MODULO V LIOFILIZACIÓN

Mercedes Fernández Arévalo

LIOFILIZACIÓN: La ciencia del freeze-drying.
PROCESO DE DESECACIÓN DONDE EL SOLVENTE (AGUA) ES CONGELADO Y ELIMINADO POSTERIORMENTE POR SUBLIMACIÓN EN AMBIENTE DE VACIO.

Freeze-drying es la eliminación completa del agua de un material sin producir ningún cambio ni en su estructura básica ni en su composición.

LIOFILIZACIÓN: un poco de historia
LIOFILIZACIÓN DE PATATAS Incas en Peru (y actualmente):
Eliminan la mayor cantidad de agua posible hasta obtener una pasta muy concentrada. Almacenan la pasta en lo más alto de las montañas. Aquí, las bajísimas temperaturas congelan el alimento y el agua del interior se evapora muy despacio a las bajas presiones del aire en esas altitudes. El producto obtenido (CHUNO), es un polvo fino que se puede almacenar durante más de 4 años.

LIOFILIZACIÓN: un poco de historia
Freeze-drying se desarrolló comercialmente durante la II Guerra Mundial para preservar el plasma sanguíneo y la penicilina.

Desde los ‘60, la industria utiliza prácticamente la misma tecnología para producir todo tipo de productos.

LIOFILIZACIÓN: un poco de historia

Sublimacion vs. Fusion

LIOFILIZACIÓN

VENTAJAS INCONVENIENTES

LIOFILIZACIÓN
VENTAJAS
• EMPLEO DE TEMPERATURAS MUY BAJAS, circunstancia que permite aumentar la estabilidad del producto y disminuir la pérdida de sustancias volátiles • PRODUCTO FINAL LIOFILIZADO, es decir, con alta porosidad, solubilidad rápida y completa y condiciones estériles • CONTENIDO FINAL DE HUMEDAD < 0.5 % • EMPLEO DE VACÍO: no existe oxidación

LIOFILIZACIÓN
INCONVENIENTES
• COSTE ELEVADO DE LOS EQUIPO (X3) • CONSUME ENERGÉTICO ELEVADO (X2) • PROCESO LARGO (24 h)

LIOFILIZACIÓN: algunas aplicaciones ...
... en el campo farmaceutico

• Ciertos antibióticos, vacunas, plasma, hemoderivados, sueros, vitaminas, extractos, leche materna, etc., son mucho más estables durante su almacenamiento en formulaciones liofilizadas que en su estado natural.

LIOFILIZACIÓN: algunas aplicaciones ...
... en el campo farmaceutico La vacuna del sarampión es un ejemplo de vacuna liofilizada ampliamente utilizada.

LIOFILIZACIÓN: algunas aplicaciones ...
... en el campo farmacéutico

Ratones genéticamente modificados por la inserción de una porción extra de DNA, utilizados en investigación biomédica ACTUALMENTE ESTAN LIOFILIZADOS

LIOFILIZACIÓN: algunas aplicaciones ...
... en el campo farmacéutico • Proyecto Genoma: péptidos, proteínas, DNA, ... (estabilidad)

• Biofármacos: fármacos de origen biológico • Muchas proteínas y pétidos presentan inestabilidad química y física, desnaturalizándose rápidadmente incluso a temperatura ambiente. • Muchos de los fármacos basados en este tipo de biomoléculas pueden estabilizarse por liofilización.

LIOFILIZACIÓN: algunas aplicaciones ...
... en el campo farmaceutico
Además de los cometados, existen otro tipo de moléculas que para su uso como fármaco requieren de una previa liofilización: Ej.: agentes quimioterapéuticos cisplatino y doxorubicina.

LIOFILIZACIÓN: algunas aplicaciones
... en el campo farmaceutico
• La liofilización de microorganismos se hace actualmente de forma rutinaria; muchos de ellos se mantienen en medios de cultivos para almacenarse y distribuirse en forma liofilizada.

LIOFILIZACIÓN: algunas aplicaciones
... en el campo alimentario
• Mantienen intactas todas sus cualidades: forma, gusto, sabor, color y valores nutricionales, libre de aditivos y conservantes. • Tienen larga vida útil. • No necesitan demasiados cuidados de almacenamiento, solo requieren ser almacenados en un lugar fresco y seco. • De fácil aplicación. • Rehidratación instantánea. • Excelente microbiología.

LIOFILIZACIÓN: algunas aplicaciones
... en el campo alimentario
YOGOURT EN POLVOS FRUTAS: Manzana, Damasco, Banana, Mora, Zarzamora, Arándano, Melón Cantaloupe, Cerezas, Limón, Mango, Naranja, Papaya, Ananá, Frambuesa, ... VEGETALES: Espárrago, Maíz, Zanahoria, Brócoli, Coliflor, Apio, Patata, Hongos, Aceituna, Espinaca, Pimientos, ... USOS: Mezclas secas (sopas deshidratadas, postres, comidas para microondas, etc); Snacks; Mezclas con cereales; Industrias de confitería, chocolates y golosinas (barras de cereal, galletitas, cremas, mousses, postres, etc)

LIOFILIZACIÓN: algunas aplicaciones
... en el campo alimentario
VIDA UTIL Para frutas y verduras 12 meses en un lugar fresco y seco, aunque puede extenderse a 24 meses si son refrigerados. El resto de los productos tienen una vida útil de aproximadamente 6 meses en su envase original.

PRESENTACION: Polvo, Gránulos, Cubos, Slices, o Enteros

LIOFILIZACIÓN: algunas aplicaciones
... en otros campos INVESTIGACIÓN: Ej.: Microscopía de muestras húmedas, pueden distorsionarse debido a un secado por evaporación en condiciones normales. Estas distorsiones son debidas a las fuerzas de tensión superficial generadas durante todo el tiempo que dure la evaporación. Si la muestra es previamente liofilizada, la distorsión se reduce enormemente, generando resultados más fiables.

LIOFILIZACIÓN: algunas aplicaciones
... en otros campos Especialmente importante en SEM: en este caso, las muestras tiene que desecarse previamente y ser conductoras, porque la imagen se forma a través del uso de electrones y no de la luz. La liofilización ha permitido usar esta tecnología en campos de actuación muy ámplios.

LIOFILIZACIÓN
CARACTERÍSTICAS DE LOS PRODUCTOS A LIOFILIZAR
Productos inestables Sustancias termolábiles Cuando se requieran condiciones de asepsia Resolución rápida y completa Productos de elevado coste

LIOFILIZACIÓN
TIPOS DE PRODUCTOS A LIOFILIZAR
Materiales no vivientes tales como plasma sanguíneo, suero, soluciones de hormonas, productos farmacéuticos y alimentos ... Transplantes quirúrgicos de especies tales como arterias, piel y huesos Células vivas destinadas a permanecer en ese estado por largos períodos de tiempo. Ejemplos incluyen bacterias, virus y levaduras

LIOFILIZACIÓN: Descripción del
proceso
CONGELACIÓN

DESECACIÓN PRIMARIA

DESECACIÓN SECUNDARIA

LIOFILIZACIÓN: Descripción del
proceso
P
Diagrama de estado físico de agua
En los puntos de cada curva, el agua está en equilibrio en las dos fases. En el punto triple coexisten las tres fases.

P.T.

4.6 mm

- 0.008 ºC

T

LIOFILIZACIÓN: Descripción del
proceso
Diagrama de estado físico de agua

P CONGELAR POR DEBAJO DEL PUNTO TRIPLE

P.T . 4.6 mm

¿ES ESTO SUFICIENTE?
- 0.008 ºC

T

LIOFILIZACIÓN: Descripción del
proceso
T
Solución de NaCl

T

PUNTO EUTÉCTICO

0 ºC
Hielo + Solución

Sal sólida + Solución

Temperatura mínima a la que congelan todos los componentes

-21.5 ºC 100 % W 0 % NaCl

Hielo + sal sólida

23 % NaCl

100 % NaCl 0%W

LIOFILIZACIÓN: Descripción del
proceso
T
0 ºC Solución de NaCl Hielo + Solución -21.5 ºC 100 % W 0 % NaCl Sal sólida + Solución

T

ENFRIAR POR DEBAJO DEL PUNTO EUTÉCTICO

Hielo + sal sólida 100 % NaCl 0%W 23 % NaCl

Resistividad, A.T.D. …

ESQUEMA GENERAL DE UN LIOFILIZADOR
CÁMARA DE LIOFILIZACIÓN COMPRESOR CONDENSADOR

T liof. > T cond. Pv(s-g) > P liof.

BANDEJAS CALENTADAS

P liof. > P cond. > Pv (T liof.)

SERPENTÍN REFRIGERADO BOMBA DE VACÍO

LIOFILIZACIÓN: Etapas del proceso.
DISPOSICIÓN DEL MATERIAL:
1. GRANEL: Bandejas de acero inoxidable Fondo plano Capas finas (1.5 - 2 cm) 2. DOSIS UNITARIAS: Viales, ampollas, frascos (hemoderivados)

LIOFILIZACIÓN: Etapas del proceso.
CONGELACIÓN:
En congeladores independientes o en el propio liofilizador OPERACIÓN CRÍTICA (cualidades producto final) 1. ESTÁTICA: Bandejas, viales 2. ROTACIÓN: Frascos grandes (EN BANDA) TEMPERATURA CONGELACIÓN (- 40 ºC - - 50 ºC) VELOCIDAD DE CONGELACIÓN

OBJETIVO: Congelar el agua libre del producto VELOCIDAD DE CONGELACIÓN
Condiciona la estructura de la matriz congelada. LENTA CRISTALES MAYORES

RÁPIDA CRISTALES PEQUEÑOS

VELOCIDAD DE CONGELACIÓN
Condiciona la estructura de la matriz congelada.

CRISTALES MAYORES • Estructura porosa mayor • Menor resistencia al flujo del vapor de agua • Menor duración de la desecación primaria • Estructura menos resistente

CRISTALES PEQUEÑOS • Estructura porosa más fina • Mayor resistencia al flujo del vapor de agua • Mayor duración de la desecación primaria • Estructura más resistente

LIOFILIZACIÓN: Etapas del proceso.
DESECACIÓN PRIMARIA: SUBLIMACIÓN
HIELO VAPOR (PRESIÓN MUY REDUCIDA) BOMBA DE VACÍO APORTE DE CALOR (Resistencias eléctricas
Fluido caliente)

• Velocidad de secado • Velocidad de calentamiento

LIOFILIZACIÓN: Etapas del proceso.
DESECACIÓN PRIMARIA: SUBLIMACIÓN
El vapor de agua que se origina se recoge en la superficie del CONDENSADOR. El condensador ha de tener suficiente superficie y capacidad de enfriamiento para condensar todo el agua que sublima a una temperatura inferior a la del producto. (Si la temperatura del condensador es superior a la del producto, el vapor de agua tenderá hacia éste y se parará el proceso de secado).

P liof. > P cond. > Pv (T liof.)

Es necesario reducir la presión en el interior de la cámara y aplicar calor al producto (no subir la temperatura) para que se produzca la sublimación (proceso endotérmico).

T liof. > T cond.

DIAGRAMA DE CONTROL T (ºC)
40

Temperatura de las bandejas

P (mm Hg)
500

20 0

Temperatura del producto
300

20 40
CONGELACIÓN DESECACIÓN PRIMARIA

Presión
DESECACIÓN SECUNDARIA

100

LIOFILIZACIÓN: Etapas del proceso.
DESECACIÓN PRIMARIA: SUBLIMACIÓN CONTROLES
• CONTROL de la velocidad de secado: Si es demasiado rápido, el producto seco fluirá hacia el condensador escapando junto al vapor de agua. PÉRDIDA DE PRODUCTO POR ARRASTRE SUSTANCIAS DE CARGAS (sacarosa, manitol, glicina)

LIOFILIZACIÓN: Etapas del proceso.
DESECACIÓN PRIMARIA: SUBLIMACIÓN CONTROLES
• CONTROL de la velocidad de calentamiento de las bandejas:
Si se calienta demasiado rápidamente, el producto fundirá y a esas bajas presiones se producirá una ebullición (PUFFING). Consecuencia: cambios en las características físicas del producto, visualmente inaceptable y mucho más difícil de reconstituir.
MIENTRAS EXISTA AGUA LIBRE CONGELADA, LA TEMPERATURA DEL PRODUCTO DEBE ESTAR POR DEBAJO DE SU PUNTO EUTÉCTICO.

DIAGRAMA DE CONTROL T (ºC)
40

Temperatura de las bandejas

P (µm Hg)
500

20 0

Temperatura del producto
300

20 40
CONGELACIÓN DESECACIÓN PRIMARIA

Presión
DESECACIÓN SECUNDARIA

100

LIOFILIZACIÓN: Etapas del proceso.
DESECACIÓN PRIMARIA: SUBLIMACIÓN CONTROLES
T (ºC) P (µm Hg)

Temperatura de las bandejas

• Mientras dure la sublimación del agua congelada, el producto se mantendrá frío. • Por lo tanto, durante esta fase la T del producto deberá estar por debajo de la T de las bandejas, que está proporcionando el calor de sublimación.

Temperatura del producto Presión CONGELACIÓN DESECACIÓN PRIMARIA DESECACIÓN SECUNDARIA

LIOFILIZACIÓN: Etapas del proceso.
DESECACIÓN PRIMARIA: SUBLIMACIÓN CONTROLES
T (ºC) P (µm Hg)

Temperatura de las bandejas

Temperatura del producto Presión CONGELACIÓN DESECACIÓN PRIMARIA DESECACIÓN SECUNDARIA

• Al finalizar la desecación primaria, la T del producto subirá asintóticamente hacia la T de las bandejas. • Esto (y otros métodos) permite detectar el punto final de esta etapa.

LIOFILIZACIÓN: Etapas del proceso.
DESECACIÓN SECUNDARIA: DESORCIÓN (30 %)
AGUA LIGADA (no congelable) VAPOR

Productos cristalinos: % muy bajo Productos amorfos: % muy elevado

DURACIÓN de esta etapa

HUMEDAD FINAL: << 1%

LIOFILIZACIÓN: Etapas del proceso.
DESECACIÓN SECUNDARIA: DESORCIÓN (30 %) T (ºC) Temperatura de
las bandejas P (µm Hg)

Como en este punto no existe agua libre, la T de las bandejas puede subir sin riesgo de que se produzca fusión.

Temperatura del producto Presión CONGELACIÓN DESECACIÓN PRIMARIA DESECACIÓN SECUNDARIA

• La T se aumenta para producir la desorción del agua ligada (ej., de cristalización) hasta que la humedad residual del producto baje hasta los límites exigidos para garantizar su estabilidad. • Normalmente se realiza a la máxima capacidad de vacío que el desecador pueda alcanzar.

LIOFILIZACIÓN: Etapas del proceso.
DESECACIÓN SECUNDARIA: DESORCIÓN (30 %) T (ºC)
P (µm Hg)

Temperatura de las bandejas

HUMEDAD FINAL: << 1%

Temperatura del producto Presión

CONGELACIÓN DESECACIÓN PRIMARIA

DESECACIÓN SECUNDARIA

CONTROL FINAL DEL CONTENIDO DE HUMEDAD Ej.: proteínas y péptidos requiren de un contenido de humedad determinado para mantener sus estructuras secundarias y terciarias y, por tanto, su actividad.

Lyophilization equipment has improved over the years, and, with the advent of automated, sophisticated control mechanisms, has become much easier to use. The complexity of the controls, however, has made validation efforts more complicated and usually quite time consuming. In addition to cooling, heating, and vacuum control functions already discussed, many freeze dryers will also incorporate clean in place (CIP), sterilize in place (SIP), computerized cycle control, and cycle monitoring functions. The reliable reproducible performance of all these functions must be validated rigorously to insure consistent product quality.

Quik-Dry™ Flasks When a product is frozen in a thin layer on the inner wall surface of a large-diameter flask using a shell freezer, the overall sublimation rate significantly increases as compared to the product frozen as a plug in the bottom of a similar flask. Quik-Dry flasks feature a special shape to achieve a thin layer of product when shell-freezing a horizontally placed flask. Multi-Tainers™ Rugged, stainless steel Multi-Tainers are used for freezedrying bulky materials or products which have already been frozen in Petri dishes, serum vials, or similar containers.

Acid Filters Acid filters protect vacuum pumps when freeze drying acidic or organic solvents. Models are available for manifold freeze-dryers with a vapor stream or in-line design. Replacement cartridges are also available.

FREEZE-DRYERS BENCHTOP ACCESSORIES

http://www.tradar.com.ar/Castellano/Productos/Liofilizados/Alimentos% 20liofilizados.htm https://www2.seguridad.com/edelweiss/secure/cat2/cocina/alimen/liofil.htm http://www.agrotecnica.net/espanol/marcospductos.html http://home.howstuffworks.com/freeze-drying2.htm http://www.ftssystems.com/

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