bésicos acerca de la confor- macién, puede yolverse al problema original (ver pag. 33), la elimina- cidu de HB: del 2-Liumubutano, ccuacién (3-4). Ahora sc advierte H i CH. HC A 594 AC ay y = @ A) Hc 4 H H CH; tC trans-2-buteno H H,C cH, H CH; NY 59b > oan G-5) HH“) “CH; H H Br cis-2-buteno claramente que la reaccién 3—4 es la favorecida, pues la conformacion del material de partida 59a y la estructura del alqueno trans son termo- dindmicamente més estables que sus respectivas alternativas de la reac- cién 3-5. Por tanto, el estado de transicién de la reaccién 3—4, que debe ser el intermediario entre el material de partida y el producto, debe predominar sobre el de la reacci6n 3—5. Consideraciones estereoelectronicas similares. son validas en [a eliminacién bimolecular (E2) de una molécula de bromo de un dibro- muro, ya sea con iones yoduro o por la accién de un metal como mag- nesio en tetrahidrofurano o zinc en medio acuoso. La feaccién tinica- iuvule puede efectuarse si la conformacién del material de partida tiene los 4tomos de bromo anti uno con respecto al otro, no importa si esta52 Sistemas actclicos {Capttulo 3) conformacién cs la mds estable 0 no. En la reaccién 3-6, sdlo el meso 2,3-dibromo butano puede eliminar bromo de la conformacién 6U, Jo cua! conduce a la formaci6n del trans-2-buteno, en cambio, en la reaccién 3—7, el (+)-2,3-dibromobutano 61, reacciona para dar tinica- mente el ismero cis. La reaccién del isémera (+) se efectiia a través Br HAC. H H cH, NA > c= (3-6) 7 \ Inc H H CH, Br 60 trans-2-buteno Br Cs CH H CHs _, C=C G7) o \ H CH, H H a cis-2-buteno de un estado de transicién menos estable que el del mesoisémero. A ecto se debe que la reaccién con iones yoduro se retarde por un factor cercano a 2 con respecto a la del mesoisémero. Las reacciones anteriores son ejemplos bastante simples del control del curso de una reaccién mediante un estado de transicion semejante a los productos y reactivos. En la practica, muchas reacciones son mucho més complicadas que éstas. Un ejemplo podria ser la reaccién de desaminacién de ArAr'C(OH)*CHMe-NHz, 62, que ocurre por tra- tamiento con dcido nitroso. La reacciGn se realiza con migracion de un grupo arilo para producir una cetona. Como cualquiera de los grupos arilo puede emigrar, son posibles dos productos, 63 y 64, Ar oO. ae LO Me ~H 63 AX, * HOW “arNHp Ar’ 2 0 Me ~H 64Sistemas aciclicos 53 segtin cudl grupo arilo emigre. Se esperarfa que la reaccién via un ion carbonio como 65, produjera cantidades aproximadamente iguales de 63 y 64, pues cualquiera de los grupos arilo tendria aproximadamente igual oportunidad de emigrar en ausencia de substituyentes fuertemen- te directores de electrones sobre el anillo. En el sistema mas simple para el estudio de esta reaccién, (Ar = fenilo radiactiva y Ar’ = feniln Ar Meu ae HO” OAc’ 6 normal), la reaccion via 65 formarie cantidades iguales de migracién de cada uno de los grupos. Experimentalmente se observa que 90% de Ja migracion es del grupo fenilo radiactivo. Por tanto, es evidente que 65 no ¢s cl principal camino de la reaccién. Volviendo a la posibilidad de que el estado de transicion se pa- rezca al reactante, se esperaria que ef producto principal fuera produ- cido por migracién del grupo arilo ati con resnecta al grupo amino en la conformacién preferente del reactante, 62, como se muestra en la ecuacién 3-8. Esto es lo que se observa; por tanto, es probable Me Ar arMe_ LH ASH Det > eT ON EH 3-8) HO™ “ar'NAe HOT Ar: , NI Ar 62 2 que el producto formado en menor proporcién se produzca en una reaccion idéntica de la conformacién menos favorable, ecuacién 3-9. Sin embargo, la reaccién del material dpticamente aciivo demues- tra que esto no. sucede. La migracién del grupo fenilo radiactivo originé un producto invertido, como lo predice Ja ecuacién 3-8, Me Ae’ Ac\ -H . i — ar Me. H et 7 A OS GE ~H (3-9) Ar™ “OHNE: Ar54 Sistemas actclicos (Capitulo 3} pero la migracién del otro grupo fenilo formé un producto con re- tencién de la configuracion, lo cual se opane a lo previsto por la ecua- cién 3-9, Como es de esperarse que la reucvidu via 65 (ercue et pro- ducto racémico por rotacién sobre el enlace C—C central, entonces, el producto formado en menor cantidad debe provenir de la confor- marian estable del reactivo, 62, por migracién sim, como se muestra Ar Ar 6 > Low ler (3-10) Ho” At A en la ecuacién 3-10. El estado de transicion de esta reaccion seria menos estable que el involucrado en la ecuacién 38, de manera que el Ultimo debe predominar, como en realidad se observa. En las reacciones que no Lienen una cuudicidn esteroclectrénica dominante como {a esterificacién, ia saponificacion, la oxidacién con dcida crémico y la reduccién, los efectos estéricos adquieren mayor importancia en el estado de transicién que en las reacciones previamente estudiadas. Un ejemplo es la reaccién de una cetona con reactivos como el hidruro de litio y aluminio o los reactivos de Grignard. St la cetona contiene un étomo de carbono asimétrico, com 67, en et cual G, M y P representan un grupo grande, modiano y pequefio respectivamente, se esperaria que la reacci6n con un reactivo P HO. M R M : 0 2 Macocl SG R+G RK Gl) G R xr Pp HO P 67 cuya parte nucleofilica, R’, es parte de un complejo voluminoso, la cual produjera cualquiera de los dos diastereois6meros que se muestran en 3-11. Sin embargo, estos diastereoisOmeros no se forman en igual can- tidad, como se ilustra en la reduccién de la 3-fenil-2-putanona, 68, ecua- cin 3 12. La reduceién genera una mezela de productos en la que pre-Sistemas actclicos 55 CH, CH; CH; ° ._ ., H yok HO. aA. (3-12) yt Ph H Ph H Ph CH; CH; CH; 6R isdmero trea 69 isémero eritro 70 domina el isémero treo, 69; por reduccién con hidruro de litio y alu- minio se forma 72% del producto freo y con el reactivo més volumi- noso LiAIH(OBUJs, 827%. Felkin predijo con éxito el curso estérico de la reaccién, Supuso que el acercamiento del reactivo al grupo carbonilo esté gobernado por cfectos estéricos y, que sc cfcctta cntre los grupos mediane y pe- quefio, la parte mds aiejada de la molécula al grupo de mayor tamaiio. Se cree que la reaccién del grupo carbonilo tiene lugar en Ja parte nu- cleofilica del reactivo del eje 7 de dicho grupo; esto conduce a dos po- sibles estados de transicién semejantes al reactivo, 70 y 71. Felkin supuso que el grupo alcohilico R es mas grande que el dtomo de oxi- geno del carhonilo. Por tanta R, mnastra preferencia a quedar situado entre los substituyentes grande y pequefio y no entre el grande y el mediano. En consecuencia, el estado de transicién 70 debe ser confor macionalmente mds estable que 71 y conduce al producto predo- minante. Aplicando estas consideraciones a la 3-fenil-2-butanona, se predi- ce correctamente el predominio del is6mero eo. El incremento de tamafio del grupo R, de metilo a t-butilo, tiene el efectu que se us pera, es decir, aumenta Ja estereoselectividad de fa reaccién, por ejem- plo, fa reduccién de la cetona substituida con t-butilo produce 98% del isémero treo.56 Sistemas actclicos {Capitulo 3} ISOMERIA OPTICA RESULTANTE DE LA ROTACION RESTRINGIDA Todos los ejemplos de la conformacién preferente estudiados hasta ahora involucran barreras energéticas relativamente bajas, del orden de unos cuantos kJ mol, para la rotacién libre sobre el enla- ce C—C. Si fa barrera pudiera elevarse por algtin medio hasta 80 kJ mol, serfa posible separar los is6meros que existen de cada lado de Ja barrera. Se ha visto que las interacciones estéricas pueden adicio- narse a las barreras energéticas bdsicas provenientes de interacciones electrénicas; es posible obtener una barrera de alta energia si se cons- tituye un sistema en el cual los substituyentes bastante voluminosos se mantienen rigidamente en su lugar. de manera que estén lo suficien- temente cerca como para estar en contacto en la forma eclipsada de Ja molécula. Este sistema es el vifenilo substituido que se muestra en 73. Si los substituyentes a y > son medianamente voluminosos, en la roiacidén habrd una barrera de alta energfa para el eclipsamiento de los substituyentes. Si a = b, las formas existentes de cada lado b 4 O) ab 73 de la barrera serdn idénticas y el fendmenv no podrd detectarse, pero si a # b, las imagenes especulares de los dos isémeros no serdn super- ponibles y, por tanto, quirales. Este es un caso especial de actividad 6ptica: la molécula no tiene un dtomo de carbono asimétrico pero es quiral debido a la falta de rotacién sobre el enlace central C-C. En la resoluci6n de un par de isémeros como éste generalmente se introduce un grupo COH (si éste no es uno de los substituyentes orta), Ue sucite que la vesulucién es pusible mediante de un alcalui- de como la estricnina o la brucina. Como la quiralidad del sistema se debe a fa barrera energética que se opone [a rotacién, para poder salvarla a temperatura ambiente se es perarfa, y se encuentra, que los bifenilos 6pticamente activos pudieran racemizarse por calentamiento. A temperaturas mds altas, la energiaSistemas actclicos 57 Cuadto 3-2. Velocidades de racemizacién de bifenilos épticamente activos de 118°C R 10° Xki(s7) NO, H cH, 645 O oO NO} 9.24 CO, 1270 CO.H R NO, CH, Br ost O o 750 F Inresohtble CO,H R del sistema es lo suficientemente alta como para poder salvar la barrera de tensién par eclipsamiento. Cama se muestra en el cnadra 3—3 las velocidades de racemizacién varfan con la naturaleza de los substituyen- tes. El ordea de importancia de los substituyentes para disminuir H HC N Ox UNG go ad en, Ae A OCT SS @-13) CLT a 74 OH St 2 Hoos ae ‘aaa @-14) Sy SS SNe OH SNe CoH58 Sistemas aciclicos (Capitulo 3) Ja velocidad de racemizacién es aproximadamente proporcional al tama- fio de los grupos. Esto sugiere que los efectos estéricos tienen la impor- tancia esperada. Un ejemplo ingenioso del uso de Ia rotacién restringida para de- terminar la estereoquimica, es el estudio de las oximas de los dcidos Lacelil-2-Lidioxinaflalenu-3-caibuxilicos. Meisenheimer preparé los isémeros, 74 y 76, los cuales provienen de la rotacién restringida del enlace C=N. Experimentalmente encontrd que uno de esos isomeros podia resolverse en sus isémeros (+) y (-) y el otra no. Por razonamien- to dedujo que el isémero 74 debia ser el que podia resolverse, pues en este caso la rotacién est restringida por la proximidad de dos-grupos oxhidrilo. Al efectuar la transposicion de Beckmann en cada una de las oximas, encourG que en 74 cf giupu setilo emigcaba para formar 75, ecuacién (3—13) y, en 76, el grupo naftilo emigraba para pradu- cir 77, ecuacién (3-14). PROBLEMAS 3-1. Diduje las proyecciones de caballele de a. Acido mesotartérico b. — Treasa y eritrosa. c. (2, 35)-3-fenil-2-butanol. 3-2. Dibuje un diagrama, como el de la pég. 44, que muestre cualita- tivamente las barreras energéticas de rotacidn del + 2, 3-dibromo- buteno sobre el dtomo de carbono central. 3-3. Ulilizando los datos de las pégs. 43 y 44, caloule las proporeiones de equilibrio de cada una de Las conformaciones del butano (a) 100°C y (b) 500°C. 3-4. ;Cudl seria la estereoquimica de los productos principales y de los subproductos de la reaccion de la s-butitmetilcetona dptica- mente activa con yodura de etil magnesio, después de la hidré- lisis del complejo formado? 3—5. La reaccién de ciclohexanona con clorhidrato de hidroxilamina produce una oxima. El tratamiento de la oxima con pentaclo- ruro de fosforo y su hidrélisis forma un producto, {Cudl es su estructura? 3-6. La reacci6n de (£)-3-metil-2-pentanona con bromuro de etil- magnesio produjo una mezcia de dos alcoholes. Estos se sepa~Sistemas artelicas SO taron y sé convirtieron en bromuros por una reaccién que invo- jucra inversién de la configuracién. Los bromuros resultantes se trataron con una base fuerte. Prediga las identidades de las olefinas formadas y diga cual es el producto principal de cada bromuro.4.. CONFORMACION DE SISTEMAS CICLICOS CICLOHEXANO Cuaudu lus dus extremus de una cedena hidiocarbonada se uncn para formar un anillo, la tensién del sistema frecuentemente se acre- cienta. Este ineremento es de dos tipos: 1. Tensién de Baeyer, también se conoce como tensién del in- gulo de enlace: El dngulo normal entre los enlaces carbono-carbono de un alcano es del orden de 111°; cuando el dtomo de carbone forma parte de un anillo, el angulo de enlace esta controlado por los requisi- tos geométricos del anillo. Ht mejor ejemplo es el ciclopropano: un anillo de tres miembros tiene que ser plano (pues, matematicamente, tres puntos definen un plano), de manera que los 4ngulos de enlace del anilin estan forzadas a ser da 60°, In enal pravnea una tensidn (ver Coulson 1973). La desviacién del angulo de enlace dei valor normal, es una medida de la tensién angular. 2. Tensién de Pitzer, conocida también como tensién de enlace por eclipsamiento. En compuestos aliciclicos se ha encontrado este tipo de tensién, pero generalmente se elimina por rotacién para dar una conformaci6n alternada. En un compuesto ciclico, esta rotacién puede ser imposible. La tensién resultante del cclipsamicnto deo onlaces con los dtomos de carbone vecinos contribuye substancialmente a la ten- sion del estado besal. : En 1890, Sasche reconacid par primera vez. la importancia dle la tensién de Baeyer, Sefialé que podian construirse dos modelos planos del ciclohexano en los que todos los dngulos de enlace fueran de 109°28”. De esia manera, los sistemas quedaban libres de la tension de Baeyer. Una de estas tormas era bastante rigida, de forma aproxi- ouSistemas ciclicos 61 mada a una sifla, 78, la otra era un modelo mucho més flexible, cvya forma, més simétrica tenia la forma de un bote, 79. Los modelos Hy H H H H H H-~H H H H H H a H HSH HO Ag HH Silla Rate (eje de simetria (eje de simetria alterno sextuple) alterno unitario) Ta 798 de estas estructuras muestran que en la forma de sifla del ciclohexano todos los enlaces estan alternados, de manera que el sistema también esta libre de Ias tansianes de eclipsamientn, pets que la farma de hate tiene los hidrégenos unidos a los 4tomos de carbono, que forman los jados del bote, totalmente cclipsados. Esto puede advertirse (aunque menos convincentemente que por el estudio de modelos), en las proyecciones de Newman que se muestran enseguida. Ademids de la tensién de enlace por eclipsamiento de la forma de bote del ciclo- Wow, H — H. c H el es decir , H Cc H H WH 783i ib HH. @ 4 es decir it HH HH 79% hexano, hay otra proveniente de los dos dtomos de hidrégeno mos- trados en $0. La distancia entre los contros de estos dtomos ca sdlo de 0.18 nm a pesar de que la suma de sus radios de Van der Waals es62 Sistemas ciclicos {Capitulo 4} de 0.24 nm. A esta interaccién se le llama interaccién “asta ban- dera” por analogia con la terminologia ndutica. H H 80 Todas estas interacciones se reducen si se toma un modelo de la forma de bote de ciclohexano y se tuerce ligeramente a lo largo de un eje paralelo a la quilla del bareo. Esta variacién de la forma de hate se conoce como “bote alabeado” y se cree que es la més estable del ciclohexano, exceptuando la de silla. Se representa en dos dimensiones seguin el croquis y la proyeccién mastrados en 81. 81 Volviendo at modelo de Ja forma de silla, puede demostrarse f4- cilmente que doblando un extremo de !a silla hacia arriba se forma un bote cn 82, Esto proceso requicre encrgia pucs oxiste una con- siderable tensién del dngulo de enlace (tensién de Baeyer) en el punto medio entre las dos formas. Se alivia un poco fa tensién a pasar di- rectamente de una forma de silla a la de bote alabeado. En el estado de transicién sélo cuatro dtomos de carbono estén en un plano, los otros dos se encuentran uno por encima y otro por debajo de este plano. Sin embargo, es de esperarse una barrera energética conside-Sistemas ciclicos 63 rable entre las dos formas; el diagrama energético de interconversion bote-silla (fig. 4-1), constituido a partir de datos de resonancia mag- nética nuclear, confirma que las deducciones del estudio de los mode- Jos son bastante correctas. La fig. 4-1 muestra la diferencia de entalpia (AH) entre las di- ferentes conformaciones. [En cl cstudio de la termodinamica dc los sistemas ciclicos, no puede suponerse que la diferencia de entropfa (AS) entre las conformaciones sea pequefia. En el caso del ciclohe- xano, los modelos indican que la conformacién de sifla es rigida, en tanto que las conformaciones diferentes de Ja de silla son flexibles. Esto se refleja en su diferencia de entropia, la forma flexible tiene una entropia mayor en 21 J mol’ K™ que la de Ia silla. Sin embar- go, a 298 K ésta cs muy pequefia comparada con la diferencia de entalpia: AG® = AHS TAS = 23 100-298 x 21 Jmol~? = 168kJ mol”? AM 4kd mol) L 19.7 a2 | | I | I 1 ! t I 1 | | | : TA Media Bate Silta sila ablicuo = Bote Fig. 4—1. Variacién de la energfa del ciclohexano durante una inter- conversion silla-bote-silla.64 Sistemas ciclicos (Capitulo 4} En consecuencia, a temperatura ambiente, el ciclohexano tiene una molécula en forma de bote, por 999 moléculas en forma de silla. Retrocediendo al modelo de forma de silla del ciclohexano puede advertirse que un dtomo de hidrégeno puede ocupar una de dos po- siciones; puede proyectarse lateralmente de ta sille, amada posicion ccuatorial, o pucde haccrlo verticalmente, posicién axial, 83. Ori- ginalmente, esto se denomindé posicién polar, pero debido a las con- fusiones ocasionadas, el nombre se cambié en 1947. Puede demos- trarse una consecuencia importante de la interconversién bote-silla, e a—axial e—ecuatorial si en cada posicién axial de un modelo en forma de silla se insertan substituyentes X. Al doblar un extremo del modelo hacia abajo y cl otro cxtremo hacia arriba, la silla sc habrd convertido en bote y luego nuevamente en silla, pero también los substituyentes axiales se han convertido en ecuatoriales. La operaci6n se ilustra en Ja ecua- cién 4—1, pero es mejor seguiria en un modeloSistemas ciclicos 65 Este proceso, canocido como “aleteo” del anillo, puede detec- tarse espectroscopicamente a bajas temperaturas en el propio ciclo- hexano. Los isémeros axial y ecuatorial de algunos ciclohexanos monosubstituidos han podido separarse a bajas temperaturas. Una evidencia experimental convincente de la existencia y de la rapida interconversian de los diferentes conférmeros de Ins cloraciclahexa- nos se obtuvo de la siguiente manera: al enfriar a-150°C una solucién de clorociclohexano en un disolvente adecuado, se obtuvieron crista- Jes. Por espectroscopia de r.m.n., se demostr6 que los eristales eran del isémero ecuatorial puro. Una solucién del is6mero ecuatonial se con- virtié en una mezcla en equilibrio a —150°C, con una vida media de varias horas, pero al calentar a —128°C, se regres6 rdpidamente a la mezela de equilibrio. El experimento descrito también demostré que en la mezcla de equilibrio predomina el ismero ecuatorial por un factor de 7 a-125°C apraximadamente. En todas los ciclohexanos monosubstituidos se observé un predominio similar del issmero ecuatorial; la razon de esto puede advertirse en los ejemplos que se muestran a continuacién para el caso de los metilciclohexanes. CICLOHEXANOS MONOSUBSTITUIDOS Los isémetos axiales y ecuatoriales de las formas de silla de los metilciclohexanos se muestran en 84 y 85, junto con sus proyecciones de Newman. La interaccién entre el grupo metilo axial y el dtomo de H H, H Lot a - HOT eT CH CH; H ALA 3 da Isémezo ecuatorial 84b ra wet CH, > Lod eee i H A CT H ° 2 H, H 85a Isomero axial 85b66 Sistemas ciclicos {Capitulo 4} hidrégeno axial de Cs se muestra en la proyeccién de Newman 85b. Es el mismo tipo de interaccion que experimentan las formas gauche del butano, y generalmente se conoce como interaccién 1-3. Como ei grupo metilo interactia en forma semejante con los hidrdégenos axiales de C3 y Cs, la forma axial del metilciclohexano es menos estable que la ecuatorial, por un margen de 7.6 kJ mol, el doble de la diferencia energética entre las formas anti y gauche del butano. Por esta razén, 95% del metilciclohexano estd en forma ecuatorial a 25°C. Como la interaccién de la forma gauche del butano en parte es de origen estérico, es de esperarse que en el ciclohexano, los substi- tuyentes voluminosos aumenten la diferencia energética entre las con- formaciones de silla axial y ecuatorial. Esto se observa efectivamente, come lo mucstran los resultados del cuadro 4~1. CICLOHEXANOS DISUBSTITUIDOS Cuando existe un solo bustituyente en el anillo del ciclohexano, invatiablemente adopta la posicién ecuatorial. Cuando se introduce un segundo substituyentc, debe considerarse si os cis 0 trans con res- pecto al primero y también si esté en C2, C3 0 Cy. La preferencia conformacional de los derivados disubstituidos del ciclohexano, sera por una silla que contenga ambos substituyentes ecuatoriales. Si esto es imposible, el substituyente mds volumineso debe estar en posicién ecuatorial. Por ejemplo, en los derivados disubstituidos 1.4 del ciclohexano, el isémero trans —en el que ambos substituyentes Cuadro 4-1. Diferencias de energia libre entre las conformaciones axiales y ecuatoriales de ciclohexanos monosubstituidos. Substituyente Pitre ee libre Br 2. OH 3 Me 7. Et 7. iPr 8. tBu 23Sistemas ciclicos 67 pueden adoptar una conformacién ecuatorial 86,— sera termodind- micamente mds estable que el isdmero cis, en el cual uno de los subs- 86 ciclohexano disubstituido-1 ,4-trans STR 87 ciclohexano disubstituido-| -4-cis tituyentes debe ser axial, 87, En los derivados disubstituidos 1,2, ambos substituyentes del isGmero cis, 88, pueden ser ecuatoriales. En este caso, el issmero cis es mds estable que el trans, 89. En los EPA 88 ciclohexano disubstituido-I ,3-cis 89 ciclohcxano disubstituido-1,3-trans derivados disubstituidos 1,2, ambos substituyentes del isémera trans pueden ser ecuatoriales, 90, por tanta, Aste es mAs estable que el ist- mero cis, 91. Sin embargo, si los substituyentes son grupos polares, como estén bastante juntos, puede haber interacciones electrosta- ticas que desestabilicen la conformacién diecuatorial. Un ejemplo de esto es el frans 1,2-dibromociclohexano. kxiste como una mezcta68 Sistemas etelicos (Capttulo 4} de isémeros diaxial y diecuatorial, el ultimo predomina en un disol- vente de alta constante dieléctrica. 90 ciclohexano disubstituido-1 ,2-trans faa. 91 ciclohexano disubstituido-l ,2-cis Una manera de estabilizar una conformacién de silla con respec- to a la otra, es introducir un grupo voluminoso como substituyente, por ejemplo, un grupo butilo. Este grupo adopta una posicién ecua- torial, manteniendo al anillo en una sola conformacién de silla, En el cis-1-t-butil4+-metilciclohexane, la conformacién de silla con ol grupo t-butilo ecuatorial, 92, es mds estable que la otra silla, 93, por (23 - 92 93 7.1) = 15.9 kJ mol’ (datos tomados del cuadro 4-1). La conforma- cién diecuatorial del isémero trans es mds estable que la conforma- cién diaxial por (23 + 7.1) = 30.1 kJ mol’. También es mds estable que el is6mero cis, como puede advertirse por medio de los datos experi- mentales de cquilibrio de las carvomentonas, ccuacion 4—2. En esta ecuacién, el grupo mds pequeiio, el isopropito, acttia como grupo es- tabilizador. La mezcia de equilibrio se compone de 91% del isomero con el metilo ecuatorial, 94, y 9% del issmero con ef metilo axial, fo cual corresponde a una diferencia de energia libre de 5.9 kJ mol”.Sistemas etelicos 69 Este valor es mucho menor que el anotado en el cuadro 4—1, (7.1 kJ mol), pues al reemplazar un grupo >CH, por un grupe >C=0 DLL = AL—~ 4 «(OO OH te on oO 95 “a la conformacién de silla del aniflo se distorsiona ligeramente. Es importante advertir que la introducci6n de un grupo t-butilo en un anillo del ciclohexano genera un sistema de conformacién sesgada, pues dicho sistema principalmente existe en una conformaciéa. Pero no es conformacionalmente rigido, ya que, con suficiente energia puede “‘alelear”. Una reaccién que puede efectuarse via una conformacién des- favorable es la eliminacién de HCI de los cloruros de mentilo con etdxido de sodio en etanol. La condicidén estereoelectrénica para que se realice una eliminacién bimolecular es que los grupos por elimi- nar estén en posicién anti y sean coplanarios, condicién que sdlo se satisface si los substituyentes del anillo del ciclohexano son axiales y trans. Este requisito se cumple en la conformacidn estable del clo- ruro de neomentilo, 96, en Ja cual el cloro y los hidrégenos del C4 y del Cz son axiales. En este compuesto se efectta la eliminacién fa- H H ° a oN —» PRODUCTOS (4-3) Pe y U cl 96 Cloruro de neomentilo VRE = > PRODUCTOS (a4) 97 Cloruro de mentilo70 Sistemas ciclicos {Capitulo 4} cilmente,.ecuacisn 4—3. Sin embargo, en fa conformacidn preferente del cloruro de mentiio, 97, el cloro es ecuatorial, de modo que la reaccién debe ocurrir a través de Ja conformacién desfavorable 98, (ecuacién 4-4). En consecuencia, el eloruro de mentilo reacciona mas lentamente que ef cloruro de neomentila por un factor de 189 a 123°. Las reacciones gue no requieren condiciones estereoelectrénicas también pueden mostrar diferencias de velocidad con isémeros axiales y ecuatoriales. Un ejemplo, es 1a oxidacién de-un alcohol a una cetona con acido crémico; por oxidacién, el cis y el trans 4-t-butilciclohexa- nol producen la misma cetona, (ecuacién 5—5), pero en la confor- macién preferente, el isémero cis tiene un grupo oxhidrilo axial que se elimina en la oxidacién. Hay un alivio de la interaccién estérica y la reaccién es tres veces mds rdpida para el isémero cis (acelera- cién estérica). OH oO DLT Ho LAI (4-5) ANILLOS FUSIONADOS Los ejemplos més simples de anillos de ciclohexano fusionados son las decalinas cis y ivans. cuyas estructuras y conformaciones se muestran en 99 y 100. ‘Los puntos negros representan dtomos de hidrégeno por encima del plano del papel. le-cp-co 99 cis-decalinaSistemas ciclicos a H H H H 400 zrans-decalina La trans-decalina solo puede existir si la fusién de anillos es mans diecuatorial. pues éstos son demasiado pequefios para permitir una fusi6n diaxial, Por tanto, sdlo existe una conformacién de doble silla parca este compuesto. La cis-decalina puede existir en dos con- formaciones, Son imagenes especulares entre si y se interconvierten a través de uu intenuediario de deble bote. Este punto debe demos- trarse mediante modelos. Las diferencias energéticas entre los isémeros cis y trans puede estimarse por un cuidadoso conteo de las interac- ciones “gauche” de un modelo de butano. Este modelo demuestra que el isOmero cis tiene tres interacciones mds que el trans, y, por tanto, el dltimo es mds estable por 11.4 kJ mol!, Esto concuerda en forma excelente con el valor experimental obienido a partit de Jos valores de combustion. La fusion de un tercer anillo de ciclohexano sobre una decalina produce los perhidrofenantrenos, de los cuales existen seis isémeros. £l mds importante es el isémero trans-anti-trans 101, en el cual la fusién rans del tercer anillo forma un sistema intimamente rela- 1 Z“™. a : : H 12 aa |, W 1H Cee % i H 101 trans-anti-trans-pethidrofenantreno72 Sisternas crclicos {Capitulo 4} cionado a la erans decalina. En conteaste con los anillos del ciclohexa- no de conformacién sesgada ya estudiados, los anillos de ciclohexano con fusi6n fans solo pueden existir en una conformacion de coble silla, Por tanto, esos campuestos son particularmente utiles para la investigacion de efectos etereoelectronicos y estéricos (ver capitulos Sy 6). 4-6, PROBLEMAS . 4Qué isémero predominaria en el producto si cada una de las ce- tonas siguientes se calentara con un dlcali acuoso? a, cie-t-butil-3-metil-4-ciclohexanona. b. trans-isopropil-2-metil-3-ciclohexanona. . Postule un diagrama energético, similar al de la pag. 50, para la interconversién de los is6meros axial y ecuatorial det metil ci- clohexano. . Utilizando jos datos del cuadro 3-2, calcule las proporciones relativas, a 25°C, de los isémeros de: a. cis y trans 4.etil-4-butileiclahexano b. cis y trans 3-bromo4sopropilciclohexano. . De las conformaciones del tvans-1,3-di-t-buticiclohexano ;cudl esperaria que fuera menos tensionada? . Catcule la concentracién de equilibrio del isomero met flico axial de la 3-metil-cis-decalina. (a) a —50°C (b) a 400°C, su- ponienda que las interacciones 1,3 (pag. 52) aumentan la ener- gia de la molécula en 3 8 kT malt Sugiera las conformaciones estables de los seis posibles per- hidrofenantrenos (Johnson, 1953).5... ESTEREQQUIMICA EN LAS REACCIONES DE ADICION En las reacciones de adicién y de eliminacién, pueden actuar varios mecanismos, pero este capitulo se limitar4 a las reacciones que re- quieren condiciones esterecelectronieas impnrtantes Tas eliminacin- nes se estudiardn en el capitulo 6. ADICION ELECYROFILICA Una de las reacciones mds importantes de los alquenos es 1a adicién de una especie clectrofilica, por ejemplo, bromo. De las reacciones de bromacién experimentales se han obtenido las siguientes generali- zaciones importantes 1. Si el bromo se adiciona a una olefina en presencia de una gran concentracién de iones cloruro, se forma una mezcla constituida por al dibromuro y el clorobromuro. Se obtienen resultados semejantes cuando estan presentes otros aniones, por ejemplo, se forman bromhi- rinas cu presencia de jones oxhidsilo. 2. Si se adiciona bromo a una olefina ciclica, los atamos de bromo del producto son érans uno con respecto al otro. El invcauisiuu cue explica mejor estas obscrvaciones se muestra en la ecuacién 5-1. La reaccién es una adicién electrofilica. Fl ion bromonio intermediario en forma de puente puede reaccionar con un anion, reaccién que se efecttia por el lado de la molécula opuesto al bromo. El xesultado es, por tanto, una adicién trans. En los sistemas conformacionalmente rigidos, el producto trans que se forma es diaxial y no diecuatorial. Esto se observa en el esteroi- 7374 Reacvianes de adicion (Captiulo 5} XT x ole lente, ana a G1 oN ry’ vr IN . Be Br Sbe X7 = Br’, OH*, CI, etc. de 2 colesteno, 102, que, como se advierte en la conformacién 103, tiene una estructura rigida de trans decalina. La adicién de bromo produce el 2,3-dibromuro {04, en el cual ambos enlaces carbono- bromo son axiales, en lugar del 2,3-dibromuro ecuatorial, 105. aX 102 103 Br. CS Br sy Br Br wih beep 105 Br 104Reacciones de adicion 73 Si se agrega bromo a ciclohexeno, ta reaccién inicial forma ef dibromuro axial trans, pero éste se ‘equilibra de inmediato con ef dibromuu diccuatuiial trans, como se musstra cn la ccuacién 5—2. Ambas conformaciones estén presentes en cantidades apreciables, pues las interacciones dipolo que desestabilizan la forma diecuato- tial, son comparables con los efectos estéricos y electrénicos que desestabilizan 1a forma diaxial. Las olefinas acfclicas forman productos en los cuales existe rotacién libre sobre el enlace entre los 4tomos que llevan los bromos, pero la condicién estereoelectr6- Br fh, + [J = ws Br Br nica trans de la reaccion tace que la olefins cis fume ef isémero treo (ecuacién 5—3), y {a olefina trans, el isémero eritro (ecuacion 5—4). N * RL ok Br ® H c=c > Se—c => (S-3) cooN HONS H H Br Rk a BF olefina cis dibromuro treo H R H R H R \ 7 Nein Br oe Ro x a bo 4) R H Br RH olefina trans dibromuro eritro El ion bromonio es una especie transitoria y no puede separarse ni estudiarse por los métodos tradicionales. Sin embargo, su geometria, ee semejante a Ja de un epéxido y, como un epdxida puede separar- se y estudiarse facilmente, resulta interesante comparar el compor- tamiento de ambos. La apertura de un anillo expoxidico mediante un ataque nucleo- filico, presenta condiciones estereolectrénicas importantes: el nu- cledfilo debe aproximarse por el lado opuesto del anillo epoxi-76 Reacciones de adician {Capttulo 5} dico a uno de los dtomos de carbono que sostienen al oxigeno, des- plazando a los electrones del enlace C—O, como en una substitu- cidn nucleofilica bimolecular. El estado de transicién se represen- ta por 106. Consecuentemente, la apertura bimolecular de un epéxido, en el cual ef anulo esté unido a un sistema ciclico rigido, formard general- mente el producto diaxial ¢rans, Nuevamente, este caso puede ilustrar- se tomando el ejemplo det sistema de zrans-decalina de la ecuacién S5—§. La direecidn de ta apertura de Ins anillos apdxida mediante ataques nucleofilicos se pone de manifiesto al estudiar los produc- °. OH [LI - FIIs OH tos que se obtienen por reaccién de epdxidos asimétricamente subs- tituidos con nucledfilos tales como iones alcéxido. Por ejemplo, en ia reaccion del epoxi-propeno (107) con etdxido de sodio, se pro- duce 1-etoxi-2-hidroxipropano, 108, como se muestra en la ecuacién 5-6. El nucleéfilo ataca al dtomo de carbono menos substituido. OEt -ont ! CH,—CH—-CH, ——> CH,—CH—-CH, (5-6) NZ I on epoxipropeno 1-etoxi-2-hidroxipropano 107 108 Esto es de esperarse en cualquier reaccién bimolecular simple, puesto que en ese dtomo el impedimento estérico para la aproximacién delReacciones de adicion 7 reactivo es menor, Sin embargo, la reaccién del epoxipropeno en dcido sulftirico etandlico procede con orientacién inversa. La reac- ci6n predominante es sobre el dtomo de carbono secundariv, come .se muestra en la ecuacion 5—7: OEt H,~—CH—cH, —“"s CH,-CH-—CH, — CH,—CH—CH, NO BOW XZ I o* OH 4 @-7) epoxipropeno L-hidroxi-2-etoxipropano Se snpane que la reaceiAn se efecttia via una apertura espantinea del anillo epoxidico protonado. Es evidente que la carga se estabi- liza por dispersién al pasar del dtomo de oxigeno a los dtomos de carbono. El dtomo de carbono mis substituido comparte la carga en mayor grado y, por tanto, es el mas reactivo. Para estudiar la direccién def ataque sobre el ion bromonio, la reaccién de bromacién se efecttia en presencia de otro nucleéfilo, como agua por cjemplo. Sc obscrva que cl nucledfilo ataca al ion bromonio de una olefina alifética simple en el dtomo de carbono més substituido, el mds impedido estéricamente, como se muestra en la ecuacién 5—8. ef gi CH,;-CH=CcH, % CH.—G-—C-H SS cw,—cu—cn, ‘ar Br (5-8) Una serie de experimentos més general demuestra que un aucleé- filo generalmente ataca a un ion bromonio por el d4tomo de carbono con mayor capacidad para estabilizar una carga positiva. Esto con- trasta notablemente con la apertura de epOxidos con una base, pero cs somejante a su reaccién con deidos. Dei comportamiento de los iones bromonio se deduce que el dtomo de carbono tiene carga positiva. La atraccién que ejerce esta carga parcial pnsitiva sobre nin nuctedfiln as suficienta para salvar Ing factores estéricos que dominan en el ataque nucleofilico sobre un anillo cpoxidico. Debe concluirse pues, que la representacién pre-78 Reacciones de adicion {Capttulo 5} cedente de los iones bromonio como especies que involucran a dos dtomos de carbono y a un dtomo de bromo con carga positiva en forma de puente, es incorrecta y que la carga dal ion bromonio esté distri- buida sobre los tres dtomos que forman el ion 109. Los tres 4tomos 109 que fomman el ion bromonio comparten la carga iénica. Si uno de tos dtomos de carbono pudiera estabilizar la carga positiva, por ejem- plo, por estar unido a grupos donadores de electrones, entonces po- dria compartir la carga en mayor grado, que los otros dos dtomos. En un caso extremo, esto conduciria a que Ja carga se concentrara sobre un sélo dtomo convirtiendo af ion bromonio en un ion bro- mocarbonio; la adicién de un nucleéfilo a esta especie podria efoo- Br Br a NI 47 ec S \ N oe tuarse sin ningina condicién estereoelectrénica, con lo cual en ja reaccién no s¢ formarfan finicamente productos trans. Sin embargo, el d4tomo de bromo bien puede acomodar una carga positiva de suerte que los ejemplos de este comportamiento son ra- ros; la hromarin del cicinactatetraena produce alga del dibramum cis, pero sélo es uno de los productos de una mezcla de una reaccion compleja. El dtomo de cloro es menos capaz de estabilizar una carga po- sitiva que el de bromo, de modo que, aunque muchas reacciones de adicién de cloro a un doble enlace se efectian a través de un ion clo- ronio para formar el producto irans, también se conocen ejemplos de reacciones via un tun cluweatbuniv. Eu estus casos, la seaccicn del cloro con un doble enlace en un disolvente poco ionizante pro- duce un ion clorocarbonio que forma parte de un par idnico (ecua- cién 5-9). El dicloruro puede formarse ya sea por destruccién delReacciones de adicion 79 q ar a cl aa, N\ 7 NE at NI c= > C=C CE (6-9) 4o™ 4 ON 4 oN par idnico en cuyo caso se produce el dicloruro cis, o por separacion del par iénico y ataque del Cl sobre el ion clorocarbonio, en cuyo caso se forma una mezcla de los .dicloruros cis y trans, La primera reaccién predomina en disolventes poco ionizantes y el principal H oh en —_—_ benceno H H Noa” chen /.\_. dictoruro de H Ph Ph Ph etione Pa cis-estilbeno meso a,c’ diclorobibencilo producto es el dicloruro cis. En reacciones entre un doble enlace y un electréfilo menos efi- caz que los halégenos de estabilizar una carga positiva, el ion corres- pondiente al ion carhonia na se forma. Par ejemplo, si nn decida AX se adiciona a un doble enlace en un disolvente en ef cual el dcido esté totalmente ionizado, la primera etapa de la reaccién es Ia adicion de H HX \ 7 NI a7 NI dZ4 caco + HK > COC > Cece 1 7oo™ ZN sooN 110 un protén al doble enlace, formando un ion carbonio intermediario, 110, (ecuaci6n 5-10). Si el dcido esta ionizado, es muy poco pro-80 Reacciones de adicion {Capituio 5) H Arf . CH Ho a 3 Ou H bable que se forme un par iénico. Consecuentemente, la hidratacién de 1,2-dimetil ciclohexano en dcido nitrico 0.1 M a 50°C produce una mezcla de cis y érans 1,2-dimetilciclohexanoles, como se muestra en (ecuacién 5-11). La adicién de un bidrdcido halogenado a una (5-11) cH, cH, cH, cH, N Noe c=c +H > ‘c+c+H + cr “oN ZooN cH, H cH, H CEs cH, cl-c-c—-H (5-12) Zoos cH, H olefina substituida asimétricamente produce el ion carbonio mds es- table, (ccuacién 5—12). En ol caso de olcfinas alifaticas simples esto siempre conduce a la formacién de un ion con la carga positiva en el dtomo de carbono mds substituido segin lo expresa la regla de Mar- kownikoff. El enunciado original para la adicién de halogenuros de hidrégeno a olefinas, establece que el d4tomo de haldgeno se adicio- na siempre al 4tomo de cathono mis alcohilado. Esta regla slo se aplica a adiciones idnicas, la primera etapa de la adicién de bromuro de hidrégeno por radicales libres cs la adicién del radical bromo a la olefina, formando el radical libre mas substituido y, por tanto, el CH,—CH=CH, + Bri — CH,—CH—CH,Br CH,;—CH—CH,Br + HBr — CH,—CH,—CH,Br + BrReacciones de adicion él mis estable. Algunas reacciones de HBr con olefinas muestran una inusitada estereoespecificidad en comparacién con aquellas en las cua- jes interviene un ion carbonio, tn 5-13 y 5—14 se dan ejempics H rust en we 5-13 dcido acético CH; ¢ ) —{ opentano “CH, Br adicion trans ' D. if Bi oy (5-14) adiviOu ciy de adicion predominantemente trans y predominantemente cis, res- pectivamente. En ambos casos, se supone que la primera etapa de la reaccién es la adicion de dcido no ionizado para formar un par iéni- co (5-15). Este puede descomponerse (5-16) y generar un producto cis, 0 ser atacado por una segunda molécula de dcido (5-17) y for- mar un producto marta, La deslocalizacién de la carga del ion car- H Br . hae > Jee (S-15) wv ~ (5-16) producto cis ew cee 4 Ht + Be gy tN vy I~ ce Br (5-17) H producto trans&2 Reacciones de adicién {Capitulo 5) bonio reduce le posibitidad de ataque nucleofilico externo, como se vio en las reacciones mostradas en las ecuaciones 2-11 y 2-12, pag. 28. ADICION MOLECULAR Las adiciones moleculares a dobles enlaces (a las cuales pertene- ce la adicién de dcido no ionizado mencionada anteriormeate que es un caso especial y poco comin) constiluyen uma clase irupoitante de reacciones de adicién. Los ejemplos mejor conocidos son las hi- droxilaciones de olefinas con tetréxido de osmio o permanganato de potasin, las cuales producen glicoles cis (ecuacién 5-18). La 1a- ~L£0 o i ‘ving kon,” enuf So NY \Z c-OH c=C I (5-18) 4 \ Coon ZN 7 oo, YO 0 7 to Os. “yo oO z6n por la cual estas reacciones dan adiciones cis, en contraste con las adiciones trans que se estudiaron anteriormente, es que los enlaces con los 4tomos de carbono olefinicos se forman con el intermedia- tio ciclico, el cual se descompone por fisién de los enlaces entre los dtomos de oxigeno y el metal. En los cjemploa precedentes de adi cién a olefinas via un intermediario ciclico.se obtenia un producto trans porque el intermediario se descomponfa por ataque bimole- cular a uno de los dtomos de carsono, Esto causaba inversién en ese dtomo y se formaba el producto trans. La veaccién de olefinas con permanganato de potasio se conoce desde hace més de un siglo y ha sido objeto de uno de los primeros estudios de estereoquimica de una reaccion, La oxidacion del acido maleico con permanganato producia dcido mesotartdrico, en tantoReacciones de adicién 83 que ja del dcido fumdrico, formaba dcido tartarico racémico. Se sa- bia que el dcido maleico 111, tenia los grupos CO,H cis, porque formaba facilmente un anhidrido, en tanto que el acido fumarico trans, 112, no lo formaba. También se conocian las configuracio- nes de los dcidos tartdricos y fue posible, atin en 1887, escribir las reaeciones (5-19) y (5-20). Estas ahservacinnas san cancordantes unicamente si la adicidn de los grupos OH es cis, OH H KMno, oH co.w fi’ ~co,H (6-19) H” ~CO,H co, it Acido meso-tariarico 112 OH H. _CO,H Kon. on HO,C_ H>y7 ewe G7 com + co) HO,C” ~H ou Acido tartérico racémico Se mencioné la reaccién de hidroboracién, un ejemplo de adi- cién a un doble enlace de uso especial en quimica sintética por su estereoespecificidad. Mediante esta reaccién se adicionan los ele- mentos del agua a un doble enlace por el lado menos impedido; la auiciéu cs cis y se efectia cn dircccidn puesta a la deo Ja hidrata- cién catalizada por dcidos. Estos puntos se ilustran mediante Sa adi- cién formal de agua al a-pineno 113 (hidroboracién), para formar isopinocanfeol 114, ecuacién 5—21.84 Reacciones de adicion {Capttulo 5} H,C._CH, H,C__ CH, H CH, (5-24) \ OH (BH, @ HO, CH, H 13 114 La hidroboracién frecuentemente se considera como una adi- cién anti-Markownikoff, pero si la reacci6n se examina con cuidado se advierte que en realidad, obedece los aspectos electronicos de la regla de Markownikoff, en el borano, la polarizacién del enlace bo- lo-hididgeu es pouv coludu, pues el dlome de lidisgenv supurta la carga negativa. esdecir *B—H / Esto contrasta con la polarizacion opuesta de un Acido. Cuando el borano se adiciona al doble enlace, ei dtomo de boro se orienta en 1a posicién que ocuparia el dtomo de hidrégeno en la adicién de un dcido. La adicién se efectiia via un estado de transicién de cua- tro centros (ecuacién 5-22), Para un estudio mds profunda con- siltese el libro de Jackson (1972). aa R—-CH—CH, 8 R-CH--CH, > R-CH,—CH,~BH, (3-22) i 1ér H* BH, PROBLEMAS 5-1. Como prepararia (a) meso-2,3-dihidroxibutano, (b) (+}2,3- dihidroxibutano a partir de trans-2-butero. 5-2. El 1-4sopropil-4-metil-1-ciclohexeno, produce por hidrabora- cién una mezcla de dos aleoholes A y B. El alcohol A, por oxi- dacién con dcido crémico forma la cotona C, y ol alcohol B, la cetona D. Al tratar de C o D con etéxido de sodio en etanol,Reacciones de adicion 85 se obticne la misma mezcla de C y D, en Ja cual predomina C. Postule el curso estereoquimico de todas las reacciones in- volucradas en esta secuencia. . La‘adicién de icido p-bromobencensulfénico a propeno en Acido trifluoroacético, a 25°C, produce p-bromabencensul- fonata de isopropilo. Ta reaccién tiene una vida media menor que un minuto. Sin embargo, el éster producido experimenta solvélisis en el mismo disolvente a la misma temperatura. La reaccién tiene una vida media de 182 minutos y produce tri- fluoroacetato de isopropilo. En ausencia de dcidu p-brume- bencensulfénico, la reaccién entre el propeno y el acido tri- fluoroacético se efectila lentamente. La vida media es de 300 minutos, a 25°C, y se forma trifluorcacetato de isopropilo. Su- giera un posible esquema mecanfstico para la formacién y des- composicién del p-bromobencensulfonato de isopropilo, que concuerde con los datos anteriores (Shiner, 1969).6... ESTEREOQUIMICA DE LAS REACCIONES DE ELIMINACION Ta eliminacién es un proceso mediante el cual se pierden dos fragmentos de una molécuia. El resultado es un aumento de la mul- tiplicidad de los enlaces. Los principales tipos de reacciones de eli- minacién son: 1. Eliminacién a a al oeesH SS eee: (6-1) cl HL producto, un carbeno, es una especie bastante reactiva y conti- nia reaccionando. 2, Eliminacién 6 x Y H H Lod XY \ 7 H-C-C-H ——> ‘c=c (6-2) To rN HH H H 3. Eliminaci6n 1, 3 Br Br CH, I N a A | CH,—CH,—CH, —“> CH,—cH, (6-3) 86Reacciones de eliminacion 87 4, Eliminacién 1,4 H Br I I HBr CH,—CH=CH—CH, ——> CH,=CH—CH=CH, (6-4) El iuecanismo més importante os el do la oliminacién B. Puede repre- sentarse en forma general como se muestra en (6—5). Por lo comin, A y B son dtomos de carbono, pero también uno de ellos puede ser nitrégeno u oxigeno. X-A-B-Y ~— A=B (6-5) En solucion, se realizan tres mevanismos Ldsicus de climinacién 8. Pueden describirse mediante la nomenclatura de Ingold-Hughes. Meranismn ElcB La primera etapa de esta reaccién es 1a eliminacién de un protén mediante una base para formar un carbanién. Esta etapa es répida y reversible. El mecanismo se detecta facilmente por el hecho de que el substrato intercambia deuterio con un disulveute deuterado. En ja etapa determinante de la velocidad, el par electronica del carba- nién desplaza af grupo de ia posicién f, produciendo una olefina como se muestra en (6—6). Esta reaccién es relativamente poco co- H bh tts, aed. 1 Nec’ 9) v \ x x mtn y Gnicamente se efectha cuando el fragmento X es un grupo atia- yente de electrones no muy fuerte, y la mofécula es capaz de esta- bilizar un carbanién, como en la ecuacién 6—7. Como la estructura (Oy oavcn o> (Oyen CH,Br5S Reacciones de eliminacion (Capitulo 6) del carbanién no es configuracionalmente estable, Ja reacci6n no tiene ninguna consecuencia o limitacién estereoquimica importante. Mecanismo El La primera etapa es la formacién de un ion carbonio por pérdida del grupo X y es la que determina la velocidad de esta reaccién. Es idéntica a la primera etapa de la reaccién Syl. La segunda etapa es la pérdida de un proién del ion carbonio para producir la olefina, ecuacién 6—8. Este tipo de reaccién se efectiia cuando la molécula es capaz de estabilizar a un ion carbonio, como en (6-9). q ha \ 7 beta, ENE rapids, Nog (6-8) TJ TF oooON x Br CH,—C—CH.—CH, > CH,—C—CH,—CH, CH; cH, 4 CH, N\ - ae (6-9) ch, Mecanismo E2 En esta reaccion, la pérdida del grupo X y la pérdida de un pro- ton se realizan simultdneamente. Los electrones del enlace C-H ayndan a ia eliminacidn del grupo X por una reaccién de desplaza- miento, ecuacién 6-10. base U Sar lod NI \ 7 —C-C— > —040— > CHC. (6-10) I f \ me TpReacciones de eliminacion 89 DIRECCION DE LA ELIMINACION Bn muchas reacciones de moléculas que pierden II—X, el dtomo de carbono que soporta al grupo X es asimétrico, por tanto, pueden formarse cualquiera de las olefinas isémeras (ecuaci6n 6-11). La * CH,-CH=CH-CH, (cis 0 trans isémeras) CHy CH, CHCH, (6-11) CH,.CH,CH=CH, direccién de la eliminacién fue una de las primeras caracteristicas de las reacciones de eliminacién que se investigaron. Los experimentos de Hofmann (1851) sobre fas reacciones de eliminacidn de hidréxidos aménicos cuaternarios dieron origen a la regla de Hofmann. Establece que, en reacciones de eliminacién de hidréxidos aménicos cuaternarios que tnicamente contienen grupos aleohilicos primarios, la eliminacién produce la olefina que contiene el menor nimero de grupos alcohilicos sobre el doble enlace, La mayorfa de las eliminaciones de Hofmaon se efectian sobre compuestos alcohilicos trimetilamdnicos. En estos casos, la ecuaci6n 6-12 puede itustrar la regia. En contraste, Saytzeff *NMe; cu, cu, HCH, — CH,-CH,,CH=CH, (6-12) (1875) observé que en las reacciones de eliminacién de halogenuros alcohilicos secundarios y terciarios ee pierde hidrégeno del dtemo de carbono mas substituido, ecuacién 6—13. Es evidente que estas re- Br { CH;CH,CHCH, — CH,CH=CHCH, (6-13) glas predicen comportamientos opuestos, pero en aquella época no se identificd ninguna conexién entre las reacciones. Ambas coexis- tieron pacificamente por medio siglo, hasta que Ingold y Hughes tas clasificaron como ejemplos de eliminacién E2. Se advirtié de inme- diato que la regla de Saytzeff, la cual predice la formacién do la ole fina mds substituida y, por tanto, la mds estabie, funciona en todos los casos, excepto en aquellos en los que el grupo X es un grupo atra-on Reacciones de eliminaci6n {Capttulo 6} yente de electrones muy fuerte. El grupo aménico cuatemario posi- tivo es un ejemplo de un grupo atrayente de electrones. Su tendencia es atraer a los electrones de fos atomos de carbono vecinos, de suerte que el enlace entre esos dtomos y los de hidrégeno unidos a ellos se debilita y los dtomos de hidrégeno acrecientan su acidez. EI efec- to es opuesto al de los grupos donadores, como los grupos aleohilicos, unidos al carbono f. Por tanto, el diomo de hidrogeno mas dcido es el que esté unido al dtomo de carbono que tenga menos substituyentes; y es el dtomo de hidrégeno cuya eliminacién predice la regla de Hofmann. La teoria electrénica de la eliminacién de Hofmann ha sido impug- nada y se ha propuesto una teoria estérica, pero el andlisis detallado de los efectos electronicos presentados por Ingold (1962) en su “Cou- ferencia Faraday” demuestra sin lugar a dudas que los efectos elec- trénicos son los factores més importantes en el contral de Ia direccién de la eliminacion. No obstante, la posibilidad de cierta contribucién de los efectos estéricos no puede ignorarse en todos los casos, Este punto se discute ampliamente en el libro sobre eliminacién de Ban- thorpe (1963). Las condiciones estereoelectr6nicas de Ja reaccién pueden invali- dar la operacién de las reglas de Hofmann y de Saytzeff. La elirnina- cién trans de HCI del cloruro de neomentilo, reaccién que se discutié en el capitulo 4, se realiza via Ia conformacién mds estable del halo- genuro (96) para dar principalmente el producto Saytzeff, como se esperaria de [a eliminacién de HCI (ecuacién 6-14), Sin embargo, el dtomo de cloro del cloruro de mentilo es ecuatorial, por tanto, el anillo tiene que pasar a la contormacién de silla, menos estable, aoe oe Me Oth en 13% I Cloruro de 96 > ) neomentilaReacciones de eliminacion 91 para situar al cloro en la posicién axial, posicién requerida para la eli- minacién trans diaxial. -En esta conformacién, el inico hidrégeno O tans diaxial esta eu la direcciGn apiopiada para la eliminacibu de Hofmann, de suerte que la reaccién se realiza 100% en esa direccién, ecuacién 6—15. oN Cloruro de (6-15) mentilo oT 98 ELIMINACIONES ANTI Y SIN Las reacciones precedentes estan controladas por la ahora familiar condicién estereoelectrénica de que los grupos a eliminar sean aati y coplanarios (0 anti-periplanarios) uno a otro (115). La eliminacién también es posible, aunque mucho menos comiin, cuando los grupos a eliminar son sin une con respecto al otro y coplanarios (sin-peripla- narios), como ce muestra en 116, La eliminucién aati prevalece sobre H. H xy No? Kd <6 chee Vb “NEN eliminacién anti eliminacion sin 45 16 la eliminacién sin, segin bases estereceiectrénicas: los electrones enla- zantes libres C-H desplazan al grupo selicnte del dtomo do carbono a via un ataque por la parte posterior. Este proceso favorece a las reac- ciones Sy2, pues mantiene a los electrones enlazantes que entran y que salen, lo mas apartados posible. La evolucién del concepto de eliminacién siz se detuvo por falta de comprensién de la estercoquimica de los sistemas cfclicos. La99 Reacciones de eliminacion (Capitulo 6} investigacién sobre las condiciones estereoelectrénicas de la elimina- cién se efectud en compuestos ciclicos, pues sdlo en sistemas rigidos pueden fijarse las posiciones relativas de H y X. Se estudiaron los derivados del ciclohexilo porque eran los més disponibles, pero la eleccién no fue del todo buena ya que puede tenerse con facilidad una distribucién antiperiplanatia de H y X si Ins grupos son trans y diaxiales, pero es dificil lograr la distribucion eclipsada requerida para la eliminacién sinperiplanaria. Esto se ilustra con las proyec- ciones de Newman de derivados de ciclohexilo que se muestran en seguida (117, 118 y 119). Mediante modetos del anilio de cicluhtexa- Ack grupos diaxiales trans para eliminacidn anti 7 Boa = ps grupos diecuatoriales trans El casi eclipsamiento del Hy del X acrecienta las tensiones de Baeyer, Pitzer y estérica 18 H x Cc grupos cis Eclipsamiento de la forma de bote 119 no puede demostrarse que Ia distribucidn cis 119, puede torcerse y dar una distribucién eclipsada (aunque a costa de obligar al anillo a tomar una conformacién de bote), pero ¢s casi imposible forzar a losReacciones de eliminacion 93 grupos trans diecuatoriales, 118, a tomar una forma eclipsada. Por otra parte, Ja eliminacién cis de grupos trans debe producir una olefina trans, lo cual es imposible en un anitlo de seis miembros. Consecuentemente, el sistema ciclohexilo es particularmente itil para demostrar la eliminacién enti y excluir la eliminacién siz, Gran cantidad de estudios sobre climinaciones en estos sistemas condujo a la conclusi6n de que sdlo existia una forma de eliminacién E2. Recientemente, los estudios de reacciones de eliminacién de los is6- meros cis y tans de un compuesto del ciclopentano demostraron que ambos formaban el mismo producto por elimimacién E2, Por tanto, el is6mero trans debe experimentar una reaccién de elimina- cién ant y el isOmero cis, una eliminacion sin, ecuacién (6-16) (OTs = C,H H i amt CT mamma 5 < eliminacidn sin eliminacion anti { (6-16) \ HH C,H. OTs ofS * p-toluensulfonato), Los estudios cinéticos indicaron que la eliminacién anti se efectiia mds rapido que la sin, pero sdlo por un factor de 14. El examen de los modelos de ciclopentano muestra que es necesa- rio torcer ligeramente el anillo relativamente flexible, para alcanzar la distribucién sinperiplanaria de los grupos cis entre sf. Una dis- tribucién atiperiplanaria de grupos irans entre si es més dificil de lograr, pues el anillo se dobla demasiado y se aparta de ser plano. Esto se muestra en las proyecciones de Newman de los detivados del ci- clopentilo (120, 121), pero éstas no pueden ifustrar la flexibilidad relativa del sistema anular, en comparacién con la del ciclohexano. H H J x t t 4 xX grupos cis grupos trans eliminaci6n sin eliminaci6n anti 120 12194 Reacciones de eliminacion {Capitulo 6} Coke, al realizar un estudio sobre eliminacién de Hofmann de sis- temas ciclicos, demostré que sélo en sistemas ciclohexito predomina la eliminaci6n anti con exclusién de la eliminaci6n sit. Demoastr6 también que los compuestos ciclobutilicos producen 90% de elimina- cién sir, los ciclopentilicos 46%, los ciclohexilicos 4% y los ciclahexi- licns 37% al efectuar dicha eliminacién en una serie de compuestos cicloalcohil-trimetilaménicos utilizando deuterio para distinguir entre las eliminaciones sin y anti, El ingenioso trabajo de Sicher dernostré que Ia eliminaci6n'sin, se favorece en condiciones que permiten la for- macion de un par i6nico entre la base y el substrato. Los hidroxidos de aménicos cuaternarios son particularmente Utiles para este tipo de -reaccién pues el ion hidréxide, que forma un par iénico con el dtomo de nitrégeno positivamente cargado. extrae un protén del carbono f. La reaccién global se efectiia dentro de un estado de tran- sicin ciclico, 122. Esta teorfa proporciona una explicacién satisfac- VAY AF O® 0° a X No x? X = Bror OTs R 122 was toria de fas eliminaciones sin de las eliminaciones de Hofmann, pero no explica las eliminaciones sin de p-toluensulfonatos 0 bromuros. Sicher extendié su teorfa para incluir este tipo de eliminaciones, pos- tulando que se forma un par iénico del tipo 123. Este tipo de par iénico, és, por supuesto, menos estable que el anterior, y, por tanto, inervendré en grado iiuime eu ef curse weal de la veaccién, lo cual corresponde a los resultados experimentales. Experimentalmente se ha encontrado que en reacciones de com- puestoe de amonio cuaternarios, del tipo mostrado en la ecuacién 6-17, pueden obtenerse olefinas cis 0 trans por eliminacién sin o anti. La mayor parte de la olefina cis proviene de la eliminacién anti y la mayor parte de la olefina ¢rans de la eliminacién sin. El fenémeno se conoce como dicotomia si-anti, tema actual de investigacién en el