La epidemiología genética

:
disciplina científica en expansión1
Diego F. Wyszynski 2

RESUMEN La epidemiología genética es una disciplina relativamente reciente que estudia la interacción
entre los factores genéticos y ambientales que dan origen a las enfermedades del ser humano.
Valiéndose de marcadores genéticos desarrollados a través de la biología molecular, de comple-
jos algoritmos almacenados en computadoras y de amplias bases de datos, la epidemiología
genética se ha desarrollado notablemente durante los últimos 10 años. El presente artículo des-
cribe los objetivos de la epidemiología genética y su metodología, empleando ejemplos concre-
tos tomados de la literatura científica reciente.

El paradigma de los “factores denominar epidemiología genética a la la etapa preclínica (6). Ejemplos clási-
ambientales que interactúan con el disciplina que se ocupa de controlar y cos de prevención secundaria son la
genoma en el origen de las enfermeda- prevenir las enfermedades. Su medio detección e intervención tempranas en
des” surgió a mediados del siglo XIX, es la identificación de la función que los casos de hipotiroidismo congénito
cuando se observó que ciertos indivi- cumplen los factores genéticos, en y fenilcetonuria. Finalmente, la pre-
duos eran más resistentes que otros a interacción con factores ambientales, vención terciaria consiste en reducir a
las enfermedades infecciosas. Sin en el origen de las enfermedades en los un mínimo los efectos de una enferme-
embargo, pasaron casi 100 años antes seres humanos (5). dad al evitar sus complicaciones y el
de que los epidemiólogos interesados La prevención puede llevarse a cabo deterioro que causa. Un ejemplo de la
en la genética y los genetistas intere- en los niveles primario, secundario y prevención terciaria de una enferme-
sados en la epidemiología pudieran terciario. La prevención primaria se dad genética es la aplicación de profi-
desarrollar los primeros métodos ana- refiere a la prevención de la incidencia laxis con antibióticos e inmunización
líticos para identificar los factores de la enfermedad en la población (6). en individuos con anemia falciforme
ambientales y genéticos involucrados El ejemplo más conocido de preven- para prevenir ciertas infecciones bacte-
en los procesos patológicos (1). ción primaria es la inmunización desti- rianas que pondrían en grave peligro
Si bien ya se habían acuñado con nada a evitar ciertas enfermedades la vida del paciente.
anterioridad expresiones tales como infecciosas. En el ámbito de la epide- Las mutaciones genéticas son la base
“genética epidemiológica” (3) y “gené- miología genética, evitar el factor de de la variación poblacional (8). Las
tica poblacional clínica” (4), Morton y riesgo ambiental (por ejemplo, el taba- enfermedades, así como otros rasgos
Chung (2) fueron los primeros en quismo materno) que interactúa con la expresados o manifiestos clínicamente
susceptibilidad genética (genotipo A2 (fenotipos), se relacionan con los facto-
del marcador TGF TaqI en el feto) res genéticos de tres maneras, que no
conducente a determinado proceso siempre se excluyen mutuamente:
1 Próximamente se publicará en esta revista una ver- patológico (paladar fisurado) consti-
sión en inglés de este artículo.
2 Universidad Johns Hopkins, Facultad de Higiene tuye un ejemplo de prevención prima- 1. La nueva mutación puede ser di-
y Salud Pública, Baltimore, Maryland, EUA. Di- ria (7). La prevención secundaria se rectamente perjudicial para el indi-
rección postal: Department of Epidemiology,
School of Hygiene and Public Health, The Johns refiere a la prevención de las manifes- viduo. Esta categoría incluye a los
Hopkins University, 615 N. Wolfe Street, Balti- taciones clínicas de una enfermedad numerosos trastornos transmitidos
more, MD 21205, EUA. Tel: (410) 955-7961, Fax:
(410) 955-0863. E-mail: dfw@welchlink.welch.jhu.
mediante la detección temprana de la de manera autosómica dominante a
edu misma y de una intervención eficaz en través de un gen único, como la

26 Rev Panam Salud Publica/Pan Am J Public Health 3(1), 1998

Algunas preguntas que ejempli. respectivamente la epidemiología genética con los de la preguntas que permiten identificar los (cuadro 2). una de cada progenitor.88 Es posible contrastar los objetivos de lias. ¿Hay enfermedades que afectan a trastornos que aparecen en edad avan- determinada enfermedad. Por compatibilidad en distintas poblacio. común.58). es de. tienen como objetivo una forma simple de calcular el riesgo pias (alelos) del gen mutado. es factible también Las estrategias de investigación en los individuos afectados corren un identificar la presencia de agregación epidemiología genética son de dos mayor riesgo de padecer la enferme. Las preguntas a las que estudiaron la historia familiar de cán- factores genéticos o ambientales (1). el grado descriptivas. así como una la constitución genética de una pobla. ¿cómo se hereda la sus. troles atendidos en el Roswell Park seen ambos alelos mutados para la Memorial Institute. existe la 2. pero permanece silenciosa a sanguíneos y de los antígenos de histo. ciertos errores metabólicos nes? ¿Existen diferencias geográficas características del trastorno también del recién nacido. per- fenómenos de selección y mutación ral de factores de riesgo? miten ampliar los cálculos para referir- para los fenotipos constitucionales y 3. pariente afectado. solo se hacen evidentes determinado? Los estudios analíticos. La mutación puede ser perjudicial medades.34 (IC95%: 0. los a situaciones más complejas. en cambio. King. Nueva fenilcetonuria o el hipotiroidismo York. aun recono. ¿por qué . relativo (RR) mediante el uso de una cir. et al. ejemplificado por el 3. características de los familiares de los de padecer la enfermedad entre los fican esta estrategia son: ¿Cuál es la casos y controles puede dar lugar a parientes de los casos y la prevalencia prevalencia al nacimiento de acondro. pero una de sus limita. ciones es que la información sobre las nido como el cociente entre el riesgo sona. ron de 1. Cuando el análisis fue o a concentraciones reducidas de demiología genética es el estudio de la desglosado según la edad de los casos hormona tiroidea. Finalmente. et al. casos índice (caso índice es el indivi. La capacidad de recordación de los través de las generaciones. si el investigador de dicha enfermedad en la población Rev Panam Salud Publica/Pan Am J Public Health 3(1).92) y 1. ceptibilidad genética? importante destacar que una elevada demiología genética estudia la manera agregación familiar no prueba la exis- en que los factores de riesgo presentes La observación de la prevalencia de tencia de un mecanismo genético en el en el medio ambiente interactúan con cierta enfermedad en familiares de los origen de la enfermedad. poblacional. responden los estudios analíticos son cer de mama en 779 casos y 1 558 con- Por ejemplo. se basan en el y poco costoso. 1998 27 . quienes solo cuando interactúa con otros en familias. como los análisis de predecir las consecuencias que entra. Dicha agre. (9) propusieron tres (IC95%: 1. . ? y ¿cómo . El cuadro 1 muestra cuando el individuo hereda dos co. dicial. una familia se expresa como R. puede considerarse una técnica “epi- gación existe cuando los familiares de demiológica”. se ocupa de liar con una exposición ambiental Otros métodos. tanto en el nivel pobla.37 a 2. por el contrario. de mutación para esta enfermedad? en la familia del participante. ¿Se relaciona dicha agregación fami. . El RR de padecer cáncer de congénito solo padecen estas enfer. ticos en la historia natural de las enfer.28 a altas concentraciones de fenalanina Un aspecto fundamental de la epi. acondroplasia y el síndrome de plasia en la población y cuál es la tasa sabe de la presencia de la enfermedad Marfán. defi- estudio del tiempo. Este método es eficiente de agregación de una enfermedad en cional como familiar. La nueva mutación puede ser perju. con una susceptibilidad cohortes. 2. ¿Cuál es la frecuencia de los grupos posibilidad de un sobrediagnóstico.62 [IC95%: 1.06] (cuadro 1).94 a 1. familiares y su conocimiento de las ejemplo. baja recurrencia tampoco excluye la ción determinada. tabla de 2  2. manifiesto una limitación de los estu- genética poblacional. o con una herencia cultu. Es las enfermedades. (10). varios miembros de una misma zada: los familiares de los casos jóve- ciendo la importancia del huésped y familia? nes tienden a ser más jóvenes que los su constitución genética. respectivamente. ? . Estudios de recurrencia familiar mama asociado a una historia familiar medades cuando están expuestos a positiva fue de 1. rrencia familiar: dios de familiares de casos y controles. controles (individuos no afectados) En tanto que la comparación de los LOS MÉTODOS DE LA permite determinar la existencia de familiares de los casos y controles EPIDEMIOLOGÍA GENÉTICA una agregación familiar. La genética 2. los RR fue- enfermedades en determinadas fami. agregación (o recurrencia) de ciertas y controles (< ó ≥ 55 años). no afectados. gía “tradicional” estudia la relación especialmente cuando se estudian entre el ambiente y la incidencia de 1. Esta diferencia pone de epidemiología “tradicional” y de la alcances de los estudios sobre recu. identificar la función de factores gené. Buffalo. de los controles. nes de estimación generalizables. el lugar y la per. los individuos que po. duo afectado por medio del cual se posibilidad de que dicho mecanismo incorpora su familia al estudio) de los exista. como la fibrosis en la prevalencia de un factor genético pueden ser mayores cuando existe un quística. En este caso. La epidemiolo. Por ejemplo. las regresiones y las ecuacio- ñan la estructura de la población y los heredada. De existir. tanto en poblaciones como estudio de Mettlin. Las dad que los familiares de individuos tica estadística”. sesgos. la epi. familiar a través de métodos de “gené- tipos: descriptivas y analíticas.

una vez que la esquizofrenia se ha manifestado.34 (0. El análisis del modelo (valor corregidob = 14. Estudios en gemelos familiar y control genético de una ras y los complejos algoritmos estadís- enfermedad. CUADRO 2. el modelo estadístico se basa afectado No 300 626 335 741 en la premisa de que existe una predis. Según este modelo. que determina Fuente: Referencia 10.06) 1. El análisis de com- ponentes de la varianza. genético involucrado. Primeros estudios sobre el riesgo familiar de padecer esquizofrenia umbral pueden ser heredables y las Período Estudios Parentesco Incidenciac a propiedades matemáticas de la distri- bución normal permiten predecir el 1928–1962 14 Padres 336/7675 = 4.62 (1.en general.8%. cuando se traspasa determinado umbral (threshold.45 parámetro . afectadoa No c d 635 1 367 Como puede apreciarse. tacar que dicha relación no es sufi. El cuadro 3 mues.51% 10.4 de estimar la correlación de riesgo 1930–1941 4 Tíos 68/3376 = 2.28 a 2. Esta técnica requiere el CUADRO 1.65b 1928–1962 12 Hermanos 724/8504 = 8. la tensión arterial y los va- lores hormonales.25% 2.12%) 17. a Los valores se calcularon suponiendo una prevalencia poblacional de 0. Riesgo relativo de padecer cáncer de mama asociado a una historia familiar cálculo de  para cada uno de los gra. con ejemplos tomados de mente. positiva y negativa. Fuente: Referencia 11. el método de estudio surge es cómo identificar el mecanismo metodologías más comúnmente em. hija o hermana) con cáncer de mama. cuanto más Riesgo relativo alejado es el grado de parentesco. Seguidamente se describen las Clásicamente. ciente para atribuir a la esquizofrenia un origen puramente genético.8 y la estimación de heredabilidad 1928–1938 4 Nietos 20/713 = 2.00 de distribución normal.92) 1. Para ello se han pleadas.58) 1. dades que ofrecen las nuevas técnicas De haber pruebas de agregación de biología molecular.36% 5. especial- mente cuando existen factores ambien. tante sobre el riesgo entre parientes. el análisis de trayectos (path desarrollado varios métodos en los estudios publicados recientemente. el riesgo de padecer la enfermedad. Tanto la susceptibilidad como el CUADRO 3. la tercera pregunta que ticos. Este modelo no 1916–1946 3 Medio hermanos 10/311 = 3. gracias a las posibili- para el estudio de estos fenotipos. según lo observado en 779 casos y 1 558 controles. según lo observado en un grupo de 779 casos de cáncer de mama y de dos de parentesco.88 (1.5 entre parientes (12). se padece la enfermedad. alternativa. 1 558 controles teóricos tra los resultados del trabajo de Slater Casos Controles Total de casos Total de controles y Cowie (11).5 1928–1941 4 Primos 71/2438 = 2. Riesgo relativo posición continua (liability.91% 3. a Otro familiar afectado significa un pariente en primer grado (madre.37 a 2. Casos Controles Casos Controles pos discretos (afectado frente a no Otro familiar Sí 58 90 86 101 afectado). en gemelos se ha utilizado para deter- 28 Wyszynski • La epidemiología genética: disciplina científica en expansión .94 a 1.6 puede ser sobrevaluada. las computado. quienes recopilaron los datos de los primeros estudios familia. o.31% 15. Fuente: Referencia 10. El c Calculada con la siguiente fórmula: modelo lineal multifactorial también Individuos con parentesco X que desarrollaron la enfermedad durante el período es aplicable a fenotipos que constitu- Total de individuos con parentesco X durante el período yen variables continuas. Para fenoti. analysis) también son métodos útiles últimos 20 años. en inglés). desglosados por sanguíneos se distinguen dos compo. es raro que el paciente tenga hijos. b La corrección se introdujo debido a que.00 aproxima más a 1.81% 3.6 multifactorial se diseña con el objeto 1921–1962 5 Hijos 151/1226 = 12.01% 2. tales que influyen de manera impor. tales como las concentraciones de lípidos o glucosa en sangre.00 1. Otro familiar Sí a b 144 191 res publicados sobre esquizofrenia.  se (IC95%) ad/bc 1. En el caso de enfermedades de herencia multifactorial. Riesgo relativo de padecer cáncer de mama asociado a una historia familiar rianza o correlación entre parientes positiva y negativa. edad nentes: el atribuible a diferencias gené- Edad < 55 años Edad ≥ 55 años ticas y el originado por diferencias en exposiciones ambientales. en la cova.0 distingue lo genético de lo ambiental 1926–1938 5 Sobrinos 52/2315 = 2. en inglés) (IC95%) 1. Es importante des.22% 4.

Es bien cono.4 a 1.   c d RPg = bc/ad nada por la proporción de individuos   e f RPe = be/af afectados entre los cogemelos de los   g h RPge = bg/ah que fueron seleccionados como caso Fuente: Referencia 17. CUADRO 5.8) clusivamente en voluntarios.6)]. Interacción entre el fenotipo fetal con TGF y el tabaquismo materno en Para ello es preferible usar la tasa de relación con las fisuras palatinas concordancia del caso índice. Si bien la tasa de concordancia ge g e ge RPg  RPe.0 concordancia del caso índice. tación. [TGF]) en la génesis de fisuras palati- bargo. ambientales ha sido descrita amplia. el 100% de su material genético.6) observado una mayor proporción de Fuente: Referencia 7. método de casos y controles está utili- que los DC comparten. tores ambientales con más frecuencia Como puede apreciarse en los cuadros cuencia (por ejemplo. La (IC95%: 2. tores genéticos y los ambientales. determi. a : ausente. presente en la leche y otros alimentos). que puede haber diferencias La existencia de interacciones entre nas no sindrómicas [odds ratio o razón genéticas entre gemelos MC. sin em. en mutaciones somáticas manifiesta solo en individuos homoci. Consiste en comparar fenotipo en estudio. que los gemelos MC El xeroderma pigmentosum provee casos y controles. Estos los factores genéticos y los factores de posibilidades obtenida en un estu- pueden.9 (0. interacción bajo modelo multiplicativo: RP = índice. en estudios basados ex. además. tinas y palatinas aisladas. 4 y 5. ambos tienen la que los DC. ella no mide la magnitud de tal efecto. diferir en su re. En el estudio exclu- pueden diferenciarse de los DC como consecuencia de factores ambientales.1 a 14. por pares es el método más sencillo para determinar si los genes ejercen un efecto en determinado fenotipo. Es importante subrayar. como metodología alternativa a la de cido. y 2) tasa de   a b 1. y en el patrón de inactiva.0 (0.0 fueron seleccionados para el estudio. et al. en el número de moléculas fenilcetonuria es un ejemplo clásico. Los gemelos MC comparten Suecia.4) Por ejemplo. Fenotipo Razón de tados por numerosos factores. (16) para fisuras labiopala- mitocondrial.3 a 2. góticos para la mutación que han sido Flanders (17) recientemente han des- ción del cromosoma X en el caso de expuestos a fenilalanina (aminoácido crito el estudio de casos únicamente pares femeninos (14). Sí No 13 69 0. Dichas diferencias cer cáncer de piel cuando se exponen a la diferencia de concordancia entre pueden sesgar el cálculo de la tasa de rayos ultravioleta. Este hallazgo ha células T.5 (2. pares de sexo femenino y otro ejemplo: los individuos que lo peñan un papel en el origen de cierta participantes concordantes para el padecen aumentan su riesgo de pade- enfermedad. han instituido registros de del Proyecto del Genoma Humano. por ejemplo. 1998 29 . Khoury y en general. dio de casos y controles (RPcc ) = 5.minar si los factores genéticos desem. No Sí 7 34 1. Estudios sobre la interacción entre A2 del marcador genético denominado dos en el origen de dicha enfermedad el gen y el medio ambiente transforming growth factor-alpha (13).5 pertorio de anticuerpos y receptores de mente en la última mitad del siglo. entre los que se destaca Como consecuencia de los avances cos (DC). (MC) y gemelos fraternales o dicigóti. Los estudios de gemelos están limi. puede con. especialmente en el estudio de zándose frecuentemente para describir 50% de sus genes. Tabaquismo TGF posibilidades materno (alelo A2) Casos Controles (IC95%) cialmente por aquellos relacionados con la manera en que los participantes No No 36 167 1. que describe la proporción de Exposición Susceptibilidad Razón de pares de gemelos en los cuales ambos ambientala genética Casos Controles posibilidades miembros están afectados. es que los las posibles interacciones entre los fac- serie de gemelos y se encuentra que los gemelos MC tienden a compartir fac. en promedio. : presente. Otra limi. espe. MC son concordantes con mayor fre. Rev Panam Salud Publica/Pan Am J Public Health 3(1). se ha Sí Sí 13 11 5. interacción bajo modelo aditivo: RP = RP  RP . Si se estudia una aspectos de la conducta. En estudios de gemelos suele efec- tuarse uno de dos cálculos de acuerdo CUADRO 4. mientras gemelos a nivel poblacional. varios países. Ottman (15) ha gemelos idénticos o monocigóticos concordancia.1 a 14. el primer trimestre de la gestación cluirse que los factores genéticos están interactúa con el fenotipo fetal (alelo por lo menos parcialmente involucra. gemelos MC. sido posteriormente confirmado por de ácido desoxirribonucleico (ADN) Este trastorno metabólico recesivo se Shaw. el tabaquismo materno durante enfermedad) que los DC. motivo por el cual resumido otros ejemplos similares. Esquema para el análisis de la interacción entre un gen y el medio ambiente en al mecanismo de selección de los el contexto de un estudio de casos y controles gemelos: 1) tasa de concordancia por pares.

enfermedad celíaca y la interacción entre factores genéticos y dad o fenotipo. entre la apolipoproteína E Sí c d análisis de ligamiento. Re- ambientales en el contexto de un estudio factor causal específico. características genéticas. angiotensina I (ECA) y las enfermeda- des se utilizan las técnicas de des cardiovasculares (30). fragment length polymorphisms). ya madres e hijas afectadas). por el inglés restriction dos no es tan fácil. La existencia de una grado de agregación familiar del cán. (APOE) y la enfermedad de Alzheimer Fuente: Referencia 17. ticos: probabilidades de transmisión. New. en un con. Para la identi. la más difícil. 3 Varios programas de computadora accesibles en el a RP : ad/bc: (36  13)/(7  13) = 5. más precozmente ciertas enfermeda- variable continua o discreta) tiene un como suele suceder cuando los casos des autoinmunitarias. Estudios de asociaciones alélicas La interpretación de una asociación CUADRO 7. Estas últimas de posibilidades obtenida en un estu.sivo de casos.14 (IC95%: 1.3 La principal limitación de siste en la selección de los controles. sos. pero no identifican el lupus eritematoso sistémico (29). que los RFLP tradicionales (8). ocurre en 90% de los un grupo de genealogías (1). Estos últimos. rosis múltiple. los resulta. 23). pero solo en 9% de la población probabilística de varios factores gené. para los mode. para los modelos men. las apo. y esta no es necesariamente dominante. escle- CUADRO 6. como en la mayor parte de Análisis complejo de segregación dislexia (24) y las fisuras labiopalati. los llamados microsatélites. una asociación secuente con una herencia autosómica ción. Otros ejemplos de fenotipos estudia. o marcado- lar a la RPcc . causa del fenotipo. en la mayor parte de los ca- interacciones genético-ambientales.06%) ha desarrollado otro tipo de marcador recalcar que estos métodos constituyen al que se atribuyen 4% de los casos genético. como consecuencia de la cias específicas. B27. El aspecto lipoproteínas plasmáticas (22. pacientes con espondilitis anquilo- ritmo utilizado provee una estimación los estudios de segregación son largos sante. que cortan el ADN según secuen- estadística. Esquema para la evaluación de los factores genéticos en una enferme. obtienen usando enzimas de restric- ambiente es. por ejemplo. fragmentos de restricción de longitud cabo. Por ejemplo. A pesar de que ambos los poligénicos. dos usando esta técnica son el asma y de asociación es sencillo y puede resu- la atopia (20). La técnica de análisis complejo de este método es su sensibilidad frente al Las asociaciones alélicas han ayudado segregación es útil para determinar si mecanismo de selección de los indivi. Sin embargo. una de dio de casos únicamente de asociación alélica es comparar la las cuales es completamente artificial frecuencia de diferentes factores de (34): Fenotipo con TGF (alelo A2) Tabaquismo riesgo en un grupo de individuos afec- materno No Sí tados por la enfermedad de interés y 1) El alelo en cuestión es realmente la en un grupo control (27).68 a Internet permiten realizar los cálculos de segre- otro alelo que sí lo causa. cientemente se describieron asociacio- de casos únicamente ficación de genes posiblemente involu. se interacción entre el gen y el medio cer de mama en 1 759 familias era con. El análisis estadístico en un estudio ción del trastorno en estudio. la tabla de 2  2 se redi. y ambos tipos de pará. más informativos genéticamente que identifican factores que podrían texto mayor de causa multifactorial. La evalua. como tal. man. mirse en una tabla de 2  2. los estudios de casos y controles. y costosos. El principal objetivo de los estudios pueden surgir por tres razones. en general (28). El alelo HLA- patrón de transmisión mendeliano en provienen de una clínica. Se han descrito otras Los métodos ya descritos permiten asociaciones con alelos HLA para dia- determinar la importancia relativa de betes tipo I. con- nas (25). et al. dio de casos únicamente (RPcu ) es simi. delianos. resultar importantes para la preven. No 36 7 Sí 13 13a 2) El alelo no causa el fenotipo. Si la selección está sesgada. que incluyen giotensinógeno (AGT) y la hiperten- No a b el análisis de asociaciones alélicas y el sión (31). heredabilidad. y entre el gen de la insulina (INS) y la diabetes I (33). res genéticos basados en secuencias de métodos son estadísticamente potentes metros para lo que se denomina el ADN. pero está en desequilibrio de ligamiento con Fuente: Referencia 17. entre el an- Exposición No Sí “clonación posicional”. sequilibrio de ligamiento ocurre 30 Wyszynski • La epidemiología genética: disciplina científica en expansión . promedios pueden ser tanto productos genéticos. (7 ) en el contexto de un estu. muestrales y varianzas. (32). dos tienden a ser espurios. es importante acción de un alelo infrecuente (0. a comprender mejor y a diagnosticar cierto fenotipo (representado por una duos. Además. artritis reumatoidea. El de- cu 15. (19) demostraron que el variable (RFLP. et al. Reanálisis de los datos de positiva no es trivial. El algo. denominados y relativamente sencillos de llevar a modelo mixto (18). herramientas útiles en el análisis de afectados (pero 20% de los pares de que son. la razón penetrancia. como proteínas o enzimas. nes entre la enzima convertidora de la Genotipo susceptible crados en el origen de las enfermeda. ción de los factores de riesgo puede seña tal como se ilustra en los cuadros frecuencias genéticas y parámetros de incluir exposiciones ambientales o 6 y 7. la interpretación de sus resulta.71) gación (véase la referencia 26). Las asociaciones Hwang. Como puede apreciarse. En los últimos años se causal. la obesidad (21).

ya que per. que la prueba X 2 supone que las obser. entonces hay nificación. Para ello se utiliza el prueba de desequilibrio de transmi. el alelo M1 o el alelo M2 a cada caso CUADRO 8. la loci. se transforma logarítmica- Rev Panam Salud Publica/Pan Am J Public Health 3(1). debe demostrarse con una prueba ción de interés (35). Si se consideran más de dos nes relativamente homogéneas per. Es importante señalar bién sirve como medida de la distancia caucásicos’. Las verosimilitudes relativas número de veces que se ha transmitido mite evaluar si los loci en un cromo. no por. es . padres heterocigóticos (M1M2). Suele Las familias pueden ser tríadas (el dres (2n) de casos afectados (n) observarse en poblaciones jóvenes. cional. del otro. de ligamiento. una diferencia significativa Si  = 0. Para obtener un valor de sig- de riesgo relativo por haplotipo (37).4 El ejemplo hipotético aun en estas condiciones (35). El valor  tam- común entre asiáticos que entre bles (39. a través de un alélica. permite al investigador determinar la comer con palitos chinos en la pobla. V(O | ). más lejos se encuentra un locus Por ello. Posteriormente se evalúa el con el fenotipo de interés. distintos cromosomas). En lecciona un grupo de casos con el El análisis de ligamiento es un este caso. también utilizarse para establecer el espurias. Una de ellas es la pantes están emparentados. la vero- genotipo de estos casos y de sus pro. transmiten juntos. militud. De esta manera se estudio de asociación con el complejo La prueba de significación estadística han identificado los genes causales de HLA. nada V(H). La prueba estadística. entonces no hay liga- que ciertos determinantes inmunológi. 1998 31 . que los alelos en los dos loci siempre se Lander y Schork (34) presentan un mula (b  c)2/(b  c) permite deter. del fenotipo de interés (desconocido) el fenotipo descrito como habilidad para De existir ligamiento entre el marca. cuando el alelo causante del feno. das “familias múltiples” porque po.5) se eva- lo esperado durante la meiosis. es válida método de verosimilitud máxima sión (PDT) (36). exacta (36). el estudio de poblacio. La PDT puede ser transmite independientemente del otro en la función manual. produce el segundo. M2 c d c+d resultados positivos). La fór. fenotipo común a un grupo étnico La teoría empleada deriva del método resultará en una asociación positiva de Neyman-Pearson (38) y solo utiliza con cualquier alelo que también sea las observaciones b y c (cuadro 8) de ligamiento completo. M2 transmitidos y no transmitidos entre pa- “ligado”) al alelo en estudio. Esto se debe a orden de los loci en un cromosoma. sino una hipótesis que afectadas por la estructura de la pobla. sino porque sim. sin embargo. el análisis de ligamiento puede mite evitar este tipo de asociaciones evaluación de que existe una asocia. Combinaciones de alelos M1 y tipo está físicamente cercano (o afectado. que. Así. entre dos loci. y ello no fenómeno en sí.5 y no ligamiento ó  = 0. 40). de manera que las com. aun en casos de mezcla pobla.50. la hipótesis es  (ligamiento fenotipo de interés y se determina el recurso valioso para identificar genes o no ligamiento). para comer con palitos chinos. ocurre cuando los individuos partici. por lo tanto. bajo dicha hipótesis. El hallazgo de liga- pintoresco ejemplo de asociación minar si existe un número igual de miento positivo entre el locus de un debida a mezcla poblacional: transmisiones de M1 y M2 de padres marcador genético (conocido) y el locus ‘Supongamos que se decide estudiar heterocigóticos a sus hijos afectados. la vero- es un marcador genético con dos ale. similitud de una hipótesis. es decir. confirma que el marcador está ligado miento. El alelo HLA-A1 mostraría una de la PDT es la X 2 (prueba asintótica más de 60 trastornos mendelianos y la asociación positiva con esta habilidad de McNemar) o prueba binomial lista crece diariamente (41). así como asociación ubicación cromosómica del locus que ción de San Francisco. Se se. Las lúan por medio del cociente de verosi- pruebas estadísticas de ligamiento esti. cuando se aplica la PDT a familias física entre los dos loci. En los últimos años se han desarro. ción alélica no es válida. seen más de un miembro afectado). b y c tenderán a ser diferentes. es proporcional a la proba- binaciones posibles son M1M1. CV = V(O |  < 0. (maximum likelihood) (42).5). cualquier tipo no están ligados genéticamente. cuanto mayor con un fenotipo recurrente (las llama. individuo afectado y sus progenitores) Alelo no transmitido típicamente aisladas (la población o ser más complejas (varios miembros finlandesa es un buen ejemplo de afectados por familia más sus progeni. El método es estadísticamente M1 a b a+b asociaciones alélicas suelen arrojar sólido. que podrían tener asociación causal similitud máxima se expresa como genitores. dor y el fenotipo. Alelo transmitido M1 M2 Total un grupo estable en que estudios de tores). M1M2 Análisis de ligamiento bilidad de la observación experimental (o M2M1) y M2M2 (cuadro 8). El ligamiento entre dos loci no es un llado técnicas analíticas que no se ven vaciones son independientes. denomi- los M1 y M2. En la PDT es que el marcador y el feno- una población mezclada.5)/V(D | 4 Se remite a los lectores interesados en otros méto- dos a leer el trabajo de Thomson sobre el método man la fracción de recombinación ()  = 0. cada uno de los loci se cos desempeñen un papel importante al locus del fenotipo. Fuente: Referencia 36. utilizada con marcadores genéticos de (como sucede con los loci ubicados en plemente el alelo HLA-A1 es más más de dos alelos e incorporar covaria. La hipótesis que pone a prueba Total a+c b+d 2n 3) Existe una mezcla poblacional. de las dos hipótesis (ligamiento ó  < soma son transmitidos juntos más de 0. Si  = 0. lo que implica más fuerte en dicho grupo étnico. Prob(O|H).

promedio de alelos compartidos IPD genes. los LOD scores de referencia son que se ha descrito es sumamente sen- 3. Se estima que el Pro- El análisis de ligamiento también de valores P. Por ejemplo. Expresado algebraica. o de Z yecto terminará en el año 2005. se han de. común en la familia. Cuando  = 0. azar). que compete a los especialistas en En el primer caso. dos meta es obtener una descripción com- soma. radica en mutaciones de genes aún no afectados ha sido empleado con bue. Nume- Recientemente. Un LOD score ≥ 3.001. Fenotipos producidos. 6 La página del Centro Nacional de Investigación mente. epidemiología genética es educar al gen que actúa independientemente en ponde a P = 0. existe más de un los en un sector del genoma corres. porque proviene de un ancestro interés y controversia. cuando puede llevarse a cabo cuando el feno. dar en que  excede la expectativa de millones de nucleótidos del ADN dad genética o cuando es consecuencia 50%). hiperten. Su principal genéticos disponibles en cada cromo. 32 Wyszynski • La epidemiología genética: disciplina científica en expansión . nih. Por ejemplo. 50% y 25% respectivamente. Francia e LOD score ≥ 3. es noma Humano ha estimulado gran ciente identificación de los marcadores decir. En este contexto. por el elevado número de pares reque- Es costumbre indicar los LOD scores lina E en suero (48). tales http://gdbwww.gov. Por ejemplo. el análisis de pares de hermanos les para los epidemiólogos genetistas multipuntual permite evaluar simul. pares de hermanos). por la interac. Las posibilidades labora- Por ejemplo. gdb.nlm. ofrecen programas educati- El análisis de ligamiento puede basadas en la comparación de alelos vos y de investigación en epidemiolo- extenderse a sistemas más complejos. riaciones en los valores de frecuencia disciplina en plena expansión. y las génesis del fenotipo. puede visitarse en el sitio sómica de numerosos fenotipos. de existir segregación de alelos al comunicó. la Base de Datos del Genoma (Genome nos resultados en la ubicación cromo. La epidemiología genética es una rechaza la hipótesis de ligamiento. de LOD scores.00 y 2. correspondientes a aproxima- pués de que cierta región cromosómica () con el promedio esperado (50%). final. humano. evalúa cuán frecuentemente son excelentes. La prueba estadística compara el estaban ubicados cerca de 16 500 vestigadores suelen aplicarla solo des. cromosómica es compartida idénti.nih. ósea en mujeres postmenopáusicas LOD score (logaritmo del cociente de al menos parcialmente. Database). ción sinérgica de dos o más genes son sis de ligamiento. ridos para llevar a cabo la estadística para los diferentes valores de  en una (en el orden de cientos o miles de tabla (45). a un LOD score de resto de la comunidad científica.nih. Los resultados se presentan en forma humanos (50). se establezca la secuencia de los 3 000 tipo de interés presenta heterogenei. 100 pares de her. en octubre de 1996.5. (34).2  105). acerca el cáncer de mama hereditario es atri. el análisis de ligamiento ellas. inmunoglobulina E sérica y densidad http://www3. una de las principales bases de datos de genes localizados.00 explicar el fenotipo en estudio y a va. Z = log10 (CV). camente por descendencia (IPD). repre.nhgri. transmisión hereditaria aplicados para en tanto que un LOD score <2. Análisis de alelos compartidos dades idénticas. Z es siem. ya que se dividen dos probabili.00. concentraciones de y defectos congénitos se encuentra en el sitio redes (43) o consultando el Internet (44). Dado que esta técnica implica de 25%. Si bien es más sólido que el análi- verosimilitud del ligamiento. Por ello. afectados. ligamiento con el método de pares de nes del gen BRCA1. damente 20% de todos los genes ha mostrado indicios de ligamiento. el de la esclerosis múltiple (47) y el de de hermanos afectados se ve limitado mente. se debe a hermanos cuando el LOD score es igual mutaciones del gen BRCA2. Para fracciones de recombinación menores El método de análisis de ligamiento COMENTARIOS FINALES de 0.5 los niveles totales de la inmunoglobu.mente el CV en lo que se denomina un identificados. una función de la interacción de dos o más genes. Inglaterra. una.org. o dos copias de cualquier del análisis secuencial del ADN (49). Según especialmente a la no científica. el análisis de pares sentado por Z).1 y a un Z score de 3. y el log10(1) = 0. en otras. a 3. Como consecuencia de la cre.gov/SCIENCE96/. pleta del genoma humano por medio transformado en una técnica de elec. Lander y Kruglyak alélica poblacionales atribuidos a las rosas instituciones académicas y gu- (46) propusieron que se considere un familias evaluadas. especialmente en los ligamiento significativo a partir de un sarrollado técnicas analíticas que no Estados Unidos de América. en algunas familias la causa El método de pares de hermanos del Genoma Humano de los Estados Unidos es accesible en el sitio de Internet http://www. el mapa genético inte- 5 como los de diabetes tipo I. Una de gía genética.ncbi. el análisis multipuntual se ha hermanos pueden compartir IPD nin. scores (número de desviaciones están. nlm.3 (P = 5  105). que dores en un mismo cromosoma. manos que comparten 61% de los ale.6 o mayor (P ≥ 2. pre 0.6 ción para la ubicación precisa de los locus (con una distribución esperada El Centro Nacional de Información genes. los in. especialmente en los táneamente múltiples marcadores una copia determinada de una región países muy industrializados. compartidos entre parientes. El Proyecto Internacional del Ge- mosoma. y el catálogo de genes mas disponibles para computadoras personales y sión esencial. 2. grado puede verse en el sitio http://www. estos autores se obtiene prueba de de las consecuencias y los alcances del buible en algunas familias a mutacio. Los LOD scores pueden calcularse usando progra. requieren la imposición de modelos. bernamentales. Biotecnológica de los Estados Unidos analizar una gran cantidad de marca.gov/omim/.1 (46).00 (P = sible a errores en los modelos de Perspectivas laborales y académicas 104) es prueba a favor de ligamiento.ncbi.5. genéticos ubicados en un mismo cro. guna.

Joseph JM. En acceso a ella? ¿Cómo puede protegerse evaluar los mecanismos para pre. tales como ¿De qué manera 1) Tratamiento confidencial y justicia plena expansión. Panny Sr. (TGF) TaqI polymorphism and oral clefts: ment. vas disciplinas. Phila.cwru. Am J Hum Genet 1974. 8. que sus instituciones académicas y detección y el diagnóstico de las mis. Humano. Chicago: 629–636. Rev Panam Salud Publica/Pan Am J Public Health 3(1).7 que posee más de familia y la sociedad. Genet Epidemiol 3. 10. Su principal aspecto con. delphia: W. Fundamen. Su objetivo es congresos internacionales anuales. se investigan las consecuencias de la ciones sociales y políticas. Natarajan N. et al. Am J Epi. mundo actual Genoma Humano reconocieron que la ciplinario e interinstitucional. Thomson G. indication of gene-environment interaction 14.7:177–186. Morton NE. Introduction. Cohen BH. Genetic epidemiology. ics. Slater E. Adv Hum 18. Cohen BH. Aspectos éticos. Genetic epidemiology. cos en la práctica médica y los me. with birth defects. Analysis of family NA.Proyecto Internacional del Genoma conflictos éticos. este identificación de genes tendría profun. An epidemiologic approach to The University of Chicago Press. los posibles voluntarios sobre los grarse al concierto de las naciones dio. Vogel F. O’Malley CD. Epidemiology.5:1–52. Street 12. Basart AM. Mutation and instability of human DNA. lems and approaches. demiol 1990. 400 miembros y que se encuentra en rrogantes. Read AP. Verlag. o las confusiones) en el empleo de tica. Human molecular genet. New York: Academic Public Health 1984. et al. Separating heredity and environ. Flanders WD. en el uso y la interpretación de la sual Genetic Epidemiology y organiza mación genética?. Oxford: Oxford University Press. posible. Wrensch MR. es necesario rosas enfermedades. 9. alcances del Proyecto del Genoma ción del Genoma Humano de los Esta. Khoury MJ. MacLean CJ. En: Morton NE. los países de América Latina aún no se a los individuos de posibles perjui. Chung CS.1:5–23. Genetics of mental disorders. Ollier WER. edita la revista men- debe interpretarse y utilizarse la infor. gene-environment interaction: case-control 6.11:63–120. canismos para su evaluación. Hwang SJ. Saunders Company. Am J Hum Genet 1996. Br Med Bull University Press. Am Rev Orofacial clefts. 1954:283–306. Corghan I. Am J Epidemiol 1995. Wasserman CR. Shaw GM. la cuatro esferas (51. Segregation analysis. caracteriza por ser el que conlleva los consentimiento. variants. En: gene-environment interaction. En: Gordis L. Susser M. Si cuanto a cura o prevención? 2) Integración de tecnologías genéticas bien muchos países latinoamericanos Ya se han identificado genes que a la actividad clínica. 1998 33 . jurídicos y sociales dos Unidos es sede. Beaty TH. Multidis. profesionales médicos acerca de los El Instituto Nacional de Investiga. Legales y Sociales del Pro. El período interme. 16. 15. los planifica. Ottman R. Lane W. importantes. Las iniciativas en este sentido sue- nada. sin descuidar las ya Internacional del Genoma Humano es genética.B. case-control study of breast cancer. 2a ed.141: 1995. 1986. Surgieron inte. demiologic approaches in the analysis of Am J Epidemiol 1980. parental cigarette smoking. REFERENCIAS 1. Chronic obstructive pulmonary The association of age and familial risk in a 17. New York: Wiley-Liss.html. prob. Cowie V. y siste en evaluar cómo se informa a ses de América Latina podrán inte- a la larga curarlas. mhmc. En esta esfera experimentan profundas transforma- causan. Complex segregation analy- study of transforming growth factor alpha 13. len ser individuales y esporádicas. resemblance. 1996:5–6. nume. tales como la epide- el objetivo a largo plazo del Proyecto 3) Metodología de la investigación en miología genética. Human genetics. La epidemiología genética en el dores del Proyecto Internacional del yecto del Genoma Humano. el conocimiento es limitado. 7. King MC. Lammer EJ. A pesar de que la disponibilidad de exámenes genéti. 1970. 1978:3–11. legales y sociales más 4) Educación para la comunidad y los Humano. Association Genet 1981. venir la discriminación y estigmati. 52): miología Genética. MacGregor A. prevenirlas. desde 1989. Genetic epidemi- tals of genetic epidemiology. se cómo se obtiene el correspondiente 7 Búsquese en el sitio de Internet http://darwin. Lee GM. 26:489–503.edu/IGES/index. 11. existentes. sis of quantitative traits. Murray JC. Spinner NB. Am J Prev Med 1985. studies with no controls! Am J Epidemiol 1996. Strachan T. 1996:259–261. and transforming growth factor-alpha gene Press. New York: Oxford in a population-based sample of infants ology of rheumatoid disease. grupo está interesado en las siguientes La Sociedad Internacional de Epide- das consecuencias para el individuo. Human heredity. Schull WJ. Berlin: Springer. en que la detección temprana es riesgos y beneficios de participar científicamente avanzadas. al menos parcialmente. nes Éticas. del Grupo de Trabajo sobre las Implicacio- Desde sus comienzos. y en un estudio de investigación y el tratamiento no está disponible. Beaty TH. Khoury MJ. Nontraditional epi- disease: a challenge in genetic epidemiology. 5. científicas den cabida y apoyo a nue- mas es cada vez más precoz y certero. Mettlin C. 1993. ha creado un medio común para el cios? y ¿Cuál es el beneficio de ofrecer zación producidas por el abuso (y desarrollo de la epidemiología gené- un estudio genético cuando es poco. 144:207–213. Neel JV.51:267–285. Introduction.131:973–986. 1990. III. ¿Quién debe tener información genética. Motulsky AG.112:274–288. Solo de esa manera los paí- mejorar su tratamiento. Elston RC. 4. Gordon S. 2.58:551–561. lo que puede recomendarse en esta información.

1979. Charry A.html. 40. 34 Wyszynski • La epidemiología genética: disciplina científica en expansión .rockefeller. 212–215. 49. Williams CS. ship. genetic screening and diagnosis. et al. Nature Genet 1992. ant of the angiotensin I-converting enzyme 42. Soubrier F. Bouchard C. Palo J. Austin MA. that a vari. Prins JB.cwru.html. legal. Anionwu EN. ed. Am J Epidemiol 1994. Handbook for human genetic risk families. Kotelevtsev YV. for autosomal dominant transmission in high. Mo. McGinnis RE. equilibrium: the insulin gene region and 1993. Terwilliger J.117:459–465. En: Rimoin DL. Tiret L. New York: para publicación en versión revisada el 5 de febrero de segregation and linkage analysis. Haines JL. Pyeritz RE. Genetic dissection of nen L. Connor JM. Stein ics of non-syndromic oral clefts revisited. Boguski MS. Hum Genet 1992.11:504–508. Sequential tests for the detection Molec Med Today 1995:45–50. genetic epidemiology to molecular markers. Evidence for major 36. Engel LW. Emery and Rimoin’s principles and practice Manuscrito recibido el 22 de abril de 1996 y aceptado Cambien F. Two-locus linkage analysis in multiple protein cholesterol and apolipoprotein A-I complex traits. Clerget-Darpoux F. Am J Hum Genet 1996. Postma DS.mhmc. Tienari PJ. 3a ed. 30. Pauls D. 4a ed. The genetics of obesity: from ceptibility to Alzheimer disease. Panhuysen CIM. reporting linkage results. the human genome. 33.57:425–430. London: Griffin. An alphabetic list of genetic analysis software. Coresh J. Xu J. Emery and bre de 1997. Ott J. 1995. Khoury MJ. Am J Hum Genet 1955. Smith SD. Screening a 2 cM genetic map for 1996. Postma DS. Munskgaard. Kruglyak L. and large databases. Ewens WJ. goals. Am J Hum Genet 1992. Genetic sus. Vol 2: Inference and relation. Lander E. Genomics 1994. Stuart A. Jeunemaitre X. and association. Disponible 1029–1037.12:595–600. Rimoin’s principles and practice of medical genet- 27.85: 31.57:487–498. Cell 1992. Trends in bre de 1997. Spielman RS. Nature Genet 1995. Lander ES. Ethical. to detect gene-environment interaction in allelic association: a simulated oligogenic 52. Rowe BR.44:124–139. King MC. insulin-dependent diabetes mellitus (IDDM). This article describes the objec- tives and methodology of genetic epidemiology. Taking advantage of the genetic markers provided by molecular biological research. family-based tests for linkage disequilibrium Taylor EW. Genet. Cleft Am J Hum Genet 1993. HLA properties of the allelic and genotypic trans. Arch Path Lab Med J Am Med Assoc 1991. complex Genetic epidemiology: an computerized algorithms. HLA and disease. Terwilliger JD.71:169-180. 1979. Ott J. Corvol P. 45. markers.266:1527–1534. Gyapay G. 983–989.274:540–546.gov/TechResources/ 28. Rodriguez of linkage. genetics 1995. Copenhagen: mission/disequilibrium test for multiallelic el 25 de septiembre de 1997. The human genome project: his- gene transmission of developmental dyslexia. from combined of medical genetics. lecular basis of human hypertension: role of 44. Wyszynski DF. eds. 32. Kottke NR. J Hum Genet 1989. Genet Epidemiol 1995. 50. 29. Am J Hum Genet 51. asthma and atopy. The genetics of angiotensinogen. Svejgaard A. Panhuysen CIM. Amelung PJ. Moll PP. Churchill Livingstone. 1997. Duffy DL. Rigat B. Hearne CM. Edwards AWF. A gene map of Palate Craniof J 1996. 22. Ewens WJ. Ethical aspects of Disponible en: http://darwin. edu/soft/list. 3a. Statistical en: http://www. Michels VV. Bain SC. Chemical Rubber Company Press. Kwiterovich PO.12:865–870. Thomson G. Pritchard LE. tory. McKusick VA. Levitt RC. 26.2: 11:241–247. levels. plasma levels in a family study of cardiac 35. positive individuals. ABSTRACT Genetic epidemiology is a relatively new discipline that studies the interaction be- tween genetic and environmental factors in the production of human diseases.59: two unlinked loci regulating total serum IgE 24. linkage. sclerosis (MS). Stewart EA. and progress. 20. Evidence. Newman B. Pennington BF. et al. Levitt RC. Hwang S-J. Acceso el 25 de septiem- 21. Pembrey ME. Am diabetes is not restricted to HLA-DR4. 25. Allergy 1995. LD. Connor JM. History of medical genetics. using concrete examples from the recent scientific literature. Pyeritz RE. Genetic determination of plasma apolipo. Schuler GD. 23. Genetic dissection of BA.265:2037–2048. et al. Pelto- Genetic determination of high-density lipo.html.50:863–869. Human Genome Project information. mission disequilibrium test for linkage dis. Braun WE. Minimum sample size estimation 39.19. gene region-encoded susceptibility to type 1 complex traits: guidelines for interpreting and protein AI in a population-based sample. Disponible en: http://linkage.140: trait.33:406–417. Boca Raton: 41. Rice K. En: Rimoin edu/pub/sage. 1979. Visvikis S. Gilger JW. Andersen E. Beaty TH. Evidence for 51:1047–1057. Trans. Schork NJ. Breda C. of statistics. the field of genetic epidemiology has expanding scientific discipline undergone notable development in the past 10 years. Insulin 46. 43. Proc Natl Acad Sciences 1988. eds. case-control designs. Pericak-Vance MA. Ryder LP. 1994.7:277–318. ics.51:197–205. 34. Baltimore: Johns Hopkins University 3044–3048. Human_Genome/resource/elsi. Am J Human Genet 1995. Science 1994.ornl. Genet Epidemiol 1995. Prenger VL. Science 1996. 1972. based association studies. 1996. Smith SA. Press. Acceso el 25 de septiem. Likelihood. Statistical analysis for genetic epidemiology. Beaty TH.52:506–516. Spielman RS. Cambridge: Cam- Inheritance of human breast cancer: evidence (ACE) gene controls plasma ACE levels. et al. and social issues (ELSI). et al. Acceso and disease registry: third report. DeFries JC. 38. 37.19:320–325. Meyers DA. The advanced theory DL. New York: Churchill Livingston. catheterization patients. Bleecker ER. Am J bridge University Press. 47. Beaty TH. Weidman WH. Maestri NE. Morton NE. Bickeböller H. Liang K-Y. Lifton RR. Mapping disease genes: family. Kendall MG. The TDT and other 48. Lee M.