Peran mTORC1 dalam patogenesis dan

pengobatan acne
Acne vulgaris adalah penyakit kulit yang umum terjadi di negara-negara industri dengan diet
ala Barat yang ditandai dengan tingginya beban glikemik dan konsumsi susu. Pengumpulan
bukti menggarisbawahi peran pola makan ala Barat sebagai penyebab utama peningkatan
mechanistic target of rapamycin complex 1 (mTORC1) yang dapat merangsang pertumbuhan
sebocyte dan lipogenesis sebacea secara berlebihan yang mengakibatkan hiperplasia
kelenjar sebaceous, hyperseborrhoe, pertumbuhan berlebihan dari ropionibacterium acnes
dengan pembentukan biofilm dan reaksi folikel inflamasi. Bukti substansial Dari penelitian
translasi menunjukkan bahwa semua agen anti-jerawat beroperasi dengan mekanisme
umum: menekan transduksi sinyal mTORC1 yang berlebihan pada folikel pilosebasea. Terapi
jerawat di masa depan harus menggabungkan intervensi diet dan farmakologis yang
melemahkan rangsangan MTORC1 dengan diet tipe paleolitik yang didukung dengan
inhibitor mTOR alami atau sintetis.

Jerawat adalah penyakit masyarakat Barat dengan tingkat prevalensi pada remaja lebih dari
85% [1,2]. Jerawat dengan tingkat keparahan sedang sampai parah mempengaruhi sekitar
20% remaja dan dewasa muda [3]. Diet ala barat, yang ditandai dengan tingginya beban
glikemik dan tinggi susu serta tingginya konsumsi protein yang berasal dari susu, telah diakui
sebagai faktor gizi dasar yang menyebabkan timbulnya jerawat [4-8]. Penelitain acak plasebo
terkontrol oleh Smith et al. [6] dan penelitian case control Kwon dkk. [7] memberikan bukti
untuk perbaikan jerawat dengan diet rendah glikemik. Penelitain case control oleh Di Landro
et al. [8] mendukung peran konsumsi susu seiring dengan peningkatan indeks massa tubuh
(BMI) sebagai faktor yang memperberat jerawat. Jerawat tidak ada dalam populasi yang
mengkonsumsi diet rendah paleolitik insulinotropik [1,9], yang tidak termasuk biji-bijian,
susu dan produk susu dan dengan demikian memperlihatkan adanya sinyal insulin/insulin-
like gorwth factor (IGF-1) / mTORC1 [4,9]. Bukti terbaru menunjukkan adanya hubungan
antara jerawat, peningkatan BMI dan resistensi insulin [9-11], yang dijelaskan oleh sinyal
mTORC1 yang terstimulasi nutrisi yang berlebihan [10].

MTORC1: sensor seluler dari sinyal nutrisi
Pada tingkat sel, keberadaan nutrien (glukosa, asam amino esensial), energi seluler
(adenosin trifosfat (ATP)) serta faktor pertumbuhan (insulin, IGF-1, FGFs) dirasakan oleh
nutrient-sensitive kinase mechanistic target of rapamycin complex 1 (mTORC1), regulator
seluler pusat yang mendukung sintesis protein-, lipid- dan nukleotida, pertumbuhan sel dan
proliferasi [12,13]. Bukti terbaru menekankan bahwa anabolik sinyal mTORC1 merupakan
jalur regulasi lipogenesis dan adipogenesis yang sangat penting [14-16], yang
menghubungkan peningkatan sinyal mTORC1 ke dalam keadaan anabolik pada metabolisme
yang berakibat peningkatan massa dan lemak tubuh, yang sering dikaitkan dengan
perkembangan resistensi insulin. Dari semua branched-chain amino acid (BCAAs), leusin
memainkan peran penting untuk aktivasi mTORC1 [17]. Khususnya, protein susu
memberikan jumlah leusin tertinggi dibandingkan dengan semua protein hewani lainnya

11. peningkatan BMI dan resistensi insulin [19]. Status gizi sel dirasakan oleh forkhead box transcription factor O1 (FoxO1) dan serin / treonin kinase mTORC1. sedangkan nuklir FoxO1 menekan sintesis IGF-1 hepatik dan dengan demikian merusak pertumbuhan somatik. Yang terpenting. Dengan demikian. jerawat muncul bersamaan dengan adanya sinyal mTORC1 yang teraktivasi secara berlebihan oleh karena stimulasi yang berlebihan pada folikel sebasea oleh adanya sinyal nutrisi yang berasal dari diet ala barat [6.dan IGF-1 karena polimorfisme genetik yang . Dengan demikian. berinteraksi dengan protein regulator yang penting untuk lipogenesis sebasea. meningkatkan lipogenesis sebaceous. FoxO1 melemahkan sinyal androgen. hiperplasia kelenjar sebaceous. Peningkatan sinyal androgen-. Sebenarnya. peningkatan IMT dan resistensi insulin [8. FoxOs berfungsi sebagai rheostat mTORC1 (GAMBAR 1). proliferasi dan homeostasis metabolik [22]. FoxO1 menghubungkan ketersediaan nutrisi dengan proses yang didukung oleh mTORC1: meningkatkan sintesis protein dan lipid. mengatur kktivitas imunitas bawaan dan adaptif dan antagonis stres oksidatif [21]. diferensiasi sel termasuk hiperproliferasi keratinosit acroinfundibular. TNFa. proliferasi sel.21]. Peningkatan sinyal insulin / IGF-1 menolak FoxO1 masuk ke dalam sitoplasma. resistensi insulin dan peningkatan BMI.untuk mengoptimalkan aktivasi mTORC1 untuk pertumbuhan post natal [18]. bukti yang dikumpulkan mendukung adanya hubungan jerawat dengan bertambahnya aktivasi mTORC1.20]. Selanjutnya. Beberapa penelitian metabolomik terbaru menggarisbawahi hubungan antara tingginya profil BCAA plasma. Patogenesis Jerawat: mTORC1 ‘up’ Beban glikemik tinggi dan konsumsi protein susu keduanya meningkatkan sinyal insulin / IGF-1 yang mana tumpang tindih dengan peningkatan sinyal IGF-1 pubertas [4]. pengatur utama pertumbuhan sel.

papula dan pustula dibandingkan dengan Kontrol [28]. Selain itu. yang menghambat MTORC1. Penghambat mTORC1 yang berasal dari tanaman Resveratrol merupakan flavonoid polifenolik yang diatur untuk menurunkan sinyal MTORC1 [26. dengan demikian meningkatkan aktivitas TSC2. meningkatkan ROS seluler dan tingkat FoxO nukleus.30]. emulsi teh hijau 3% secara signifikan menurunkan produksi sebum pada 10 relawan pria . penelitian hewan terbaru menunjukkan bahwa isotretinoin sistemik menurunkan cadangan ovarium pada tikus betina [2]. resveratrol menghambat pertumbuhan Propionibacterium acnes dan eradikasi pembentukan biofilm P. eritromisin dan makrolida lainnya dapat melemahkan aktivasi mTORC1 yang dimediasi IKKb-TSC1.01% berat/volume) secara signifikan mengurangi jumlah microcomedones. Namun. reactive oxygen species (ROS) yang berasal dari BPO dapat mengaktifkan AMPK melalui mutasi ataksia- telangiektasia. Setelah 6 minggu. cara kerja semua obat-obatan anti jerawat dalam penggunaan klinis dapat dijelaskan dengan cara melemahkan sinyal mTORC1 secara langsung atau tidak langsung [23].perkembangan obat anti-jerawat baru yang efektif tidak ditemukan. Penekanan sinyal TNFa oleh tetrasiklin. Doksisiklin dapat meningkatkan retensi FoxOs nukleus dengan cara menghambat ekspresi eksport protein eksportin-1 nukleus. dengan aktivasi stress oksidatif kinase. Obat anti jerawat baru berpotensi melemahkan aktivitas mTORC1 Hebatnya.mendukungkan risikonya timbulnya jerawat diketahui meningkatkan aktivasi mTORC1. Benzoil peroksida (BPO). acnes [29. Telah ditunjukkan bahwa lotion teh hijau topikal 2% efektif dalam pengobatan acne vulgaris ringan sampai sedang [32]. Terapi Jerawat: mTORC1 ‘down’ Baru-baru ini dihipotesiskan bahwa agen antiacne meningkatkan aktivitas FoxO nukleus atau secara langsung menghambat mTORC1 (GAMBAR 1) [23]. semua obat anti-jerawat yang umum digunakan telah ditemukan secara empiris tanpa strategi konklusif untuk pengembangan obat. Selanjutnya. Dengan demikian. meningkatkan tingkat FoxO nukleus yang mendukung aktivasi adenosin monofosfat (AMP) –activated kinase (AMPK). catechin teh hijau utama.27]. Isotretinoin dan all-trans-retinoic acid bisa merangsang ekspresi gen FoxO. dianggap sebagai anti- inflamasi aktif dan antiproliferatif yang berasal dari senyawa ekstrak teh hijau. rata-rata jumlah lesi total jerawat dan indeks keparahan rata- rata menunjukkan penurunan signifikan sebesar masing-masing 58 dan 39%. Memang perawatan topikal wajah akne vulgaris pada 20 pasien dengan gel yang mengandung resveratrol (0. Dengan demikian tidak mengherankan bahwa lebih dari tiga dekade. Asam azelaic bisa menurunkan MTORC1 dengan menghambat respirasi mitokondria. Selanjutnya. efek buruk terhadap fertilitas yang dapat dijelaskan oleh apoptosis sel folikuler granulosa yang dimediasi FoxO1 dan diiunduksi isotretinoin [25]. Eritromisin melemahkakn aktivitas ERK1/2. ada kebutuhan untuk pengembangan obat di masa depan sebagai obat anti-jerawat yang efektif secara terapi serta menghambat efek samping seperti efek sistemik teratogenik isotretinoin. disposisi genetik tidak menguntungkan yang mungkin lebih jauh diperkuat oleh sinyal gizi yang menyimpang dari diet ala barat [20]. Fungsi EGCG secara langsung adalah sebagai inhibitor ATP-kompetitif mTORC1 [31]. Lebih lanjutnya. Anti-androgen bisa melemahkan mTORC1 dengan menekan sinyal Akt / TSC2 yang dimediasi mTORC2. Epigallocatechin-3-gallate (EGCG).

telah ditunjukkan bahwa aplikasi topikal EGCG untuk auricles kelinci dapat mengurangi ukuran kelenjar sebaceous [34]. Baru-baru ini.38]. Sebenarnya. faktor transkripsi lipogenesis yang paling penting [14]. FGFR2 yang bermutasi atau polimorfisme androgen reseptor (AR) dengan pengulangan CAG yang lebih pendek yang dapat berakibat pada sinyal mTORC1 yang terus meningkat. Terapi gizi jerawat harus (1) menormalkan total asupan kalori. TLR2.43]. Penghambat mTOR dengan berat molekul kecil yang diaplikasikan dalam dosis submaksimal memiliki potensi untuk pengembangan obat anti-jerawat sintetis baru yang melemahkan sinyal MTORC1 yang meningkat dengan diet ala Barat atau polimorfisme genetik yang keduanya meningkatkan sinyal mTORC1 [23]. Akumulasi bukti menghubungkan jerawat dengan sekumpulan penyakit yang diakibatkan perkembangan zaman [1]. resveratrol dan polifenol alami lainnya) oleh konsumsi tinggi sayuran. EGCG sangat menekan proliferasi dan lipogenesis sebocyte [34]. yang ditandai dengan peningkatan sinyal MTORC1 [4]. Saat diaplikasikan untuk kultur SZ95 sebocytes manusia. generasi baru penghambat mTOR. diet jenis paleolitik meningkat konsumsi protein ikan.39]. Aktivasi AMPK yang dimediasi EGCG merupakan mekanisme penghambatan lainnya dalam melemahkan sinyal mTORC1-SREBP1. Dengan mTORC1 mengatur aktivitas dan ekspresi sterol response element binding protein (SREBP-1). mTORC1 (rapamycin-sensitive) dan mTORC2 (rapamycinresistant) [37. Diet tipe paleolitik menawarkan penghambat alami mTORC1 yang berasal dari tumbuhan yang lebih baik (EGCG.5. telah dikembangkan [36].41]. yang menunjukkan indeks insulinemia rendah dari pada protein susu dan merupakan sumber yang asam lemak w-3 anti-inflamasi yang menguntungkan [8. Terapi nutrisi yang ideal untuk jerawat harus berupa diet tipe paleolitik yang mengandung lebih sedikit karbohidrat insulinotropik dan mengurangi konsumsi susu dan produk susu untuk melemahkan aktivitas mTORC1 dan sebaiknya mengurangi asupan prekursor adrogen yang tidak diinginkan yang ada dalam susu dan produk susu [42]. fokus utama terapi penyebab jerawat harus menghilangkan rangsangan yang berasal dari nutrien yang menginduksi atau memperparah jerawat [4. Penghambat mTORC1 sintetis Baru-baru ini. EGCG telah terbukti menghambat SREBP-1 pada sebocyte SEB-1 dan memperbaiki jerawat dalam percobaan klinis acak selama 8 minggu. yang disebut MTORkinibs. buah dan teh hijau. yang menjelaskan penekanan lipogenesis sebacea yang dimediasi EGCG (gambar 1) [35]. Selain itu. Kombinasi terapi nutrisi dan farmakoterapi jerawat Peningkatan sinyal mTORC1 yang disebabkan oleh diet Barat muncul untuk mewakili mekanisme patogenik utama penyakit yang diakibatkan perkembangan zaman [13]. Orang-orang ini . IGF1. split-face dengan dan tanpa EGCG [35]. Yang penting. bukti eksperimental menggarisbawahi bahwa EGCG melemahkan aktivitas mTORC1 sebocytes yang distimulasi IGF-1. Dengan demikian. (2) menurunkan kadar glikemik [5-7] dan (3) membatasi konsumsi protein susu total. Penghambat ini berikatan dengan tempat pengikatan ATP dari domain kinase mTOR dan sebagai hasilnya menghambat kompleks mTOR. diharapkan pengobatan EGCG pada sebocytes akan mengurangi ekspresi SREBP-1 sebocyte. EGCG di bawah dosis yang tepat menurunkan fosforilasi mTOR and S6K sebocytes SZ95 yang distimulasi IGF-1 [34]. terutama penyalahgunaan protein [40. Pasien menunjukkan peningkatan disposisi genetik untuk jerawat misalnya dengan polimorfisme gen TNFa. Jadi. yang bersaing dengan ATP di tempat katalitik MTOR dan menghambat mTORC1 dan mTORC2 dengan tingkat selektivitas yang tinggi.sehat setelah 8 minggu pengobatan [33].

yang mungkin tidak dapat disembuhkan dengan intervensi diet saja. Pada pasien dengan jerawat. Harus diingat bahwa sinyal inflamasi dan nutrisi semua diintegrasikan oleh mTORC1. Penghambat mTORC1 alami yang berasal dari . Strategi kausal utama yang mengoreksi peningkatan sinyal mTORC1 yang diinduksi dari diet pada jerawat harus mempertimbangkan intervensi diet dengan diet tipe paleolitik yang membatasi karbohidrat hiperglikemik serta asupan susu dan produk susu yang tinggi [44]. Karena efek imunosupresif dan anti proliferatif yang kuat. ada kesempatan untuk mengembangkan berbagai penghambat mTOR kinase sintetis dengan berat molekul rendah (TORkinibs). Tentu. Konsep patogenesis dan terapi mTORC1 pada jerawat memungkinkan pengembangan rasional agen anti-jerawat baru. Pandangan dalam lima tahun Kesadaran baru akan jerawat yag berasal dari kumpulan penyakit metabolik berbasis mTORC1 memberi alasan untuk menurunkan regulasi mTORC1 dengan terapi nutrisi dan juga intervensi farmakologis. Dua komponen utama penyebab jerawat dari makanan ala Barat telah diidentifikasi: Beban glikemik tinggi dan konsumsi susu. Kesimpulan Pengetahuan baha akne vulgaris sebagai penyakit akibat perkembanagn zaman berbasis mTORC1 yang dimediasi oleh diet ala Barat dan konsep yang diusulkan baru-baru ini bahwa cara kerja agen anti jerawat yang biasa digunakan mengurangi sinyal mTORC1 yang meningkat memungkinkan pengembangan strategi baru untuk perawatan jerawat. penelitian acak plasebo terkontrol yang meneliti pengaruh susu dan berbagai produk susu begitu juga dengan penelitian yang menyelidiki beban glikemik tinggi dalam kombinasi dengan peningkatan konsumsi susu / susu masih harus dilakukan dengan perpaduan ilmu gizi dan dermatologi. Penghambat mTORC1 topikal atau sistemik alami yang berasal dari tumbuhan seperti Resveratrol dan EGCG bisa dikombinasikan dengan diet tipe paleolithic.kemungkinan besar termasuk kelompok pasien dengan jerawat sedang hingga berat serta jerawat resisten terapi. Lebih lanjutnya. pasien ini membutuhkan pengobatan farmakologis yang berkepanjangan dan cukup tapi mungkin masih mendapatkan manfaat dari diet untuk melemahkan sinyal mTORC1 dengan diet tipe paleolitik. tidak hanya sebosit dan keratinosit akroinfundibular yang secara metabolik teraktivasi berlebihan tapi juga sel kekebalan tubuh menciptakan lingkungan peradangan jerawat. Padahal efek samping dari beban glikemik tinggi pada jerawat secara meyakinkan telah ditunjukkan. MTORC1 memainkan peran utama dalam regulasi respon imun dan peradangan. rapamycin penghambat alosterik mTORC1 sudah digunakan untuk terapi imunosupresif dan pengobatan kanker. MikroRNA exosomal yang dikenal baru-baru ini ada dalam susu komersial bisa jadi merupakan stimulus penting dari timbulnya jerawat. MicroRNA-21 yang berasal dari susu dapat melemahkan ekspresi penghambat siklus sel yang penting dan protein penekan tumor seperti PTEN. sehingga semakin meningkatkan sinyal MTORC1 dalam mendukung perkembangan jerawat. Penelitian selanjutnya harus memperjelas jalur yang diperankan oleh susu terhadap sinyal mTORC1. Sprouty dan PDCD4. yang dapat membuka jalan baru untuk farmakologis pengobatan jerawat. Tampilan jerawat saat ini sebagai penyakit berbasis mTORC1 memungkinkan penerapan berbagai strategi farmasi baru untuk menargetkan peningkatan sinyal mTORC1 pada berbagai tingkatan.

mungkin dalam konsentrasi sedang yang tidak mematikan akan berhasil untuk pengobatan topikal jerawat. Penghambat mTORC1 sintetis. yang baru-baru ini dikembangkan untuk pengobatan berbagai jenis kanker.tanaman seperti resveratrol dan EGCG telah menunjukkan efek klinis yang menjanjikan dalam pengobatan jerawat dan pengurangan sintesis sebum dan perlu dipelajari secara tebih terinci. .