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Superficies y Vacío 21(4) 10-17, diciembre de 2008 ©Sociedad Mexicana de Ciencia y Tecnología de Superficies y Materiales

Marcadores Cuánticos para la Detección de Cáncer
Revisión

J. Douda*, P. A. Calva
UPIITA - Instituto Politécnico Nacional, México D.F. 07738, México

T. V. Torchynska
ESFM - Instituto Politécnico Nacional, México D.F. 07738, México

R. Peña Sierra
CINVESTAV, México D.F. 07738, México

J. M. de la Rosa Vázquez
ESIME - Instituto Politécnico Nacional, México D.F. 07738, México
(Recibido: 17 de octubre de 2008; Aceptado: 11 de noviembre de 2008)

En este trabajo se presenta el estado del conocimiento sobre puntos cuánticos (QDs) para la detección temprana de cáncer. También se
discuten los métodos de síntesis de estructuras núcleo/coraza; encapsulamiento polimérico de las nanopartículas y métodos de
conjugación con moléculas biológicas. Se analizan los métodos para mediciones ópticas de QDs con y sin bioconjugación y se reportan
algunos resultados experimentales obtenidos por espectroscopia Raman y fotoluminiscencia. Finalmente, se propone una nueva
metodología de preparación de híbridos de aplicación en clínica para un diagnóstico oportuno de cáncer.

Palabras clave: Puntos cuánticos; Anticuerpos; Antígenos; Cáncer; Nanopartículas; Polímeros

The current state of knowledge in the field of quantum dots and the perspective for QD applications for early cancer diagnostic are
presented. Different methods of synthesize core-shell particles, their polymer encapsulation and the conjugation of QDs with
biomolecules are discussed as well. Methods of optical study of QDs with and without conjugation to biomolecules are presented and
discussed together with some experimental results of Raman Spectroscopy and photoluminicence studies in these QDs. Finally, it is
proposed a methodology for the preparation of hybrids based on the quantum dots with cancer antibodies and the analysis of their optical
properties for early cancer diagnostics.

Keywords: Quantum dots; Antibodies, Antigens; Cancer; Nanoparticles; Polymers

1. Introducción hacer el diagnóstico de los cánceres analizando únicamente
las alteraciones morfológicas en las células y tejidos [4].
El cáncer es uno de los principales problemas de salud Algunos tumores sólidos solamente se detectan cuando su
pública, de acuerdo con la Organización Mundial de la tamaño es de 1 cm o más de diámetro, lo que significa que
Salud, esta situación se ha tornado crítica y de no su masa constituye millones de células y hay posibilidad de
implantarse mejores estrategias de prevención, para el año metástasis en otros órganos.
2030 se estima se presentarán mundialmente 11.8 millones Al mismo tiempo los biomarcadores específicos de
de muertes por esa causa [1]. En 2006 los cánceres fueron cánceres (proteínas derivadas de tumores) están presentes
la tercera causa de muerte en México, 63 888 personas en concentraciones picomolares en la cera de los pacientes
fallecieron por éstos, el volumen representa el 12.9 % del con cánceres. Por ejemplo, para el diagnóstico de cáncer de
total de muertes registradas [2]. próstata se detecta el antígeno prostático específico (PSA)
El pronóstico del diagnóstico clínico del cáncer depende [5].
de la etapa en la cual se detecta la malformación. Por esta Por otro lado, los niveles de biomarcadores específicos
razón, mientras más temprano se detecta el cáncer, el de cáncer son muy bajos [6], lo que hace necesaria la
tratamiento es más eficiente, especialmente para los preparación previa (fraccionamiento) de la muestras antes
cánceres mamario, cervicouterino y de ovario en las del análisis convencional. Todo esto exige que se
mujeres o de próstata y colorectal en los hombres [3]. propongan y desarrollen nuevos y mejores métodos de
Las técnicas empleadas actualmente para del diagnóstico diagnóstico clínico. Aplicando los avances recientes en
de cánceres en clínica son: obtención de imágenes (Rayos nanotecnología, los marcadores biológicos específicos
X, Resonancia Magnética Nuclear, Colposcopía), biopsia pueden ser una herramienta más poderosa y rápida para el
de los tejidos y análisis bioanalítico de los fluidos diagnóstico de cánceres especialmente en etapas
corporales. Sin embargo, todos ellos, por lo regular, no son precancerígenas [7].
suficientemente sensibles y/o específicos para una Actualmente, en los análisis clínicos para producir las
detección temprana de la mayoría de los cánceres y sobre imágenes ópticas se utilizan unos materiales fluoroforos
todo de los estados precancerígenos. Además, es difícil de

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* jannaduda@hotmail.com

19-23]. La integración de la nanotecnología con la biología y la medicina producen mayores ventajas tanto en la biología molecular. la reacción antígeno-anticuerpo para el estudio de cánceres. Los espectros de emisión de QDs pueden estar en varias regiones: desde 11 . que producen luminiscencia de color diferente debido a los efectos de confinamiento cuántico. o sistemas de tres elementos (CdTeSe). Arreglo experimental para la síntesis de QDs de CdSe/ZnS: síntesis típica del núcleo de CdSe. etc). diciembre de 2008 ©Sociedad Mexicana de Ciencia y Tecnología de Superficies y Materiales (por lo regular compuestos orgánicos. Durante este proceso el electrón pierde una parte de energía obtenida. de los grupos III y V (InP y InAs). Esquema general de síntesis de los QDs de CdSe/ZnS : a) eficiencia. El desarrollo de la tecnología de Figura 1. Esto permite aplicarlos en áreas donde se necesita el monitoreo prolongado de biomoléculas lábiles. por ejemplo. Debido a este proceso de emisión de luz. La longitud de onda de la fluorescencia (color) depende del tamaño de la nanopartícula. unidos con enlaces covalentes a las moléculas biológicas tales como los péptidos. Los fluoroforos se dividen en dos categorías amplias: endógenos (los que se usan directamente in vivo) y exógenos (los que se usan in vitro). la bioingeniería y la clínica para la terapia de algunas enfermedades [9]. Tipos de QDs Las mejores propiedades fluorescentes tienen los biomarcadores cuánticos de los elementos de grupos II y VI de la Tabla Periódica (CdSe y CdTe). Figura 3. las nanopartículas coloidales de semiconductores. resistencia a degradación metabólica. lantánidos. altos coeficientes de extinción y habilidad para ser conjugados con las biomoléculas [9]. el electrón de un estado de energía elevada vuelve a su estado normal. sus electrones cambian del nivel básico de energía a uno más alto. Cuando un fluroforo se excita con un cuanto de energía especifica (fotón). QDs de semiconductores están utilizando en estudios biológicos para producir imágenes luminescentes de células o reacciones bioquímicas. Al segundo grupo pertenecen agentes contrastantes basados en nanopartículas [8]. encapsulamiento en polímero PEG-PE: 1. estructuras internas (núcleo-coraza) [24-26]. que superan las limitaciones de los marcadores orgánicos convencionales. Algunas de las más importantes son: anchos preparación de la coraza de ZnS sobre el núcleo de CdSe. fosfoetanolamina-N-[metoxi-poli(etilen glicol)]. Recientemente. bioarreglos multiplejos [17. Los puntos cuánticos (quantum dots.Superficies y Vacío 21(4) 10-17. detección óptica ultrasensible y producción de imágenes [5. Además. 2.2-diacil-sn-glicero-3- específicos de excitación y estrechos espectros de emisión. los QDs de semiconductores son extremadamente estables y pueden estar expuestos a ciclos de excitación y fluorescencia durante varias horas sin pérdida de su Figura 2. QDs) son cristales semiconductores tridimensionales en escalas de 1-10 nm. Estas imágenes se producen de células biológicas bajo iluminación con luz ultravioleta (UV) o visible y se pueden observar a través del microscopio óptico. proteínas y ácidos nucleicos es una ruta en la perspectiva de la síntesis de nuevos materiales [11- 16]. generalmente debido a emisión de fonón y como resultado se emite un fotón de energía más baja. Los QDs pertenecen a una nueva clase de biomarcadores luminescentes. Esquema de reacciones químicas de bioconjugación por Los avances de los estudios recientes hacen posible el medio de diferentes grupos (en 3 primeras reacciones) y por atracción control de los tamaños y formas de las partículas y de sus electrostática (reacción 4). 18].

Para los QDs de CdS también se reportan algunos métodos de síntesis a temperatura ambiente [37-40]. ZnSe [47]. anticuerpos de cáncer a los puntos cuánticos de CdSe/ZnS encapsulados en polímero. 2. Con este propósito se utilizan varios agentes dispersantes tales como surfactantes. Otro método para la preparación de núcleos cubiertos de surfactante es el método de síntesis en microemulsión (de micelas inversas) agua/aceite para producir CdS [41-43]. Métodos de preparación de QDs Generalmente la preparación de nanopartículas para la producción de imágenes biomédicas ocurre a través de las siguientes etapas [4]: a) Síntesis del núcleo de QDs por métodos que van desde el deposito de átomos en las fases sólidas hasta la síntesis coloidal en solución acuosa [28-31].1). ZnS:Mn [48]. 5. para aplicaciones Fig. CdSe [4]. los QDs de CdSe de mejor calidad se pueden preparar a partir de los precursores pirofóricos como Cd(CH3)2 y de Selenio elemental en trioctilfosfina (TOP)/óxido de trioctilfosfina (TOPO) o hexadecilamina (HDA) a temperaturas de 250- 350º C [32. etc. sin (1. [53] describen los métodos de síntesis de QDs más utilizados. 33].Superficies y Vacío 21(4) 10-17. La coraza previene la foto-corrosión y aumenta la eficiencia cuántica (el porcentaje de luz emitida respecto a la luz recibida durante la excitación) de partículas tipo núcleo-coraza de CdSe/ZnS QDs. 6) con anticuerpos de cáncer (Interleukina) [Tomado de Ref. CdMnS [45. Particularmente. 3. debido a que el espectro de emisión de los QDs tiene menor anchura cuando las partículas son monodispersas en tamaño. como el encapsulamiento de QDs en micelas de fosfolípidos. que los QDs de CdSe o CdS se pueden formar a partir de otros precursores como CdO (Fig. diciembre de 2008 ©Sociedad Mexicana de Ciencia y Tecnología de Superficies y Materiales el UV cercano hasta el infrarrojo cercano. 2a). junto con consejos prácticos para llevarlos a cabo. grupos quelantes. 52]. Por ejemplo. 110]. 36].2b). Para de núcleo-coraza de CdSe/ZnS. así como los diferentes métodos instrumentales para la caracterización de las estructuras resultantes de los QDs núcleo-coraza biológicamente activos. para obtener partículas homogéneas (en forma y tamaño) con estructura núcleo/coraza uno de los métodos más eficientes es nuevamente el método de síntesis en microemulsión [37- 40. dendrones orgánicos 12 . Para las aplicaciones biológicas los QDs se preparan en forma de soluciones acuosas coloidales estabilizados con moléculas orgánicas. lo que se puede lograr cambiando el tamaño y composición de los núcleos de los QDs [21. Recientemente Rosenthal et al. estos deben ser hidrosolubles. que tiene la banda prohibida más grande comparando con la de material del núcleo [49-51]. Cd(OAc)2 [34] y de CdCO3 [35. Etapas de bioconjugación aplicados para ligamiento de los se agrega térmicamente en forma de otro semiconductor. 3) y con bioconjugación (4. b) Síntesis de la coraza para eliminar los defectos superficiales de los QDs y creación de las barreras de potencial (Fig. polímeros. Resultados de espectroscopia Raman para los puntos cuánticos biológicas de QDs. incrementar la solubilidad en agua se aplican métodos tales 5. La coraza Figura 4.. 46]. adición de ditiotreitolo. Más recientemente se demostró. Sin embargo. Para la aplicación de nanopartículas en soluciones y en agua es importante prevenir su agregación y coagulación. c) Modificación de la superficie de los QDs núcleo- coraza (Fig. 27].

ligandos oligoméricos [55-58] o agregación de atracción electrostática entre las biomoléculas cargadas poli(anhídrido maléico alt-1-tetradeceno) a la superficie de positivamente y los QDs cargados negativamente e los QDs [19. En promedio. al. 2b). silanización con los compuestos de mercaptosilano. (como polietilenglicol o polímeros con grupos Los QDs bioconjugados son unas 20 veces más brillantes carboxílicos). Los segmentos hidrofóbicos reaccionan con y 100 veces más estables bajo la fotoexcitación y tienen el las cadenas alquílicas de los ligandos en la superficie de los espectro de emisión tres veces más agudo que los QDs. Algunas proteínas modificadas químicamente se absorben espontáneamente en la superficie de los QDs solubles en agua por un mecanismo de adsorción pasiva de ligamento covalente [10]. También el Sílice y el ácido incorporación de los QDs en micro.Superficies y Vacío 21(4) 10-17. Además en una revisión de Jamielson et. carboxilo (-COOH) o mercapto (-SH). En ocasiones solubles en agua es el intercambio de ligandos hidrofóbicos la aplicación de los QDs bioconjugados se dificulta en en la superficie de los QDs por ligandos hidrofílicos [19]. [54].y nano-cuentas [78]. Últimamente se han publicado reportes sobre Sin embargo. Para su conjugación directa con las moléculas biológicas. interés. este método resulta ser menos eficiente. Diagrama de energía para los QDs CdSe/ZnS (con emisión a de conjugación de QDs con biomoléculas para aplicaciones 605nm). mercaptopropiónico (MPA) se usan con éxito para este Las etapas generales de bioconjugación aplicadas a propósito [19. la aplicación de uno u otro método de quitosano.. 20. 2007 se resume un esquema Figura 7. 81-84]. bifuncionales como MPA. diciembre de 2008 ©Sociedad Mexicana de Ciencia y Tecnología de Superficies y Materiales Los trabajos más recientes se enfocan en la producción de partículas núcleo/coraza solubles en agua mediante procesos en una sola etapa a temperatura ambiente [68]. 67]. marcadores orgánicos convencionales [85]. ya de sus cargas y propiedades hidrodinámicas [79] con un que puede causar la agregación de partículas y disminuir la aumento de la toxicidad de las partículas [80] o pérdida de fluorescencia [62]. d) Bioconjugación de los QDs (Fig 3). 54. 59] y además facilitan la partículas de núcleo-coraza de CdSe/ZnS con anticuerpos siguiente etapa de bioconjugación con moléculas de de cáncer diferentes se muestran en la figura 4. atracción hidrofóbica entre TOPO-QDs y los polímeros de ácido acrílico modificado. formando híbridos inorgánico-orgánicos [72- 75]. intracelular de sus moléculas [60. 113]. los QDs pueden conjugarse con los ligandos bioafines tales como anticuerpos monoclonales. que demuestra de que manera ocurre la recombinación de biológicas tales como [77]: aplicación de los ligandos excitones en esta partícula y a que se deben los picos el espectro de fotoluminiscencia [Tomado de Ref. 63- producir imágenes multicolores. enzimas. Sin embargo. los QDs deben tener grupos reactivos tales como amino (- NH2). De esta manera. a un nanocristal se le pueden conjugar unas Otra estrategia utilizada con el propósito de hacer QDs tres moléculas de anticuerpos de cáncer [70]. su fluorescencia [60. la toxicidad no Un método alternativo y que da buenos resultados es la tiene importancia si los QDs bioconjugados se van a aplicación de polímeros amfífilos. 13 . péptidos. Recientemente se ha publicado un libro sobre las técnicas de bioconjugación y mecanismos de conjugación aplicados para diferentes grupos químicos [76]. los fosfolípidos derivados de poderosa para el diagnóstico clínico de cánceres debido a su alta fluorescencia y estabilidad y su potencial para polietilenglicol (PEG) y copolímeros de bloque [55.. algunos sistemas biológicos debido al cambio simultáneo Sin embargo. mientras que los segmentos hidrofílicos se quedan en la superficie y vuelven hidrosolubles a los QDs (Fig. La modificación de los nanosistemas con moléculas selectivas permite lograr el “reconocimiento” e interacción de los QDs con las células específicas y se llama bioconjugación [69-71]. Los híbridos Para este propósito se reportan el ácido acrílico modificado inorgánico-orgánicos de QDs son una herramienta con octilamina. 52. 32. que es un polímero natural y altamente eficiente bioconjugación depende en gran medida de la aplicación y para solubilizar partículas de QDs y facilitar la entrega del medio en el que se utilizarán las QDs bioconjugados. ácidos nucleicos o pequeñas moléculas- inhibidoras. 59]. Otros mecanismos de atracción entre los QDs y las moléculas biológicas son la quelación multivalente o el auto-ensamblaje electrostático [70]. que contienen dos tipos utilizar in vitro (fuera de organismos vivos) para el análisis de segmentos: hidrofóbicos (hidrocarburos) e hidrofílicos de fluidos corporales. 61].

6 veces mas intenso. proteínas-adaptadoras y moléculas de anticuerpos. Tran et al. electrónica es importante entender los factores que afectan Se han aplicado bio-pruebas luminiscentes en donde los sus propiedades ópticas. los QDs En recientes reportes de nuestro grupo de investigación con una capa inorgánica son sensibles al pH ácido y a se han presentado resultados importantes del análisis de los catiónes bivalentes. ni a los defectos en la coraza de ZnS. para los QDs llevan a cabo durante la formación de los nanocristales para conjugados con el anticuerpo Interleukina 10.05 eV se 5. influyen condiciones ambientales: por ejemplo. Aplicaciones biomédicas debe a la emisión de excitones de estado basal en el núcleo de CdSe (Fig. que demuestran la formación de estructuras aún más pronunciado en caso de agregación adicional de coloidales de QDs conjugados con anticuerpos en presencia moléculas de proteína-adaptadora [85]. 70] y el efecto es estudios. los QDs permiten obtener los picos a la presencia de los defectos en la interfase de imágenes multicolores. por lo que se llega a la conclusión de manera que emitan la luz a longitudes de onda precisas que estos picos no se deben a los estados excitados del desde la región del ultravioleta cercano (UV) al infrarrojo núcleo. El pico a 2. Los QDs pueden ser preparados de cambios mayores. Investigaciones ópticas de QDs conjugados cancerigenas existen niveles elevados de telomeraza. de antígenos específicos de cáncer de 1 a 2 órdenes de Se ha observado que en la eficiencia cuántica de los QDs magnitud más grandes que los constituyentes [107.7) [112. 6). una enzima que se considera el marcador universal de cánceres Para las aplicaciones de los QDs en biología. que la [109-113]. Esto significa que la presencia 14 . Sin embargo. como ya se picos en muestras bioconjugadas cuando se les compara mencionó. la intensidad de Estos autores proponen aplicar los biosensores a base de fotoluminiscencia (PL) para los QDs bioconjugados con QDs para aplicaciones en el diagnóstico clínico. full proteínas de plasma [63. 108]. 91].05. Este monitoreo permite variedad de picos en el espectro Raman conectados con el identificar otros factores que influyen en la eficiencia núcleo de CdSe [109. 61] y proteínas del núcleo celular [20. Como resultado se produce una espectros Raman (Fig. 93. colores e intensidades de FL para la codificación de genes. intensidad y de ancho a la mitad de la altura (FWHM. en el caso de nanoestructuras núcleo-coraza..68 eV. Se discute en [111] la presencia de otros La similitud de las dimensiones de los QDs con dos picos. linfáticos [79] o de células extraídas [103-105].Superficies y Vacío 21(4) 10-17. puede remediarse agregando proteínas [21]. 5) y/o fotoluminiscencia (Fig. cuántica como: la temperatura de producción de QDs [88]. Algunos estudios reportan.37 y 2. comparando con reportes que indican que en un 95% de diferentes células los QDs sin biomoléculas. 2. cuántica de las partículas [50]. ditiotreitolo para su estabilización y bioconjugación [10. 26]. para los QDs con fotoemisión a 605 nm. medicina y [7]. en las que se combinan varios CdSe/ZnS o ZnS/polymer (Fig. QDs de CdSe/ZnS comercialmente disponibles con y sin Por el contrario. de fotoluminiscencia se puede deconvolucionar en tres picos sencillos a 2. a estas las moléculas biológicas a través de la intensidad de la condiciones el espectro de fotoluminiscencia no presenta fotoluminiscencia. aparece una el control de sus tamaños [87]. para observar el flujo emiten luz visible bajo la iluminación UV y la longitud de sanguíneo [102]. También el proceso de bioconjugación se refleja en el el disolvente utilizado y el desplazamiento de péptidos espectro de fotoluminiscencia (Fig. Además. Generalmente. en una solución básica la intensidad bioconjugación con anticuerpos específicos de cáncer aumenta en 3 veces. 6a). 94]. para producir imágenes de nudos onda de emisión depende del diámetro de núcleo [39]. Por ejemplo. el resultado más importante se observa para los mismos proteínas y otras moléculas pequeñas [17].113]. presenta un solo pico sin biomolécula a 521 cm-1 conectado Los estudios de fotoluminiscencia muchas veces se con el substrato de silicio. diciembre de 2008 ©Sociedad Mexicana de Ciencia y Tecnología de Superficies y Materiales 4. Sin embargo. mRNA [92]. tales como sus longitudes de onda QDs poseen un uso potencial en el monitoreo de las de emisión y su eficiencia cuántica [10]. producción cuántica disminuye en un 10% después de la En los espectros Raman hemos observado la aparición de encapsulación de los QDs con MPA [86]. o con las muestras sin bioconjugación (Fig 5). el espectro Raman 56]. proteínas de citoplasma width at half maximum) y aparece como unico pico [19. Se asignan cercano (IR) [90]. Hay otros proteínas invariablemente aumenta [21.05eV. Muchos puntos cuánticos bioconjugados con el anticuerpo de compuestos de interés biológico son modificados con QDs: Interleukina 10: el espectro de fotoluminiscencia cambia de secuencias específicas de genes [56. Sin embargo. Hay Gauseano a 2. por lo que para descartar el proceso de moléculas biológicas (proteínas y ácidos nucleicos) permite ionización térmica de excitones de núcleo de CdSe a coraza su aplicación como marcadores luminiscentes conjugados de ZnS o emisión de los excitones conectada con los con diferentes moléculas biológicas. Esto. Para las CdSe/ZnS conjugados desde los QDs centrales (en el caso de QDs con emisión de 605nm sin bioconjugación el espectro aplicación de biomoléculas muy grandes) [89]. 6) de drástica disminución de la intensidad de la fluorescencia. en incremento de absorción y de intensidad de los cuales en unas películas de vidrio se inmovilizan los fotoluminiscencia debido al mejoramiento de la eficiencia QDs. Además. 2002 [106] han desarrollado prototipos de el incremento en el espesor de la coraza de ZnS conlleva un arreglos de biosensores con fotoluminiscencia estable. Las nanopartículas funciones de células vivas [95-101]. Los marcadores estados excitados en CdSe el análisis de fotoluminiscencia luminiscentes permiten observar los cambios producidos en se repite a temperatura de 10K.110].

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