BLOQUE 1: FARMACOLOGÍA GENERAL

TEMA 2.

MECANISMOS GENERALES DE ACCIÓN DE LOS FÁRMACOS. FARMACODINAMIA.
DIANAS FARMACOLÓGICAS. RECEPTORES PARA FÁRMACOS. ESTUDIO DE LA
UNIÓN FÁRMACO-RECEPTOR. PARÁMETROS FARMACODINÁMICOS

TEMA 2: MECANISMOS GENERALES DE ACCIÓN DE LOS FÁRMACOS
FARMACODINAMIA

• Dianas farmacológicas

• Concepto de receptor

• Estudio de la interacción fármaco-receptor --- mecanismos de transducción de la señal

• Parámetros farmacodinámicos

BIBLIOGRAFÍA
- Fundamentos de Farmacología básica y Clínica. 2ª ed. Ed. Médica Panamericana. Madrid (2013)

EFECTO DE UN FÁRMACO

FARMACODINAMIA

Estudia la relación entre la concentración del fármaco en su lugar de acción y el efecto
farmacológico que produce en los órganos.

Estudia:
 ¿Qué hacen? acción y efectos
 ¿Cómo lo hacen a nivel molecular? Mecanismo de acción

Solamente sabiendo qué hacen y cómo ejercen sus acciones podemos utilizar el mejor
fármaco

MEDIADORES ENDÓGENOS

 MEDIADORES endógenos, actúan de forma específica sobre un receptor, poniendo
en marcha una serie de mecanismos intracelulares “mecanismos de transducción o
señalización”
 Neurotransmisores
 Hormonas (endocrina, neurocrina, paracrina y autocrina)
 Autacoides (hormonas locales)

• ÓXIDO NÍTRICO
• HISTAMINA

MEDIADORES ENDÓGENOS INSULINA • OXITOCINA • VASOPRESINA NORADRENALINA ACETILCOLINA .

Induce un cambio conformacional en el receptor si éste se activa • Su FUNCIÓN se relaciona con su CONFORMACIÓN. es decir... • Los receptores están en EQUILIBRIO DINÁMICO entre la conformación activa e inactiva mediador Conformación inactiva Conformación activa Una conformación activa pone en marcha una serie de mecanismos intracelulares: mecanismos de transducción. activación de una vía intracelular de señalización . RECEPTORES PARA MEDIADORES ENDÓGENOS EL RECEPTOR: 1.Recibe la señal del mediador endógeno 2.

. Amplificación de la señal. MECANISMOS INTRACELULARES: MECANISMOS DE TRANSDUCCIÓN.Respuesta funcional: efecto observable 3 consecuencia de la modificación de eventos 3 3 bioquímicos .Reconocimiento: interacción específica (estructural) entre el ligando (endógeno o 1 exógeno) y el receptor. QUE DARÁN LUGAR A UN EFECTO 3 pasos: 1..Transducción: modificaciones celulares y moleculares desencadenadas por esta 2 asociación.. Activación de 2º mensajeros. 2. 3.

Características de esta unión: • Específica (especificidad biológica y química) • Saturable • Alta afinidad • De tipo reversible (así lo hacen la mayoría de los fármacos) .• Dianas farmacológicas: Es una molécula a la que el fármaco se une selectivamente para dar lugar a un efecto.

RECEPTORES:  Canales iónicos y canales iónicos activados por ligando  Receptores acoplados a proteínas G  Receptores con actividad enzimática  Receptores intracelulares o nucleares 2. TIPOS DE DIANAS FARMACOLÓGICAS: CLASIFICACIÓN 1. ARN) . OTRAS DIANAS:  Enzimas  Moléculas transportadoras: Bombas iónicas  Material genético (ADN.

RECEPTORES de clase 1: CANALES IÓNICOS A. Canales iónicos Características: 2) Permiten el flujo de iones a velocidades muy altas: conductancia (nº iones/U tiempo) 3) Son selectivos Estructura: Son proteínas que atraviesan la bicapa lipídica y forman un poro: .

Fundamentos de Farmacología Básica y Clínica .S. Ruiz-Gayo M. (2005). Tipos de canales iónicos: Tomado de Fernández-Alfonso M..

…. Canales iónicos dependientes de voltaje: • Sodio • Potasio • Calcio B. . Canales iónicos regulados por ligando: • Receptor nicotínico de Acetilcolina • Receptor de GABAA. RECEPTORES de clase 1: CANALES IÓNICOS PUEDEN SER DE DOS TIPOS: A.

. Ruiz-Gayo M. Canales iónicos activados por voltaje Tomado de Fernández-Alfonso M. (2005). Fundamentos de Farmacología Básica y Clínica .S.

CANALES IÓNICOS REGULADOS POR LIGANDO • Son receptores de membrana • El receptor y el canal iónico forman parte de la misma proteína • La unión del ligando endógeno específico con el receptor provoca un cambio en su conformación… CIERRE O APERTURA DEL CANAL • Están implicados en la transmisión sináptica rápida (cuando el receptor se activa por el ligando la respuesta es inmediata. el tiempo de respuesta es de milisegundos) .

 Complejo Fármaco-Receptor-Apertura o Cierre de un canal .

Receptores nicotínicos para Ach localizados en la placa neuromuscular o placa motora .

RECEPTORES de clase 2: receptores acoplados a proteínas G  Son receptores de membrana  Interactúan con otras proteínas de la membrana celular (las cuales se caracterizan por unirse a nucleótidos de guanina –GTP o GDP- (PROTEÍNAS G)  Participan en la regulación de la mayoría de los procesos fisiológicos  Transmiten casi un 80% de las señales de membrana  Responden a una gran variedad de ligandos  Son receptores más lentos (el tiempo de respuesta es de segundos) .

RECEPTORES de clase 2: receptores acoplados a proteínas G .

.

vasopresina) . PTH. ACTH. Vía activada por la proteína Gs. a corto plazo: respuesta hormonal: adrenalina.aumento de AMPc (a largo plazo: activación de la expresión génica.adenilato ciclasa. glucagón.

.

RECEPTORES de clase 3: con actividad enzimática C. serina- treonina-cinasa o guanililciclasa . Receptores con actividad enzimática  Los receptores con actividad enzimática poseen actividad enzimática tirosina-cinasa.

 Constituyen una importante diana para muchos fármacos (insulina. Ac monoclonales: cetuximab. etanercept . inmunidad e inflamación. crecimiento y diferenciación celular. citoquinas y péptidos natriuréticos  Estos receptores activan diferentes vías de señalización intracelular que intervienen en procesos de proliferación. RECEPTORES de clase 3: con actividad enzimática  Sus principales ligandos son factores de crecimiento. …) . eritropoyetina. infliximab.

.

hormonas sexuales. ácidos biliares. moléculas esteroídicas: glucocorticoides.  Localización citosólica/nuclear  Todos los ligandos de estos receptores son moléculas pequeñas y muy lipófilas (ácidos grasos. vitamina D) . RECEPTORES de clase 4: intracelulares  Los receptores intracelulares son factores de transcripción capaces de aumentar la expresión de sus genes diana. hormonas toroideas.

RECEPTORES de clase 4: intracelulares .

Farmacología .Tomado de Rang y Dale. (2016).

LUGAR DE ACCIÓN DE LOS FÁRMACOS  Otras DIANAS FARMACOLÓGICAS:  RECEPTORES  PROTEÍNAS TRANSPORTADORAS:  TRANSPORTADORES DE SUSTANCIAS REGULADORAS  CANALES IÓNICOS REGULADOS POR VOLTAJE  BOMBAS IÓNICAS  ENZIMAS  ENZIMAS IMPLICADAS EN EL METABOLISMO DE SUSTANCIAS REGULADORAS  ENZIMAS IMPLICADAS EN PROCESOS DE PROLIFERACIÓN  ENZIMAS DE LOS PATÓGENOS  OTRAS PROTEÍNAS  OTRAS MOLÉCULAS NO PROTEICAS .

OTRAS DIANAS FARMACOLÓGICAS: MOLÉCULAS TRANSPORTADORAS DE MEMBRANA Y BOMBAS .

 Transportadores en la nefrona: Diuréticos .

OTRAS DIANAS FARMACOLÓGICAS: MOLÉCULAS TRANSPORTADORAS DE MEMBRANA Y BOMBAS .

 Inhibidor de la bomba NA+-K+-ATPasa .

 Inhibidor de la bomba H+-K+-ATPasa .

Inhibidores de la ciclooxigenasa: AINEs .Inhibidores de la HMGCoA-reductasa: estatinas .  Inhibidores enzimáticos: Reversibles o Irreversibles Constituye el grupo mayoritario de fármacos .Inhibidores de la colinesterasa: neostigmina. DIANAS FARMACOLÓGIOCAS: ENZIMAS  Fármaco + Enzima: Alteración del comportamiento enzimático. antivíricos y antifúngicos . donepezilo .Inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina (IECA): iECAs  Activadores enzimáticos: Fibrinolíticos  Inhiben enzimas que intervienen en el crecimiento de microorganismos patógenos: antibióticos .

 Inhibidores de la ciclooxigenasa) .

 Inhibidores del enzima convertidos de angiotensina II (ECA) Angiotensinógeno - Renina Inhibidores Alisquireno Angiotensina I - ECA IECA Angiotensina II AT1 AT2 .

Inhibidores de la acetilcolinesterasa: neostigmina.FÁRMACOS QUE ACTÚAN MODULANDO LA ACTIVIDAD ENZIMÁTICA  Inhibidores de la degradación de mediadores endógenos: . Inhibidores de la catecol-o-metiltransferasa . donepezilo . Inhibidores de la monoaminooxidasa: IMAO .

Acción del F sobre el R:  Perfil agonista ó antagonista  Potencia  Eficacia  Número y tipo de receptores .

La Unión Fármaco – Receptor es un proceso REVERSIBLE 2. A mayor número de Receptores ocupados MAYOR EFECTO FARMACOLÓGICO 3. La respuesta Máxima se alcanza cuando TODOS los receptores están ocupados Ecuación de Michaelis-Menten: . CINÉTICA DE LA INERACCIÓN FÁRMACO-RECEPTOR Postulados de Clark (1933) 1.

Receptor = Actividad Biológica o Farmacológica  Afinidad  Capacidad de unión a un Receptor específico: Formación de complejos F-R  Se representa por el valor de KD o constante de disociación. INTERACCIÓN FÁRMACO-RECEPTOR Complejo Fármaco . concentración de fármaco necesaria para ocupar la mitad de los receptores MENOR VALOR DE KD MAYOR AFINIDAD DEL AGONISTA POR SU RECEPTOR  Actividad  Capacidad de un fármaco ya unido para activar el Receptor  Especificidad y Selectividad Magnitud de la Respuesta:  Proporcional al nº de complejos Fármaco – Receptor  Proporcional a la concentración de Fármaco en la Biofase .

DISMINUYEN EL EFECTO . – Cuando la señal endógena esta aumentada el fármaco ANTAGONISTA bloquea el sistema de receptores normalizando la función. – Cuando la señal endógena esta disminuida (disfunción) el fármaco AGONISTA activa el sistema de receptores restaurando la función IMITAN EL EFECTO DEL TRANSMISOR FISIOLÓGICO • En caso de HIPERESTIMULACIÓN. ¿QUÉ HACEN LOS FÁRMACOS? Los fármacos van a: • En caso de HIPOESTIMULACIÓN.

¿CÓMO ACTÚAN LOS FÁRMACOS? La mayoría actúan sobre receptores de mediadores endógenos del mismo modo que los propios mediadores estabilizando una u otra conformación: .

EFECTO FARMACOLÓGICO Combinando Actividad y Afinidad: Fármacos AGONISTAS:  Gran AFINIDAD por el Receptor  Elevada Actividad Intrínseca Fármacos ANTAGONISTAS. pueden ser: ANTAGONISTAS COMPETITIVOS O NO COMPETITIVOS:  Gran AFINIDAD por el Receptor  Carecen de actividad Intrínseca  Disminuyen o inhiben (dependiendo de la dosis) el efecto de los AGONISTAS Fármacos AGONISTAS PARCIALES: El efecto máximo es menor que el de un fármaco agonista pero presentan la misma afinidad por el receptor .

De la eficacia del receptor POTENCIA: Actividad de un Fármaco por unidad de peso o por unidad de dosis Se expresa como La cantidad de fármaco necesaria para producir la mitad de la respuesta máxima (DE50) A menor valor de DE50 MAYOR POTENCIA .¿CÓMO MEDIR EL EFECTO FARMACOLÓGICO DE LOS AGONISTAS? Relación entre:  MAGNITUD DE LA RESPUESTA Y DOSIS ADMINISTRADA Curva Dosis – Respuesta EFICACIA: Máxima respuesta producida por un fármaco (DEmáx .Receptor Formados *. Emáx) Depende de: *.nº de complejos Fármaco.

¿CÓMO MEDIR EL EFECTO FARMACOLÓGICO DE LOS AGONISTAS? .

AGONISTA PARCIAL .

¿CÓMO MEDIR EL EFECTO FARMACOLÓGICO DE LOS AGONISTAS? Pendiente de la Curva  Expresa la “gradación del Efecto del Fármaco”  Relación entre la Dosis mínima que produce Efecto y la Dosis que produce el Efecto Máximo  Dependiendo de la pendiente de la curva: Pendientes ELEVADAS indican que a cambios pequeños en la Concentración (Dosis) aparecen cambios grandes en las respuestas Dosis Terapéutica próxima a Dosis Tóxica Estrecho Margen Terapéutico Pendientes BAJAS indican lo contrario Dosis Terapéutica lejos de la Dosis Tóxica Amplio Margen Terapéutico .

¿CÓMO MEDIR EL EFECTO FARMACOLÓGICO? .

CUANTIFICACIÓN DEL EFECTO DE LOS ANTAGONISTAS ANTAGONISTAS COMPETITIVOS KD EFECTO A AR + B R KB NO EFECTO BR Tomado de Fundamentos de Farmacología básica y clínica .

MODIFICACIÓN DE LA CURVA DOSIS RESPUESTA DE UN AGONISTA EN PRESENCIA DE UN ANTAGONISTA COMPETITIVO .

el efecto máximo No revierte aumentando la dosis del Agonista KD EFECTO A AR B + R KB NO EFECTO BR Tomado de Fundamentos de Farmacología básica y clínica . ANTAGONISTAS NO COMPETITIVOS Actúan en diferente lugar Disminuye la pendiente de la curva y por tanto.

CUANTIFICACIÓN DEL EFECTO DE LOS ANTAGONISTAS COMPETITIVOS Actúan en el mismo sitio de unión al receptor que el agonista La curva dosis-efecto se desplaza de forma paralela hacia la derecha. alcanzando los mismos valores de Emax La KB es la concentración del antagonista necesaria para que haya que doblar la concentración del agonista para conseguir el mismo efecto PA2 = -log KB. a mayor PA2 mayor efecto del antagonista . sin cambio en la pendiente.