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DIAGNSTICO Y TRATAMIENTO

Enfermedad de Whipple y sistema nervioso central


147.164
Pedro Bermejoa y Aurora Burgosb
a
Servicio de Neurologa. Hospital Universitario Puerta de Hierro. Madrid.
b
Servicio de Gastroenterologa. Hospital Universitario Puerta de Hierro. Madrid. Espaa.

A pesar de que el primer caso de la enfermedad fue recogi- perado), que adems se ha relacionado con una mayor
do por Allchin y Hebb en 18951, fue George Hoyt Whipple afectacin sistmica tras infecciones entricas11,12. Sin em-
quien la describi en 19072. Se trataba de un misionero de bargo, la mayor presencia de HLA B27 no se ha encontrado
36 aos que haba vivido en Constantinopla y que haba de- en todas las poblaciones13,14 (tabla 1).
sarrollado un cuadro de artralgias, prdida de peso y estea- La enfermedad suele comenzar con un cuadro inespecfico
torrea, que empeor y llev a su fallecimiento. En la necrop- de polimialgias migratorias, adenopatas, fiebre de origen
sia se observ un infiltrado de clulas mononucleares, desconocido15, fatiga y anemia, por lo que en muchos casos
clulas gigantes polinucleares y depsitos de cidos grasos recuerda a la sarcoidosis16. Posteriormente aparece la afec-
en el intestino y en los ganglios perifricos, lo cual llev a tacin del tracto gastrointestinal, que se caracteriza por la
Whipple a pensar que la enfermedad se deba a un depsito trada sindrmica de diarrea con malabsorcin, prdida de
anormal de estos cidos. Por ello, el nombre originariamen- peso y dolor abdominal. Es frecuente la afectacin de otras
te propuesto fue el de lipodistrofia intestinal. localizaciones como el sistema nervioso, corazn, pulmn,
Pronto se le atribuy un probable origen infeccioso, que co- ojos y piel, por orden de frecuencia, que suele producirse
br mayor inters en los aos cincuenta con el hallazgo de en estadios ms avanzados, generalmente aos despus
estructuras microscpicas, argirfilas, positivas al cido pa- del inicio de la enfermedad17. Generalmente las manifesta-
raaminosaliclico (PAS), que se asemejaban a formas baci- ciones extraintestinales se asocian a las del aparato digesti-
lares3. Estas estructuras se han descrito en numerosos r- vo, aunque se ha estimado la ausencia de clnica digestiva
ganos de la economa, como la lmina propia del intestino, hasta en un 15%18,19. En los ltimos aos se han descrito
la membrana sinovial, el corazn, el pulmn, el hgado, los casos de afectacin exclusiva del SNC.
ganglios linfticos o el sistema nervioso central (SNC). El mi- Esta variabilidad clnica y la consecuente dificultad diagns-
croorganismo causal fue esquivo durante largo tiempo, con- tica explican por qu muchos casos se diagnostican en la
fundindose con diversos grmenes, fundamentalmente autopsia.
con Corynebacterium.
Resultaban imposibles tanto su aislamiento como su cultivo,
Tropheryma whippelii
lo que estimul la aplicacin de tcnicas de biologa mole-
cular, que al fin rindieron sus frutos en 1991 y 1992, cuan- A pesar de las dificultades iniciales para determinar el ori-
do 2 grupos de investigadores identificaron las secuencias gen de la enfermedad de Whipple, en 1961 se consigui
del germen4,5. Hoy da se sabe que se trata de un bacilo con identificar un bacilo como el agente causante, gracias a su
grandes similitudes con el grupo Actinomyces, y se ha de- observacin mediante microscopia electrnica en los ma-
nominado Tropheryma whippelii, de las palabras griegas crfagos intestinales de la lmina propia20. Los agregados
trophe (trofismo) y eryma (barrera) y del apellido de George de bacilos se corresponden con las inclusiones positivas a
H. Whipple. En los ltimos aos ha conseguido cultivarse y PAS observadas en el microscopio ptico. Se trata de un
actualmente se utiliza la reaccin en cadena de la polimera- bacilo dbilmente grampositivo, con una longitud de 1-2
sa (PCR) como prueba diagnstica de eleccin6,7. m, y que est relacionado filogenticamente con los acti-
nomicetos4. Poco se sabe respecto a su situacin en la na-
turaleza y la transmisin a humanos, aunque por el momen-
Caractersticas generales
to no se han evidenciado transmisiones interpersonales.
La enfermedad de Whipple es poco frecuente, aunque es Respecto al hbitat, se ha detectado ADN bacteriano en
muy posible que est infradiagnosticada, debido a la dificul- aguas residuales21, lo que podra apuntar a una fuente am-
tad de su diagnstico. La edad media de aparicin es 50 biental de infeccin. Como la enfermedad afecta fundamen-
aos, aunque se conocen casos tanto en la adolescencia talmente al aparato digestivo, sera lgico pensar que la va
como en la senectud. Afecta fundamentalmente a varones de infeccin sera la ingesta del organismo. Desde aqu, se-
(hasta 8 veces ms que a mujeres) blancos. Existe una ma- ra posible una diseminacin linftica y/o sangunea que ex-
yor prevalencia en las zonas rurales, afectando con mayor tienda la infeccin a otros rganos, principalmente al cere-
frecuencia a los agricultores, y aparece algunas veces en bro, a pesar de que se desconoce el modo en que atraviesa
agregados8,9. Se han descrito algunos casos familiares10, la barrera hematoenceflica y en qu medida interviene la
aunque no se ha demostrado una clara agregacin familiar. inmunidad del individuo afectado.
Una posible susceptibilidad gentica podra explicar la alta
tasa de HLA B27 encontrado (de 3 a 4 veces ms de lo es- TABLA 1
Epidemiologa de la enfermedad de Whipple
Edad aproximada a 50 aos
Correspondencia: Dr. P.E. Bermejo-Velasco. Sexo varn
Isla de Arosa, 37, 2. B. 28035 Madrid. Espaa. Raza blanca
Correo electrnico: pedro_bermejo@hotmail.com Hbitat rural (agricultores)
Recibido el 19-12-2005; aceptado para su publicacin el 12-1-2006. Factores genticos (HLA B27)

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Patogenia nes de linfocitos T (con una expresin alta de CD45RO y


baja de CD45RA)19,33. Se ha encontrado una actividad de
Parece clara la existencia de una susceptibilidad individual
proliferacin reducida de las clulas T en respuesta a fitohe-
para la infeccin por T. whippelii, que parece ser bastante
maglutinina, concanavalina A y anticuerpos frente a
especfica ya que no predispone a la infeccin por otros or-
CD211,32.
ganismos. Existen pocos casos descritos en los que la infec-
Existe un descenso de clulas circulantes que expresan
cin ocurra en situaciones de inmunodeficiencia o inmuno-
CD11b, una molcula implicada en la fagocitosis y degrada-
depresin, o bien sea concomitante con otras infecciones,
cin intracelular de patgenos. ltimamente se ha estableci-
como el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH), virus
do la capacidad de la interleucina 16 para favorecer la repli-
de Epstein-Barr, Nocardia, o Giardia lamblia22-25. Esta lti-
cacin bacteriana en los macrfagos, molcula aumentada
ma, en los ltimos aos, se ha asociado en varias ocasiones
en pacientes con enfermedad de Whipple, as como un des-
a la enfermedad de Whipple, y se ha planteado que quiz
censo de interleucina 12p40, aunque en este caso an no
podra estar promovida por un defecto inmunolgico co-
se ha establecido el papel34,35.
mn, o bien que la infeccin por una predisponga a la in-
Por otro lado, el empeoramiento de la clnica con el trata-
feccin por la otra26.
miento inmunodepresor y la alteracin de la hipersensibili-
Parece existir un defecto en la inmunidad celular que, al al-
dad cutnea retardada corroboran el papel del sistema in-
terar la interaccin de los macrfagos con los linfocitos T,
munolgico en la enfermedad de Whipple26,36,37.
produce una fagocitosis y degradacin intracelular deficien-
La mayora de estas alteraciones persisten en los perodos
tes del germen, lo que permite una fcil diseminacin de
de remisin clnica, lo que induce a pensar que el defecto
ste por el tubo digestivo. La acumulacin de material bac-
en la defensa del husped desempea un papel importante
teriano no degradado en los macrfagos corresponde a las
en la patogenia de la enfermedad. Adems, ponen de mani-
estructuras positivas para PAS vistas en el microscopio pti-
fiesto la necesidad de realizar ms estudios al respecto para
co. Esta alteracin inmunolgica parece mantenerse des-
aclarar el importante papel inmunolgico.
pus del tratamiento de la enfermedad.
Se han descrito mltiples alteraciones en la inmunidad de
Anatoma patolgica
estos pacientes, como un dficit de expresin de los recep-
tores de membrana del complemento, un aumento de inter- A pesar de que slo un porcentaje bajo de los pacientes de-
leucina o defectos intrnsecos de produccin de la interleu- sarrolla clnicamente una afectacin del SNC, desde el pun-
cina 12 y de interfern gamma. Todo esto da lugar a un to de vista anatomopatolgico la mayora presentara ciertas
descenso de la produccin de inmunoglobulina G, especial- alteraciones38,39.
mente de la subunidad G2, y de la capacidad de fagocitosis En los estudios realizados en necropsias se aprecian una
y degradacin intracelular bacteriana por parte de los ma- atrofia generalizada y una notable inflamacin con granulo-
crfagos de la mucosa intestinal27-29. mas de menos de 2 mm de dimetro, que afectan funda-
De hecho, parece existir una alteracin en las respuestas de mentalmente a la sustancia gris del diencfalo, hipocampo,
los linfocitos T helper 130-32 que resulta deficiente, as como cortezas frontal y temporal, y sustancia gris periacueductal.
un nmero reducido de linfocitos T CD4 en la lmina propia A escala microscpica se observa que estas lesiones estn
de la mucosa intestinal, con una baja relacin CD4/CD8 y formadas por agregados de macrfagos con material PAS
un desplazamiento hacia formas maduras de subpoblacio- altamente positivo, resistente a diastasa y rodeados por
grandes astrocitos reactivos. Los cambios suelen ser foca-
les, por lo que pueden alternarse reas sanas con reas ad-
TABLA 2
yacentes afectadas. En una fase ms avanzada de la enfer-
Clnica neurolgica de la enfermedad de Whipple. medad estas lesiones tambin afectan a la sustancia blanca
La gran variabilidad de la afectacin neurolgica y pueden provocar muerte neuronal, con desmielinizacin y
implica la necesidad de considerarla en un gran formacin de vacuolas18,40.
nmero de diagnsticos diferenciales Tambin, aunque con menor frecuencia, existen reas de
isquemia en posible relacin con infartos cardioemblicos,
Alteraciones del comportamiento
Prdida de memoria aunque en estos casos suelen aparecer alteraciones en las
Deterioro cognitivo vlvulas cardacas41.
Depresin Por todo lo anterior, parece que la afectacin del SNC est
Parlisis supranuclear de la mirada
Oftalmopleja internuclear ms relacionada con una invasin directa del bacilo que
Miorritmias oculomasticatorias con una alteracin metablica42.
Miorritmias oculofaciosquelticas Estas lesiones no aparecen nicamente en el SNC, sino que
Mioclonas
Hiperfagia
tambin se han observado en otras localizaciones, como el
Polidipsia bazo, intestino delgado, ganglios linfticos o miocardio.
Hipogonadismo
Hipotermia Clnica neurolgica (tabla 2)
Alteraciones del patrn de sueo
Mielitis No es fcil conocer las caractersticas clnicas de la afecta-
Neuropata perifrica
Alteraciones de los nervios craneales cin neurolgica de la enfermedad de Whipple, debido a la
Ictus recurrentes rareza de esta entidad y a la amplia variabilidad con que
Formas seudotumorales puede presentarse. Las diversas revisiones publicadas indi-
Meningitis crnica o recurrente
Ataxia can que la frecuencia de afectacin neurolgica oscila entre
Epilepsia el 5 y el 40%18,43, y que slo un pequeo porcentaje est
Cefalea confinado al SNC, aproximadamente en un 5%44,45. Por otro
Hidrocefalia lado, la frecuente presencia de lesiones en las necropsias
Encefalopata de Wernicke
Nistagmo indicara que podra estar implicado de una forma subclni-
Ausencia del reflejo nauseoso ca en un porcentaje mucho mayor de pacientes39. Suele
Alteraciones visuales aparecer aos despus de la afectacin gastrointestinal.

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Se ha descrito una enorme variabilidad de sntomas clnicos, El curso de la enfermedad suele ser lentamente progresivo,
como cefalea, epilepsia, ataxia46, hidrocefalia, manifestaciones aunque pueden producirse reagudizaciones desencadena-
hipotalmicas (hiperfagia y polidipsia), encefalopata de Wer- das generalmente por frmacos inmunodepresores36,37.
nicke, alteraciones visuales, nistagmo, oftalmopleja, insomnio,
sndrome cordonal posterior, ptosis, ausencia del reflejo nau-
Diagnstico
seoso, signos piramidales, meningitis crnicas y recurrentes47,
y otros. Sin embargo, de todos ellos, la demencia, los movi- La enfermedad de Whipple se suele diagnosticar tarde debi-
mientos oculares anormales, los movimientos involuntarios, la do a que es una entidad poco frecuente y a que suele co-
cefalea, los cambios en la personalidad y la alteracin de la menzar con afectacin gastrointestinal, muscular o carda-
funcin hipotalmica son los ms frecuentes. ca. Sin embargo, el diagnstico precoz es muy importante,
Los cambios mentales son, sin duda, la anomala neurolgi- por lo que es preciso mantener un ndice de sospecha ele-
ca ms frecuente y se ha llegado a describir incluso en ms vado, fundamentalmente en pacientes con clnica neurol-
de la mitad de los pacientes con enfermedad de Whipple. gica progresiva. La trada demencia, oftalmopleja y mioclo-
Suelen coexistir con otras alteraciones neurolgicas39,43,48. nas se da en aproximadamente un 10% de los casos de
Estas alteraciones incluyen depresin, deterioro cognitivo, enfermedad de Whipple con clnica neurolgica y es alta-
confusin, prdida de memoria y cambios de comporta- mente indicativa.
miento y personalidad, que pueden llegar a confundirse con Los estudios de laboratorio habituales son generalmente
una seudodemencia o un estadio inicial de la enfermedad anormales, con carcter inespecfico. Puede haber un au-
de Alzheimer. Aunque la demencia suele ser un factor de mento de la velocidad de sedimentacin globular, anemia
mal pronstico, se han descrito casos reversibles con trata- hipocrmica, aumento de los reactantes de fase aguda
miento antibitico49. como la protena C reactiva, trombocitosis y alteracin de la
El segundo sntoma en orden de frecuencia es la alteracin funcin heptica. Muchos pacientes con enfermedad de
de los movimientos oculares, siendo lo ms frecuente la pa- Whipple presentan eosinofilia y anomalas en las inmunoglo-
rlisis supranuclear de la mirada, que afecta a los movi- bulinas sricas26,68,69.
mientos verticales mucho ms que a los horizontales, lo La alteracin del tubo digestivo que suele asociarse produce
cual puede requerir un diagnstico diferencial con la enfer- a su vez una malabsorcin y una enteropata pierde prote-
medad de Parkinson50. Otras anomalas, como la oftalmo- nas que puede dar lugar a concentraciones bajas de beta-
pleja internuclear y la parlisis de pares craneales oculomo- caroteno, dficit de vitaminas y concentraciones bajas de al-
tores, son menos frecuentes pero pueden ocurrir. bmina y colesterol.
Lo siguiente en frecuencia son los trastornos en el movi- Las serologas han ofrecido resultados prometedores inicia-
miento, que pueden incluir los movimientos oculares. Las les, aunque precisan ms estudios6.
miorritmias oculomasticatorias y las oculofaciosquelticas El estudio bsico del lquido cefalorraqudeo (LCR) tambin
son frecuentes, y ha llegado a plantearse que seran patog- puede ser normal o inespecfico, con proteinorraquia y leve
nomnicas de la enfermedad de Whipple43. Las primeras, pleocitosis a expensas de leucocitos polimorfonucleares.
caracterizadas por ondulaciones pendulares de la vergencia Tras centrifugar el LCR, en el sedimento se pueden obtener
ocular, sincrnicas, y contracciones rtmicas involuntarias clulas positivas a PAS70,71.
de los msculos de la masticacin, con una frecuencia de
0,8 a 1,2 Hz, pueden en algunos casos desencadenar un
Biopsia
bruxismo que d lugar a alteraciones dentales51,52. Las mio-
rritmias oculofaciosquelticas53,54 son un exponente del mis- Ante la sospecha, la biopsia duodenal proporciona el diag-
mo fenmeno distribuido en un rea ms extensa y se ca- nstico en la mayora de los casos al demostrar la presencia
racterizan por movimientos sincrnicos que incluyen la cara de macrfagos con inclusiones positivas a PAS en la lmina
y las extremidades. Estas 2 formas se han descrito hasta en propia72. A efectos prcticos, la presencia de Mycobacte-
un 20% de los casos de enfermedad de Whipple con afec- rium avium intracellulare en pacientes infectados por el VIH
tacin neurolgica y suelen estar asociadas a parlisis su- puede confundirse con la enfermedad de Whipple. Otras
pranuclear de la mirada vertical. Tambin se han asociado causas de inclusiones positivas para PAS en la mucosa in-
mioclonas que afectan fundamentalmente a extremidades testinal que precisan un diagnstico diferencial son las in-
aisladas o a la cara55. fecciones causadas por Rhodococcus equi, Bacillus cereus,
Es muy frecuente la afectacin hipotalmica, hasta en un Corynebacterium, histoplasma y hongos. ste puede reali-
20-30% de los pacientes con afectacin neurolgica. La hi- zarse mediante una tincin de Ziehl-Neelsen para los casos
perfagia, la polidipsia, el hipogonadismo56, la hipotermia57 y en que la infeccin sea debida a organismos cido-alcohol
las alteraciones del patrn de sueo son las manifestacio- resistentes. La melanosis coli, la histiocitosis y la enferme-
nes ms descritas en la bibliografa. dad de Crohn en algunos casos tambin podran plantear
Por el contrario, la mielitis, la neuropata perifrica y las alte- un diagnstico diferencial72-74.
raciones de los pares craneales, como la prdida de audi- Por otro lado, la morfologa caracterstica del bacilo se pue-
cin o la visin borrosa, son manifestaciones muy poco fre- de estudiar con microscopia electrnica75,76. No obstante, es
cuentes, lo cual supone un reto diagnstico58,59. Tambin se una tcnica que no est presente en todos los hospitales y
han descrito formas seudotumorales corticosubcorticales requiere complejos mtodos para la preparacin de mues-
con importante destruccin sea60-62. tras, de tal forma que slo se utiliza para los casos con re-
Una forma poco frecuente de presentacin es la de ictus re- sultados dudosos de la histologa y de la PCR.
currentes. La causa no est clara, aunque se han propuesto A pesar de la alta utilidad de la biopsia, no todos los casos
diversas teoras, como la fibrosis arterial o arteriolar, fenme- tienen infiltracin del intestino delgado. La aplicacin de
nos trombticos, vasculitis por diseminacin hematgena63,64 esta tcnica a tejido obtenido de otras localizaciones clnica-
o endocarditis por T. whippelii65. mente afectadas puede ayudar, aunque la biopsia cerebral
Las alteraciones oculares, como queratitis, uvetis, retinitis, no ha resultado muy til debido a la naturaleza parcheada
neuritis ptica o papiledema, suelen asociarse al resto de de la infiltracin. A pesar de ello, en casos seleccionados se
las manifestaciones sistmicas66,67. ha llegado al diagnstico mediante este mtodo77. De la

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misma forma, deberan realizarse biopsias de otras localiza- decir una baja probabilidad de recada, mientras que un re-
ciones con sospecha de afectacin: tejido valvular cardaco, sultado positivo puede estar asociado con un peor pronsti-
tejido sinovial, adenopatas, etc. co clnico. De hecho, algunos autores consideran necesaria
Las lesiones intestinales suelen encontrarse en el duodeno la realizacin de una PCR en el LCR transcurrido un tiempo
o en el leon y pueden presentar una distribucin parchea- tras completar el tratamiento, puesto que parece que T.
da, por lo que deberan tomarse biopsias de varias localiza- whippelii podra acantonarse en ste y producir recidivas94.
ciones. Adems, la presencia de leucocitosis y la sntesis intratecal
La endoscopia tambin tiene un papel importante en el se- de inmunoglobulina A podran apuntar a la persistencia de
guimiento. La mucosa duodenal se recupera en las prime- infeccin, por lo que podran ser de utilidad en la decisin
ras semanas de tratamiento antibitico, pasando en princi- de retirada del tratamiento95.
pio de una afectacin difusa a parcheada, mientras que el No es infrecuente la existencia de resultados contradictorios
material positivo a PAS de los macrfagos puede persistir entre los mtodos clsicos y modernos de diagnstico, lo
durante aos. El incremento de este material tras una dis- que puede llegar a dificultar ste96.
minucin previa puede suponer el primer indicador de una
recidiva. Se ha propuesto una clasificacin de las clulas
Pruebas de imagen
positivas a PAS que puede indicar el pronstico de la enfer-
medad de Whipple, lo cual podra ayudar a los clnicos en la La tomografa computarizada y la RM, aunque inespecficas,
toma de decisiones en algunos pacientes78. ofrecen una gran informacin. En la tomografa computariza-
La inmunohistoqumica tambin puede resultar de ayuda da craneal se pueden observar atrofia cerebral y lesiones fo-
diagnstica, con una sensibilidad y especificidad mejores cales hipodensas, nicas o mltiples, generalmente en la
que los mtodos anteriores. De hecho, existen pocas reac- sustancia blanca, corteza e hipotlamo, que se realzan con
ciones cruzadas inespecficas (con Shigella y Streptococcus la administracin de contraste97. Mediante la RM se recono-
agalactiae) y podra ser muy til. Hoy da, mediante anti- cen reas de intensidad atenuada en T1 y aumentada en T2,
cuerpos policlonales, se ha podido detectar T. whippelii en que se localizan en aquellos territorios donde se encuentran
monocitos de sangre perifrica79-80. las lesiones patolgicas. Asimismo pueden aparecer masas
El cultivo de la bacteria es extraordinariamente difcil y slo realzadas con la administracin de gadolinio, preferentemen-
se consigui en 1999 a partir de fibroblastos humanos. Ac- te en el tlamo, hipotlamo, hipocampo, circunvolucin del
tualmente esta tcnica no se utiliza en la prctica clnica, cngulo, ncleos de la base y cerebelo. Suele haber eviden-
quedando reservada a la investigacin. En la actualidad, el cia de ependimitis. Se han descrito casos que cursan con hi-
germen en cuestin se ha cultivado a partir de varios tipos drocefalia o lesiones medulares identificadas con RM, aun-
celulares, como los fibroblastos humanos, monocitos de que son poco frecuentes. Otras veces, sin embargo, no se
sangre perifrica o lquido vtreo6,81,82. identifica ninguna alteracin en las tcnicas de imagen98-101.
La utilizacin de la cpsula endoscpica comienza a ofrecer La RM de difusin/perfusin y la espectroscopia podran uti-
nuevos datos sobre la fisiopatologa de la enfermedad de lizarse para valorar cambios producidos en el SNC, aunque
Whipple, aunque en el momento actual an no se emplea de momento la experiencia de que se dispone es escasa102.
de forma sistemtica83. Los estudios de tomografa de emisin de positrones pue-
La biopsia cerebral estereotxica es un procedimiento mni- den ser tiles para el diagnstico diferencial de tumores103 y
mamente invasivo que, dirigida por neuroimagen, mejora el han demostrado un hipermetabolismo en reas corticales,
rendimiento y adems permite la prctica de la PCR en teji- subcorticales y del tronco cerebral en pacientes con la en-
do cerebral sobre el material extrado77. Si el resto de las ex- fermedad104.
ploraciones complementarias son negativas y existen lesio-
nes en la resonancia magntica (RM) cerebral y una fuerte
Pruebas electrofisiolgicas
sospecha clnica, parecera indicada su realizacin84.
La electroencefalografa es inespecfica y suele mostrar en-
lentecimiento difuso de la actividad cerebral105. La polisom-
Reaccin en cadena de la polimerasa
nografa, por su parte, puede mostrar una desestructuracin
La aplicacin de la PCR sobre la transcriptasa inversa del del ciclo vigilia-sueo en algunos casos de enfermedad de
ARN ribosmico 16S de T. whippelii ha transformado la difi- Whipple104. La electronistagmografa permite precisar el nis-
cultad del diagnstico5, si bien una PCR negativa no lo ex- tagmo al mismo tiempo que pone de manifiesto los movi-
cluye. Se han obtenido resultados positivos en varios tejidos: mientos sacdicos de los ojos.
corazn, vtreo, clulas de la sangre perifrica, pulmn y
LCR (incluso en pacientes sin sntomas neurolgicos). La
Diagnstico diferencial
PCR es ms sensible y especfica que otras tcnicas, ha-
biendo resultado positiva en enfermos con biopsia normal de Dadas las caractersticas clnicas y radiolgicas de la afecta-
duodeno. Por esto, y dada su accesibilidad, en el momento cin neurolgica de la enfermedad de Whipple, se puede
actual se considera el mtodo diagnstico de eleccin85-88. suponer la gran cantidad de diagnsticos diferenciales posi-
Sin embargo, se han encontrado resultados positivos en su- bles.
jetos sanos, lo cual indicara que T. whippelii u otros orga- Dependiendo de la clnica acompaante ser preciso des-
nismos relacionados podran estar presentes en ellos y, por cartar unos procesos u otros. Por ejemplo, en la afectacin
alguna razn, no se desarrolla la enfermedad89. generalizada sera necesario descartar enfermedades des-
Se estn desarrollando nuevos tipos de PCR para evitar la mielinizantes, encefalopatas, sarcoidosis, encefalitis, vascu-
reaccin cruzada entre el material gentico de especies es- litis, etc. Es muy importante diferenciar la etapa inicial de la
trechamente relacionadas90. Tambin se estn probando enfermedad de Alzheimer y otros tipos de demencia con
otros mtodos menos invasivos como la aplicacin en movimientos anormales como puede ser la enfermedad de
muestras de saliva, sangre perifrica o heces91-93. Creutzfeldt-Jackob. No debe confundirse con otras altera-
Otra de las utilidades de la PCR es la monitorizacin de la ciones de la motilidad ocular como la enfermedad de Par-
respuesta al tratamiento: un resultado negativo puede pre- kinson, de Machado-Joseph o las miopatas mitocondriales.

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En resumen, no hay que olvidar que la enfermedad de Algunas normas deben destacarse, como comenzar el trata-
Whipple es un proceso tratable y que no debe confundirse miento lo antes posible para evitar la aparicin de lesiones
con aquellos otros procesos con afectacin neurolgica que estructurales; conceder prioridad a los antibiticos que atra-
son irreversibles. viesen la barrera hematoenceflica; acudir a la combinacin
de antibiticos (ya que parece que existe mayor tendencia a
las recidivas con monoterapia); mantener el tratamiento du-
Tratamiento
rante largo tiempo, y monitorizar su eficacia mediante tcni-
Sin tratamiento, la enfermedad de Whipple puede ser fatal. cas de imagen y de PCR18,36.
Sin embargo, la antibioterapia puede conducir a una rpida En la enfermedad de Whipple sistmica, si los pacientes
mejora clnica, por lo que tiene un especial inters en el diag- presentan una buena respuesta, el seguimiento puede efec-
nstico diferencial del deterioro progresivo neurolgico49,106. tuarse simplemente con biopsias de duodeno cada 9 o 12
Antes de comenzar el tratamiento y al terminarlo se debera meses tras el diagnstico. El tratamiento antibitico puede
realizar siempre una PCR del LCR para descartar la afecta- interrumpirse si no se aprecia material positivo a PAS. Algu-
cin del sistema nervioso107 y para documentar la desapari- nos autores son ms cautelosos y afirman que hasta un ter-
cin del bacilo, respectivamente. cio de los pacientes con histologa negativa pueden recidi-
La fiebre y la diarrea suelen resolverse a los pocos das de var y que los cambios clnicos no tienen por qu
iniciado el tratamiento, mientras que otros sntomas como la acompaarse de cambios histolgicos88,113. Por ello abogan
artropata tardan ms. La mejora clnica generalmente se por el uso de la PCR en lugar de la biopsia intestinal para
acompaa de la normalizacin de los hallazgos de laborato- decidir la retirada de la antibioterapia. En los casos poco
rio y de la reconstitucin gradual de la mucosa del intestino frecuentes en que el material bacteriano persiste, se debe
delgado. La alteracin de la inmunidad celular puede per- continuar con un seguimiento ms estricto del tratamiento o
sistir indefinidamente. incluso plantear nuevas estrategias teraputicas.
Hasta la dcada de los ochenta y de forma intuitiva, sin cono- Las manifestaciones cerebrales son las que recidivan con
cer an definitivamente la naturaleza infecciosa de la enfer- mayor frecuencia y tienen un mal pronstico, e incluso hay
medad de Whipple, se hicieron mltiples intentos de ensayar autores que sostienen que los sntomas neurolgicos rara-
un tratamiento antimicrobiano. As, muchos pacientes fueron mente remiten. El seguimiento de estos pacientes incluye el
tratados durante 2 semanas con penicilina y estreptomicina anlisis del LCR cada 6 meses hasta que el material bacte-
intravenosa, seguido de tetraciclinas por va oral108. Posterior- riano sea indetectable, y slo interrumpir el tratamiento
mente, dado el alto nmero de recidivas descrito con las tetra- cuando la PCR en LCR y duodeno son negativas38,114,115. El
ciclinas, se comenz a utilizar el cotrimoxazol, que ha demos- seguimiento de los pacientes debe hacerse durante un m-
trado ser ms efectivo que las primeras para el tratamiento de nimo de 10 aos, ya que las recidivas pueden aparecer in-
la enfermedad cerebral, en parte debido a un mayor transpor- cluso mucho tiempo despus de concluir el tratamiento,
te a travs de la barrera hematoenceflica109,110. aun incluso cuando ste se ha considerado eficaz. De he-
En el caso de intolerancia a la sulfonamida, el tratamiento cho, hasta en un 35% de los pacientes con enfermedad de
de segunda lnea incluye minociclina, tetraciclina o penicili- Whipple se producen recidivas, la mayora de las cuales
na oral. Otros antibiticos como el cloranfenicol, el merope- afectan al SNC, especialmente en pacientes tratados con un
nem, las cefalosporinas y las fluoroquinolonas tambin se solo antibitico que no atraviesa la barrera hematoencefli-
han recomendado, aunque en el caso de estas ltimas han ca como la tetraciclina o la penicilina116.
dejado de ser una opcin vlida, ya que en estudios recien- La frecuencia de recidivas parece ser menor con el cotrimo-
tes se ha sealado que T. whippelii presenta una resistencia xazol que con las tetraciclinas. En el caso de las resistencias
natural a este tipo de antibioterapia111. al tratamiento y de la afectacin primaria o recurrente del
En todos los casos, pero ms si existe una importante afec- SNC, las estrategias teraputicas no estn an bien defini-
tacin clnica o implicacin del SNC, se ha propuesto el uso das. Los nuevos avances en la inmunoterapia podran de-
de antibioterapia por va intravenosa, que puede consistir en sembocar en un cambio en la teraputica. De hecho, se
ceftriaxona, u otro que atraviese la barrera hematoencefli- est estudiando el uso del interfern gamma asociado a la
ca, durante 15 das112. De esta forma, los regmenes tera- antibioterapia clsica, ya que ha conseguido erradicar la
puticos ms utilizados en la actualidad son: a) cefalospori- bacteria del SNC y del tubo digestivo en pacientes refracta-
na de tercera generacin por va intravenosa durante 15 rios al tratamiento19,117.
das, seguido de cotrimoxazol durante al menos un ao por Por ltimo, no hay que olvidar el tratamiento sintomtico de
va oral, y b) penicilina y estreptomicina por va intravenosa la enfermedad. Se han utilizado mltiples frmacos para el
durante 15 das, seguido de tratamiento con cotrimoxazol o tratamiento sintomtico de las mioclonas y las miorritmias,
cefalosporinas de tercera generacin durante un ao por va como el cido valproico, clonazepam o pirazepam, con re-
oral. Junto al cotrimoxazol sera recomendable administrar sultados variables18. Tambin se han empleado vlvulas de
suplementos de cido flico debido a la malabsorcin de derivacin en los casos de hidrocefalia, as como antidepre-
ste que produce el sulfametoxazol. sivos o analgsicos en caso de cefalea, que constituyen
En caso de recidiva con cotrimoxazol o de intolerancia a tambin una parte integral del tratamiento de esta enferme-
ste, se puede sustituir por una cefalosporina de tercera ge- dad y se utilizarn dependiendo de los sntomas concretos
neracin como la ceftriaxona o la cefixima. de cada paciente.
Tras la confirmacin de T. whippelii como agente causal, se
han realizado mltiples intentos para establecer la mejor
combinacin de antibiticos, pero la baja prevalencia de la REFERENCIAS BIBLIOGRFICAS
enfermedad ha impedido la realizacin de ensayos clnicos 1. Morgan AD. The first recorded case of Whipples disease. Gut.
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