You are on page 1of 4

Reye's syndrome is defined by the Centers for Disease Control and Prevention as an acute,

noninflammatory encephalopathy with altered levels of consciousness and liver dysfunction. y

The liver disease must include either fatty metamorphosis of the liver or at least a threefold
increase in alanine aminotransferase, aspartate aminotransferase, or serum ammonia.

Pathogenesis and Pathophysiology. A growing body of evidence suggests that Reye's syndrome
may be a multiorgan disease due to diffuse mitochondrial injury of unknown origin.y , y
Mitochondria in hepatocytes, brain capillary endothelial cells, neurons, cardiac and skeletal
muscle fibers, and pancreatic cells show histological damage. Liver mitochondrial enzyme
activity is low. y In one study, several depressed electron transport enzymes and lowered
ATP/adenosine diphosphate (ADP) ratios were documented.y Epidemiological studies strongly
associate three virus infections (influenza B, influenza A, and varicella-zoster (see Chapte.r..4.1 )
with Reye's syndrome, although the mechanism of their involvement with the pathogenesis of
the condition is unclear. There is no evidence of full viral replication in the two primary organs
of damage: liver and brain. It has been suggested that viral proteins are toxic, that the infection
causes release of toxins, or that the viral infection plus endogenous or exogenous cofactors, such
as salicylates, aflatoxins, insecticides, or certain oils, combine to damage liver and brain.

Epidemiology and Risk Factors. Reye's syndrome occurs worldwide. In the United States, from
1982 to 1985, the incidence was approximately 0.3 in 100,000 persons, and the rate has been
relatively stable since then. y There is no solid evidence to establish a genetic basis for Reye's
syndrome, and only a few cases occur within families.y There may be two epidemiological
patterns: (1) an epidemic form, not noted since the 1980s, that occurred mainly in winter and
early spring, clustering in time and geographical region, and associated with outbreaks of
influenza B and A, and (2) endemic Reye's syndrome with sporadic occurrence and associated
with other viral infections, specifically varicella. Most Reye's syndrome cases associated with
varicella occur in children between 5 and 9, whereas influenza type B-associated disease
occurred in children aged 10 to 14. Salicylate usage has been associated with Reye's syndrome
and the reduction in cases seen in the past years has been specifically linked to reduced salicylate
ingestion in children. W]

Clinical Features and Associated Disorders. The clinical manifestations can be divided into a
prodromal phase and the syndrome itself. During the prodrome, there is an upper respiratory tract
infection in 60 to 80 percent of cases, and most documented cases have demonstrated influenza
B, A, or varicella-zoster virus. During stage I of Reye's syndrome, vomiting is the primary
feature. It is not known whether this effect is due to brain stem dysfunction or a systemic cause,
but it is usually abrupt in onset and unremitting. The child becomes irritable and gradually
lethargic. Most patients recover from this stage and never develop severe agitation and coma.
With stage 2, restlessness and disorientation predominate, along with signs of dysautonomia,
tachycardia, sweating, and dilated pupils. Seizures may develop, but status epilepticus is rare.
With stage 3, coma ensues, with papilledema developing over 2 to 3 days but without lateralizing
signs of focal neurological damage. Seizures develop in approximately half of these patients. In
stage 4, there is cerebrate posturing and respiratory dysfunction. The coma of stage 5 is
associated with flaccid tone and no response to painful stimuli. Brain stem reflexes, like cold
caloric testing (see Chapter!, ) are minimal or absent.
Evaluation and Differential Diagnosis. Laboratory studies during the prodromal phase are not
diagnostic. Once vomiting develops, alanine aminotransferase and aspartate aminotransferase
levels are often very high, often 20 to 30 times normal, but ammonia levels are in the normal
range. As coma develops, ammonia levels increase threefold or more over the normal range.
Other abnormalities of laboratory tests occur with increases in lactic acid and organic acids,
suggesting a blend of respiratory alkalosis and metabolic acidosis, sometimes with
hypoglycemia, especially in children younger than 3 years of age. Prolonged prothrombin times
develop, but hemorrhaging is rare. The EEG is abnormal with diffuse slowing, and sometimes,
burst suppression activity (see Chapter..24 ), but there is no specific pattern of diagnostic value.
Liver biopsy shows highly characteristic fatty metamorphosis without inflammation.
Neuroimaging with CT or MRI shows a normal brain or diffuse cerebral edema with ventricular
compression. Diseases that should be excluded in the diagnosis are encephalitis and meningitis,
UCDs, BCAA disorders, and other enzyme deficiency states, including propionicacidemia,
glutaricaciduria, and disorders of ketogenesis. Finally, inadvertent intoxication with insecticides,
salicylates, methyl bromide, margosa oil, and lead can give a combined picture of
encephalopathy and hepatic damage in a young child.

Treatment and Prognosis. There is no specific therapy, and management is aimed at monitoring
vital functions, correcting liver abnormalities, and controlling increased intracranial pressure
until the disease runs its natural course. Hospitalization in an intensive care unit is recommended,
because mental status and respiratory function can change abruptly. Salicylates must not be used,
and serum glucose levels must be monitored. Vitamin K is often administered, and
anticonvulsants are used to treat clinical seizures and sometimes subclinical epileptic activity that
is evident on the EEG. Treatment of the hyperammonemia is particularly problematic because
dialysis and exchange transfusions do not markedly reduce ammonia levels or improve outcome.
Increased intracranial pressure is a major danger, and some centers use monitoring technology

(see C,h.,apter...26 ) to provide a constant assessment of shifts in pressure gradients. The goal is
usually to keep intracranial pressure below 20 mm Hg with a mean cerebral perfusion pressure
(mean blood pressure minus mean intracranial pressure) maintained at 60 to 90 mm Hg.

Overall, mortality currently is 30 to 35 percent. Predictors of poor outcome appear to be young

age, especially infants younger than 2 years old; high clinical stage at the time of hospital
admission; rapid progression from vomiting to coma; maximal clinical stage; high creatine
kinase levels; and ammonia levels above 300 pg/dl at the time of hospital admission. In those
surviving, hepatic recovery is full but nervous system residua are many. Behavioral problems
include attention difficulties, retardation, and aggressive impulsivity. Neurological problems
include hemiparesis and quadriparesis, dysarthria, cortical blindness, and seizures. Even among
children believed to have full recovery, 34 percent had measurable deficits in school
achievement, visuomotor integration, sequencing, and problem solving.
Reye's syndrome didefinisikan oleh Centers for Disease Control and Prevention sebagai
ensefalopati noninflammatory akut dengan tingkat kesadaran dan disfungsi hati yang berubah.
Penyakit hati harus mencakup metamorfosis lemak hati atau setidaknya peningkatan tiga kali
lipat dalam aminotransferase alanin, aminotransferase aspartat, atau amonia serum.

Patogenesis dan Patofisiologi. Bukti yang berkembang menunjukkan bahwa sindrom Reye
mungkin merupakan penyakit multiorgan karena adanya cedera mitokondria yang menyebar
karena asal tidak diketahui. Mitokondria di hepatosit, sel endotel kapiler otak, neuron, serat otot
jantung dan skelet, dan sel pankreas menunjukkan kerusakan histologis. Aktivitas enzim
mitokondria hati rendah. Dalam sebuah penelitian, beberapa enzim transpor elektron tertekan
dan menurunkan rasio ATP / adenosine difosfat (ADP) didokumentasikan. Studi Epidemiologi
sangat mengasosiasikan tiga infeksi virus (influenza B, influenza A, dan varicella-zoster (lihat
Bab 4.4.1 ) Dengan sindrom Reye, walaupun mekanisme keterlibatan mereka dengan
patogenesis kondisinya tidak jelas. Tidak ada bukti replikasi virus penuh pada dua organ utama
kerusakan: hati dan otak. Telah disarankan bahwa protein virus bersifat toksik, Bahwa infeksi
menyebabkan pelepasan toksin, atau infeksi virus ditambah kofaktor endogen atau eksogen,
seperti salisilat, aflatoksin, insektisida, atau minyak tertentu, bergabung untuk merusak hati dan

Epidemiologi dan Faktor Resiko. Sindroma Reye terjadi di seluruh dunia. Di Amerika Serikat,
dari tahun 1982 sampai 1985, kejadiannya kira-kira 0,3 dalam 100.000 orang, dan tingkatnya
relatif stabil sejak saat itu. Tidak ada bukti kuat untuk membuat basis genetik sindrom Reye, dan
hanya sedikit kasus terjadi di dalam keluarga. Ada beberapa pola epidemiologi: (1) bentuk
epidemi, yang tidak dicatat sejak tahun 1980an, yang terjadi terutama di musim dingin Dan awal
musim semi, berkelompok dalam waktu dan wilayah geografis, dan terkait dengan wabah
influenza B dan A, dan (2) sindrom Reye endemik dengan kejadian sporadis dan terkait dengan
infeksi virus lainnya, khususnya varicella. Sebagian besar kasus sindrom Reye terkait dengan
varicella terjadi pada anak-anak di antara 5 dan 9, sedangkan penyakit terkait tipe influenza tipe
B terjadi pada anak-anak berusia 10 sampai 14. Penggunaan salisilat telah dikaitkan dengan
sindrom Reye dan pengurangan kasus yang terlihat pada tahun-tahun sebelumnya Khususnya
terkait dengan konsumsi salisilat yang berkurang pada anak-anak. W]

Fitur Klinis dan Gangguan Terkait. Manifestasi klinis dapat dibagi menjadi fase prodromal dan
sindrom itu sendiri. Selama prodrom, ada infeksi saluran pernafasan bagian atas pada 60 sampai
80 persen kasus, dan kasus yang paling banyak didokumentasikan telah menunjukkan virus
influenza B, A, atau varicella-zoster. Selama tahap I dari sindrom Reye, muntah adalah ciri
utama. Tidak diketahui apakah efek ini disebabkan oleh disfungsi batang otak atau penyebab
sistemik, namun biasanya tiba-tiba onset dan tak henti-hentinya. Anak menjadi mudah
tersinggung dan lambat laun lesu. Sebagian besar pasien pulih dari tahap ini dan tidak pernah
mengalami agitasi dan koma parah. Dengan tahap 2, kegelisahan dan disorientasi mendominasi,
bersamaan dengan tanda-tanda disautonomia, takikardia, berkeringat, dan pupil yang melebar.
Kejang bisa terjadi, namun status epileptikus jarang terjadi. Dengan stadium 3, koma terjadi
kemudian, dengan papilledema berkembang selama 2 sampai 3 hari namun tanpa tanda lateral
kerusakan neurologis fokal. Kejang berkembang pada sekitar setengah dari pasien ini. Pada
stadium 4, ada postur otak dan disfungsi pernafasan. Koma pada tahap 5 dikaitkan dengan nada
lembek dan tidak ada respons terhadap rangsangan yang menyakitkan. Refleks batang otak,
seperti pengujian kalori dingin (lihat Bab !,) minimal atau tidak ada.

Evaluasi dan Diagnosis Diferensial. Studi laboratorium selama fase prodromal tidak diagnostik.
Setelah muntah berkembang, kadar aminotransferase alanin aminotransferase dan aspartat
seringkali sangat tinggi, seringkali 20 sampai 30 kali normal, namun tingkat amonia berada
dalam kisaran normal. Saat koma berkembang, tingkat amonia meningkat tiga kali lipat atau
lebih dalam rentang normal. Kelainan lain dari tes laboratorium terjadi dengan peningkatan asam
laktat dan asam organik, menunjukkan adanya campuran alkalosis respiratorik dan asidosis
metabolik, kadang-kadang dengan hipoglikemia, terutama pada anak-anak di bawah usia 3 tahun.
Waktu protrombin yang lama berkembang, tapi pendarahan jarang terjadi. EEG abnormal
dengan memperlambat penyebaran, dan kadang-kadang, aktivitas penekanan meledak (lihat
Bab.24), namun tidak ada pola spesifik nilai diagnostik. Biopsi hati menunjukkan metamorfosis
lemak yang sangat khas tanpa pembengkakan. Neuroimaging dengan CT atau MRI menunjukkan
otak normal atau edema serebral difus dengan kompresi ventrikel. Penyakit yang harus
dikecualikan dalam diagnosis adalah ensefalitis dan meningitis, UCD, kelainan BCAA, dan
defisiensi enzim lainnya, termasuk propionicacidemia, glutaricaciduria, dan gangguan
ketogenesis. Akhirnya, keracunan yang tidak disengaja dengan insektisida, salisilat, metil
bromida, minyak margosa, dan timbal bisa memberi gambaran gabungan ensefalopati dan
kerusakan hati pada anak kecil.

Pengobatan dan Prognosis. Tidak ada terapi khusus, dan manajemen ditujukan untuk memantau
fungsi vital, memperbaiki kelainan hati, dan mengendalikan tekanan intrakranial yang meningkat
sampai penyakit ini berjalan dengan sendirinya. Rawat inap di unit perawatan intensif
dianjurkan, karena status mental dan fungsi pernafasan bisa berubah secara tiba-tiba. Salisilat
tidak boleh digunakan, dan kadar glukosa serum harus dipantau. Vitamin K sering diberikan, dan
antikonvulsan digunakan untuk mengobati kejang klinis dan terkadang aktivitas epilepsi
subklinis yang terlihat pada EEG. Pengobatan hiperamonemia sangat bermasalah karena
transfusi dialisis dan transfusi tidak secara nyata mengurangi tingkat amonia atau memperbaiki
hasil. Tekanan intrakranial yang meningkat merupakan bahaya besar, dan beberapa pusat
menggunakan teknologi pemantauan

(Lihat C, h., Apter ... 26) untuk memberikan penilaian konstan terhadap pergeseran gradien
tekanan. Tujuannya biasanya untuk menjaga tekanan intrakranial di bawah 20 mmHg dengan
tekanan perfusi serebral rata-rata (tekanan darah rata-rata dikurangi tekanan intrakranial rata-
rata) dipertahankan pada 60 sampai 90 mmHg.

Secara keseluruhan, angka kematian saat ini adalah 30 sampai 35 persen. Prediktor hasil buruk
tampaknya berusia muda, terutama bayi yang berusia kurang dari 2 tahun; Stadium klinis tinggi
pada saat masuk rumah sakit; Perkembangan cepat dari muntah sampai koma; Tahap klinis
maksimal; Kadar kinase kreatin tinggi; Dan kadar amonia di atas 300 pg / dl pada saat masuk
rumah sakit. Pada pemulihan yang selamat dan hati-hati itu penuh namun sistem saraf residua
banyak. Masalah perilaku meliputi kesulitan perhatian, keterbelakangan, dan impulsif agresif.
Masalah neurologis meliputi hemiparesis dan quadriparesis, disartria, kortikal kebutaan, dan
kejang. Bahkan di kalangan anak-anak yang diyakini memiliki pemulihan penuh, 34 persen
memiliki defisit yang dapat diukur dalam pencapaian sekolah, integrasi visuomotor, sekuensing,
dan pemecahan masalah.