6/6/2015 www.medscape.



Early Goal­Directed Therapy Takes Another Hit?
Aaron B. Holley, MD May 04, 2015

Early Sepsis Trials in the New Millennium
The first 10 years of the new millennium were marked by several large, seemingly well­designed sepsis trials that
demonstrated clinically important outcomes after specific interventions.

During 1 month in the intensive care unit in 2003, I used drotrecogin alfa[1] in a young woman with sepsis due to
meningitis (she initially responded to the drug, but we had to stop it after she developed upper gastrointestinal
bleeding). I also subjected all of my patients with sepsis to a cosyntropin (adrenocorticotropic hormone) stimulation
test; I gave them supplementary hydrocortisone and fludrocortisone if they were low (< 9 μg/dL), [2] followed by
intravenous insulin to keep their serum glucose less than 110 mg/dL. [3]

I don't specifically recall trying to emulate the Rivers protocol for early goal­directed therapy (EGDT)[4] that month, but
I do remember changing my practice on the basis of that trial's results. I was sure my patients were benefitting from
my excellent, evidence­based interpretation of all the most recent literature.

Now it's 2015, and much has changed. Each of the trials cited to support the practices I described in the preceding
paragraph has been repeated in different or larger patient populations. In each case, enthusiasm has been tempered
by our inability to replicate the initial results. A recent trial published in the New England Journal of Medicine[5]
confirms that EGDT does not improve mortality and is unlikely to be cost­effective. There were slight differences in
some of the secondary outcomes, but results were generally equivalent between EGDT and control groups.

Time to Abandon or Amend EGDT?

So at this point, should we abandon everything we thought we knew about evidence­based care for patients with
sepsis, including EGDT? Well, we have to abandon drotrecogin alfa because it was taken off the market after results
from the PROWESS­SHOCK study were released. [6] Otherwise, I see no reason to be pessimistic. The academic
critical care community should be commended for its ability to form large networks that can rapidly mobilize and
produce well­designed, randomized trials to verify practice­changing results.

For example, the practice of tight glucose control has been modified, but we haven't abandoned the principle. We've
simply adjusted the target glucose range and become more judicious with intravenous insulin. [7] We can be pretty
confident that we're doing the right thing at this point because we have so much data from large randomized,
controlled trials to draw from. [3,8,9] The same can be said for glucocorticoid supplementation in sepsis: We know
more about when to do it, and we no longer have to waste our time with stimulation tests.

We've learned an awful from lot from the EGDT trials produced since Rivers and colleagues' initial study. [4] Applying
the concept of early recognition and prompt resuscitation wasn't novel per se, but I'd argue that the Rivers trial
produced an increased awareness. We've learned more about resuscitation markers and oxygen delivery at the tissue
level, [10] and we realize the importance of the proper fluid balance. [11]


In summary, although we need to be careful about extrapolating results from single­center trials, even if they're well­
designed, the critical care community should be commended for its rapid response to such trials.

Each publication marks an important step toward finding which interventions really work. Although not every septic
http://www.medscape.com/viewarticle/843762_print 1/2

 Hermans G. 2002;288:862­871. Laterre PF. goal­directed resuscitation for septic shock. 2001;345:1368­1377.medscape. Trzeciak S. 2012;366:2055­2064.medscape. 2006;354:449­461.  Rivers E. 2001;344:699­709. Abstract 2. Holley. Thompson BT. N Engl J Med. Abstract 7. et al.  Van den Berghe G. The concept behind EGDT is alive and well. Chittock DR. N Engl J Med.  Bernard G. N Engl J Med. 2015. Power GS. Abstract 10. and resuscitation should start as early as possible. Claremont HA. et al; Early Goal­Directed Therapy Collaborative Group. 2009;360:1283­1297. JAMA. 2008;133:252­263. Abstract 6. et al; PROWESS­SHOCK Study Group.  Jones A. LLC  Any views expressed above are the author's own and do not necessarily reflect the views of WebMD or Medscape. Arnold RC. Kline JA; Emergency Medicine Shock Research Network (EMShockNet) Investigators.  Comi R. 2015;372:1301­1311. Early goal­directed therapy in the treatment of severe sepsis and septic shock. Cite this article: Aaron B. Osborn TM. Abstract 4.com/viewarticle/843762_print 2/2 . http://www. 2009;150:809­811. Schmidt GA. Trial of early.  NICE­SUGAR Study Investigators. Fluid therapy in resuscitated sepsis: less is more. Chest. N Engl J Med. N Engl J Med. N Engl J Med. Intensive versus conventional glucose control in critically ill patients. Vincent JL. Wouters P. Abstract 5. Havstad S.  Mouncey P. May 04. Charpentier C. Lactate clearance vs central venous oxygen saturation as goals of early sepsis therapy: a randomized clinical trial. Abstract 3. Intensive insulin therapy in critically ill patients. et al. References 1. Shapiro NI. Drotrecogin alfa (activated) in adults with septic shock. Abstract 11. 2010;303:739­746. 2001;345:1359­1367. Nguyen B. Efficacy and safety of recombinant human activated protein C for severe sepsis. Abstract Medscape Critical Care © 2015  WebMD. Early Goal­Directed Therapy Takes Another Hit? Medscape. N Engl J Med.6/6/2015 www. Barie PS. Finfer S. Glucose control in the intensive care unit: a roller coaster ride or a swinging pendulum? Ann Intern Med. et al. et al; Recombinant Human Protein C Worldwide Evaluation in Severe Sepsis (PROWESS) Study Group.com/viewarticle/843762_print patient needs continuous central venous oxygen saturation monitoring.  Annane D. Effect of treatment with low doses of hydrocortisone and fludrocortisone on mortality in patients with septic shock. et al. Wilmer A. Intensive insulin therapy in the medical ICU. et al; ProMISe Trial Investigators. JAMA.  Ranieri M. Abstract 8.  Durairaj L. Abstract 9. clinical and laboratory markers of end­organ perfusion should be followed. Sebille V.  Van den Berghe G.