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Erick Gonzalez Pazmio Inmunologa Grupo 4

Las Defensas contra el cancer


Mejorar nuestro sistema inmunolgico est llevando a resultados
prometedores en la batalla contra la malignidad

Por Karen Weintraub


Una nueva generacin de tratamientos que potencian la habilidad de sistema inmune para luchar y controlar la malignidad de
las clulas indefinidamente ha logrado remarcables resultados en los ltimos 5 aos.
Miles de personas con casos agresivos y avanzados de cncer de pulmn y piel, as como varios tipos de leucemia y linfoma,
han sido tratados y algunos de ellos han sido aparentemente curados.
Investigadores han desarrollado nuevos regmenes y combinaciones de tratamientos que podran resultar seguros y ms
efectivos que los tratamientos comunes enfocndose en los prximos aos.

Michelle boyer recibi su diagnstico de un agresivo y avanzado cncer de piel en 2010, ella estara casi muerta ahora. El
melanoma, la forma ms letal de malignidad de la piel, se haba propagado de un lunar de la espalda a sus pulmones y ella
saba que su pronstico era severo. Pero a inicios de 2013, el residente de Seattle, de 29 aos, comenz una serie de
Tratamientos revolucionarios, algunos de los cuales se hicieron disponibles en 2011, que promovan a su sistema inmune a
identificar, atacar y reducir los tumores. A pesar de que Boyer todava tiene cncer y que los frmacos potenciadores del
sistema inmunolgico han cobrado a su cuerpo, est agradecida de estar viva y espera que su curso actual de terapia o el
siguiente le d el tipo de resultados milagrosos que otros pacientes Han hablado en Internet. "En este punto, esta es mi vida",
ella dice. "La gente piensa que sera muy difcil mantenerse positivo, pero para m parece normal, no es tanto esfuerzo como
usted pensara".
Karen Koehler, de 59 aos, una maestra jubilada de educacin especial de Park Ridge, N.J., puede haber ganado el premio
mayor por parte de la inmunoterapia en su primer intento. Aparentemente, ella ha sido curada de un tipo diferente de cncer
en su caso leucemia despus de una sola infusin, a principios de 2015, con algunas de sus propias clulas inmunes que haban
sido alteradas genticamente para combatir su malignidad de manera ms agresiva. El tratamiento, que dur un par de horas,
la dej en cuidados intensivos durante varios das debido a que su sistema inmunolgico acelerado la haba llevado hasta el
lmite. Esta recaida fue seguida por semanas en una cama de hospital . Pero dentro de un mes despus de su tratamiento, los
escneres no mostraron signos de cncer en ninguna parte de su cuerpo.
Boyer y Koehler son dos de los miles de pacientes con cncer que han sufrido diversos tipos de inmunoterapia en los ltimos
cinco aos. Sus experiencias ilustran tanto la promesa como los desafos de este mtodo fundamentalmente nuevo para tratar
el cncer, que en lugar de daar el cuerpo con qumicos txicos o radiacin del exterior para matar clulas cancerosas, energiza
las complejas y altamente interactivas clulas y Seales moleculares de las redes de defensa para hacer el trabajo desde el
interior. Los resultados hasta ahora han sido alentadores; La inmunoterapia se est convirtiendo rpidamente en un pilar junto
con la ciruga, la radiacin y la quimioterapia de tratamiento para algunos cnceres.
En los ensayos clnicos de una nueva inmunoterapia para una forma altamente agresiva de leucemia, el 90 % de los pacientes
sufrieron una remisin completa: los mdicos no pudieron encontrar ninguna evidencia de su enfermedad en ninguna parte de
sus cuerpos. Aunque algunos pueden eventualmente sufrir una reaparicin de su cncer, para muchos otros la respuesta parece
ser una cura permanente. En otros ensayos, ms de la mitad de los pacientes con melanoma avanzado que recibieron
inmunoterapia ahora pueden contar su esperanza de vida en aos en lugar de meses. La inmunoterapia, dice Gary Gilliland,
presidente y director del Centro de Investigacin del Cncer Fred Hutchinson en Seattle, "es verdaderamente un cambio
paradigmtico en nuestros mtodos del tratamiento del cncer".

Estos son, sin duda, todava los primeros das. El aumento de la esperanza de vida a algunos aos para algunos cnceres todava
significa que los pacientes mueren de la enfermedad. Por lo tanto, los cientficos continan experimentando con distintas
maneras de desencadenar y aumentar la respuesta inmune, incluyendo vacunas, virus, clulas genticamente manipuladas y
pldoras. Tambin estn comenzando a combinar estos mtodos para ver si pueden ayudar a ms pacientes, quizs con menos
efectos secundarios. Pero ya no hay duda de que los mdicos pueden aprovechar el sistema inmunolgico para vencer, el
cncer al menos una parte del tiempo. "Estamos en el final del comienzo" de la historia de la inmunoterapia, dice Eric Rubin,
vicepresidente de oncologa clnica mundial de Merck Research Laboratories.

XITO LQUIDO

El Sueo de combatir el cncer con el sistema inmunolgico se remonta a por lo menos 125 aos atrs a William Coley, de la
ciudad de Nueva York, un mdico que inyect a algunos de sus pacientes de cncer con bacterias en un esfuerzo por impulsar
los poderes naturales de curacin de su cuerpo. Inicialmente, el mtodo de Coley fue abordado por otros pocos mdicos. Pero
poco a poco fue desapareciendo despus de su muerte en 1936, para ser reemplazado por los avances en la quimioterapia y los
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tratamientos posteriores de hormonas y anticuerpos, que mostraron resultados ms consistentes en un mayor nmero de
pacientes.
La idea de impulsar el sistema inmunolgico, sin embargo, nunca ha perdido completamente su atractivo, promovido en parte
por el Instituto de Investigacin del Cncer, una filantropa basada en Nueva York, iniciada en 1953 por la hija de Coley. En
las ltimas dcadas, como la biologa molecular ha mejorado la comprensin de los investigadores del sistema inmunolgico,
cmo funciona y cundo falla, los investigadores de cncer han reabastecido su arsenal con armas inmunolgicas ms potentes.
Entre los objetivos ms atractivos para esas armas se encuentran los cnceres de los sistemas circulatorio y linftico, como la
leucemia y el linfoma. Estas enfermedades se producen cuando varios tipos de clulas progenitoras llamadas clulas madre,
que normalmente dan lugar a glbulos rojos y blancos (entre otros tejidos), en cambio mutan y crecen incontrolablemente,
Expulsando clulas sanas y tomando sus funciones vitales. Muchos de estos llamados tumores lquidos se forman cuando algo
va mal con una parte del sistema inmune llamados linfocitos B. Normalmente, los linfocitos B generan anticuerpos contra las
bacterias y los virus. (Los linfocitos B tambin ayudan a coordinar varias otras respuestas inmunes, junto con otro grupo de
clulas llamados linfocitos T). Pero cuando las linfocitos B se convierten en cancerosos, destruyen el cuerpo desde adentro
hacia afuera.
A finales del siglo XX, los investigadores desarrollaron el equivalente biolgico de un misil teledirigido que se una a una
protena del linfocito B (CD20) que se encuentra en la superficie de estas clulas en una fase especfica y tarda de su existencia.
Dubbed rituximab, este llamado anticuerpo monoclonal seal a los linfocitos T para hacer algo que normalmente no hacen:
atacar y destruir estos linfocitos B portadoras de CD20.
El problema era que CD20 no es un marcador especfico del cncer. Aparece en los linfocitos B normales, as como en los
peligrosos. As que el frmaco mat tanto los linfocitos B sanos y cancerosos. Resulta, sin embargo, que la mayora de las
personas pueden vivir sin linfocitos B. (Lo mismo no ocurre con las los linfocitos T, ya que la muerte de millones de personas
infectadas con el virus del SIDA que se dirige a los linfocitos T demostrada trgicamente). Y despus de que el frmaco se
disipo, la mayora de los pacientes eventualmente comenzaron a producir clulas B por s mismas nuevamente de la reserva
de clulas madre en su mdula sea. Los ensayos clnicos en la dcada de los 90 demostraron que la combinacin de
quimioterapia y rituximab era particularmente eficaz contra los cnceres basados en clulas B.
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Una vacuna para el cncer ?


Marcando las clulas cancerosas usando nuestro adn podra ayudar a eliminar tumores y
prevenir su reaparicin.
Por Beatriz M. Canreno y Elaine R. Mardis

Beatriz M. Carreno es Profesora asociada de la facultad de medicina en la Universidad de Washington en St Louis.


Eiaine R, Mardis es Robert E. y Louise F. Dunn Profesor Distinguido de Medicina y codirector del instituto de genmica de McDonnell en la
Universidad de Washington en St Louis.

Tanto Carreno como Mardis estudian cmo la inmunologa humana y la genmica del cncer pueden mejorar las
terapias dirigidas contra el cncer.

Durante ms de una dcada, los investigadores han estado tratando de potenciar el sistema de defensa humana contra el cncer con la ayuda
de una vacuna. Estas inyecciones no estn diseadas para prevenir que el cncer se inicie, sino que proporcionan al sistema inmunolgico de
los pacientes informacin sobre lo que las clulas del cncer enemigo parecen ser. Por lo general, las clulas cancerosas no parecen lo
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suficiente diferentes de las clulas normales para desencadenar una respuesta del sistema inmunolgico, pero hemos descubierto formas de
resaltar y orientar algunas de las protenas que son exclusivas de estos tumores malignos.

Las clulas humanas estn cubiertas por las llamadas autoprotenas que sirven como marcadores identificadores del sistema inmunolgico. Al
igual que una tarjeta de identificacin, que el cuerpo sabe si una sustancia pertenece en el cuerpo y no debe ser atacada. Desafortunadamente,
esas protenas tambin se encuentran en el exterior de las clulas cancerosas. Los primeros esfuerzos de la vacuna del cncer, por nuestro
equipo y otros, pueden haber fallado, Porque preparaban al sistema inmunolgico para buscar protenas presentes aunque en diferentes niveles,
en ambos.

Recientemente, sin embargo, nuestro equipo ha logrado encontrar protenas que son nicas para las neoplasias malignas, mediante el lavado
de las secuencias del genoma del tejido normal de un paciente y un tumor para identificar las protenas exclusivas del cncer. Luego estudiamos
qu las protenas especficas del cncer desencadenan una fuerte respuesta de las molculas inmunitarias encargadas de dirigir la respuesta
del cuerpo a sustancias extraas, llamadas protenas complejas del complejo de histocompatibilidad, o MHCs. Usando esa informacin, podemos
crear vacunas personalizadas que incluyan clulas dendrticas que contengan HLA del paciente, que captarn las protenas del cncer y las
presentarn al sistema inmunolgico.

Ese estmulo ayuda a generar linfocitos T antitumores que responden y marcan a clulas cancerosas que llevan esas protenas especficas
para efectuar su destruccin.

El ao pasado probamos este mtodo con tres pacientes con melanoma. Como escribimos en Science, encontramos siete protenas especficas
del cncer que se uniran a las molculas del HLA de cada paciente, estbamos encantados de ver una respuesta en tres pruebas: tres de las
siete protenas fueron reconocidas por los linfocitos T de los pacientes, y los linfocitos T atacaron las clulas del cncer de los pacientes.

Un ao despus, el sistema inmunolgico de los pacientes continu produciendo linfocitos T antitumorales en la sangre, lo que sugiere que
nuestras vacunas podran combatir las reapariciones tumorales. (Dos de los tumores de nuestros pacientes se redujeron o se estabilizaron,
pero debido a que recibieron otras terapias, tambin, no sabemos lo que ayud.) a la fecha, los tres pacientes estn vivos y estables y no
muestran efectos secundarios negativos de la vacuna.

Nuestro trabajo todava est en sus primeros das. Primero seleccionamos el melanoma para tratar porque es un cncer con muchas mutaciones
y objetivos de protena, pero planeamos probar este mtodo con otros tipos de cncer. Antes de que nuestro mtodo pudiera convertirse en
parte de la terapia de cncer de rutina, tendramos que estudiar cmo afecta a los tumores a largo plazo y acelerar el tiempo de produccin de
nuestra vacuna. Finalmente, nos gustara usar estas vacunas para complementar otras inmunoterapias de cncer. En ltima instancia,
esperamos, las vacunas darn a los pacientes una mejor oportunidad contra el cncer.

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La leucemia de Koehler se origin con clulas linfocitarias B mutadas, pero el rituximab hizo que enfermara mas y pareca
slo parcialmente efectiva, por lo que dej de tomarla. Adems, las pruebas indicaron que su cncer se resistira a la
quimioterapia estndar. Debido a que su malignidad se estaba agravando rpidamente, sus mdicos sugirieron un tratamiento
inmune experimental diseado para combatir su forma de leucemia. Ella estuvo de acuerdo.
El objetivo del nuevo tratamiento era destruir todas los linfocitos B de Koehler, como lo hara el rituximab, pero con dos
diferencias clave. Una protena diferente (CD19) en los linfocitos B fue el objetivo. Y en lugar de usar un medicamento
adicional para marcar un objetivo de destino para la protena de los linfocitos T que ya estaban en el cuerpo de Koehler, los
mdicos tomaron un enfoque ms directo. Sacaron algunas de sus linfocitos T y las manipularon genticamente para atacar
CD19 automticamente, sin ninguna duda.
Los investigadores llaman a estas clulas turboalimentadas linfocitos T receptores de antgeno quimrico, o CAR-T. Muestran
algunas de las caractersticas de los linfocitos T y de los linfocitos B de la misma manera que se supona que las antiguas
criaturas mitolgicas llamadas quimeras estaban compuestas de diferentes animales. La terapia CAR-T todava es
experimental, pero se espera que the Food and Drug Administration considere aprobar el tratamiento para uso general en
algn momento del prximo ao.
Las clulas turboalimentadas marcadas para CD19 se multiplicaron tan rpidamente dentro del cuerpo de Koehler que la nica
dosis de clulas modificadas que ella recibi el 10 de febrero de 2015, elimin todas sus linfocitos B. A diferencia de otros
pacientes, sin embargo, su cuerpo parece haber olvidado cmo producir linfocitos B sanos. Afortunadamente, hay un trabajo
alrededor: todos los meses recibe una infusin de una hora de duracin de anticuerpos artificiales, llamados gammaglobulina,
para ayudar a protegerla contra la infeccin. Las infusiones son una molestia que lleva mucho tiempo, dice ella, pero "no es
quimioterapia, as que la tomar". La terapia CAR-T golpe a Koehler con algo que puede ser peor que las nuseas de la
quimioterapia , una tormenta llamada Sndrome de liberacin de citoquinas. Esta reaccin se produce cuando muchos ms
linfocitos T de lo normal se activan de inmediato, provocando una inundacin de seales qumicas, llamadas citoquinas, que
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el sistema inmunolgico utiliza para comunicarse. El resultado puede ser un frenes de actividad que amenaza la vida, en el
que las clulas inmunes destruyen los tejidos sanos, causando fallas multiorgnicas.
Para Koehler, la tormenta vino dura y rpida. Se senta terrible a la hora de recibir sus propios linfocitos T alterados. Por
aquella noche estaba en cuidados intensivos, donde permaneci ocho das, la mitad de ese tiempo estaba en coma y totalmente
inconsciente. Ella no tiene memoria de lo que ocurri entonces, pero puede recordar las alucinaciones de unos das ms tarde,
cuando pidi ayuda a las enfermeras para preparar el almuerzo para un par de famosos golfistas. Koehler ha sido adicta al golf
desde 1999, cuando lo tom como una manera de conocer a hombres, incluyendo al hombre que ms tarde se convirti en su
marido.
Para cuando Koehler sali del hospital a principios de marzo de 2015, era increblemente dbil pero se recupero rpidamente.
Un anlisis de la medula sea no mostr evidencia de cncer y tres semanas despus volvi al campo de golf con su esposo.
La tormenta de las citoquinas era terrible, pero a diferencia de la quimioterapia, los efectos disminuyeron en unas pocas
semanas y no la hicieron perder el pelo. Por suerte, dado que las tormentas de citoquinas son bastante comunes con tratamientos
de las clulas CAR-T, los mdicos han llegado a saber hasta qu punto empujar a los pacientes como Koehler para obtener el
mayor beneficio sin arriesgar sus vidas.
La terapia celular CAR-T debe ser diseada a medida y producida para cada paciente. Fabricarlos para todos los pacientes con
leucemia y linfoma que pudieran quererlos ser un desafo, adems de ser extraordinariamente costoso , aunque es demasiado
pronto para saber exactamente cuanto va a costar CAR-Ts porque se han utilizado slo en la investigacin acadmica hasta
el momento. Robert Preti, fundador de PCT, un fabricante de CAR-T, est trabajando para mejorar el proceso de produccin;
l cree que estas son cuestiones principalmente de ingeniera que sern resueltas con unos aos ms de trabajo duro.
El otro gran reto que enfrenta el tratamiento CAR-T es traducir su xito de cnceres lquidos a tumores slidos, el tipo que
forma protuberancias en el seno, prstata, pulmn, piel y otros tejidos. Una piedra en el camino es que las clulas CAR-T
tienen una dificultad para dejar el torrente sanguneo y encontrar un tumor slido, explica Ira Mellman, quien es vicepresidente
de inmunologa del cncer en Genentech. En la sangre, las clulas tumorales lquidas son relativamente fciles de localizar.
An ms crucial, mientras que los CAR-Ts pueden eliminar los linfocitos B en cnceres de sangre y linfa, no hay clulas
comparables en los tumores slidos que los pacientes pueden vivir sin ella.

ESTADO SOLIDO
Los tumores solidos poseen otra dificultad para los tratamientos inmunitarios, regularmente estos tumores se encuentran
rodeados de una matriz conectiva y otros tejidos por lo que bloquean la entrada de clulas de la masa maligna.
Adems, la presin interna de un tumor slido es tpicamente ms alta que su entorno, lo que tiende a eliminar las seales
qumicas que el sistema inmunolgico usa para marcar las clulas aberrantes, por no mencionar muchos frmacos.
Sin embargo, estos tumores han mostrado cierta vulnerabilidad. En 2011 la FDA aprob un anticuerpo monoclonal llamado
ipilimumab para tratar casos avanzados de melanoma. A diferencia de la terapia tradicional, el ipilimumab no est diseado
para matar los tumores directamente; Sino que libera los frenos biolgicos por los que algunos cnceres son capaces de
contener el sistema inmunolgico, liberando las defensas del cuerpo para hacer un mejor trabajo.
El melanoma tiene un hbito desagradable de deprimir las clulas del sistema inmunolgico. La aglomeracin de las clulas
cancerosas tiene una variedad de protenas mal formadas en la superficie, que los linfocitos T en un supuesto lugar, rodean y
destruyen antes de que el crecimiento aberrante tenga la oportunidad de ser ms grande. Pero ahora de vez en cuando un tumor
naciente desarrolla una forma de enviar seales qumicas que le dicen a los linfocitos T que todo est bien y detienen su
ataque.
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Como es que la
Inmunoterapia esta
Tres estrategias inmunes Cambiando el tratamiento
De tumores slidos?
Cnceres de la piel, pulmones y otros tejidos
Se denominan tumores slidos porque forman
Una masa que crea su propia proteccin
Ambiente Inhibidores de punto de control
Ayudar a perturbar este entorno,
Eliminando tumores de piel avanzados
Para uno de cada cinco pacientes
En ensayos clnicos.
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La ciruga, la radiacin y la quimioterapia han
servido durante mucho tiempo como los
tratamientos estndar contra el cncer. Pero
los ensayos clnicos de los ltimos cinco aos
han demostrado que la sobre estimulacin de
las clulas inmunitarias del cuerpo que
evolucion para combatir la bacteria y los
virus nocivos, entre otras cosas, ofrece una
nueva y potente adicin a la mezcla ayudando
a las clulas a encontrar y destruir tumores.
Los mtodos mostrados aqu se estn Muchas clulas cancerosas
probando solo o en combinacin con otros se esconden del sistema
inmunolgico al mostrar
tratamientos.
protenas especficas que
indican a las linfocitos T
Inhibidores de punto de control Si no se cercanas que no avancen a
controlan, las respuestas inmunitarias pueden Los frmacos consisten en la siguiente etapa de
ser tan poderosas que destruirn el tejido anticuerpos artificiales activacin y,
seleccionados para
sano. Por lo tanto, las clulas inmunitarias desactivar esencialmente, dejen el
especializadas llamadas linfocitos T deben los frenos que las clulas tumor solo.
tumorales ponen
pasar varios puntos de control biolgicos sobre el sistema
Los investigadores
antes de alcanzar su mxima potencia. Las inmunolgico.
comparan los planos
clulas cancerosas a menudo actan sobre genticos de clulas
estos puntos de control de una manera que malignas y Cncer-sanas,
impide que el sistema inmunolgico ataque el buscando
Informacin especfica
tumor. Los nuevos frmacos, llamados
inhibidores del punto de control, desactivan
las seales inmunobloqueadoras de las clulas
cancerosas, permitiendo que el sistema
inmunitario haga su trabajo.

Vacunas de clulas dendrticas Las clulas


dendrticas suelen patrullar el cuerpo
buscando fragmentos de protenas llamadas
antgenos que parecen desconocidos.
Presentan los antgenos ofensores a otros sobre antgenos que
defensores inmunes, conocidos como linfocitos Antgeno se encuentran
T CD4 + y CD8 +. Los linfocitos T atacan slo en las clulas
entonces cualquier otra clula que contenga el cancerosas.
antgeno diana. Al elegir los antgenos que se Estos antgenos se aaden
encuentran en las clulas cancerosas, pero no a las clulas dendrticas,
en las sanas y mezclar los antgenos con las que las absorben. Las
clulas dendrticas ahora
propias clulas dendrticas del paciente fuera maduras son reinyectadas.
del cuerpo, los investigadores crean una
especie de vacuna que buscar y destruir las
mismas clulas cancerosas en los prximos los mdicos extraen las
aos. linfocitos T de un paciente y
las infectan con un virus
linfocitos CAR-T Los linfocitos T del receptor benigno portador de
del antgeno quimrico (CAR) combinan los informacin gentica (RNA)
atributos de dos tipos de defensores inmunes: que permite a las linfocitos
los linfocitos T y B . Las molculas llamadas T generar un receptor de
receptores que se encuentran en los linfocitos superficie que reconocer
CAR-T parecen un hbrido de receptores en los un antgeno especfico en la
linfocitos B y los linfocitos T. La protena CAR clula cancerosa.
permite que esta clula inusual se bloquee en
antgenos selectos y destruya cualquier clula
que lleve el antgeno diana. Esta mezcla elimina
los pasos intermedios tpicamente tomados por
los linfocitos B y T, haciendo que los linfocitos
CAR-T sean virtualmente imparables.
Erick Gonzalez Pazmio Inmunologa Grupo
podrian las bacterias 4
intestinales
potenciar la efectividad de los
tratamientos inmunes ?
Estudios en ratones sugieren que la presencia
De especies bacterianas especficas en el
intestino (parte de la microbiota propia del
cuerpo) puede aumentar la capacidad del
sistema inmunolgico de frenar el
crecimiento de ciertos tipos de tumores.
Tambin, los inhibidores de punto de control
pueden hacer un mejor trabajo eliminando el
cncer en roedores que porten estas
Anticuerpo bacterias.
artificial
bloqueando la
conexin

Al impedir que las clulas tumorales


interacten con el sistema de punto
de control para los linfocitos T, los
inhibidores del punto de control
liberan a los linfocitos T para atacar
un tumor con mas energa .

Linfocitos T CD4 liberando citosinas


Las clulas dendrticas
maduras presentan los
antgenos especficos del
cncer a los linfocitos T
CD4 + (que responden
liberando compuestos
estimuladores del sistema
inmunitario llamados
citoquinas) y clulas T C08
+ (que ahora pueden
encontrar y atacar
directamente a las clulas
tumorales portadoras de
antgenos).

Clulas
dendrticas
maduras en
la vacuna

Los linfocitos CAR-T


Linfocitos T bioingeniera pueden
con protenas
ahora buscar y
CAR en su
superficies.
destruir cualquier
clula cancerosa que
contenga el antgeno
diana

Como los linfocitos CAR-T cambiarian el


tratamiento de los tumores liquidos?
Los tumores lquidos son cnceres (como
Linfomas y leucemias) que se forman en la
Sangre y sistema linftico. Los linfocitos
CAR-T viajan Fcilmente en la sangre, donde
estos a menudo se encuentran clulas,
eliminndolas el rastro de cncer en hasta
90 % de los pacientes estudiados con
Una leucemia agresiva.
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En efecto, las clulas cancerosas han secuestrado una caracterstica normal del sistema inmunolgico: un mecanismo de
seguridad que deprime el cuerpo alborotando las clulas de defensa antes de que comiencen a daar tejidos sanos, Ms
especficamente, este mecanismo de seguridad consiste en una serie de puntos de control, o puertas de enlace, que se renen a
las clulas de defensa para atacarlas o desactivarlas, dependiendo de qu seales qumicas estn presentes. (Si los puntos de
control se atascaran en la posicin "abierta", la reaccin inmune resultante matara probablemente a una persona ms
rpidamente que cualquier crecimiento malo podra.) Al producir las protenas que bloquean el sistema del punto de control,
las clulas cancerosas siempre evitan que el sistema inmune incremente para combatir el cncer. El bloqueo de esa seal falsa
con ipilimumab u otros llamados inhibidores de puntos de control reactiva las clulas inmunitarias, permitindoles una vez
ms concentrarse en sus objetivos.
Ipilimumab pronto demostr ser efectivo en cncer de pulmn as como para melanoma, y las compaas farmacuticas
comenzaron a desarrollar otras drogas que utilizaron la misma estrategia. El ex presidente estadounidense Jimmy Carter, de
91 aos, cuyo melanoma se haba propagado a su cerebro, tom una de esas drogas, el pembrolizumab, y anunci a finales de
2015 que el arrastre haba limpiado todos sus tumores.
Boyer, en un rgimen similar con una enfermedad similar, no ha ido tan bien. Y eso es un rompecabezas. Algunos
investigadores especulan que la edad avanzada de Carter puede haberle ayudado , Las clulas cancerosas viejas tienen ms
mutaciones, por lo que su sistema inmunolgico puede tener necesidad de una sola clula de liberacin de linfocitos T que ya
estaban all. En algunos pacientes, en cambio, los linfocitos T pueden no haber llegado al tumor, No haba nada all para
desbloquear. En otros pacientes, los linfocitos T parecen estar en el lugar correcto, pero el frmaco todava no funciona, quizs
porque los pasos mltiples deben ser desenganchados. Un estudio de 2015 en el New England Journal of Medicine mostr que
ms pacientes con melanoma mejoraron cuando recibieron dos inhibidores de punto de control en lugar de uno.
Sin embargo, los mdicos no son buenos para predecir quin responder a qu inhibidor de punto de control o combinacin
de tratamientos, por lo que Boyer y pacientes como ella tienen que seguir experimentando con diferentes terapias. Hoy en da
slo ms del 20 % de los pacientes con melanoma avanzado en los ensayos clnicos obtienen una respuesta completa de los
inhibidores del punto de control, con un poco ms de la mitad que tiene alguna respuesta. Para confundir an ms las cosas,
algunos tumores que parecen atraer pocos linfocitos T todava responden a los inhibidores de los puntos de control, ya que los
frmacos a veces no tienen efecto en otros tumores que contienen muchos linfocitos T sugiriendo que el cncer est jugando
otros trucos.
Esto ha hecho que la seleccin de un tratamiento eficaz de tumores slidos Para un individuo en particular, un bucle de ensayo
y error, como ilustra la experiencia de Boyer. Dos aos despus de la ciruga para extraer el lunar canceroso de su espalda, se
enter de que el melanoma haba regresado y se estaba extendiendo a travs de sus pulmones y el pecho. Debido a que los
crecimientos eran demasiado grandes para ser cortados, Boyer acord con sus mdicos participar en un ensayo clnico a
principios de 2013 que le inyectara altas dosis de interleucina-2 (IL-2), una de las decenas de Diferentes seales qumicas
que ayudan a aumentar la capacidad del sistema inmunitario para combatir el cncer. Al principio, la droga pareca detener el
crecimiento de los tumores de Boyers, pero despus de tres meses, los escneres mostraron que el cncer estaba de nuevo en
movimiento.
Boyer opt por un segundo ensayo clnico, esta vez emparejando el recin aprobado inhibidor de punto de control ipilimumab
con todava otra molcula de sealizacin inmune conocida como 1L-21. En pocas semanas, sin embargo, los efectos
secundarios del tratamiento con IL-21 (nuseas, diarrea y dolor insoportable) se haban vuelto tan incapacitantes que Boyer
tuvo que dejar de recibir las inyecciones, aunque continu recibiendo ipilimumab. A finales de 2013, algunas de las manchas
cancerosas haban comenzado a expandirse, por lo que su equipo mdico opt por la radiacin para tratar de limitar el
crecimiento. Para la primavera del ao siguiente, algunos de estos tumores eran ms pequeos, pero otros nuevos le haban
aparecido en la cabeza y en el pecho.
La ciruga retiro el bulto en su pecho, y otras dos terapias que aumentaban la inmunidad parecan mantener el resto de sus
tumores bajo control por un tiempo. En enero de 2015, sin embargo, qued claro que necesitaba otro plan de accin: nuevas
manchas haban comenzado a crecer en su cerebro, pecho y abdomen. Un mes ms tarde realiz un ensayo clnico, que combin
otro inhibidor de punto de control con un frmaco que se supone que disminuye el crecimiento tumoral. Cuando este artculo
fue a la prensa, los puntos cancerosos de Boyer permanecen estables, y algunos de ellos incluso se han encogido un poco.
No se puede negar que tantos tratamientos han golpeado el cuerpo de Boyer. Ella pasa sus noches y muchos de sus das en un
sof de felpa para descansar su espalda. Ella va a trabajar como ingeniero estructural la mayora de las maanas en las semanas
que ella no tiene su sexto y actual terapia de tratamiento. De lo contrario, se entretiene a s misma jugando videojuegos. Call
of Duty es su favorito. Todo lo dicho, sin embargo, no se arrepiente de intentar seis diferentes regmenes de inmunoterapia
hasta el momento. "Me parece que algunos de estos tratamientos tal vez ralentizaron el crecimiento un poco", dice. Otro
mdico, Boyer, recuerda que "una parte del juego para el melanoma no era necesariamente encontrar el tratamiento correcto
ahora, sino mantenerse vivo el tiempo suficiente hasta que encuentren el tratamiento adecuado". Y as
es y acepta hasta ahora su calidad actual de vida.

GUERRA BACTERIOLGICA
Erick Gonzalez Pazmio Inmunologa Grupo 4

Algunos tipos de bacterias intestinales pueden aumentar la capacidad


del cuerpo para combatir la malignidad
Por Maria-Luisa Alegre y Thomas F. Gajewski

Mara Luisa Alegre: Es profesora en el departamento de medicina de la Universidad de Chicago.


Thomas F Gajewski: Es profesor en los departamentos de patologa y de la Universidad de Chicago.

Por qu algunos pacientes responden bien a las nuevas inmunoterapias del cncer y otros no? Los componentes genticos de los tumores o
de los pacientes pueden contribuir. Nuestro trabajo y el de otros cientficos tambin sugieren ahora un papel para las diferencias en la
composicin de la microbiota propia de los individuos, las bacterias amistosas que habitan partes variadas del cuerpo.

Estas comunidades bacterianas, particularmente las que se encuentran en los intestinos, pueden diferir en sus especies constitutivas. Esas
especies, a su vez, Influencian en la fuerza de la respuesta inflamatoria de un sistema inmune del husped por mecanismos an incompletos.
Algunas bacterias provocan una reaccin excesiva inflamatoria que induce a las clulas normales a convertirse en cancerosas o entrena a las
clulas inmunitarias para atacar tejidos sanos en las articulaciones, como en la artritis reumatoide.

A veces las bacterias pueden ser capaces de desencadenar una respuesta. Nuestro grupo, basado en la Universidad de Chicago, estudi cepas
genticamente idnticas de ratones que tenan diferentes microbios porque se criaron en diferentes ambientes. Despus de que los ratones
fueron inyectados con clulas de cncer de piel de melanoma, los tumores resultantes crecieron lentamente en un grupo y ms rpido en el
otro. Los ratones que, mostraron un crecimiento tumoral ms lento tambin montaron una fuerte respuesta inmune frente a su tumor.
Sorprendentemente, al trasplantar el microbiota de ratones con tumores de crecimiento ms lento en los otros ratones , lo hacemos
transfiriendo material fecal entre los animales- dio lugar a tumores de crecimiento ms lento en el ltimo grupo.

Al analizar el ADN en las muestras de heces de los dos grupos de ratones, nuestro equipo encontr dos bacterias, Especies del gnero
Bifidobacterium que parecan responsables de una actividad antitumoral mejorada. Notablemente, alimentar a lo ratones de slo una cepa ya
sea Bifidobacterium longum o Bifidobacterium breve fue suficiente para estimular el sistema inmunitario y ralentizar el crecimiento tumoral en
los ratones receptores. La presencia de las cepas bacterianas benficas incluso determin cmo funcionaba un nuevo frmaco de inmunoterapia,
denominado inhibidor del punto de control. Los tumores desaparecieron completamente en ratones que se trataron con el inhibidor del punto
de control y cuyo microbioma bacteriano incluy las especies de Bifidobacterium; Los ratones que carecan de Bifidobacterium, sin embargo,
experimentaron slo una respuesta parcial al frmaco, pero se curaron si tambin alimentaban correctas las cepas bacterianas.

Un segundo equipo de investigadores, principalmente en Francia, realiz un experimento similar con un inhibidor de punto de control diferente.
Ellos determinaron que otra bacteria del Gnero Bacteroides, permiti a los animales tratados eliminar los tumores inyectados. Dar a los
animales un antibitico que mat a estos microbios hizo inefectivo el frmaco anticanceroso, algo que debera hacer que los mdicos se
detengan, dado el nmero de pacientes con cncer que tambin reciben antibiticos. Los resultados de los grupos francs y de Chicago fueron
publicados en noviembre de 2015 en Science,

Obviamente, tenemos que clasificar las bacterias en el microbioma humano y sus potenciales efectos antitumorales ms completamente antes
de que podamos recomendar cualquier tratamiento en las personas. Mientras que las bacterias como el Bifidobacterium parecen tener efectos
favorables, otras cepas podran permitir que los tumores crezcan ms rpidamente. (El consumo de yogurt para estimular los tratamientos
inmunolgicos podra no funcionar, ya que el yogur contiene tpicamente Bifidobacterium lactis o Bifidobacterium bifidum, que puede no tener
los mismos efectos que las especies utilizadas en los recientes estudios con ratones). Ni tampoco potenciar el sistema inmune demasiado , Para
que no desencadenar enfermedades autoinmunes.

MIRANDO HACIA DELANTE


Debido a que Boyer y otros pacientes estn viviendo lo suficiente para sentir cierta satisfaccin, Genentech Mellman est
emocionado. Por la inmunoterapia, las posibilidades han comenzado a convertirse en resultados reales en los pacientes, dice.
Los investigadores ya no se preocupan por si su investigacin eventualmente ayudar a alguien; Ahora pueden pasar su tiempo
haciendo tratamientos ms eficaces. "Tenemos que encontrar los lmites y las limitaciones y encontrar la forma de superarlos",
dice Mellman, pero "esta es una forma increblemente inspiradora y emocionante de hacer ciencia".
Erick Gonzalez Pazmio Inmunologa Grupo 4

Eventualmente, el proceso de seleccin de un tratamiento inmunolgico ser ms lgico, cree. Un paciente con un tumor slido
podra primero realizarse una biopsia, para buscar la presencia de linfocitos T. Si hubiera suficiente linfocitos T en el tumor,
probablemente se le administrara un nico inhibidor de punto de control o quizs varios inhibidores. (En la actualidad, la FDA
ha aprobado tres inhibidores de control, pero ms de una docena est en desarrollo). Si el tumor no ha atrado ya muchos
linfocitos T, los mdicos pueden intentar otras tcnicas para impulsar a las clulas inmunes y llamar la atencin del sistema
inmune al crecimiento anormal antes de abrir los puestos de control.
Los investigadores tambin estn considerando cmo usar el cuidado estndar del cncer, incluyendo la radiacin y la
quimioterapia, para aumentar la respuesta inmune. La muerte de una serie de clulas tumorales con dosis ms bajas de
quimioterapia o radiacin debera liberar gran cantidad de desechos celulares del tumor, alertando as al sistema inmunolgico
para enviar linfocitos T a cualquier crecimiento anormal que permanezca. (Obtener el equilibrio correcto puede ser complicado
porque demasiado quimioterapia y radiacin tambin se ha demostrado que suprimen partes del sistema inmune.) Entonces,
la adicin de un inhibidor de punto de control podra ser capaz de luchar eficazmente contra el cncer debilitado antes de que
tenga un Oportunidad de recuperarse. Pero los cientficos apenas han comenzado a probar tales hiptesis.
Por ltimo, a medida que ms y ms inmunoterapias son aprobadas por la FDA, presentan totalmente diferente, desafo no
mdico: el precio. La combinacin de terapias eleva el costo de los tratamientos ya muy caros. El mercado global para las
drogas oncolgicas se aproxima ahora a los 100.000 millones de dlares al ao, segn IMS Health, Una compaa de datos
mdicos, pero los ejecutivos de las firmas farmacuticas reconocen que las aseguradoras y el pblico no estaran dispuestos a
gastar o podran combinar indefinidamente frmacos que pueden costar $ 150,000 o ms por paciente. Estn buscando mejoras
en la fabricacin, dosis ms bajas y tiempos de tratamiento ms cortos, entre otros mtodos, para reducir el costo eventual del
tratamiento.
Incluso las terapias curativas actuales estn lejos de ser perfectas, Koehler todava tiene algunos efectos persistentes de su
tratamiento. Se cansa ms fcilmente de lo que sola. Si va a almorzar con sus amigos, tal vez no tenga la energa para hacer
una caminata ms tarde con su esposo. "La parte ms difcil ahora es qu tan lejos me empujo", dice. Pero Koehler es capaz
de disfrutar de la jubilacin que tom cuando su primera terapia no funcion. Ella practica golf, hace caminatas o camina en
la nieve cuando el tiempo lo permite. Inspirado por los perros de la terapia que la visitaron durante su estancia del hospital,
ella trae su propio perro raza Golden retriever , CJ, a la secundaria local para ayudar a aliviar la tensin del examen entre los
estudiantes all. Los mdicos del cncer creen que la inmunoterapia pronto les permitir dar a muchos ms pacientes
oportunidades similares para disfrutar de un nuevo estilo de vida.