METABOLISMO y EXCRECIÓN DE FÁRMACOS

El METABOLISMO o la biotransformación tienen lugar fundamentalmente en el hígado
también puede haber en intestino, riñón y pulmón

EXCRECIÓN de un compuesto, metabolito o fármaco inalterado tiene lugar
fundamentalmente a través del riñón, también por vía hepatobiliar, y a través del
sudor, la saliva y la leche

METABOLISMO

DEFINICIÓN:

 Transformación química de fármacos o sustancias endógenas en compuestos
más fáciles de eliminar … transformación en sustancias más polares

 Estas modificaciones pueden dar lugar a:

 Generalmente a metabolitos inactivos (la mayoría de los fármacos)

 Metabolitos activos con igual o diferente actividad farmacológica a
la del fármaco de origen (A.A.S.,codeína, morfina)

- Metabolitos tóxicos (petidina)

METABOLISMO DE LOS FÁRMACOS: reacciones de fase I

• Reacciones de fase 1

Aumenta la hidrosolubilidad o ionización de la molécula, introducen en la
estructura grupos químicos altamente reactivos

Suelen ser reacciones de:

 Oxidación (introducen grupos -OH, -COO, -SH, -O, -NH) … OXIGENASAS

 Reducción (son menos importantes) … REDUCTASAS (Deshidrogenasas
de alcohol, …)

 Hidrólisis: Suxametonio por la colinesterasa plasmática

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CYP3A4 (30-60% isoenzimas en hígado y el 70% de las formas intestinales) Frecuentemente.…). B. Hay 13 familias CYP (1-13). por el sistema de monoxigenasa. Hay 60 isoformas específicas (CYP1A2. C. siendo la 1. CYP2C9.2 y 3 las más importantes. . el más importante es el citocromo P-450 (CYP) Cuidado con los polimorfismos genéticos. METABOLISMO DE LOS FÁRMACOS: reacciones de fase I LAS MÁS FRECUENTES SON LAS OXIDACIONES  Oxidaciones microsómicas se realizan en el reticulo endoplásmico de los hepatocitos. dos o más isoenzimas catalizan el mismo tipo de reacción (Falta de especificidad) Cuando se utilizan concomitantemente dos fármacos que comparten vía metabólica pueden aparecer interacciones. 22 subfamilias (A. existen unas 100 isoenzimas del sistema P-450.

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(2016).METABOLISMO DE LOS FÁRMACOS: ciclo de la monooxigenasa P450 Tomado de Rang y Dale. Farmacología .

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METABOLISMO DE LOS FÁRMACOS: reacciones de fase II  Reacciones de fase 2 Son reacciones de conjugación. que por regla general inactivan al fármaco (aumentan la hidrosolubilidad) y aumentan su tamaño. permitiendo su eliminación. con sulfatos. con metilos. Son reacciones que consumen energía en forma de ATP Suelen actuar sobre el grupo reactivo introducido en la fase 1 (se conjugan con ácido glucurónico. fundamentalmente por orina. todos sustratos endógenos). glutation o aminoácidos. acetatos. Tienen lugar principalmente en el hígado . pero algunos lo hacen por vía biliar.

METABOLISMO DE LOS FÁRMACOS: reacciones de fase II Las enzimas implicadas son TRANSFERASAS Conjugaciones: . (catecolaminas. se llevan a cabo por la UDP-glucuronosiltransferasas (morfina-6- glucuronato.. minoxidilo). N-acetiltransferasas (sulfamidas) . captopril). metiltransferasas.conjugación con glutation (uno de los principales mecanismos por los que la célula inactiva sustancias potencialmente tóxicas. gucocorticoides y barbitúricos) . Sulfotransferasas (paracetamol. hormonas esteroideas y vitaminas liposolubles) . agonistas b.Glutation-S-transferasas (GST).Glucuronidación.

CONJUGACIÓN CON GLUCURÓNIDOS + Ácido acético CH3 -COOH .

CONJUGACIÓN CON GLUCURÓNIDOS .

CONJUGACIÓN CON GLUCURÓNIDOS .

CONJUGACIÓN CON SULFATOS Sulfato Excreción renal > 10-12 años Excreción renal < 10-12 años Antídoto: N-ACETILCISTEINA Metabolito inactivo .

CONJUGACIÓN CON SULFATOS .

CONJUGACIÓN CON UN GRUPO METILO .

CONJUGACIÓN CON AMINOÁCIDOS .

CONJUGACIÓN CON GLUTATIÓN .

disminución en el anciano) • Dotación genética (polimorfismos genéticos CYP) • Alteraciones patológicas: insuficiencia hepática. pobre en HC lo disminuye 2. FACTORES QUE INFLUYEN EN EL METABOLISMO DE LOS FÁRMACOS 1. Individuo-ambiente • Edad (Inmadurez en el niño. Presencia de otros fármacos: Interacciones Fenómenos de Inducción Fenómenos de inhibición . insuficiencia cardiaca • Ambiente: exposición a ciertos contaminantes ambientales (el humo del tabaco induce P-450) • Dieta: rica en proteínas aumenta CYP.

nitratos • . morfina. Para los fármacos con alta tasa de extracción hepática el efecto de primer paso depende del flujo hepático Ej: Propranolol. meperidina. lidocaína. FACTORES QUE INFLUYEN EN EL METABOLISMO DE LOS FÁRMACOS 3. Pérdida presistémica por efecto de primer paso  Efecto de primer paso hepático El proceso es saturable.

FACTORES QUE INFLUYEN EN EL METABOLISMO DE LOS FÁRMACOS 3. Pérdida presistémica por efecto de primer paso  Metabolismo gastrointestinal por la microflora bacteriana (reacciones de hidrólisis y reducción) • Metabolismo intestinal (por el CYP3A4. por la glicoproteína P) Consecuencias:  NO extrapolar una dosis oral a una dosis IV  Aumento de la variabilidad .

fundamentalmente: . EXCRECIÓN BILIAR Y CIRCULACIÓN ENTEROHEPÁTICA A través de la bilis se eliminan.Fármacos conjugados hidrófilos (glucurónidos: morfina) .Fármacos o metabolitos con elevada polaridad (grupos de amonio cuaternario: bloqueantes de placa)… de forma inalterada • Utiliza los mismos transportadores que intervienen en la excreción renal para el paso de los fármacos (sangre portal y hepatocitos …conductos biliares) .

por lo tanto. aumentan la duración de su efecto terapéutico (morfina. etinilestradiol) Fármaco Hígado Formación de bilis Bilis conducto Biotransformación: producción de glucurónidos Hidrólisis por la Vesícula biliar b-glucuronidasa Circulación portal Intestino . EXCRECIÓN BILIAR Y CIRCULACIÓN ENTEROHEPÁTICA Los fármacos que sufren ciclo enterohepático retrasan su eliminación y.

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EXCRECIÓN RENAL DE LOS FÁRMACOS Y LOS METABOLITOS La excreción renal de los fármacos depende de tres procesos: • Filtración glomerular • Secreción tubular activa • Difusión pasiva a través del epitelio tubular .

EXCRECIÓN RENAL DE LOS FÁRMACOS Y LOS METABOLITOS .

EXCRECIÓN RENAL DE LOS FÁRMACOS Y LOS METABOLITOS .

000) . se produce a favor de un gradiente de presiones • La fracción de fármaco unida a proteínas plasmáticas no se filtra • Factores implicados:  Flujo renal (650-700 ml/min)  Peso molecular del fármaco o metabolito (<20. EXCRECIÓN RENAL DE LOS FÁRMACOS Y LOS METABOLITOS: filtración glomerular La Filtración glomerular.

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EXCRECIÓN RENAL DE LOS FÁRMACOS Y LOS METABOLITOS: secreción tubular .

• Requiere de la presencia de transportadores: . furosemida Lo hace en contra de un gradiente electroquímico . ácido salicílico. EXCRECIÓN RENAL DE LOS FÁRMACOS Y LOS METABOLITOS: secreción tubular La Secreción tubular activa. histamina Lo hace a favor de un gradiente electroquímico • Es un proceso saturable … INTERACCIONES • No depende de la unión a proteínas plasmáticas . probenecid.Transportadores para ácidos (TAO) (transporta fármacos ácidos): penicilina.Transportadores para bases (TCO) (fármacos básicos): morfina.

Un F alcalino se excreta con más rapidez en una orina ácida  De forma excepcional se puede producir por transporte activo. para los fármacos o metabolitos liposolubles Factor condicionante: .pH de la orina (condiciona el grado de ionización… … atrapamiento iónico. utilizando los mismos transportadores que en el proceso de secreción . generalmente se produce por:  Difusión pasiva. EXCRECIÓN RENAL DE LOS FÁRMACOS Y LOS METABOLITOS: reabsoción tubular La Reabsorción tubular..

Factores condicionantes: .grado de ionización (pKa del fármaco. por difusión pasiva. liposolubilidad) (pH leche 6-7)-- fármacos básicos . EXCRECIÓN EN LA LECHE MATERNA Cualquier medicamento puede excretarse en la leche materna.peso molecular (< 200KDa) .gradiente de concentración entre la leche y el plasma .unión a proteínas de la leche (lactoalbúmina y caseína) .

8-7. alveolos . fenitoina). Monitorizar . OTRAS VÍAS DE EXCRECIÓN . capilares > P.8) -La concentración de fármaco en sangre es  a la concentración de fármaco en saliva (teofilina. por difusión pasiva (pH 5.Excreción a través de la saliva. inhalatoria) -Se eliminan por difusión pasiva siempre que la P.Excreción pulmonar -Las sustancias volátiles (anestésicos administrados por v.

Aclaramiento plasmático. es el volumen aparente de plasma que queda depurado de fármaco por unidad de tiempo (ml/min) . ml/min) Cu x Vu CLr = --------------- Cp .Vida media de eliminación o semivida de eliminación (t1/2).Aclaramiento renal (Clr. PARÁMETROS FARMACOCINÉTICOS PARÁMETROS FARMACOCINÉTICOS: -Ke. indica el tiempo que tarda una determinada concentración plasmática en reducirse a la mitad.Constante de eliminación . Es una constante para cada fármaco y depende se sus características físico-químicas .