Obsit

DOI 10.1007/s11690-013-0408-3

ARTICLE / ARTICLE

Obsit et stress oxydant

Obesity and oxidative stress

D. Bonnefont-Rousselot
Springer-Verlag France 2013

Rsum Lobsit est associe un tat de stress oxydant, Association de lobsit un tat de stress
dfini par un excs despces ractives de loxygne (ERO) oxydant
par rapport aux systmes de dfense anti-oxydantes. Ces
ERO peuvent provenir de la chane respiratoire mitochon- Chez les sujets obses, un tat de stress oxydant a t mis en
driale et de la NADPH oxydase, mais lobsit elle-mme vidence. Il est caractris par un dsquilibre entre la produc-
peut induire un stress oxydant. Ces conditions sont favora- tion despces ractives de loxygne (ERO) et le niveau des
bles au dveloppement dune insulino-rsistance et dun systmes de dfense anti-oxydants de la cellule, en faveur des
syndrome mtabolique, notamment via la drgulation ERO [1]. Les ERO peuvent avoir diffrentes sources cellulai-
des adipokines et des cytokines pro-inflammatoires, ouvrant res, mais la mitochondrie reprsente une source importante
ainsi la voie lexploration de stratgies thrapeutiques anti- [2]. Ainsi, les radicaux superoxydes (O2-) sont-ils produits
oxydantes. au niveau des complexes I et III de la chane respiratoire mito-
chondriale, par rduction monovalente dune petite propor-
Mots cls Espces ractives de loxygne Inflammation tion du dioxygne, paralllement au processus de phosphory-
Stress oxydant Obsit Insulino-rsistance lation oxydative. Ces radicaux peuvent ensuite donner
naissance par rductions successives dautres espces, telles
que le peroxyde dhydrogne (H2O2) et le radical hydroxyle
Abstract Obesity is associated with an oxidative stress status, (OH) ; cette dernire espce fait preuve dune ractivit trs
which is defined by an excess of reactive oxygen species importante, objective par des constantes de vitesse leves
(ROS) vs. the antioxidant defense systems. These ROS can (de lordre de 1010 M-1.s-1) vis--vis de la plupart des cibles
be produced by the mitochondrial respiratory chain and by cellulaires. Ces ERO, produites de faon physiologique, sont
NADPH oxidase, but obesity by itself can result in an oxida- maintenues des concentrations faibles grce aux systmes
tive stress status. These conditions lead to the development of de dfense de lorganisme ; ces systmes peuvent tre enzy-
insulin resistance and metabolic syndrome, especially via the matiques, tels que les superoxyde dismutases (SOD) qui
dysregulation of adipokines and proinflammatory cytokines. convertissent O2- en H2O2 et O2, la catalase qui prend en
The potential for antioxidant therapeutic strategies need to be charge H2O2, les glutathion peroxydases (GSH-Px) qui rdui-
explored. sent les hydroperoxydes en alcools, ou non enzymatiques et
constitus par des capteurs dERO (glutathion, vitamines E et
Keywords Reactive oxygen species Inflammation C, -carotne, acide urique). Il faut noter que les ERO ne
Oxidative stress Obesity Insulin resistance doivent pas tre considres comme des facteurs uniquement
dommageables, mais participant de nombreux processus
physiologiques tels que ceux lis la signalisation de linsu-
line [3]. Toutefois, lorsquun tat de stress oxydant stablit
D. Bonnefont-Rousselot (*) dans la cellule, les ERO en excs sont susceptibles dattaquer
AP-HP, Service de Biochimie Mtabolique,
Groupe hospitalier Piti-Salptrire,
les cibles cellulaires, ce qui a pour consquence des domma-
47-83, boulevard de lHpital, 75651, Paris Cedex 13, France ; ges oxydatifs au niveau des lipides, des protines, des acides
EA 4466, Dpartement de Biologie Exprimentale, nucliques, pouvant notamment conduire un dysfonctionne-
Mtabolique et Clinique, Facult des Sciences Pharmaceutiques ment endothlial et des processus inflammatoires [4]. Les pro-
et Biologiques, Universit Paris Descartes,
duits doxydation des cibles cellulaires, tout comme les sys-
Sorbonne Paris Cit, 4, avenue de lObservatoire,
75006 Paris, France tmes anti-oxydants, peuvent servir de biomarqueurs pour
e-mail : dominique.rousselot@psl.aphp.fr mettre en vidence un tat de stress oxydant.
2 Obsit

Un tat de stress oxydant a t rapport au cours de lob- significativement la concentration des isoprostanes urinaires
sit, aussi bien chez lanimal que chez lhomme. (8-pi-PGF2-), prouvant ainsi nouveau le lien entre ob-
Ainsi, des protines modifies par un aldhyde issu de sit et stress oxydant [10].
loxydation des lipides, le 4-hydroxynonnal, ont t identi- Plusieurs hypothses mcanistiques ont t voques pour
fies dans le tissu adipeux de souris obses insulino- tenter dexpliquer comment le stress oxydant est susceptible
rsistantes, par analyse protomique et spectromtrie de de participer la pathogense de lobsit, mais cette dernire
masse [5]. Plusieurs protines impliques dans la rponse elle-mme pourrait tre responsable de linduction dun tat
au stress cellulaire, la lipotoxicit, la signalisation de de stress oxydant. Le stress oxydant est donc la fois induit
linsuline, ont subi une carbonylation, processus directement par lobsit, mais il favorise aussi laccumulation des grais-
li loxydation, tmoignant ainsi de la prsence dun stress ses, ce qui cre un cercle vicieux.
oxydant [5]. En outre, un rcent travail exprimental men Le stress oxydant peut ainsi stimuler la diffrenciation des
sur des rats rendus obses par sevrage prcoce a apport une pr-adipocytes en adipocytes. Au cours de lobsit, laccu-
preuve supplmentaire du lien entre obsit et stress oxydant mulation excessive de lipides stimule le dveloppement du
[6]. En effet, ces rats, comparativement des animaux tissu adipeux en activant la prolifration des pr-adipocytes,
tmoins, ont dvelopp une obsit viscrale accompagne leur diffrenciation en adipocytes et en augmentant la taille
dhypertension et de dyslipidmie (hypertriglycridmie et des adipocytes [18]. Or, il a t montr que le stress oxydant
augmentation du cholestrol-LDL, avec une concentration induit par le peroxyde dhydrogne favorise la diffrencia-
abaisse du cholestrol li aux lipoprotines de haute densit tion des pr-adipocytes en adipocytes, en rgulant positive-
(cholestrol-HDL) antiathrognes). Les animaux prsen- ment des activateurs transcriptionnels tels que le CCAAT/
taient galement une statose hpatique et une forte concen- Enhancer Binding Protein- (C/EBP-) et le Peroxisomal
tration de triglycrides hpatiques, auxquelles sajoutait un Proliferator Activated Receptor- (PPAR-), intervenant
tat de stress oxydant au niveau du plasma et du foie, objec- dans le programme de diffrenciation adipocytaire [19].
tiv par laugmentation dun marqueur de peroxydation lipi- Des antioxydants tels que la N-actylcystine (NAC) ou
dique (TBARS, substances ragissant avec lacide thiobarbi- des flavonodes se sont avrs capables dinhiber ces deux
turique) et une diminution des activits denzymes anti- facteurs de transcription, ainsi que la diffrenciation de pra-
oxydantes (SOD, GSH-Px). Parmi ces rats obses, ceux dipocytes 3T3-L1 en adipocytes matures [20,21]. En outre,
ayant reu du resvratrol, antioxydant naturel retrouv en dans ces conditions, la NAC a permis de diminuer le niveau
particulier dans le raisin, ne prsentaient pas ces perturba- de stress oxydant ainsi que laccumulation de graisses, et
tions mtaboliques, dmontrant ainsi une utilit potentielle ceci de manire concentration-dpendante. Par ailleurs, chez
du resvratrol dans la prvention de lobsit et du stress des animaux soumis un rgime riche en graisses, un traite-
oxydant qui lui est associ, en rduisant galement le risque ment par la NAC a conduit une moindre accumulation de
dhypertension, de dyslipidmie et de statose. graisse viscrale et une perte de poids [22]. Limplication du
Chez lhomme, lassociation de lobsit un tat de stress oxydant dans lobsit pourrait ainsi amener poser la
stress oxydant a t montre par Keaney et al. [7] chez envi- question du bnfice potentiel de la consommation danti-
ron 3000 sujets obses issus de la cohorte Framingham, oxydants naturels tels que les polyphnols (retrouvs dans
grce au suivi de la concentration des isoprostanes urinaires, les fruits et lgumes, le caf, le th) afin de prvenir les
marqueur considr comme lun des plus pertinents dans le dommages cellulaires lis notamment la surproduction
domaine du stress oxydant [8]. Ceci vient confirmer dautres mitochondriale dERO [23,24].
observations prcdemment rapportes chez des populations Par ailleurs, une revue rcente de De Marchi et al. [25]
de moindre effectif [9,10]. De mme, une sensibilit accrue prcise le lien entre obsit et stress oxydant en focalisant sur
du plasma loxydation a t dcrite chez des sujets obses le rle cl de la protine kinase C (PKC) et de p66Shc (iso-
[11]. linverse, une relation ngative a t montre entre forme de 66 kDa des protines Shc ( Src homology 2/
adiposit et capacit anti-oxydante [12]. Des niveaux abais- collagen-related ) substrats du rcepteur de linsuline), tous
ss de systmes antioxydants ont galement t rapports les deux sensibles au stress oxydant et impliqus dans les
dans la littrature, quil sagisse de la vitamine E et du - maladies cardiovasculaires et lobsit [26,27]. Comme
carotne [13], de la vitamine A [14], du glutathion [15], ou nous le verrons plus loin, un stress oxydant entrane une
des enzymes SOD et GSH-Px [16]. Ce sont les sujets obses drgulation des cytokines pro-inflammatoires telles que le
prsentant les plus fortes valeurs dindice de masse corpo- Tumor necrosis factor (TNF-), et un tat dinsulino-
relle (IMC) qui semblent montrer le plus fort niveau de stress rsistance, qui peut participer la pathogense des maladies
oxydant [7,16,17]. cardiovasculaires et du diabte associs lobsit [28]. Le
Rciproquement, chez des sujets obses, une perte de rle de la PKC dans la rgulation de la diffrenciation adi-
poids suite une modification du rgime alimentaire et une pocytaire a t montr par Fleming et al. [29], puis Bansode
activit physique accrue sest avre capable de diminuer et al. [30] mirent en vidence, dans un modle exprimental
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chez la souris, que la dficience en PKC induisait une acti-
vation de loxydation des acides gras et une diminution du
stockage des graisses dans le tissu adipeux, le muscle et le
foie. Ces souris dficientes en PKC taient rsistantes
lobsit induite par un rgime riche en graisses, et prsen-
taient une diminution de leur tissu adipeux blanc, ces carac-
tristiques saccompagnant de modifications au niveau de
lexpression des gnes du mtabolisme lipidique et des adi-
pokines circulantes [31]. Ceci pourrait ouvrir la voie de
nouvelles approches thrapeutiques via la modulation de
lexpression de PKC (Fig. 1). Ainsi, des antagonistes de
PKC sont en cours dessais cliniques afin de diminuer les
complications lies au diabte [32]. Par ailleurs, lactivation
de PKC suite aux conditions de stress oxydant dans la cel-
lule, induit la phosphorylation de p66Shc et stimule laccu-
mulation de cette protine au niveau mitochondrial [33]. Des
souris p66Shc-/- prsentent une diminution de leur masse
grasse, un accroissement de leur mtabolisme basal et de leur
sensibilit priphrique linsuline, et une rsistance lob- niveau de la membrane mitochondriale externe, protine
sit induite par un rgime riche en graisses [27].
Fig. 1 Relation entre obsit, stress oxydant et syndrome mtabo-
lique (daprs Furukawa et al, 2004 et De Marchi et al, 2013).
ERO : espces ractives de loxygne ; PAI-1 : inhibiteur de lacti-
vateur du plasminogne ; IL-6 : interleukine-6 ; TNF- : tumor
necrosis factor- ; MCP-1 : facteur chimiotactique des monocytes ;
PKC : protine kinase C
3
En outre, des donnes rcentes attribuent galement aux
ERO un rle dans le contrle du poids par le systme ner-
veux central [34] ; plus spcifiquement, elles pourraient
agir au niveau de lhypothalamus, zone o sont localiss de
nombreux neurones permettant le contrle de la satit ou
de la faim. Ces nouvelles donnes permettraient de mieux
comprendre la difficult de perte de poids avec lge ainsi
que la longvit induite par la restriction calorique.
Paralllement, lobsit peut induire un tat de stress oxy-
dant au niveau adipocytaire [35]. Parmi les mcanismes
envisageables, lactivit mitochondriale pourrait tre un fac-
teur cl dans le lien entre obsit et stress oxydant. Comme
nous lavons vu, la mitochondrie est en effet une source per-
manente dERO [36], mais cette production mitochondriale
dERO peut tre augmente dans le tissu adipeux par un
rgime riche en graisses, que ce soit chez lanimal ou chez
lhomme [28]. Il a rcemment t montr dans un modle
murin que la surexpression dune protine prsente au
nomme mitoNEET, augmente le stockage lipidique et la
masse de tissu adipeux, conduisant chez ces souris une
obsit massive mais avec conservation de linsulino-
sensibilit [37]. En inhibant le transport du fer dans la
matrice mitochondriale, mitoNEET diminue galement la
-oxydation et conduit une moindre production dERO et
une augmentation de la production dadiponectine. Inver-
sement, la diminution dexpression de mitoNEET pourrait
augmenter la capacit respiratoire mitochondriale, condui-
sant une plus faible prise de poids, mais provoquerait un
stress oxydant accru et une insulino-rsistance, ce qui serait
au final dommageable. Laction sur lactivit mitochondriale
est par consquent un point trs sensible, risquant daffecter
de faon dltre le mtabolisme glucido-lipidique.
Stress oxydant accru dans lobsit :
un facteur favorisant lapparition
dun syndrome mtabolique
Lobsit joue un rle dterminant dans lapparition dun syn-
drome mtabolique [38], en particulier via la drgulation de
la production dadipokines. La production dERO par le tissu
adipeux peut se faire par activation de la NADPH oxydase,
enzyme qui catalyse la production de radical superoxyde
partir du dioxygne, et qui intervient dans la signalisation
redox implique dans lhypertension, lathrosclrose, lacti-
vation endothliale, langiogense, le dysfonctionnement
endothlial [39]. Ceci pourrait perturber la production dadi-
pokines telles que ladiponectine, mais aussi de linhibiteur
de lactivateur du plasminogne (PAI-1), linterleukine-6
(IL-6), le facteur chimiotactique des monocytes (MCP-1),
conduisant une situation favorable au dveloppement dun
syndrome mtabolique, avec hyperglycmie, dyslipidmie
4 Obsit
et hypertension [40]. En effet, une production accrue de
PAI-1 et de TNF- par le tissu adipeux chez le sujet obse
conduit un tat prothrombogne et dinsulino-rsistance
[41-43], et une diminution de la production dadiponectine
est galement un facteur favorisant linsulino-rsistance et
lathrogense, en raison des proprits sensibilisatrices
linsuline et antiathrognes de ladiponectine [44,45].
Par ailleurs, il est bien connu que le stress oxydant joue un
rle majeur dans le diabte [46], que ce soit via la diminution
de la scrtion dinsuline par les cellules beta pancratiques
[47] ou par la diminution de la capture du glucose au niveau
du muscle et du tissu adipeux [48]. De mme, lhypertension
et lathrosclrose sont galement sous-tendues par un tat
de stress oxydant [49,50]. Lhypothse porte par les travaux
de Furukawa et al. [40] chez des souris obses est que lob-
sit par elle-mme induirait un tat de stress oxydant au
niveau des adipocytes, ayant pour consquence une drgu-
lation de la production des adipokines, conduisant un tat
de syndrome mtabolique (Fig. 1). En effet, selon ces tra-
vaux, le tissu adipeux serait la source principale dERO, se
traduisant par un stress oxydant au niveau plasmatique. Ce
stress oxydant pourrait induire linsulino-rsistance dans le
muscle squelettique et le tissu adipeux, diminuer la scrtion
dinsuline par les cellules beta pancratiques et participer la
pathogense de lathrosclrose et de lhypertension. Selon
ces auteurs, la NADPH oxydase prsente dans les adipocytes
(isoforme NOX4) serait responsable de la production accrue
de peroxyde dhydrogne, suite lactivation de lenzyme
par les concentrations leves dacides gras libres [51].
Inversement, des niveaux levs dERO dans le tissu adi-
peux induisent une surexpression du mRNA de la NADPH
oxydase, crant ainsi un cercle vicieux entretenant ltat de
stress oxydant dans le tissu adipeux et le sang circulant. Le
traitement de souris obses par lapocynine, inhibiteur de la
NADPH oxydase, a permis de rduire lhyperinsulinmie,
lhyperglycmie, lhypertriglycridmie ainsi que la sta-
tose hpatique ; de plus, il a entran une augmentation de
lexpression de ladiponectine et une diminution de celle du
TNF- dans le tissu adipeux de ces souris, dmontrant ainsi
que linhibition de la NADPH oxydase pourrait permettre de
lutter contre le dveloppement du syndrome mtabolique
associ lobsit [40]. Ces observations pourraient donc
avoir des rpercussions en termes de stratgies thrapeu-
tiques complmentaires, en agissant sur le niveau de stress
oxydant.
En outre, des conditions de stress oxydant et dhypergly-
cmie favorisent la formation de produits de glycation avan-
ce (AGE, advanced glycation endproducts ) rsultant de
la raction non enzymatique entre sucres rducteurs et rsi-
dus amins terminaux, associe des processus doxydation ;
ces AGE se lient des rcepteurs cellulaires (RAGE), cette
liaison tant susceptible dentretenir ltat de stress oxydant
[52]. Un dficit de rcepteurs solubles sRAGE (rcepteurs
permettant de diminuer la fixation des AGE aux rcepteurs
RAGE cellulaires) a t voqu au cours de lobsit, associ
une diminution de ladiponectine et un stress oxydant
accru [53].
Lassociation entre tat dobsit et stress oxydant peut
avoir son importance quant aux mesures de prvention et
de stratgies thrapeutiques, notamment lgard des patho-
logies cardiovasculaires dans cette population. En effet, nous
avons vu que lobsit tait associe un tat inflamma-
toire, en particulier via lexpression de cytokines pro-
inflammatoires telles que lIL-6 et le TNF- dans le tissu
adipeux [54,55]. Or, tat dinflammation et stress oxydant
sont intimement lis, ainsi que le montre llvation cons-
tante de marqueurs de stress oxydant au cours de pathologies
inflammatoires [56,57]. Une perte de poids, mme modre,
permet dabaisser les concentrations circulantes dIL-6, de
TNF- et de protine C-ractive (CRP) chez des sujets ob-
ses [58], ce dernier marqueur dinflammation ayant une
importance toute particulire dans le domaine du risque car-
diovasculaire [59]. Si lon se base sur le fait quobsit et
stress oxydant sont lis, une stratgie thrapeutique anti-
oxydante pourrait tre considre comme bnfique, en par-
ticulier vis--vis du risque cardiovasculaire chez les sujets
obses [60]. Mme si quelques essais ont t mens, par
exemple par administration dastaxanthine, pigment capable
daugmenter les dfenses anti-oxydantes chez des sujets
obses [61], des tudes grande chelle contre placebo
seraient ncessaires afin de pouvoir apporter des preuves
sur le bien-fond dune telle approche thrapeutique.
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