SÍNDROMES NEUROLÓGICOS Y NEUROPSICOLOGÍA (I

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metabolismo del calcio y trastornos del aprendizaje. Estos últimos do cálcio e perturbações da aprendizagem. Estas últimas consistem
consisten en un retraso mental que tiene como característica una difi- num atraso mental que tem por característica uma dificuldade grave
cultad grave en el procesamiento de las tareas visuoespaciales, una no processamento das tarefas visuoespaciais, uma facilidade notável
facilidad notable en la habilidad de reconocer caras, un desarrollo na capacidade de reconhecer caras, um desenvolvimento relativo da
relativo de la capacidad lingüística y sensibilidad al sonido, una nece- capacidade linguística e sensibilidade ao som, uma necessidade de
sidad relevante de establecer lazos afectivos con otras personas y atrac- estabelecer laços afectivos com outras pessoas e atracção pela música.
ción por la música. Estudios anatómicos demuestran una disminución Estudos anatómicos demonstram uma diminuição das partes postero-
de las partes posterodorsales del los dos hemisferios cerebrales, una dorsais dos dois hemisférios cerebrais, uma malformação da região
malformación de la región dorsal central y una expansión del giro dorsal central e uma expansão da circunvolução temporal superior, da
temporal superior, de la amígdala y del lóbulo frontal. Estas anomalías amígdala e do lobo frontal. Estas anomalias macroscópicas são acom-
macroscópicas se acompañan de anomalías microscópicas, que con- panhadas de anomalias microscópicas, que consistem em alterações
sisten en cambios en el número y tamaño de las neuronas. Trabajos en do número e tamanho dos neurónios. Trabalhos em potenciais evoca-
potenciales evocados demuestran hiperexcitabilidad acústica y ondas dos demonstram hiper-excitabilidade acústica e ondas anormais em
anormales con relación al lenguaje y a las caras. Estudios genéticos en relação à linguagem e aos rostos. Estudos genéticos nos nossos labo-
nuestros laboratorios indican que el tamaño exacto de la deleción es ratórios indicam que o tamanho exacto da deleção é variável, pelo que
variable, por lo que se producen casos parciales, con fenotipos también produzem-se casos parciais, com fenótipos também parciais. A com-
parciales. La combinación de informes conductuales, electrofisiológi- binação de relatórios comportamentais, electrofisiológicos, anatómi-
cos, anatómicos y genéticos apuntan a un problema con la región cos e genéticos apontam para um problema comum à região dorsal
dorsal posterior del cerebro, posiblemente el resultado de un estable- posterior do cérebro, possivelmente resultado de uma estabelecimento
cimiento erróneo de las gradientes geneticomoleculares dorsoventra- anómalo dos gradientes genético-moleculares dorsoventrais e rostro-
les y caudorrostrales, que especifican las regiones corticales durante caudais, que especificam as regiões corticais durante o desenvolvi-
el desarrollo. [REV NEUROL 2003; 36 (Supl 1): S132-7] mento. [REV NEUROL 2003; 36 (Supl 1): S132-7]
Palabras clave. Hemideleción. Potenciales evocados. Síndrome de Palavras chave. Hemi-deleção. Potenciais evocados. Síndroma de
Williams. Telencéfalo. Williams. Telencéfalo.

Aspectos cognitivos y del lenguaje en niños con síndrome X frágil
M.T. Ferrando-Lucas, P. Banús-Gómez, G. López-Pérez

ASPECTS OF COGNITION AND LANGUAGE IN CHILDREN WITH FRAGILE X SYNDROME
Summary. Introduction. Fragile X syndrome, which is produced by mutation of a gene in the X chromosome, is the most frequent
cause of hereditary mental retardation. The multisystemic alterations of the disorder are due to the inhibition of the expression
of the FMR1 gene and to the lack or absence of FMRP protein. Mental retardation and autistic spectrum constitute the most serious
manifestations of the syndrome, but there are numerous neuropsychological disorders that make up the cognitive-behavioural
(CB) phenotype of patients, and the number of clinical manifestations they are going to present is also high. Aims. The aim of
the study was to evaluate the parameters that can contribute to the elaboration of a set of generally agreed guidelines that include
early diagnosis and the indispensable genetic counselling, as well as a multidisciplinary intervention that contemplates, in a
global manner, the medical and educational needs of those affected. Methodology. The method used to conduct the study involved
an analysis of the early manifestations of the disease and the neuropsychological aspects of those affected, by means of a study
protocol that includes biological and pedagogical data together with batteries of standard tests. Results and conclusions.
Preliminary results confront us with the delay in diagnosis and in genetic counselling because the CB phenotype, in which
language disorders were the most constant element, is not taken as being an early sign of the clinical manifestations or as a serious
interference factor in the cognitive aspects in the progress of the disease. [REV NEUROL 2003; 36 (Supl 1): S137-42]
Key words. Development disorders. FMR1 gene. Fragile X chromosome. Hereditary transmission. Intelligence quotient. Mental
retardation. Molecular genetics. Mutation. Phenotype. Sensory integration. Social interaction.

INTRODUCCIÓN: ASPECTOS GENERALES frecuencia estimada en todo el mundo supone que uno de cada
DEL SÍNDROME X FRÁGIL 4.000 varones y una de cada 6.000 mujeres están afectadas por
El síndrome X frágil (SXF) es un trastorno genético que cons- la enfermedad. En el caso de portadores, se estima su frecuencia
tituye la primera causa de retraso mental (RM) hereditario. La en una de cada 260 mujeres y uno de cada 800 hombres [1,2].
Estas cifras, extrapoladas a España, pueden hacer concluir que
existirían alrededor de 10.000 afectados y 100.000 portadores,
Recibido: 14.01.03. Aceptado:15.01.03. aunque en nuestro país no hay un censo que contemple la tota-
Asociación Síndrome X Frágil de Madrid. Federación Española del Síndro- lidad de los casos [3]. En nuestro país, el trabajo más extenso
me X Frágil. Madrid, España. sobre la clínica predominante en estos pacientes lo han efectua-
Correspondencia: Dra. María Teresa Ferrando Lucas. Avda. Soller, 45, chalet do Artigas et al a partir de datos obtenidos de 106 niños afecta-
D-4. E-28230 Las Rozas, Madrid. E-mail: mtfer1@terra.es dos por el síndrome [4], y los datos de prevalencia han sido
 2003, REVISTA DE NEUROLOGÍA confirmados por Milá [5].

REV NEUROL 2003; 36 (Supl 1): S137-S142 S137

(obesidad. sos los sistemas implicados y. En los estudios de laboratorio efectua. fisuras dificultad intelectiva. FERRANDO-LUCAS. la totalidad de sus hijas serán portadoras. diferentes sistemas orgánicos afectados. la po. Las hijas de niños. una pro. múltiple la sintomatolo- El triplete es muy inestable y tiende a expandirse de una gene. miento y resultar en percentiles menores que los de la población Las manifestaciones clínicas más graves son las derivadas de general. 36 (Supl 1): S137-S142 . son numero- síndrome [11. miopía y astigmatismo. En las niñas. CGG. ET AL Descrito por primera vez en 1943 por Martin y Bell [6]. que reciben el Y. por lo que se postula que la síndrome de X frágil es compatible con el síndrome de Prader-Willi falta de FRMP tendría un efecto negativo sobre la correcta forma. oftálmicos. codificador de la proteína FMRP. osteoarticu- nocida ‘paradoja de Sherman’ [13]. ya porcentaje de afectados. de los trastornos otorrinolaringológicos. y que entre un 10 y un 20% de los pacientes con mutación Alteraciones cardíacas Dilatación aórtica completa pueden no presentarlo. pala- todas las madres de los varones afectados son portadoras. quien empleó cul. cuando la madre es portadora puede transmitir de la trompa de Eustaquio. las hijas de hipotalámica. y en las premuta- ciones no se encuentra. En el caso de los cuentes que derivan en problemas ortopédicos en un elevado padres portadores. se han descrito estrabismo. terísticas del síndrome. A partir dar ojival. con disminución de las fibras de elastina. El déficit de proteína afecta al tejido conec- ración a la siguiente. Obesidad blación normal posee entre 5 y 50/60 copias de este triplete. Shu- therland publicó que la manifestación del lugar frágil dependía Macroorquidismo del medio de cultivo [9]. ción de las sinapsis. hipogonadismo. y su mayor expresión se da en los testículos y el cerebro. Las manifestaciones endocrinas derivan de una disfunción varones portadores no suelen afectarse mentalmente. A pesar de que el peso y la talla parecen acelerados mujeres portadoras tienen un riesgo de un 30% de padecer el hasta la adolescencia. posteriormente pueden sufrir un estanca- síndrome. En 1991. varones portadores no expresan ningún tipo de síntoma. prognatismo. es decir. pueden dar fenotipos sugerentes de sín- dos con ratones nulos para el gen se ha apreciado un defecto en drome de Sotos. está formado por un cierto número de repeticiones del triplete CGG (citosina-guanina-guanina). Aunque los trastornos cardíacos apunta- que el X que reciban del padre estará afectado. Otro fenotipo que pueden presentar los niños con la formación de espinas dendríticas.T. el hallazgo de la mutación y la inestabilidad de la triplete piel fina y suave. Sherman puntualizó que la herencia tivo. cuya displasia se encuentra en la base del fenotipo físico y del SXF posee ciertas peculiaridades. alelo no afectado. El fenotipo físico descrito en la tabla I es el que se refiere más porción considerable de mujeres portadoras presenta algún tipo de frecuentemente. el fenotipo físico Prolapso de la válvula mitral no se presenta o lo hace con rasgos muy leves. Una Pubertad precoz expansión del triplete de entre 60 y 200 repeticiones implica un estado de premutación. maloclusión dental y pliegue palmar único. en función de los síndrome posee unas características clínicas definidas por un fe. y que pueden resumirse de la lares y cardiológicos de estos pacientes. notipo físico y un fenotipo conductual. que se engloban bajo la co. Menopausia precoz nes nos encontramos ante una mutación completa. una ángulo debido a las características faciales y del paladar. un 20% de los ten en el crecimiento y en el sistema reproductor (Tablas I y II). permitió explicar la paradoja de Sherman [14]. este Tabla I. Esta talla alta y la macrocefalia. En 1977. Alteraciones endocrinas Aceleración de peso y talla El gen FMR1 (del inglés. mientras que los dos son más propios de la edad adulta. Verker et al [10] describieron Alteraciones otorrinolaringológicas Otitis media el defecto molecular consistente en la alteración del gen FMR1. Manifestaciones clínicas del síndrome X frágil. epicanto. la mutación completa lleva consigo un estado de hipermetilación que va a inhibir la expresión del gen FMR1 y.3. por tanto. que sería la causa última de los trastornos El aumento del tamaño testicular no se pone de manifiesto cognitivos y de conducta del síndrome.3 [8]. no se pueden predecir nuevas mutaciones y palpebrales estrechas. Las otitis de repetición se han relacionado con un mal drenaje De este modo. También se describen frente prominente. endocrinológico provoca disfunciones hormonales que repercu- de del sexo y del fenotipo del progenitor portador. responsable de las manifestaciones clínicas del Aunque la manifestación más grave sea el RM. así como de 1991. Alteraciones oftalmológicas Estrabismo nuida o ausente en los individuos afectados. pero hay Pies planos-valgos que tener en cuenta que puede pasar desapercibido hasta la puber- tad. en función de una rectificación de su la enfermedad tanto a sus hijos como a sus hijas. hiperfagia). Igual- madre portadora puede tener hijos e hijas sanas si transmite el mente. fragil X mental retardation). gía clínica [15-20].12]. que se encuentra muy dismi. Esta proteína desem- Trastornos de refracción peña un papel fundamental en el desarrollo de diversos tejidos.M. mientras que por encima de 200 repeticio. estrabismo. que es otra de las carac- la afectación neurológica. se han descrito también en niños. situa- Macroorquia do en el locus Xq27. e hijos e hijas enfermos cuando el alelo que La laxitud articular y la hipotonía son manifestaciones fre- transmita sea el afectado por la fragilidad X. la afectación del sistema siguiente manera: el riesgo de tener descendencia con SXF depen. antes de los 8 o 9 años y puede no evidenciarse antes de la puber- S138 REV NEUROL 2003. En 1985. a los que se asocian otras Fenotipo físico Cara alargada manifestaciones orgánicas [7]. manos y pies pequeños. no presentaran afectación. La correlación con una alteración citogenética fue establecida en 1969 por Lubs. por tanto. la síntesis de la proteína FMRP. Mentón y orejas prominentes tivos de linfocitos en un medio pobre en ácido fólico y apreció una Macrocefalia fragilidad del cromosoma X en ellocus q27. El fenotipo Alteraciones osteoarticulares Hiperextensibilidad articular físico se presenta en varones con mutación completa.

aleteo de manos. es cierto también que la edad media de diagnóstico ha amniótico o sobre vellosidad coriónica. y ayudan a un mejor conocimiento de la fisiopatolo- ADDH (hiperactividad y déficit de atención). particular interés tenerse en cuenta tanto por las consecuencias orgánicas generales ofrecen los datos de alteración cerebelosa [21]. antes de los 40 años. a pesar de que la percepción de que estamos plos de la trascendencia de este método diagnóstico [28]. ta. sintaxis. de ambas [26]. los estímulos sensoriales. pobre interacción. lo que estaría en la base del fenotipo conductual. Se postula que se debe a un aumento de la estimulación de en niños con SXF. agobio Trazados EEG epileptiformes frente a ruidos. caso de mutaciones completas. producción de gonadotropinas. ya que deberá planificarse con el horizonte de los 35 tos cognitivos [22. los dos signos clí. años como probable fecha límite. sentimiento de agobio frente a la multitud. este dato debe vables de alteraciones morfológicas cerebrales. debido a un déficit moderado de FMRP o a un aumento [27]. El mitir la mutación completa a su descendencia). gía del síndrome. de ARN mensajero. En los últimos años. la manifestación más dramática del síndro. sino en Aunque el TNP descrito más frecuentemente es el síndrome otros tejidos. premutación y del sexo. así como las manifes- Trastornos de la integración sensorial Alteraciones visuoespaciales taciones afectivas. Excesiva timidez Los trastornos de la integración sensorial conllevan una inco- Autismo rrecta información a partir de los sentidos y una mala interpreta- ción de la misma.5 de gestación y la aplicación de esta técnica diagnóstico de sospecha y la confirmación se pueden efectuar a diagnóstica en el bulbo piloso de pacientes constituyen dos ejem- edades tempranas. así como una mayor tendencia a padecer crisis. obsesiones. pero ralizada. La posibilidad de efectuar la técnica en vellosi- nicos más precoces son el retraso en la adquisición de la marcha dades coriónicas y poder confirmar o excluir el diagnóstico a partir y del lenguaje. Los expertos aconsejan la utilización con premutación es atrofia cerebelosa grave.23]. SÍNDROMES NEUROLÓGICOS Y NEUROPSICOLOGÍA (I) Tabla II. teniendo en cuen- de la menopausia. El RM es. el insomnio se ha relacio- nado con niveles bajos de serotonina y alteración en la secreción Aumento del núcleo caudado. Hallazgos en neuroimagen Disminución del vermis cerebeloso Dentro de los trastornos del sueño. embargo. Los portadores no se detectan por me. cular en 1991. Manifestaciones neurológicas del síndrome X frágil. 36 (Supl 1): S137-S142 S139 . pérdi. la disfunción endocrina más trascendente en las mujeres premu. A partir de este trabajo se abrieron nuevas vías de diagnóstico. además. Sin estado de mutación completa. la neuroimagen nos ofrece datos objeti- tadas es la menopausia precoz. si se conoce el síndrome. como por los deseos de des. e interpretarse como una agresión. Las técnicas ac- RM no se aprecia en las premutaciones. con temblor. la relevancia que el cerebelo parece tener en los aspec- cendencia. aunque en estos casos sí tuales de genética molecular. ansiedad social e inestabilidad estudio: el análisis tipo Southern y el análisis con PCR (reacción emocional. El RM lo presentan la totalidad de los varones afectados y esta técnica [25] (recordemos que una premutación puede trans- alrededor del 70% de las mujeres con la mutación completa. lectura y escritura. semántica pragmática y aspec- tos comprensivos) y se ven interferidos igualmente por los tras- Lenguaje tornos de la conducta. Desde los años setenta hasta que se describe el defecto mole- Las manifestaciones neurológicas son igualmente múltiples. y permite determinar tanto REV NEUROL 2003. este método sólo pone de manifiesto la afectación en el junto con el autismo. da de funciones ejecutivas y grave trastorno de la memoria. ansiedad social. que se han descrito en la ya Ronquido referida serie de niños españoles con SXF en orden decreciente de frecuencia: problemas de atención. Esto implica que. que determinan el número de repe- que se han descrito otros trastornos neuropsicológicos (TNP). Su manifestación conoce diferentes grados Trastornos de conducta Hiperactividad y déficit atencional de gravedad (alrededor de un 4% de los niños de la serie española no ha llegado a desarrollar lenguaje oral). ticiones del triplete CGG mediante el estudio del ADN. no sólo en sangre. a los 3 años en la Retraso mental Diferentes tipos de intensidad actualidad. hiperactivi- Epilepsia Crisis de semiología variable dad. nocturna de la misma. mutismo y pobre contacto visual. El ronquido es consecuencia de la hipoto- tálamo e hipocampo nía de la musculatura bucofaríngea. Se han descrito alteraciones en la actividad eléctrica cerebral tad. ofrecen tales como rendimiento más bajos que el de la población general un diagnóstico de gran seguridad. Estas son de semiología parcial simple. la posibilidad de una mala oxigenación por obstrucción respiratoria parcial puede agravar los trastornos de atención y conducta. ante una patología infradiagnosticada es un dato recurrente en la El diagnóstico prenatal genético puede efectuarse en líquido literatura. timidez. pueden percibirse con una intensidad que los Hipersensibilidad a estímulos hace desagradables. Los trastornos del lenguaje (TL) afectan a todos sus Trastornos del desarrollo Motor componentes (fonología. tozudez. en las mujeres. un hallazgo reciente en los hombres en cadena de polimerasa). con evolución semejante a la de una epilepsia benigna. disminuido y en nuestro entorno se ofrecen cifras que han pasado de los 20 años en la década de los setenta. que se adelantan. Éste se encuentra de- Trastornos del sueño Insomnio finido por los siguientes hallazgos. parcial compleja y gene- Las mujeres afectadas pueden presentar pubertad precoz. que valoran la expresión de la FMRP. Estos En 1995 se publicó la técnica para determinar la expresión de hallazgos se relacionan con deterioros a largo plazo del sistema la proteína FMRP a partir de análisis inmunohistoquímicos en sangre nervioso. el de la semana 12. el único medio diagnóstico [24] consistía en efec- pero hay que hacer diferentes consideraciones en función del tuar un cariotipo en medio de cultivo pobre en ácido fólico. Se utilizan dos técnicas de en cálculo. este- sin crisis clínicas reotipias de mordedura de manos.

bien aislado (69% de los aspectos biológicos a vigilar en función de la afectación orgánica casos). Número de hijos afectados y grado sector médico. Edad de la primera consulta. qué datos clínicos pueden orientar el diagnóstico. Estudio de los datos pedagógicos. tres hay más de un hijo afectado. túan varias pausas para que descanse. particularmente primera consulta y el diagnóstico definitivo es de 2 años. y en esta vía como mínimo de tres y la permanencia en el domicilio suele ser entre dos y se encuentran los diferentes equipos de investigación. espacios de tiempo cortos. así como de los inhibidores carga importante de lenguaje. en la mayor parte de los casos los niños se han diagnosticado poder determinar cuáles son las causas de los diagnósticos tar. Los datos de 35 pacientes perte- necientes a 28 familias nos señalan que. memoria. la psicomo- de afectación. antes de que se indi. por lo que no puede darse una pauta de actuación común y deberá considerarse cada caso concreto. El retraso en el lenguaje es el dato más constante que se ofrece a las familias tras el diagnóstico. (lenguaje. éste todavía es tardío en la mayor parte prioritario de actuación. cuestionario de madurez neuropsicológica (CUMA- NIN) [38] para niños entre 4 y 6 años y. El número de sesiones es causante de la inactivación del gen. deberá abordarse con la elección fin de eliminar el elemento distractor de un cambio frecuente de material. En el momento presente manejamos datos parciales. de falta de sensibilidad e información. hasta el momento. así como controles hematológicos en función del Luria-DNI [39]. La valoración del lenguaje se realiza. cuando sea necesario establecerlo. con el La epilepsia. como la 2. es sintomático [35] y aborda los diferentes trastornos que presen. A las posibilidades diagnósticas apuntadas hasta el momento 3. La melatonina se ha indicado en los trastor. la logopedia. Esta S140 REV NEUROL 2003. Tiempo transcurrido desde la primera sensación de soledad. sin tratamiento pasa por la terapia génica. Valoración cognitiva. el tratamiento médico que puede ofrecerse proseguir la exploración si desea darla por terminada. pero existen casos dramático en el caso de que el primogénito afectado fuese una dramáticos de nueve o más años. De las cinco. Primer diagnóstico previo común en la mayor parte de las familias consultadas. de los casos. a pesar de haber disminuido signifi- un apoyo del tratamiento cognitivo [36].) para abordar trastornos graves de conducta. ya que se trabaja en de los estudios efectuados a partir de ratones nulos para la expre. trastorno hiperactivo. 36 (Supl 1): S137-S142 . ciplinas (pediatra. debido a los TL que estos niños padecen. como consecuencia de un convierte en prácticamente inexistente en lo referente a los aspec. cuatro son primogénitas. es estudio de ámbito nacional que se efectúa. mediante grabación ta cada caso. En ningún momento se le fuerza a En la actualidad. aunque el tiempo real de trabajo sea inferior. tos cognitivoconductuales (CC) y las necesidades pedagógicas a pesar de presentar la clínica y poseer. la multitud de profesionales de diferentes disciplinas con. El abordaje terapéutico con FAE de paroxismos elec. durante al menos 15 minutos. fluoxetina. de las cuales. gado cuando ya existe más de un hijo afectado: 22% de las familias revisadas sultados en la búsqueda de un diagnóstico. por encima de esta edad. en fenotipo CC tienen mayor incidencia en la evolución.30]. en una La necesidad de proponer líneas de actuación consensuada época en la que ya se dispone de medios para establecer el diagnóstico de surge de la realidad que percibimos en nuestro trabajo con niños certeza. El metilfenidato es el fármaco de elección ante el y transcripción del lenguaje espontáneo y provocado en situación de juego. la posibilidad de efectuar el diagnós- tico preconcepcional o preimplantacional [31]. bien asociado a trastornos psicomotores o de la conducta. en primer lugar. es decir. El retraso en el diagnóstico se debe a no haber considerado case el estudio molecular del ADN y la pobreza de información el fenotipo CC del síndrome. misma ofreciese un barrido importante de los diferentes aspectos a valorar tornos obsesivos. Todos los pacientes revisados hasta el momento se encuentran afectados por mutación completa.M. obtenidos mediante el seguimiento de hipermetilación de su islote CpG [29. en un caso. PACIENTES Y MÉTODOS El retraso en el diagnóstico es la primera estación de un camino tortuoso 1. Este es el futuro. El número medio de profesionales de diferentes dis- desarrollo mantenido durante años antes del diagnóstico defini. ritmos. si se presenta. el diagnóstico ha lle- niña.T. dentro del protocolo del El tratamiento médico. que atañe al consulta hasta el diagnóstico definitivo. antecedentes familiares específicas–. qué nece. El tiempo medio entre la tivo de SXF. profesionales de educación especial. a los profesionales de la pedagogía. [40] y los factores hiperactividad-déficit de atención mediante el EDAH [41]. de la enfermedad. logopeda) consultados antes de llegar al diagnóstico definitivo ha sido de seis. La falta de asesoramiento es una queja mer dato de alarma. que se duelen de la al diagnóstico definitivo de SXF. La evaluación se efectúa en el domicilio de los pacientes con el fin de que el No existe un tratamiento médico del síndrome en sí. La finalidad de la línea de trabajo que hemos comenzado es En definitiva. dicho medio en el que se trabaja con los niños sea el más confortable para él. perinatal y neonatal. La elección de las pruebas normativas ha sido nos del sueño. que parten tres horas. Estudio de la historia de los pacientes: antecedentes familiares de RM. y se efec- sión del gen [32-34]. que recorren los padres. troencefalográficos en ausencia de crisis clínicas es un tema pro- fundamente controvertido. que incluye cociente intelectual y batería neuropsi- cológica. bien al invertir el estado de hipermetilación ansiedad o angustia y distorsionen su colaboración. sidades médicas y pedagógicas son prioritarias y qué aspectos del Existen antecedentes familiares de SXF en cinco familias. que es el que será el eje cativamente la edad de diagnóstico. ya que. Particularmente dramático es el caso de las niñas (cinco pacientes). ET AL la expansión anómala del triplete CGG en el gen FRM1. Semiología y edad del pri. en cuanto a los referido por los padres como primer signo de alarma. FERRANDO-LUCAS. en las múltiple que los pacientes pueden presentar –esta información se no se diagnosticó el síndrome sino posteriormente. neuropediatra. por lo que hay que contar para cada paciente con un total de nueve horas. en lo referente a la valoración de la capacidad intelectual. espacio en el que en diferentes díos. a la administración y a la sociedad en general. El cociente intelectual se valora mediante la prueba TONI-2 fármaco). frente al que no existen en la actuali- RESULTADOS dad datos concluyentes. médicas y educativas de sus hijos. psicólogo. del fármaco antiepiléptico (FAE) en función de la semiología de Así pues. La edad en la que aparece el primer dato de alarma ha sido de 17 meses afectados por el síndrome: un primer diagnóstico de trastorno del (intervalo 3-36 meses). tricidad y la psicología. En diferentes casos. en busca de orientación correcta para las necesidades Datos de riesgo prenatal. se ha intentado no penalizarlos mediante pruebas que posean una neurolépticos atípicos (risperidona). la batería niveles séricos. las baterías utilizadas son las siguientes: test de vocabulario por las crisis y con el manejo habitual en estos casos (controles de imágenes (Peabody) [37]. pautados por la disponibilidad del niño. el resto de los aspectos neuropsicológicos se prefirió una prueba que en sí etc. visuopercepción. de trastorno del desarrollo durante varios años. bien con la introducción de factores ambientales medicalizados que puedan percibirse como motivo de la proteína deficitaria. aun para aquellos niños nacidos después de 1991. estudio familiar tras haberse detectado la enfermedad en un hermano varón. Para de la recaptación de la serotonina (ISRS: citalopram. un retraso en el consejo genético. se añade. lectoescritura y cálculo). ansiedad y tras. familias han nacido otros pequeños también afectados por la mutación com- pleta. en la actualidad. En los últimos años se documenta la utilización de difícil de decidir.

p. una realidad cuya eficacia depende de que seamos capaces de miento global del síndrome y los retrasos diagnósticos. Identification of a gene (FMR1) containing a CGG repeat coincident 33 (Supl 1): S32-6. with a breakpoint cluster region exhibiting lenght variation in Fragile 21. A marker X chromosome. De Vries B. The Na. Artigas J. podemos encontrar representados todos los subtipos de 4. 33 (Suppl. una teoría de distrabilidad y una alta tendencia a desistir en la ejecución de las pruebas. 1): S42-54. 15. el diagnóstico precoz durante la gesta- sin embargo. Artigas-Pallarés J.000 re. Verker AJ. Pieretti M. Rev Neurol 2001. Gabau E. Jul DP. Pizzuti A. Cell 1991. se puede trasladar a otros sorial que subyace en el trastorno de conducta y por la rica semio- países europeos y americanos. Physical mapping across the fragile X: hypermetilation and clinical 2. y se da una alta intención proteína a lo largo de toda la vida. tanto médico como cogniti- se penaliza de modo importante por el déficit de integración sen. 10. Doud LK. Mohkamsing S. Cronister A. 296: 1415. queda pendiente conocer la situación de las niñas afectadas y las 3. 65: 905-14. Sutclife JS. Baltimore: Johns Hopkins University Press. Mol E. 61: 660-7. Sutherland GR. 33 8. 4. en lo concerniente al desconoci. 33: 262-3. Warsofsky BS. 8 International Fragile X Conference. La sintomatología está dominada por el fenotipo CC. Las dificultades del estudio cognitivo derivan. Screening del síndrome del cromosoma X frágil en 5. de los déficit de atención en el síndrome X frágil. Brun C. Webb T. totalmente obsoleto en la actualidad. drome del cromosoma X frágil. Artigas J. treatment and research. en el necesidades y situación de los jóvenes adultos [42]. Lahuerta A. Los Angeles. 1998. et al. Physical and behavioral phenotype. que en su histo. Brun C. Martin JP. 11. origen de la creación de las asociaciones. es la que propone que el cerebro tendría necesidad de esta disponibilidad y colaboración son muy buenas. 1. MacKinon RN. Artigas J. Goldston E. Decreased cerebellar posterior vermis size in fragile X REV NEUROL 2003. 2. 13. 69: 289. nos ofrecen datos coincidentes con los ampliamente ción y la posibilidad de diagnóstico preimplantacional son documentados en la literatura. Further segregation analysis of the fragile X syndrome with juán E. Ramírez A. Rev Neurol 2001. Morton NE. Pizzutti A. aunque las dificultades pragmáticas sean una cons. Gabau E. Pieretti M. en los ado- lescentes. Rev Neurol 2001. Fu YH. De nuestro estudio pueden extraerse varias conclusiones: que poseen alta carga de lenguaje. La sintáctico durante la segunda infancia. Aspectos psicolingüísticos en el sín- J Med 1977. Aspectos médicos y psicológicos 5. Medical and neurological prob. Perfil neuropsicológico y conductual 2 ed. MB. BIBLIOGRAFÍA 1. Wake S. El consejo genético. Integración sensorial y síndrome X frágil. 9. sea el adecuado a sus necesidades. 1996. Rev Neurol 2001. adultos. 18. SN. 2002. Lahuerta A. 64: 196-7. Am J Hum Genet 1969. ne- hipótesis que debe comprobarse–. Prevalence of Fragile X Syn. Howard PN. tante. Fragile X syndrome: diagnosis.De Diego-Otero Y. (Supl 1): S24-9. ofrece puntuaciones más altas que en las baterías más habituales. Wilding J. a la realidad de familias con más de un hijo afectado. y esto es posible pregunta ¿frágil qué? es todavía una asignatura pendiente. para poseer rasgos de síndrome modo habitual. 3-87. tico como en la evolución posterior. Cornish K. principalmente. Aakalu BA. N Engl 19. Analysis of a CGG sequence at the FMR1 locus in fragile X fami- chological survey. Milá M. Am J Med Genet 1996. 53: 1217-28. cién nacidos varones consecutivos de la población española. Genet 1997. Mostofsky SH. La valoración del cociente intelectual. Turner G. del corto existente entre la tasa de proteína FMRP y su relación con la tiempo de trabajo que los niños son capaces de mantener. al suprimir factores del interpretar los resultados de nuestros pacientes. Pintado-San. de modo concomitante. Thibodeau síndrome among the mentally retarded: an epidemiological and psy. La principal causa de RM de origen hereditario es una entidad cuya riqueza de manifestaciones clínicas supera largamente el antiguo concepto. nacional sobre problemas médicos y neurológicos en el síndrome X Chicago. 6. 33 (Supl 1): S29-31. Hagerman RJ. cesario para romper la cadena de transmisión y fundamental La valoración de la capacidad intelectual real de los pacientes para que el abordaje terapéutico. lenguaje. Hirst MC. Hum Genet 1985. Kuhl DP. 64: 861-6. Síndrome X frágil y discapacidad mental hereditaria. amplia difusión del síndrome entre todos los profesionales dad de que el tipo de trastorno sea dependiente de la edad –es una implicados es el primer paso para el diagnóstico precoz. como en edades muy tempranas. 5. Manifesta- Neurol Psychiatry 1943. HJ. en la que esta determinación no se efectúa de nológico-sintáctica en las primeras edades. Marker X chromosomes and mental retardation. para evolucionar posteriormente a trastorno fonologico. Bell J. instability: resolution of the Sherman paradox. Bell MV. Nakaori Y. Ministerio de Sanidad y Consumo. incluso en los en cuanto sospechan que pueden efectuarlas de modo incorrecto. Cell 1991. 2000. Brun C. Hdmadcha A. Froster-I U. et al. La seguridad diagnóstica que ofrecen las técnicas actuales de ria posee rasgos de ausencia de lenguaje durante los primeros 30 estudio del ADN constituye un punto para reflexionar frente meses. Lubs HA. Unos resultados parciales siempre deben considerarse con cautela. 36 (Supl 1): S137-S142 S141 . SÍNDROMES NEUROLÓGICOS Y NEUROPSICOLOGÍA (I) situación. lo que constituye una limitación a la hora de lexicosintáctico y semántico-pragmático. mación personal. del síndrome X frágil. Duivenvoorden expression of the fragile X syndrome. Reiss AL. realidad cotidiana. tanto en la orientación del diagnós- logía variada. logía del TL. Collaborative Fragile X Study Group. Richards S. coincidentes en un mismo paciente. Van den Ouweland AM. Roche A. frágil. Flint TJ. Gelsema K. tal como se deduce del intercambio de infor. Carrasco-Mairena M. Dencla X Syndrome. Artigas-Pallarés J. eds. Brun C. vo de estos pacientes. Snow K. nos enfrenta a la posibili. Results of a national questionnaire. J 17. Robinson H. Brun-Gasca C. Erster SH. 21: 231-44. A pedigree of mental defect showing sex linkage. Am J Med Genet 1993. así como de la información que ofrecen las distintas direc- Las líneas actuales de investigación se centran en la relación ciones de Internet de las asociaciones del síndrome. Jacobs PA. La empatía. Nielsen 3. La semiología del TL está dominada por alteración fonético-fo. 6: 154-7. 20. 7. Fu YH. Gabau E. Screening and diagnosis for the fragile X 12. Gabau E. In Hagerman RJ. 7 In. Am J Human lies and in the general population. Sutcliffe JS. Hagerman R. ternational Fragile X Conference. semiología de gran peso. Munir F. Los datos retrospec. Resultado de una encuesta tional Fragile X Foundation. 14. Variation of the CGG repeat at the fragile X site results in genetics lems in fragile X syndrome. Rev Neurol 2001. 16. al. pragmática. Ello nos enfrenta a nuestra comunicadora. et al. Pergolizzi RG. con un alto factor intensidad de manifestaciones del fenotipo CC [44]. Rev Neurol 2001. 67: 1047-68. Lorente I. Mazzocco MM. Eliminar la detectar precozmente a los niños afectados. nitivas. que los trastornos del desarrollo del lenguaje constituyen una Los diferentes tipos de TL apreciados nos ofrecen una semio. et al. Milá M. que abre una importante esperanza terapéutica. de DISCUSIÓN varones con RM y un fenotipo físico determinado. Sherman SL. 33: 263. Cell 1991. ciones clínicas de la premutación frágil X en niños. factor penalizador en los resultados de las valoraciones cog- tivos de adolescentes con clínica lexicosintáctica y semantico. Debe contemplarse la hipótesis de que los TL constituyan un trastornos de la clasificación de Rapin [43]. Madrid: special reference to transmitting males. KB. et drome.

Resultados y con. ed. 2002. 345: 1147. 270: 1569-75. Barniocat A. Correlation with neurocognitive performance. Scharfenakker MA. educativo de la Fundación Nacional del X Frágil de Estados Unidos. 29: 1075-82. Distúrbios do Gen FMR1. guía para médicos frágil. A. Brun-Gasca C. 8 International Fragile X Conference. co neuropsicológico infantil (Luria. através de um protocolo de estudo que inclui dados pedagógicos y una batería de pruebas normativas. 36 (Supl 1): S137-42] [REV NEUROL 2003. Brown WT. Estudio de las manifestaciones cessidades médicas e educativas dos afectados. El síndrome X frágil. 33 22. Otero-Silíceo E. 139-51. Van den Ouwe. Mateos-Mateos R. Introdução. numerosas as perturbações neuropsicológicas que fazem parte do nitivoconductual (CC) de los afectados. Levinson FN. SA. Investigación terapéutica: Reactivación del 1998. The National Frag- 31. Ramos F. Resultados clusiones. Rapid antibody test for fragile X syndrome. Estu- precoces de la enfermedad y aspectos neuropsicológicos de los afecta. Avaliar os parâmetros que podem contribuir para a elaboração actuación consensuada que incluya tanto el diagnóstico precoz y el de um projecto de actuação consensual que inclua tanto o diagnós- imprescindible consejo genético. Retesting for fragile X syndrome in citogenet. 39-51. Interacção social. Cociente intelectual. gração sensorial. Interacción desenvolvimento. González-Hoyuela M. Rapid fragile carrier screening and prenatal diagnosis using a 40. 36. nos del desarrollo. mediante un protocolo de estudio que incluye datos biológicos y gicos dos doentes. CC. 1982. Tratamiento médico del síndrome X 24. Chicago. p. Gene FMR1. Chicago. Genética molecular. Atraso mental e espectro autista síndrome son retraso mental y espectro autista. 42. ET AL syndrome. Farré-Riba A. Rev Neurol 2001. Rev Neurol 2001. 1999. Retraso mental. do das manifestações precoces da doença e aspectos neuropsicoló- dos. Devys D. 2002. Modelos terapéuticos experimentales en el síndrome 23. Johnsen SK. Transmisión hereditaria. Sherbenou RJ. La terapia génica para el SN: una tendencia de 44. Neuropsicología de la edad escolar: Diagnósti- (Supl 1): S9-13. contudo são trastornos neuropsicológicos que van a formar parte del fenotipo cog. Dunn LM. Test de vocabulario en imágenes Peabody. La prevención del síndrome X frágil mediante el diagnósti. Ramos-Fuentes FJ. 50: 121-30. Genética molecular. Mandel JL. Escala para la evaluación del Trastor- co prenatal genético: ventajas y aspectos controvertidos. In Ramos Fuentes FJ. tico precoce e o imprescindível aconselhamento genético. Carbonell P. intervenção multidisciplinar que contemple a globalidade das ne- tivas de los afectados. Bernabé MJ. Granados García-Tenorio MJ. 48: 1178-87. 33 (Supl 1): S6-9. dation. An emerging concept. Milá M. como uma nar que contemple la globalidad de las necesidades médicas y educa. Producido por la mutación de un gen del Resumo. Inte- social. Diagnóstico preimplantacional y preconcepcional. en nóstico e no aconselhamento genético ao não valorizar o fenótipo el que los trastornos del lenguaje han sido el elemento más constante. Diagnóstico del síndrome X frágil. Arch Neurol 1991. Introducción. In Rapin I. In Ramos Fuentes FJ. 32. 2000. Hagerman R. O’Connor R. Los resultados preliminares nos enfrentan al retraso en el e conclusões. Madrid: TEA. Madrid: MEP- 27. Tapia-Pavón Lancet 1995. Neurology 33. Madrid: TEA. p. pedagógicos e baterias de provas normativas. 2001. Gringas P. a síndroma do X frágil é a causa mais frequente de mental hereditario. como una intervención multidiscipli. Rev Neurol no por Déficit de Atención con Hiperactividad. Nuevos métodos de diagnóstico del síndrome X cológica infantil (CUMANIN). Negri G. biológicos. Braden M. Chiurazzi P. 203-31. Mutação. 30. Martínez-Arias R. frágil: estudio de la FMRP en sangre y pelo. De Vries B. Rev Neurol 43.DNI). The cerebellar contribution to (Supl 1): S62-5. 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Cuestionario de madurez neuropsi- 28.8. Las alteraciones multisistémicas de la afección se atraso mental hereditário. [REV NEUROL 2003. Artigas-Pallarés J. 1999. Dobkin ciones. gen FMR1 causante del síndrome X frágil. Objetivo. 1981. 25. Material educativo de la Fundación Nacional del X Frágil de y familias. 38. TONI-2. De Diego-Otero Y. Glover G. Rev Neurol 2001. Rapin I. Madrid: Ministerio de Trabajo y Asuntos Sociales. Tejada MI. Ding X.