SNDROMES NEUROLGICOS Y NEUROPSICOLOGA (I)

metabolismo del calcio y trastornos del aprendizaje. Estos ltimos
consisten en un retraso mental que tiene como caracterstica una difi-
cultad grave en el procesamiento de las tareas visuoespaciales, una
facilidad notable en la habilidad de reconocer caras, un desarrollo
relativo de la capacidad lingstica y sensibilidad al sonido, una nece-
sidad relevante de establecer lazos afectivos con otras personas y atrac-
cin por la msica. Estudios anatmicos demuestran una disminucin
de las partes posterodorsales del los dos hemisferios cerebrales, una
malformacin de la regin dorsal central y una expansin del giro
temporal superior, de la amgdala y del lbulo frontal. Estas anomalas
macroscpicas se acompaan de anomalas microscpicas, que con-
sisten en cambios en el nmero y tamao de las neuronas. Trabajos en
potenciales evocados demuestran hiperexcitabilidad acstica y ondas
anormales con relacin al lenguaje y a las caras. Estudios genticos en
nuestros laboratorios indican que el tamao exacto de la delecin es
variable, por lo que se producen casos parciales, con fenotipos tambin
parciales. La combinacin de informes conductuales, electrofisiolgi-
cos, anatmicos y genticos apuntan a un problema con la regin
dorsal posterior del cerebro, posiblemente el resultado de un estable-
cimiento errneo de las gradientes geneticomoleculares dorsoventra-
les y caudorrostrales, que especifican las regiones corticales durante
el desarrollo. [REV NEUROL 2003; 36 (Supl 1): S132-7]
Palabras clave. Hemidelecin. Potenciales evocados. Sndrome de
Williams. Telencfalo.
do clcio e perturbaes da aprendizagem. Estas ltimas consistem
num atraso mental que tem por caracterstica uma dificuldade grave
no processamento das tarefas visuoespaciais, uma facilidade notvel
na capacidade de reconhecer caras, um desenvolvimento relativo da
capacidade lingustica e sensibilidade ao som, uma necessidade de
estabelecer laos afectivos com outras pessoas e atraco pela msica.
Estudos anatmicos demonstram uma diminuio das partes postero-
dorsais dos dois hemisfrios cerebrais, uma malformao da regio
dorsal central e uma expanso da circunvoluo temporal superior, da
amgdala e do lobo frontal. Estas anomalias macroscpicas so acom-
panhadas de anomalias microscpicas, que consistem em alteraes
do nmero e tamanho dos neurnios. Trabalhos em potenciais evoca-
dos demonstram hiper-excitabilidade acstica e ondas anormais em
relao linguagem e aos rostos. Estudos genticos nos nossos labo-
ratrios indicam que o tamanho exacto da deleo varivel, pelo que
produzem-se casos parciais, com fentipos tambm parciais. A com-
binao de relatrios comportamentais, electrofisiolgicos, anatmi-
cos e genticos apontam para um problema comum regio dorsal
posterior do crebro, possivelmente resultado de uma estabelecimento
anmalo dos gradientes gentico-moleculares dorsoventrais e rostro-
caudais, que especificam as regies corticais durante o desenvolvi-
mento. [REV NEUROL 2003; 36 (Supl 1): S132-7]
Palavras chave. Hemi-deleo. Potenciais evocados. Sndroma de
Williams. Telencfalo.

Aspectos cognitivos y del lenguaje en nios con sndrome X frgil

M.T. Ferrando-Lucas, P. Bans-Gmez, G. Lpez-Prez

ASPECTS OF COGNITION AND LANGUAGE IN CHILDREN WITH FRAGILE X SYNDROME

Summary. Introduction. Fragile X syndrome, which is produced by mutation of a gene in the X chromosome, is the most frequent
cause of hereditary mental retardation. The multisystemic alterations of the disorder are due to the inhibition of the expression
of the FMR1 gene and to the lack or absence of FMRP protein. Mental retardation and autistic spectrum constitute the most serious
manifestations of the syndrome, but there are numerous neuropsychological disorders that make up the cognitive-behavioural
(CB) phenotype of patients, and the number of clinical manifestations they are going to present is also high. Aims. The aim of
the study was to evaluate the parameters that can contribute to the elaboration of a set of generally agreed guidelines that include
early diagnosis and the indispensable genetic counselling, as well as a multidisciplinary intervention that contemplates, in a
global manner, the medical and educational needs of those affected. Methodology. The method used to conduct the study involved
an analysis of the early manifestations of the disease and the neuropsychological aspects of those affected, by means of a study
protocol that includes biological and pedagogical data together with batteries of standard tests. Results and conclusions.
Preliminary results confront us with the delay in diagnosis and in genetic counselling because the CB phenotype, in which
language disorders were the most constant element, is not taken as being an early sign of the clinical manifestations or as a serious
interference factor in the cognitive aspects in the progress of the disease. [REV NEUROL 2003; 36 (Supl 1): S137-42]
Key words. Development disorders. FMR1 gene. Fragile X chromosome. Hereditary transmission. Intelligence quotient. Mental
retardation. Molecular genetics. Mutation. Phenotype. Sensory integration. Social interaction.

INTRODUCCIN: ASPECTOS GENERALES
DEL SNDROME X FRGIL
El sndrome X frgil (SXF) es un trastorno gentico que cons-
tituye la primera causa de retraso mental (RM) hereditario. La
Recibido: 14.01.03. Aceptado:15.01.03.
Asociacin Sndrome X Frgil de Madrid. Federacin Espaola del Sndro-
me X Frgil. Madrid, Espaa.
Correspondencia: Dra. Mara Teresa Ferrando Lucas. Avda. Soller, 45, chalet
D-4. E-28230 Las Rozas, Madrid. E-mail: mtfer1@terra.es
2003, REVISTA DE NEUROLOGA
frecuencia estimada en todo el mundo supone que uno de cada
4.000 varones y una de cada 6.000 mujeres estn afectadas por
la enfermedad. En el caso de portadores, se estima su frecuencia
en una de cada 260 mujeres y uno de cada 800 hombres [1,2].
Estas cifras, extrapoladas a Espaa, pueden hacer concluir que
existiran alrededor de 10.000 afectados y 100.000 portadores,
aunque en nuestro pas no hay un censo que contemple la tota-
lidad de los casos [3]. En nuestro pas, el trabajo ms extenso
sobre la clnica predominante en estos pacientes lo han efectua-
do Artigas et al a partir de datos obtenidos de 106 nios afecta-
dos por el sndrome [4], y los datos de prevalencia han sido
confirmados por Mil [5].

REV NEUROL 2003; 36 (Supl 1): S137-S142 S137

M.T. FERRANDO-LUCAS, ET AL
Descrito por primera vez en 1943 por Martin y Bell [6], este
sndrome posee unas caractersticas clnicas definidas por un fe-
notipo fsico y un fenotipo conductual, a los que se asocian otras
manifestaciones orgnicas [7]. La correlacin con una alteracin
citogentica fue establecida en 1969 por Lubs, quien emple cul-
tivos de linfocitos en un medio pobre en cido flico y apreci una
fragilidad del cromosoma X en ellocus q27.3 [8]. En 1977, Shu-
therland public que la manifestacin del lugar frgil dependa
del medio de cultivo [9]. En 1991, Verker et al [10] describieron
el defecto molecular consistente en la alteracin del gen FMR1,
codificador de la protena FMRP, que se encuentra muy dismi-
nuida o ausente en los individuos afectados. Esta protena desem-
pea un papel fundamental en el desarrollo de diversos tejidos, y
su mayor expresin se da en los testculos y el cerebro. El fenotipo
fsico se presenta en varones con mutacin completa, pero hay
que tener en cuenta que puede pasar desapercibido hasta la puber-
tad, y que entre un 10 y un 20% de los pacientes con mutacin
completa pueden no presentarlo. En las nias, el fenotipo fsico
no se presenta o lo hace con rasgos muy leves, y en las premuta-
ciones no se encuentra.
El gen FMR1 (del ingls, fragil X mental retardation), situa-
do en el locus Xq27.3, est formado por un cierto nmero de
repeticiones del triplete CGG (citosina-guanina-guanina); la po-
blacin normal posee entre 5 y 50/60 copias de este triplete. Una
expansin del triplete de entre 60 y 200 repeticiones implica un
estado de premutacin, mientras que por encima de 200 repeticio-
nes nos encontramos ante una mutacin completa; la mutacin
completa lleva consigo un estado de hipermetilacin que va a
inhibir la expresin del gen FMR1 y, por tanto, la sntesis de la
protena FMRP, responsable de las manifestaciones clnicas del
sndrome [11,12].
El triplete es muy inestable y tiende a expandirse de una gene-
racin a la siguiente. En 1985, Sherman puntualiz que la herencia
del SXF posee ciertas peculiaridades, que se engloban bajo la co-
nocida paradoja de Sherman [13]; y que pueden resumirse de la
siguiente manera: el riesgo de tener descendencia con SXF depen-
de del sexo y del fenotipo del progenitor portador; un 20% de los
varones portadores no expresan ningn tipo de sntoma; una pro-
porcin considerable de mujeres portadoras presenta algn tipo de
dificultad intelectiva; no se pueden predecir nuevas mutaciones y
todas las madres de los varones afectados son portadoras. A partir
de 1991, el hallazgo de la mutacin y la inestabilidad de la triplete
CGG, permiti explicar la paradoja de Sherman [14].
De este modo, cuando la madre es portadora puede transmitir
la enfermedad tanto a sus hijos como a sus hijas; es decir, una
madre portadora puede tener hijos e hijas sanas si transmite el
alelo no afectado, e hijos e hijas enfermos cuando el alelo que
transmita sea el afectado por la fragilidad X. En el caso de los
padres portadores, la totalidad de sus hijas sern portadoras, ya
que el X que reciban del padre estar afectado, mientras que los
nios, que reciben el Y, no presentaran afectacin. Las hijas de
varones portadores no suelen afectarse mentalmente; las hijas de
mujeres portadoras tienen un riesgo de un 30% de padecer el
sndrome.
Las manifestaciones clnicas ms graves son las derivadas de
la afectacin neurolgica. En los estudios de laboratorio efectua-
dos con ratones nulos para el gen se ha apreciado un defecto en
la formacin de espinas dendrticas, por lo que se postula que la
falta de FRMP tendra un efecto negativo sobre la correcta forma-
cin de las sinapsis, que sera la causa ltima de los trastornos
cognitivos y de conducta del sndrome.
S138
Tabla I. Manifestaciones clnicas del sndrome X frgil, en funcin de los
diferentes sistemas orgnicos afectados.
Fenotipo fsico Cara alargada
Mentn y orejas prominentes
Macrocefalia
Macroorquidismo
Alteraciones otorrinolaringolgicas Otitis media
Alteraciones oftalmolgicas Estrabismo
Trastornos de refraccin
Alteraciones osteoarticulares Hiperextensibilidad articular
Pies planos-valgos
Alteraciones cardacas Dilatacin artica
Prolapso de la vlvula mitral
Alteraciones endocrinas Aceleracin de peso y talla
Macroorquia
Obesidad
Pubertad precoz
Menopausia precoz
Aunque la manifestacin ms grave sea el RM, son numero-
sos los sistemas implicados y, por tanto, mltiple la sintomatolo-
ga clnica [15-20]. El dficit de protena afecta al tejido conec-
tivo, cuya displasia se encuentra en la base del fenotipo fsico y
de los trastornos otorrinolaringolgicos, oftlmicos, osteoarticu-
lares y cardiolgicos de estos pacientes; la afectacin del sistema
endocrinolgico provoca disfunciones hormonales que repercu-
ten en el crecimiento y en el sistema reproductor (Tablas I y II).
El fenotipo fsico descrito en la tabla I es el que se refiere ms
frecuentemente. Tambin se describen frente prominente, fisuras
palpebrales estrechas, epicanto, estrabismo, prognatismo, pala-
dar ojival, maloclusin dental y pliegue palmar nico, as como
piel fina y suave, con disminucin de las fibras de elastina.
Las otitis de repeticin se han relacionado con un mal drenaje
de la trompa de Eustaquio, en funcin de una rectificacin de su
ngulo debido a las caractersticas faciales y del paladar. Igual-
mente, se han descrito estrabismo, miopa y astigmatismo.
La laxitud articular y la hipotona son manifestaciones fre-
cuentes que derivan en problemas ortopdicos en un elevado
porcentaje de afectados. Aunque los trastornos cardacos apunta-
dos son ms propios de la edad adulta, se han descrito tambin en
nios. Las manifestaciones endocrinas derivan de una disfuncin
hipotalmica. A pesar de que el peso y la talla parecen acelerados
hasta la adolescencia, posteriormente pueden sufrir un estanca-
miento y resultar en percentiles menores que los de la poblacin
general. Esta talla alta y la macrocefalia, que es otra de las carac-
tersticas del sndrome, pueden dar fenotipos sugerentes de sn-
drome de Sotos. Otro fenotipo que pueden presentar los nios con
sndrome de X frgil es compatible con el sndrome de Prader-Willi
(obesidad, hipogonadismo, manos y pies pequeos, hiperfagia).
El aumento del tamao testicular no se pone de manifiesto
antes de los 8 o 9 aos y puede no evidenciarse antes de la puber-
REV NEUROL 2003; 36 (Supl 1): S137-S142

Tabla II. Manifestaciones neurolgicas del sndrome X frgil.
Retraso mental Diferentes tipos de intensidad
Trastornos del desarrollo Motor
Lenguaje
Trastornos de conducta Hiperactividad y dficit atencional
Excesiva timidez
Autismo
Trastornos de la integracin sensorial Alteraciones visuoespaciales
Hipersensibilidad a estmulos
Trastornos del sueo Insomnio
Ronquido
Epilepsia Crisis de semiologa variable
Trazados EEG epileptiformes
sin crisis clnicas
Hallazgos en neuroimagen Disminucin del vermis
cerebeloso
Aumento del ncleo caudado,
tlamo e hipocampo
tad. Se postula que se debe a un aumento de la estimulacin de
produccin de gonadotropinas.
Las mujeres afectadas pueden presentar pubertad precoz, pero
la disfuncin endocrina ms trascendente en las mujeres premu-
tadas es la menopausia precoz, antes de los 40 aos; este dato debe
tenerse en cuenta tanto por las consecuencias orgnicas generales
de la menopausia, que se adelantan, como por los deseos de des-
cendencia, ya que deber planificarse con el horizonte de los 35
aos como probable fecha lmite.
Las manifestaciones neurolgicas son igualmente mltiples,
pero hay que hacer diferentes consideraciones en funcin del
estado de mutacin completa, premutacin y del sexo. El RM es,
junto con el autismo, la manifestacin ms dramtica del sndro-
me. El RM lo presentan la totalidad de los varones afectados y
alrededor del 70% de las mujeres con la mutacin completa. El
RM no se aprecia en las premutaciones, aunque en estos casos s
que se han descrito otros trastornos neuropsicolgicos (TNP),
tales como rendimiento ms bajos que el de la poblacin general
en clculo, lectura y escritura, ansiedad social e inestabilidad
emocional, en las mujeres; un hallazgo reciente en los hombres
con premutacin es atrofia cerebelosa grave, con temblor, prdi-
da de funciones ejecutivas y grave trastorno de la memoria. Estos
hallazgos se relacionan con deterioros a largo plazo del sistema
nervioso, debido a un dficit moderado de FMRP o a un aumento
de ARN mensajero.
Aunque el TNP descrito ms frecuentemente es el sndrome
ADDH (hiperactividad y dficit de atencin), los dos signos cl-
nicos ms precoces son el retraso en la adquisicin de la marcha
y del lenguaje. Esto implica que, si se conoce el sndrome, el
diagnstico de sospecha y la confirmacin se pueden efectuar a
edades tempranas; a pesar de que la percepcin de que estamos
ante una patologa infradiagnosticada es un dato recurrente en la
literatura, es cierto tambin que la edad media de diagnstico ha
REV NEUROL 2003; 36 (Supl 1): S137-S142
SNDROMES NEUROLGICOS Y NEUROPSICOLOGA (I)
disminuido y en nuestro entorno se ofrecen cifras que han pasado
de los 20 aos en la dcada de los setenta, a los 3 aos en la
actualidad. Los trastornos del lenguaje (TL) afectan a todos sus
componentes (fonologa, sintaxis, semntica pragmtica y aspec-
tos comprensivos) y se ven interferidos igualmente por los tras-
tornos de la conducta. Su manifestacin conoce diferentes grados
de gravedad (alrededor de un 4% de los nios de la serie espaola
no ha llegado a desarrollar lenguaje oral).
Los trastornos de la integracin sensorial conllevan una inco-
rrecta informacin a partir de los sentidos y una mala interpreta-
cin de la misma; los estmulos sensoriales, as como las manifes-
taciones afectivas, pueden percibirse con una intensidad que los
hace desagradables, e interpretarse como una agresin, lo que
estara en la base del fenotipo conductual. ste se encuentra de-
finido por los siguientes hallazgos, que se han descrito en la ya
referida serie de nios espaoles con SXF en orden decreciente de
frecuencia: problemas de atencin, aleteo de manos, hiperactivi-
dad, sentimiento de agobio frente a la multitud, timidez, agobio
frente a ruidos, ansiedad social, pobre interaccin, tozudez, este-
reotipias de mordedura de manos, obsesiones, mutismo y pobre
contacto visual.
Dentro de los trastornos del sueo, el insomnio se ha relacio-
nado con niveles bajos de serotonina y alteracin en la secrecin
nocturna de la misma. El ronquido es consecuencia de la hipoto-
na de la musculatura bucofarngea; la posibilidad de una mala
oxigenacin por obstruccin respiratoria parcial puede agravar
los trastornos de atencin y conducta.
Se han descrito alteraciones en la actividad elctrica cerebral
en nios con SXF, as como una mayor tendencia a padecer crisis.
Estas son de semiologa parcial simple, parcial compleja y gene-
ralizada, con evolucin semejante a la de una epilepsia benigna.
En los ltimos aos, la neuroimagen nos ofrece datos objeti-
vables de alteraciones morfolgicas cerebrales; particular inters
ofrecen los datos de alteracin cerebelosa [21], teniendo en cuen-
ta, adems, la relevancia que el cerebelo parece tener en los aspec-
tos cognitivos [22,23].
Desde los aos setenta hasta que se describe el defecto mole-
cular en 1991, el nico medio diagnstico [24] consista en efec-
tuar un cariotipo en medio de cultivo pobre en cido flico. Sin
embargo, este mtodo slo pone de manifiesto la afectacin en el
caso de mutaciones completas. Los portadores no se detectan por
esta tcnica [25] (recordemos que una premutacin puede trans-
mitir la mutacin completa a su descendencia). Las tcnicas ac-
tuales de gentica molecular, que determinan el nmero de repe-
ticiones del triplete CGG mediante el estudio del ADN, ofrecen
un diagnstico de gran seguridad. Se utilizan dos tcnicas de
estudio: el anlisis tipo Southern y el anlisis con PCR (reaccin
en cadena de polimerasa). Los expertos aconsejan la utilizacin
de ambas [26].
En 1995 se public la tcnica para determinar la expresin de
la protena FMRP a partir de anlisis inmunohistoqumicos en sangre
[27]. A partir de este trabajo se abrieron nuevas vas de diagnstico,
que valoran la expresin de la FMRP, no slo en sangre, sino en
otros tejidos, y ayudan a un mejor conocimiento de la fisiopatolo-
ga del sndrome. La posibilidad de efectuar la tcnica en vellosi-
dades corinicas y poder confirmar o excluir el diagnstico a partir
de la semana 12,5 de gestacin y la aplicacin de esta tcnica
diagnstica en el bulbo piloso de pacientes constituyen dos ejem-
plos de la trascendencia de este mtodo diagnstico [28].
El diagnstico prenatal gentico puede efectuarse en lquido
amnitico o sobre vellosidad corinica, y permite determinar tanto
S139
M.T. FERRANDO-LUCAS, ET AL
la expansin anmala del triplete CGG en el gen FRM1, como la
hipermetilacin de su islote CpG [29,30].
A las posibilidades diagnsticas apuntadas hasta el momento
se aade, en la actualidad, la posibilidad de efectuar el diagns-
tico preconcepcional o preimplantacional [31].
No existe un tratamiento mdico del sndrome en s; dicho
tratamiento pasa por la terapia gnica, bien con la introduccin de
la protena deficitaria, bien al invertir el estado de hipermetilacin
causante de la inactivacin del gen. Este es el futuro, y en esta va
se encuentran los diferentes equipos de investigacin, que parten
de los estudios efectuados a partir de ratones nulos para la expre-
sin del gen [32-34].
En la actualidad, el tratamiento mdico que puede ofrecerse
es sintomtico [35] y aborda los diferentes trastornos que presen-
ta cada caso. El metilfenidato es el frmaco de eleccin ante el
trastorno hiperactivo. La melatonina se ha indicado en los trastor-
nos del sueo. En los ltimos aos se documenta la utilizacin de
neurolpticos atpicos (risperidona), as como de los inhibidores
de la recaptacin de la serotonina (ISRS: citalopram, fluoxetina,
etc.) para abordar trastornos graves de conducta, ansiedad y tras-
tornos obsesivos.
La epilepsia, si se presenta, deber abordarse con la eleccin
del frmaco antiepilptico (FAE) en funcin de la semiologa de
las crisis y con el manejo habitual en estos casos (controles de
niveles sricos, as como controles hematolgicos en funcin del
frmaco). El abordaje teraputico con FAE de paroxismos elec-
troencefalogrficos en ausencia de crisis clnicas es un tema pro-
fundamente controvertido, frente al que no existen en la actuali-
dad datos concluyentes, por lo que no puede darse una pauta de
actuacin comn y deber considerarse cada caso concreto.
El tratamiento mdico, cuando sea necesario establecerlo, es
un apoyo del tratamiento cognitivo [36], que es el que ser el eje
prioritario de actuacin.
La necesidad de proponer lneas de actuacin consensuada
surge de la realidad que percibimos en nuestro trabajo con nios
afectados por el sndrome: un primer diagnstico de trastorno del
desarrollo mantenido durante aos antes del diagnstico defini-
tivo de SXF; un retraso en el consejo gentico, particularmente
dramtico en el caso de que el primognito afectado fuese una
nia; la multitud de profesionales de diferentes disciplinas con-
sultados en la bsqueda de un diagnstico, antes de que se indi-
case el estudio molecular del ADN y la pobreza de informacin
que se ofrece a las familias tras el diagnstico, en cuanto a los
aspectos biolgicos a vigilar en funcin de la afectacin orgnica
mltiple que los pacientes pueden presentar esta informacin se
convierte en prcticamente inexistente en lo referente a los aspec-
tos cognitivoconductuales (CC) y las necesidades pedaggicas
especficas.
La finalidad de la lnea de trabajo que hemos comenzado es
poder determinar cules son las causas de los diagnsticos tar-
dos; qu datos clnicos pueden orientar el diagnstico; qu nece- familias han nacido otros pequeos tambin afectados por la mutacin com-
sidades mdicas y pedaggicas son prioritarias y qu aspectos del
fenotipo CC tienen mayor incidencia en la evolucin.
PACIENTES Y MTODOS
1. Estudio de la historia de los pacientes: antecedentes familiares de RM.
Datos de riesgo prenatal, perinatal y neonatal. Semiologa y edad del pri-
mer dato de alarma. Edad de la primera consulta. Primer diagnstico previo
al diagnstico definitivo de SXF. Tiempo transcurrido desde la primera
consulta hasta el diagnstico definitivo. Nmero de hijos afectados y grado
de afectacin.
S140
2. Estudio de los datos pedaggicos, obtenidos mediante el seguimiento de
profesionales de educacin especial.
3. Valoracin cognitiva, que incluye cociente intelectual y batera neuropsi-
colgica.
La evaluacin se efecta en el domicilio de los pacientes con el fin de que el
medio en el que se trabaja con los nios sea el ms confortable para l, sin
factores ambientales medicalizados que puedan percibirse como motivo de
ansiedad o angustia y distorsionen su colaboracin. El nmero de sesiones es
como mnimo de tres y la permanencia en el domicilio suele ser entre dos y
tres horas, por lo que hay que contar para cada paciente con un total de nueve
horas, aunque el tiempo real de trabajo sea inferior, ya que se trabaja en
espacios de tiempo cortos, pautados por la disponibilidad del nio, y se efec-
tan varias pausas para que descanse. En ningn momento se le fuerza a
proseguir la exploracin si desea darla por terminada.
La valoracin del lenguaje se realiza, en primer lugar, mediante grabacin
y transcripcin del lenguaje espontneo y provocado en situacin de juego,
durante al menos 15 minutos. La eleccin de las pruebas normativas ha sido
difcil de decidir, ya que, en lo referente a la valoracin de la capacidad
intelectual, se ha intentado no penalizarlos mediante pruebas que posean una
carga importante de lenguaje, debido a los TL que estos nios padecen. Para
el resto de los aspectos neuropsicolgicos se prefiri una prueba que en s
misma ofreciese un barrido importante de los diferentes aspectos a valorar
(lenguaje, ritmos, visuopercepcin, memoria, lectoescritura y clculo), con el
fin de eliminar el elemento distractor de un cambio frecuente de material.
As pues, las bateras utilizadas son las siguientes: test de vocabulario por
imgenes (Peabody) [37], cuestionario de madurez neuropsicolgica (CUMA-
NIN) [38] para nios entre 4 y 6 aos y, por encima de esta edad, la batera
Luria-DNI [39]. El cociente intelectual se valora mediante la prueba TONI-2
[40] y los factores hiperactividad-dficit de atencin mediante el EDAH [41].
RESULTADOS
En el momento presente manejamos datos parciales, dentro del protocolo del
estudio de mbito nacional que se efecta. Los datos de 35 pacientes perte-
necientes a 28 familias nos sealan que, a pesar de haber disminuido signifi-
cativamente la edad de diagnstico, ste todava es tardo en la mayor parte
de los casos, aun para aquellos nios nacidos despus de 1991, es decir, en una
poca en la que ya se dispone de medios para establecer el diagnstico de
certeza. La edad en la que aparece el primer dato de alarma ha sido de 17 meses
(intervalo 3-36 meses). El nmero medio de profesionales de diferentes dis-
ciplinas (pediatra, neuropediatra, psiclogo, logopeda) consultados antes de
llegar al diagnstico definitivo ha sido de seis. El tiempo medio entre la
primera consulta y el diagnstico definitivo es de 2 aos, pero existen casos
dramticos de nueve o ms aos. En diferentes casos, el diagnstico ha lle-
gado cuando ya existe ms de un hijo afectado: 22% de las familias revisadas
hasta el momento. El retraso en el diagnstico se debe a no haber considerado
el fenotipo CC del sndrome. El retraso en el lenguaje es el dato ms constante
referido por los padres como primer signo de alarma, bien aislado (69% de los
casos), bien asociado a trastornos psicomotores o de la conducta.
Particularmente dramtico es el caso de las nias (cinco pacientes), en las
no se diagnostic el sndrome sino posteriormente, como consecuencia de un
estudio familiar tras haberse detectado la enfermedad en un hermano varn,
a pesar de presentar la clnica y poseer, en un caso, antecedentes familiares
de la enfermedad. De las cinco, cuatro son primognitas.
En definitiva, en la mayor parte de los casos los nios se han diagnosticado
de trastorno del desarrollo durante varios aos, espacio en el que en diferentes
pleta.
Existen antecedentes familiares de SXF en cinco familias, de las cuales, en
tres hay ms de un hijo afectado.
Todos los pacientes revisados hasta el momento se encuentran afectados
por mutacin completa.
El retraso en el diagnstico es la primera estacin de un camino tortuoso
que recorren los padres, en busca de orientacin correcta para las necesidades
mdicas y educativas de sus hijos. La falta de asesoramiento es una queja
comn en la mayor parte de las familias consultadas, que se duelen de la
sensacin de soledad, de falta de sensibilidad e informacin, que atae al
sector mdico, a los profesionales de la pedagoga, la logopedia, la psicomo-
tricidad y la psicologa, a la administracin y a la sociedad en general. Esta
REV NEUROL 2003; 36 (Supl 1): S137-S142

situacin, origen de la creacin de las asociaciones, se puede trasladar a otros
pases europeos y americanos, tal como se deduce del intercambio de infor-
macin personal, as como de la informacin que ofrecen las distintas direc-
ciones de Internet de las asociaciones del sndrome.
Las dificultades del estudio cognitivo derivan, principalmente, del corto
tiempo de trabajo que los nios son capaces de mantener, con un alto factor
de distrabilidad y una alta tendencia a desistir en la ejecucin de las pruebas,
en cuanto sospechan que pueden efectuarlas de modo incorrecto. La empata,
disponibilidad y colaboracin son muy buenas, y se da una alta intencin
comunicadora. La semiologa del TL est dominada por alteracin fontico-fo-
nolgico-sintctica en las primeras edades, para poseer rasgos de sndrome
lexicosintctico y semntico-pragmtico, de modo concomitante, en los ado-
lescentes. La valoracin del cociente intelectual, al suprimir factores del
lenguaje, ofrece puntuaciones ms altas que en las bateras ms habituales,
que poseen alta carga de lenguaje.
DISCUSIN
Unos resultados parciales siempre deben considerarse con cautela;
sin embargo, nos ofrecen datos coincidentes con los ampliamente
documentados en la literatura, en lo concerniente al desconoci-
miento global del sndrome y los retrasos diagnsticos. Eliminar la
pregunta frgil qu? es todava una asignatura pendiente; como
queda pendiente conocer la situacin de las nias afectadas y las
necesidades y situacin de los jvenes adultos [42].
Los diferentes tipos de TL apreciados nos ofrecen una semio-
loga variada; aunque las dificultades pragmticas sean una cons-
tante, podemos encontrar representados todos los subtipos de
trastornos de la clasificacin de Rapin [43]. Los datos retrospec-
tivos de adolescentes con clnica lexicosintctica y semantico-
pragmtica, coincidentes en un mismo paciente, que en su histo-
ria posee rasgos de ausencia de lenguaje durante los primeros 30
meses, para evolucionar posteriormente a trastorno fonologico-
sintctico durante la segunda infancia, nos enfrenta a la posibili-
dad de que el tipo de trastorno sea dependiente de la edad es una
hiptesis que debe comprobarse.
La valoracin de la capacidad intelectual real de los pacientes
se penaliza de modo importante por el dficit de integracin sen-
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SNDROMES NEUROLGICOS Y NEUROPSICOLOGA (I)
sorial que subyace en el trastorno de conducta y por la rica semio-
loga del TL.
Las lneas actuales de investigacin se centran en la relacin
existente entre la tasa de protena FMRP y su relacin con la
intensidad de manifestaciones del fenotipo CC [44]; una teora
que abre una importante esperanza teraputica, incluso en los
adultos, es la que propone que el cerebro tendra necesidad de esta
protena a lo largo de toda la vida. Ello nos enfrenta a nuestra
realidad cotidiana, en la que esta determinacin no se efecta de
modo habitual, lo que constituye una limitacin a la hora de
interpretar los resultados de nuestros pacientes.
De nuestro estudio pueden extraerse varias conclusiones:
1. La principal causa de RM de origen hereditario es una entidad
cuya riqueza de manifestaciones clnicas supera largamente
el antiguo concepto, totalmente obsoleto en la actualidad, de
varones con RM y un fenotipo fsico determinado.
2. El consejo gentico, el diagnstico precoz durante la gesta-
cin y la posibilidad de diagnstico preimplantacional son
una realidad cuya eficacia depende de que seamos capaces de
detectar precozmente a los nios afectados, y esto es posible
en edades muy tempranas.
3. La sintomatologa est dominada por el fenotipo CC, en el
que los trastornos del desarrollo del lenguaje constituyen una
semiologa de gran peso, tanto en la orientacin del diagns-
tico como en la evolucin posterior.
4. Debe contemplarse la hiptesis de que los TL constituyan un
factor penalizador en los resultados de las valoraciones cog-
nitivas.
5. La seguridad diagnstica que ofrecen las tcnicas actuales de
estudio del ADN constituye un punto para reflexionar frente
a la realidad de familias con ms de un hijo afectado. La
amplia difusin del sndrome entre todos los profesionales
implicados es el primer paso para el diagnstico precoz, ne-
cesario para romper la cadena de transmisin y fundamental
para que el abordaje teraputico, tanto mdico como cogniti-
vo de estos pacientes, sea el adecuado a sus necesidades.
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ASPECTOS COGNITIVOS Y DEL LENGUAJE
EN NIOS CON SNDROME X FRGIL
Resumen. Introduccin. Producido por la mutacin de un gen del
cromosoma X, el sndrome X frgil es la causa ms frecuente de retraso
mental hereditario. Las alteraciones multisistmicas de la afeccin se
deben a la inhibicin de la expresin del gen FMR1 y a la disminucin
o ausencia de protena FMRP. Las manifestaciones ms graves del
sndrome son retraso mental y espectro autista, pero son numerosos los
trastornos neuropsicolgicos que van a formar parte del fenotipo cog-
nitivoconductual (CC) de los afectados, as como son mltiples las
manifestaciones clnicas que van a presentar. Objetivo. Evaluar los
parmetros que puedan contribuir a la elaboracin de un proyecto de
actuacin consensuada que incluya tanto el diagnstico precoz y el
imprescindible consejo gentico, como una intervencin multidiscipli-
nar que contemple la globalidad de las necesidades mdicas y educa-
tivas de los afectados. Metodologa. Estudio de las manifestaciones
precoces de la enfermedad y aspectos neuropsicolgicos de los afecta-
dos, mediante un protocolo de estudio que incluye datos biolgicos y
pedaggicos y una batera de pruebas normativas. Resultados y con-
clusiones. Los resultados preliminares nos enfrentan al retraso en el
diagnstico y en el consejo gentico al no valorar el fenotipo CC, en
el que los trastornos del lenguaje han sido el elemento ms constante,
como signo precoz de las manifestaciones clnicas y como factor de
interferencia grave en los aspectos cognitivos y en la evolucin del
paciente. [REV NEUROL 2003; 36 (Supl 1): S137-42]
Palabras clave. Cociente intelectual. Cromosoma X frgil. Fenotipo.
Gen FMR1. Gentica molecular. Integracin sensorial. Interaccin
social. Mutacin. Retraso mental. Transmisin hereditaria. Trastor-
nos del desarrollo.
S142
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ASPECTOS COGNITIVOS E DA LINGUAGEM
EM CRIANAS COM A SNDROMA DO X FRGIL
Resumo. Introduo. Produzida pela mutao de um gene do cro-
mossoma X, a sndroma do X frgil a causa mais frequente de
atraso mental hereditrio. As alteraes multisistmicas da doena
devem-se inibio da expresso do gene FMR1 e diminuio ou
ausncia da protena FMRP. Atraso mental e espectro autista
constituem as manifestaes mais graves da sndroma, contudo so
numerosas as perturbaes neuropsicolgicas que fazem parte do
fentipo cognitivo-comportamental (CC) dos doentes, assim como
so mltiplas as manifestaes clnicas que vo apresentar. Objec-
tivo. Avaliar os parmetros que podem contribuir para a elaborao
de um projecto de actuao consensual que inclua tanto o diagns-
tico precoce e o imprescindvel aconselhamento gentico, como uma
interveno multidisciplinar que contemple a globalidade das ne-
cessidades mdicas e educativas dos afectados. Metodologia. Estu-
do das manifestaes precoces da doena e aspectos neuropsicol-
gicos dos doentes, atravs de um protocolo de estudo que inclui dados
biolgicos, pedaggicos e baterias de provas normativas. Resultados
e concluses. Os resultados preliminares mostram o atraso no diag-
nstico e no aconselhamento gentico ao no valorizar o fentipo
CC, em que as perturbaes da linguagem tm sido o elemento mais
constante, como sinal precoce das manifestaes clnicas e como
factor de interferncia grave nos aspectos cognitivos, na evoluo.
[REV NEUROL 2003; 36 (Supl 1): S137-42]
Palavras chave. Atraso mental. Cromossoma X frgil. Distrbios do
desenvolvimento. Fentipo. Gene FMR1. Gentica molecular. Inte-
grao sensorial. Interaco social. Mutao. Quociente intelectual.
Transmisso hereditria.
REV NEUROL 2003; 36 (Supl 1): S137-S142