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PREMIERE PARTIE : DE LA DISSIMULATION AU DENI DU
CARACTERE ANOREXIGENE DU BENFLUOREX ET DE
SON APPARTENANCE AUX FENFLURAMINES:

Alors que les recherches de la firme SERVIER établissaient surtout les propriétés
anorexigènes et amaigrissantes du benfluorex, celle-ci faisait le choix de positionner le
MEDIATOR sur le marché non comme un médicament « coupe-faim » mais sur le terrain du
métabolisme des lipides et des glucides. A la suite de cette décision stratégique, à laquelle le
groupe SERVIER se tiendra strictement, la firme développait un véritable discours officiel sur
son médicament et luttait tant en interne qu'en externe contre tout ce qui pouvait le contredire.

1) LES TRAVAUX DE RECHERCHE SUR LE BENFLUOREX:

Les travaux de recherche concernant le benfluorex effectués pour le compte du groupe
SERVIER, aussi bien par ses propres chercheurs que par des scientifiques extérieurs,
mettaient clairement en évidence l'effet anorexigène de la molécule, non seulement sur
l'animal mais également sur l'être humain.

Les enquêteurs identifiaient les chercheurs appartenant au groupe SERVIER ayant découvert
le benfluorex (D 623/1). Il s'agissait de Laszlo BEREGI (décédé en 1989), Jean-Claude LE
DOUAREC (décédé en 2002), Pierre HUGON (décédé en 2007), Michel LAUBIE et Charles
MALEN. Depuis 1960, le chimiste BEREGI et le pharmacien LE DOUAREC travaillaient sur
un programme de dérivés de l'amphétamine (D 285/6). La thèse de pharmacie de LE
DOUAREC, qu'il soutenait le 1 e juillet 1963 et dédiait notamment aux docteurs Jacques et à
son épouse Janine SERVIER, intitulée « La prise de nourriture. Étude physiologique, action
pharmacologique des médicaments », était consacrée à l'anorexie et aux médicaments
anorexigènes (annexe 1-6 du rapport de l'IGAS dans D 226).

Pendant toute cette période de recherche, la molécule n'était pas désignée sous son nom,
« benfluorex », qui lui sera attribué ultérieurement, mais sous différents codes: S992, JP992
et SE780.

Concernant les travaux de recherches en général du laboratoire SERVIER à ses débuts,
Jacques SERVIER précisait qu'il avait toujours été associé au programme de recherches et
qu'on lui rendait compte à la fin (D 1134/4).

A) UN EFFET ANOREXIGENE CERTAIN CHEZ L'ANIMAL ET CHEZ L'HUMAIN:

Si plusieurs études, ayant fait l'objet de publications scientifiques, mentionnées dans le
rapport de l'IGAS (D 259 ; annexes en D 226), mettaient en lumière l'effet anorexigène du
benfluorex chez l'animal, des documents découverts lors de perquisitions au sein du groupe
SERVIER l'établissaient également pour l'être humain.

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a) Les études publiées:

* Les actes du symposium de Milan en 1969:
:r: LLSf5
Financé au moins partiellement par les laboratoires SERVIER, un congrès pharmacologique
de portée internationale consacré aux amphétamines et aux molécules en étant dérivées se
déroulait à Milan en 1969 sous l'égide du « Mario NEGRI Institute for pharmacological
research », dirigé par le professeur Silvio GARATTINI (D 259/28, /29 et /31 étude en D 268
et en annexe 1-14 du rapport de l'IGAS).
Les actes de ce symposium faisaient l'objet d'une publication en 1970 dans laquelle figurait
une étude signée par BEREGI, HUGON, LE DOUAREC, LAUBIE et DUHAULT, qui constituait
un résumé de tous les travaux de BEREGI et LE DOUAREC étalés sur une dizaine d'années
(D 285/7). Les auteurs s'étaient intéressés au total à 280 molécules dérivées de
l'amphétamine et y présentaient leurs résultats, notamment sous forme de tableau, pour 130
d'entre elles (numérotées de 1 à 130 et testées sur les animaux) au regard de leurs propriétés
pharmacologiques, dont les effets anorexigène et analgésique. Les auteurs exprimaient leur
conviction que les dérivés trifluorés de l'amphétamine représentaient une classe
pharmacologique en soi, distincte de l'amphétamine et des autres dérivés de l'amphétamine.
La molécule S992 (n° 70 dans le tableau) était plus particulièrement présentée du fait de son
fort pouvoir anorexigène et de la faiblesse apparente de ses effets secondaires.

Entendu parles magistrats instructeurs le 1 e juin 2011, M. LAUBIE (D 285), pharmacien chez
SERVIER de 1963 jusqu'à sa retraite en 1994 (recherche en matière cardio-vasculaire),
précisait n'avoir fourni pour l'étude [dont il était néanmoins l'un des signataires] que des
résultats partiels concernant uniquement la pression artérielle sur le rat et le chien (/7). lI
confirmait que l'étude s'inscrivait dans le cadre de la problématique des médicaments
destinés à lutter contre l'obésité et des coupes-faim (/8). Le benfluorex s'avérait extrêmement
peu toxique par voie orale. Il confirmait que la molécule apparaissant en n° 5 dans le tableau
correspondait à la norfenfluramine sans savoir pourquoi elle n'était pas désignée par son
nom, contrairement à la fenfluramine qui portait le n° 16.

Lors de son audition par les juges d'instruction le 6juillet 2011, M. DUHAULT (D 313), docteur
en pharmacie, salarié chez SERVIER de 1961 jusqu'à sa retraite en 2000 en tant que
directeur du laboratoire de recherches « diabète et obésité », précisait que la politique de
recherche des laboratoires SERVIER était définie par M. SERVIER lui-même (/3). Il rappelait
que l'amphétamine était un « sujet hyper-brûlant » dans les années 1960, la maison
SERVIER étant leader dans le domaine avec la fenfluramine (commercialisée à partir de 1963
sous le nom de PONDERAL), qui constituait une révolution (/4).
Concernant l'étude de 1970 qu'il cosignait, le plus gros du travail était réalisé par LE
DOUAREC. li confirmait qu'elle s'inscrivait dans le domaine de l'anti-obésité et des
mécanismes des coupes-faim, qu'elle comparait 130 molécules selon leur activité
anorexigène et leur toxicité et que la molécule beta-phenylisopropylamine [à savoir
l'amphétamine] avait servi de base à tous les composés dérivés étudiés.
Alors qu'il indiquait ne pas penser au jour de son audition que le benfluorex était un
anorexigène puissant, il admettait que deux de ses métabolites, apparaissant dans l'étude
sous les n° 62 (S422) et n° 95 (S1475), avait une activité anorexigène proche de la
fenfluramine concernant le S422 (/8 et /9). S'il reconnaissait que les études démontraient un
effet anorexigène chez les animaux, il affirmait ne rien savoir concernant l'homme, n'étant pas
clinicien. Quant à la molécule n" 5, qui correspondait bien à la norfenfluramine, le témoin
précisait qu'il s'agissait d'un « anorexigène très proche de l'amphétamine » (/7, /10).

M. Michel LONCHAMPT (D 904), biochimiste de formation, ayant intégré le groupe SERVIER
en octobre 1973 en tant que cadre de recherche puis chef de projet, travaillait sous les ordres
de M. DUHAULT du moment de son entrée dans l'entreprise jusqu'en 2000. Au cours des
années 1980, il participait à des études de suivi de la molécule benfluorex. A cette occasion et
en discutant avec M. DUHAULT, il apprenait que « la structure du benfluorex contenait le

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squelette de l'amphétamine », au même titre que la fenfluramine. A l'époque, il ne relevait pas
cette parenté du benfluorex avec les amphétamines, ces dernières étant autorisées (/2).

Questionné par les magistrats instructeurs sur la publication de 1970, M. GARATTINI (D
1291/5) précisait que cet article présentait une nouvelle classe de produits : la famille des
fenfluramines, caractérisée par la présence d'un groupe trifluorométhyl sur le noyau phényl et
ayant un nouveau mécanisme d'action sur l'obésité, préoccupation importante à l'époque.

Dans une étude financée par les laboratoires SERVIER et publiée en 1972, portant sur
l'absorption, le métabolisme et l'élimination du JP992 (benfluorex), A.H. BECKETT, E.V.B.
SHENOY et L.G. BROOKES faisaient référence à une étude publiée en 1970 (DUHAULT et
MALEN : annexe 1-10 du rapport de l'IGAS) en mentionnant que le JP992 était un
anorexigène puissant mais 10 fois moins toxique chez les animaux que la fenfluramine (D
274/1 ; annexe 1-19 du rapport de l'IGAS).

* Le séminaire de Nassau (Bahamas) en février 1971

Organisé du 22 au 26 février 1971, ce séminaire, financé par la filiale britannique des
laboratoires SERVIER, portait sur « La fenfluramine et l'obésité ». Plusieurs communications,
centrées sur les aspects métaboliques du benfluorex, évoquaient néanmoins son activité
anorexigène (D 259/32). Ainsi, le Dr G.L.S. PAWAN présentait dans deux communications ses
travaux concernant notamment les effets métaboliques du S992 (qualifié de dérivé de la
fenfluramine) sur la souris (D 271/9 et /10) et sur l'homme (D 271/11). Les résultats faisaient
état d'une diminution de la prise alimentaire chez la souris et d'une perte de poids de 3 à 4
kilos chez l'être humain pour une durée de traitement de 4 à 6 semaines.

Interrogé sur ces études, M. DUHAULT confirmait la teneur de la communication du Dr LE
DOUAREC sur « le rôle de la norfenfluramine dans l'activité de la fenfluramine» (D259/34 et
D277) dans laquelle le chercheur indiquait que la norfenfluramine était impliquée dans les
effets pharmacologiques de la fenfluramine et précisait que la norfenfluramine était le principal
métabolite actif de la fenfluramine aussi bien chez l'animal que chez l'homme. M. DUHAULT
précisait même que la norfenfluramine était plus toxique que la fenfluramine. Il ajoutait que
des essais cliniques avaient été réalisés avant qu'il n'arrive chez SERVIER sur l'homme
concernant la norfenfluramine, mais que les effets indésirables (nausées, vomissements,
diarrhées...) avaient conduit à stopper les essais et écarter le développement de cette
molécule. Il n'avait en revanche pas connaissance d'études cliniques chez l'homme qui
auraient été initiées puis stoppées en raison d'hypertension artérielle pulmonaire comme le
mentionnait le Dr LE DOUAREC dans la même intervention (0259/46 et D277). Il précisait
que la réduction de la prise alimentaire pour la souris était incontestablement liée au
traitement par benfluorex mais que pour l'homme l'étude ne précisait pas si la réduction de la
charge pondérale provenait d'une réduction de prise alimentaire (D 313/9).

* Les études de M. TAYLOR etA.J. GOUDIE publiées en 1974:

Dans une étude sur les effets du SE780 sur le rat, financée par la firme SERVIER et publiée
en 1974 dans la revue « Psychopharmacologia» (D 259/32 étude en D 272 et annexe 1-13
du rapport de l'IGAS), M. TAYLOR et A.J. GOUDIE concluaient que cette molécule, qualifiée
de dérivé de la fenfluramine, avait un effet anorexigène puissant et apparaissait moins toxique
que la fenfluramine. M. DUHAULT confirmait que c'était bien ce qu'avaient écrit les auteurs (D
313/10).
Par ailleurs, cet agent anorexiant possédait deux qualités supérieures à la fenfluramine : son
action se faisait sentir plus longtemps et il avait peu d'effets de stimulation du système
nerveux central. Ce pouvoir anorexigène était tel chez le rat que les chercheurs avaient dû
interrompre l'expérience au bout de 35 jours de traitement, tant les animaux étaient faibles et
avaient perdu du poids.

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::5 CL t ti ) 4 1
Dans une autre étude (D 278 ; annexe 1-9 du rapport de l'IGAS), financée par les laboratoires
SERVIER et publiée la même année, consacrée aux effets de plusieurs agents anorexigènes
(dont l'amphétamine, la fenfluramine, la norfenfluramine et le SE780), sur le système nerveux
central du rat, les deux chercheurs indiquaient que le SE780 semblait avoir une activité
anorexigène sur une durée plus longue que l'amphétamine et la fenfluramine (D 278/8).
M. DUHAULT confirmait que les auteurs avaient bien abouti à cette conclusion (D 313/10).
Interrogé sur cette étude, le représentant de la SAS « Laboratoires SERVIER » (D 2059/3)
précisait que ces deux auteurs académiques et indépendants exprimaient un point de vue
n'engageant qu'eux et non la société.

* Le symposium de Marbella (Espagne) en mars 1974:

L'Institut de recherche SERVIER organisait à Marbella du 11 au 16 mars 1974 un symposium
ayant pour thème « La fenfluramine et ses dérivés » dont les travaux faisaient l'objet d'une
publication en 1975 (D 259/32 ; publication en D 273, annexe 1-14 du rapport de l'IGAS).

Dans une présentation, S.M. MACRAE, du département recherche et développement des
laboratoires SERVIER en Grande-Bretagne, reprenait un tableau issu d'une étude de 1969
menée par MALEN et DUHAULT (D 273/12) montrant chez le rat une réduction de
consommation de nourriture identique entre l'amphétamine, la fenflurarnine et le benfluorex.

Entendu sur cet élément, M. DUHAULT (D 313/11) confirmait ce résultat tout en précisant que
les effets anorexigènes résultaient d'une prise unique aigie des produits, mesurée
uniquement dans les 24 heures afin d'évaluer l'effet comparatif avec le jeûne. Le témoin
ajoutait que de ses études il concluait que les courbes des prises alimentaires étaient très
proches entre les trois substances en cause.

Dans une autre communication (D 273/17), M. TAYLOR et A.J. GOIJDIE exposaient que,
comparativement à la norfenfluramine et à la fenfluramine, le berifluorex disposait des
propriétés anorexigènes les plus intéressantes. Entendu sur ce point, M. DUHAULT (D
313/11) indiquait que ce point de vue n'engageait que ses auteurs, tout en précisant que le
benfluorex avait un effet anorexigène certain mais également « autre chose» (/12), qui sera
exploité au maximum par la firme.

b) Les documents découverts en perquisition au sein du groupe SERVIER:

* Les fiches concernant les molécules synthétisées:

Lors des perquisitions intervenues à l'institut de recherche SERVIER (l[)RS) le 9 juin 2011 (D
726) et le 18 octobre 2012, les enquêteurs saisissaient différentes fiches relatives aux
molécules synthétisées par les laboratoires SERVIER (D 308) et un fichier informatique
intitulé SCRIBE contenant plus de 1100 fiches de molécules synthétisées (D 1750)
- la fiche relative au JP92 (ou S92), correspondant à la norfenfluramine, était datée du
5 août 1960 ; la rubrique « indications thérapeutiques probables)> n'était pas renseignée (D
1750/7) il convenait de préciser à ce stade des développements qu'ultérieurement cette
molécule changeait de codification pour être désignée par la firme comme la S585 ou JP585
(cf infra)
- la fiche concernant le JP422 (ou S422), correspondant à un métabolite du
benfluorex, portait la date du 7 février 1963 ; les indications thérapeutiques probables
mentionnées étaient « analgésique, anorexiant » (D 308/4)
- la fiche relative au JP992 (ou S992), c'est-à-dire le benfluorex, était datée du 31 mars
1966, avec pour indications thérapeutiques probables: « analgésique/anDrexiant » (D 308/2);
- la fiche concernant le JP1475 (ou S1475), correspondant à un métabolite du

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benfluorex, portait la date du 31 octobre 1967 ; la rubrique « indications thérapeutiques
probables » précisait « anorexiant ».

M. LONCHAMPT apportait des précisions sur le processus de synthèse et de codification des
molécules (D 90413). De ce qu'il en savait, le chimiste synthétisait une molécule originale, puis
l'envoyait à la division de physico-chimie analytique, chargée d'analyser la structure de la
substance pour en vérifier la conformité avec les éléments fournis par le chimiste
(composition exacte, impuretés éventuelles, poids moléculaire). A partir de ces vérifications,
cette division établissait « une feuille de S » correspondant à la fiche d'analyse et de
conformité du produit, qui était numérotée en fonction de son ordre d'arrivée. Ce numéro
correspondait au numéro interne de la molécule chez SERVIER. Ainsi, le benfluorex
correspondait à la 992è molécule synthétisée et portait le numéro 5992. Il confirmait que le
véritable numéro de la norfenfluramine était le S92 et que cette dernière avait donc été
découverte bien avant le benfluorex. Le terme « norfenfluramine » lui était attribué
ultérieurement et postérieurement à la découverte de la fenfluramine, elle-même antérieure à
celle du benfluorex.

Concernant les codes attribués aux molécules, le représentant de la SAS « Les Laboratoires
SERVIER » précisait que les premiers numéros de 1959 à 1968 étaient codés avec les lettres
JP, puis à partir de 1968 avec la lettre S. La similitude entre les codes attribués à la
norfenfluramine (JP92 et S92) et au benfluorex (JP992 et S992) était qualifiée de « plus pur
des hasards » (D 1339/15).

* L'étude pharmacologique et toxicologique préliminaire du Pr Henri SC-lMlTT:

Le 9 mai 1967, le Pr Henri SCHMITT, expert agréé par le Ministère de la santé publique et de
la population, signait au profit des laboratoires SERVIER une « étude pharmacologique et
toxicologique préliminaire» concernant le JP992, testé sur des souris, des rats et des chiens
(D 390/4 à /24 feuillets 27 à 50 du scellé n° 02/BEREGI). Dans ses conclusions, il retenait en
premier lieu que ce produit constituait « un anorexiant puissant », son action chez le chien et
le rat apparaissant « bien plus durable que celle de l'amphétamine ». Par ailleurs, sa toxicité
était qualifiée de faible.

* La note de DUHAULTdu 5juin 1967:

Dans une note rédigée par DUHAULT datée du 5 juin 1967 (scellé n°18/BEREGI page 524,
versée en D 1327/9), il était mentionné que les résultats pharmacologiques du JP992 indiquait
une faible toxicité, une activité équivalente à celle de la fenfluramine et un effet très prolongé.
En outre, « la tolérance clinique serait très bonne ». Était ajouté : « nous espérons que la
forme ester du JP992 a permis de dissocier certains effets secondaires de l'activité principale
qui doit s'exercer selon le même mode que la fenfluramine ».
Interrogé sur cette note, le représentant de la SAS « Laboratoires SERVIER » (D 1339/3)
admettait que les études animales concernant le JP992, en particulier chez les rongeurs,
faisaient état d'effets sur la prise alimentaire équivalents à ceux rapportés avec la
fenfluramine dans les mêmes conditions expérimentales.

* L'étude comparative de l'Institut Mario NEGRI de iuin 1968:

M. Silvio GARATTINI, né en 1928 et directeur de l'Institut de recherche de pharmacologie
Mario NEGRI, organisme indépendant de l'État et de l'industrie pharmaceutique basé à Milan,
était entendu par les magistrats instructeurs le 17 février 2012 (D 1291), notamment sur une
étude comparative entre l'amphétamine, la fenfluramine et le JP992 sur le rat réalisée par
l'institut et datée de juin 1968 (scellé n° 04/IDRS pages 85 à 92 versées en D 1278).

Il ne se souvenait plus de ce rapport en particulier mais déclarait en être très certainement
l'auteur. Il confirmait que l'étude concluait à un fort effet anorexigène des trois molécules avec
une accoutumance se développant très rapidement, ajoutant que cette perte d'efficacité dans

Réquisitoire définitif dossier MEDIATOR-1 0 3299025/8 172/597
la durée se retrouvait avec tous les anorexiants (/5). Dùj
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Entendu plus largement, il précisait être à la fois diplômé en chimie et en médecine, ainsi que
professeur de pharmacologie et de chimiothérapie. L'institut qu'il dirigeait avait été consultant
pour des recherches partiellement financées par les laboratoires SERV1ER
approximativement dans les années 1970 et au début des années 1980. L'institut n'était pas
intéressé par la molécule benfluorex, qu'il n'avait jamais considéré comme ayant un intérêt
scientifique, mais par la fenfluramine et ses métabolites, qui apportaient quelque chose de
très important : à la fois une baisse de l'appétit et très peu de stimulation contrairement à
l'amphétamine. La fenfluramine, contrairement à l'amphétamine, agissait sur la sérotonine (D
3).

Il évoquait à plusieurs reprises avec LE DOURAEC, qu'il considérait comme quelqu'un de très
intelligent et très honnête, les études portant sur les anorexigènes. Selon le témoin, il fallait
distinguer au sein des laboratoires SERV1ER d'un côté l'équipe de recherche
pharmacologique et de l'autre l'équipe clinique s'occupant de la commercialisation du produit.
Pour M. GARATTINI, l'équipe pharmacologique savait que le benfluorex n'était pas
intéressant car constituant un simple dérivé de la fenfluramine. Mais au niveau clinique, il était
présenté comme une entité chimique différente, adjuvant du traitement du diabète. Le témoin
avait dit à LE DOUAREC que cette molécule n'intéressait pas l'institut car il s'agissait d'une
simple pro-drogue d'une fenfluramine, à savoir un médicament ne faisant que reproduire les
effets de la fenfluramine. Le témoin ne se souvenait pas avoir été en opposition avec LE
DOUAREC dans l'interprétation des données pharmacologiques. il confirmait l'effet avant tout
anorexigène du benfluorex, constaté sur le rat, la souris et le chien, comme cela avait été le
cas avec la fenfluramine (/3 à /5).

* Les nombreux documents établissant le caractère anorexigène du benfluorex chez l'être
humain:

- Dans une note datée du 6 décembre 1968 consacrée à l'étude clinique en double
aveugle du 780SE, réalisée par le Dr ZARA sur 29 patients et consistant à comparer le
benfluorex (à une posologie quotidienne de 180 mg et non 450 mg) à un piacébo et au LINYL
(anorexiant dérivé directement de l'amphétamine), Brigitte RIVELINE (appartenant au service
de la recherche clinique au sein des laboratoires SERVIER, cf D 1400/3) mentionnait que les
deux premiers mois d'un traitement anorexiant étaient les plus rentables quel que soit le
produit utilisé (D 1329/2 extrait du scellé n° 29/BEREGI pages 1640 à 1651).

- Dans son rapport (scellé n° 29/BEREGI pages 1581 à 1629 versées en D 1330)
concernant l'expertise clinique relative au 780SE (avec prise quotidienne d'un seul comprimé
de 150 mg) réalisée entre fin 1967 et début 1968 sur 35 malades adressés à l'hôpital pour
une cure d'amaigrissement, le Pr PLAUCHU concluait de la manière suivante : « le 780S nous
paraît un adjuvant essentiel dans la cure d'amaigrissement, efficace avec une seule prise
matinale et diminuant l'appétit de manière très appréciable dans 71, 4 0 > des cas (plus de 50
% d'anorexie globale et persistante). La tolérance est excellente dans 94, 3 % des cas. Le
produit a été le plus souvent actif à une dose minime quel que soit le degré d'obésité, l'âge et
le sexe du malade. Grâce à cet anorexigène, nous avons pu réaliser des cures
d'amaigrissement avec 62, 5 % d'excellents résultats, les malades supportant admirablement
le régime» (D 1330/13). Dans le corps de l'étude, le Pr PLAUCHU évoquait, en termes
d'amaigrissement, ces excellents résultats, comparés à ceux obtenus avec d'autres
anorexigènes (/10). L'action sur l'appétit était qualifiée de très bonne avec dans 71, 4 % des
cas une anorexie presque parfaite (112).
Dans une note du 21 février 1969, B. RIVELINE reprenait les conclusions du Pr PLAUCHU
concernant cet « anorexigène » (/2 et /3).

- Un document intitulé « Compte rendu du voyage de Mme SERViER en Angleterre du
3 au 5 novembre 1970 » daté du 18 novembre 1970 et adressé à LE DOUAREC et
DUHAULT, évoquait deux expérimentations du S992 sur l'être humain (scellé n° 16/BEREG1

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pages 359 a 394, versées en D 1325).
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L'une était réalisée par un certain PRIME et consistait à étudier sur des malades obèses
insuffisants respiratoires l'action de la fenfluramine puis du 992. Le compte rendu précisait
que PRIME considérait que le S992 était « aussi actif que la fenfluramine tant sur le plan
perte de poids que sur le plan anorexie ». Un certain nombre de malades perdaient du poids
malgré l'absence de régime (D 1325/2).
L'autre expérimentation était menée par un certain MILLER sur 6 sujets. La diminution de la
prise de nourriture apparaissait « nette et durable », de moins 25 % en moyenne. L'action sur
le poids n'était pas toujours parfaitement liée à la diminution de la prise de nourriture (D
1325/19).

Un résumé daté de mai 1971 d'une étude clinique comparative entre le 780SE et
-

I'INSORAL [médicament antidiabétique retiré du marché français en 1978] réalisée par le
Professeur MIROUZE était également retrouvé (scellé n° 28/13EREGI pages 1469 à 1485,
versées en cote D 1364). Le protocole d'essais cliniques signé le 19 novembre 1969 entre le
Pr MIROUZE et « Les Laboratoires SERVIER » prévoyait spécifiquement l'appétit et le poids
parmi les effets à étudier (D 1364/14). L'étude était réalisée en double aveugle sur 27 sujets
obèses suivis en consultation (/1). L'appétit apparaissait nettement plus diminué sous 780SE
que sous INSORAL (/4). La conclusion mettait notamment en avant une action identique des
deux produits sur le poids et un effet anorexiant du 780SE significativement plus important
que celui de I'INSORAL (/6).

-Le Docteur HERSCHBERG semblait avoir réalisé deux études portant sur le 780SE
(scellé n° 36/BEREGI pages 2108 2127, versées en D 1331).
Un document intitulé « Etude 780SE Docteur HERSCHBERG » (D 1331/1 à /4), portant les
-

initiales de Brigitte RIVELINE et daté du 2 septembre 1971, faisait référence à une étude
portant sur 28 cas de personnes ayant un excédent pondéral important. Selon les conclusions
de cette étude, chez 27 des 28 obèses étudiés, il était observé une diminution nette de
l'appétit, un amaigrissement moyen de 3 kg par mois, persistant pendant la durée du
traitement, une réduction considérable des hyperlipidémies, une amélioration des chiffres
tensionnels, ces deux derniers effets résultant en grande partie de l'amaigrissement, ainsi
qu'une influence nettement favorable sur l'état neuro-psychique.
Une autre étude (D 1331/5 à /21), non datée, portait sur 67 malades ambulatoires de la
consultation d'endocrinologie du Dr HERSCHBERG à l'hôpital Saint-Antoine (Paris)
présentant une surcharge pondérale. Dans une partie consacrée à la nature du produit étudié,
le Or HERSCHBERG indiquait que les premiers essais cliniques réalisés par les Prs
PLAUCHU et APFELBAUM montraient que les résultats de l'expérimentation animale se
retrouvaient en clinique humaine il était en effet observé une diminution de la sensation de
faim, un amaigrissement et une action lipomobilisante mesurée par la teneur en acides gras
libres plasmatiques après absorption du produit. Dans le cadre de sa propre étude, le Dr
HERSCHBERG relevait que l'effet anorexiant était constamment observé chez ses patients
(/11). En conclusion, le 780SE donnait satisfaction comme « modérateur de l'appétit ».
Administré chez 64 malades, il entraînait « une réduction notable de l'appétit » se traduisant
par une chute de poids chez 60 d'entre eux. Le traitement était abandonné pour intolérance
digestive vraie ou alléguée dans 3 cas. L'action anorexigène s'accompagnait dans l'immense
majorité des cas d'une action légèrement sédative favorable à l'acceptation du régime.
L'action directe sur la lipolyse, qui semblait nette dans l'expérimentation animale et retrouvée
dans les premiers essais cliniques, ne se traduisait pas par des modifications significatives
des taux de lipides plasmatiques. Le 780SE pouvait être considéré comme « un anorexique
des plus satisfaisants » et méritait d'être retenu comme un « adjuvant précieux dans le
traitement de l'obésité ».

Dans un « Essai thérapeutique concernant le produit S780 » (scellé n° 29/BEREGI
-

pages 1631 à 1638, versées en D 1328) non daté réalisé sur 30 malades ayant un surplus
pondéral, le Professeur H.P. KLOTZ évoquait « un produit actif » en termes de perte de poids,
« observée chez 24 des 26 malades à résultats connus, 2 seulement n'ayant pas maigri ».

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D u$j tr
- Était également découverte une synthèse concernant le 780SE portant sur 40d
observations provenant des études (réalisées par GRANDMONTAGNE, GUYOTAT, DEUIL,
HATT, KLOTZ, PLAUCHU, HERSCHBERG, JAILLARD, ZARA, RIVIERE, APFELBAUM et
MIROUZE, pour certaines déjà mentionnées précédemment) retenues pour le dossier de visa
[devenu ultérieurement AMM], manifestement rédigée par Brigitte RIVELINE et datée du 28
août 1972 (scellé n° 15IBEREGI pages 250 à 266, versées en D 1324).
Dans la partie consacrée à la « perte de poids », il était précisé que celle-ci était observée
dans 84 % des cas (/2). L'action du 780SE sur le poids apparaissait distincte de celle
apportée par le régime. Sans régime, l'amaigrissement intervenait dans 76 % des cas, contre
90 % avec régime. La perte de poids sous 780SE était identique à celle obtenue sous
PONDERAL (fenfluramine) selon l'étude menée par RIVIERE sur 45 sujets obèses (/5 et /6).
Dans la partie relative à la « diminution de l'appétit », il était mentionné que la sensation de
faim était diminuée chez la plupart des sujets soumis à un régime restrictif. Par ailleurs, le
780SE apparaissait un peu moins anorexiant que le PONDERAL mais nettement plus
anorexiant que I'INSORAL.

- Le Professeur Jean VAGUE réalisait un « Essai clinique du 780SE dans le traitement
de l'obésité » à la Clinique Endocrinologique sur 31 adultes obèses, principalement
hospitalisés, dont le rapport était daté du ler mars 1973 (scellé n° 41/E3EREGI pages 2295 à
2305, versées en D 1333). Parmi les objectifs de l'étude, était mentionnée en premier lieu
l'éventuelle capacité thérapeutique du produit de « modérer l'appétit » (D 1333/4). En termes
d'efficacité sur le poids, la réduction pondérale était dans l'ensemble importante, en moyenne
de 9 kg par sujet en cure, sur une période allant de 21 jours à 12 mois, les chutes de poids
s'étalant entre 19 et 0, 5 kg (/7). Le Pr VAGUE estimait les résultats excellents à 60 %, en
insistant dans cette catégorie sur l'ampleur de la chute de poids obtenue sans difficulté
apparente (/9). lI concluait de la manière suivante : « il est utile de pouvoir ajouter un produit
actif à la gamme des modérateurs de l'appétit actuellement utilisés. Lactivité du 780SE est
très nette et se manifeste pour des doses de l'ordre de 350 mg/jour ... le produit permet un
meilleur contrôle de l'appétit et permet d'obtenir, grâce au régime, la baisse de poids que nous
estimons toujours souhaitable de 1 kg par semaine ... L'administration de cette thérapeutique
a permis dans 24 cas une chute pondérale notable avec une excellente tolérance nerveuse
L'introduction de ce produit nous paraît un progrès certain dans la thérapeutique de l'obésité à
cause de son efficacité et de son excellente tolérance ».

- Un document non daté intitulé « Etude du Professeur LAMC)TTE » portait sur 31
observations de sujets obèses à la surcharge pondérale très importante (scellé n° 41/BEREGI
pages 2286 à 2290, versées en D 1332). lI était fait état de résultats importants tant sur
l'appétit (très important dans 20 observations et diminué dans 18 cas) que sur le poids,
l'amaigrissement étant important surtout pendant le premier trimestre (D 1332/2). En
conclusion, l'administration de 450 à 600 mg de 780 pendant une durée moyenne de 6 mois à
de grands obèses avec répercussions de la surcharge pondérale plutôt mécaniques et
hémodynamiques que métaboliques donnait sa pleine satisfaction au régime très restrictif
associé, la baisse du poids et du taux des constituants lipidiques étant pratiquement acquise
dès le premier trimestre de traitement.

* Mme Brigitte RIVELINE, née en 1935, était entendue à deux reprises par les juges
d'instruction les 16 mai (D 1400) et 13 juin 2012 (D 1427). Malgré une formation médicale, elle
n'était pas titulaire du diplôme de médecin car elle n'avait jamais passé sa thèse de doctorat.
A partir de 1962, elle ne quittait plus les Laboratoires SERVIER jusqu'à sa retraite en 2003.
En 1967, elle intégrait le service de la recherche clinique où elle occupait le poste de chef
d'étude pour un produit, ce qui consistait, une fois que le pharmacologue avait mis en avant
des propriétés chez l'animal, à rechercher si elles se retrouvaient pour l'homme, à repérer
d'éventuelles autres propriétés et à s'assurer de la sécurité d'emploi (D 1400/3).
Il convenait de préciser qu'à la réception de sa convocation en qualité de témoin, Mme
RIVELINE contactait téléphoniquement à trois reprises le service juridique de SERVIER
MONDE les 7 et 9 mai 2012 (D 1398 et D 1627). Elle reconnaissait avoir passé ces coups de
téléphone car elle se sentait seule au moment de la réception de la convocation judiciaire et

Réquisitoire définitif dossier MEDIATOR-1 O 3299025/8 175/597
qu'elle avait déjà bénéficié d'un accompagnement lors de l'affaire de I'ISOMERIDE.
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Questionnée sur les études cliniques ou comptes rendus d'études cliniques établis entre 1968
et 1973 analysant et constatant le pouvoir anorexigène du benfluorex sur l'être humain
(PLAUCHU, ZARA, PRIME, MILLER, RIVIERE, HERSCHBERG, VAGUE et LAMOTTE), le
témoin déclarait ne pas se rappeler de ces études et être stupéfaite de leurs résultats. Dans
son souvenir, les effets pharmacologiques anorexiants n'avaient pas été confirmés en clinique
pour le benfluorex (D 1427/4).

* Le Professeur Philippe LECHAT, pharmacologue et cardiologue, professeur des universités,
praticien hospitalier et depuis juin 2007 détaché à I'AFSSAPS devenue ANSM en qualité de
directeur de l'évaluation, rédigeait à la demande des Inspecteurs de I'IGAS une note datée du
31 décembre 2010 sur « Les propriétés pharmacologiques du benflucrex » (annexe 1-37 du
rapport de I'IGAS, versée en D 563). A la page 10, il précisait que si l'effet anorexigène du
benfluorex était indiscutable, il se traduisait lors des traitements chroniques chez l'homme par
une réduction modeste du poids, comme c'était le cas d'une manière générale pour tous les
anorexigènes (perte de 1 ou 2 kg par rapport au placebo), en partie du fait d'un phénomène
de tachyphyllaxie, bien démontré avec l'amphétamine. Devant les juges d'instruction (D 566/6
et /7), il explicitait ce phénomène en précisant que l'effet pharmacologique du produit sur le
système nerveux central s'atténuait avec le temps. Ainsi, une perte de poids non significative
sous benfluorex par rapport à un placebo ne remettait pas en cause son caractère
anorexigène, les conséquences en termes de perte de poids pour les anorexigènes étant
généralement faibles car diminuant avec le temps.

c) Les brevets initiaux concernant le benfluorex:

« Les nouveaux dérivés trifluorométhylés du phényl-amino propane de formule générale I »
faisaient l'objet en France d'une demande de brevet d'invention n° 1.517.587 en tant que «
produits industriels nouveaux, utilisables comme produits de base dans l'industrie chimique et
pharmaceutique », le 5 avril 1967, le brevet étant délivré par arrêté du 5 février 1968 (D
669/89; cf D 1558). lI était fait référence sur la première page du document à une demande
de brevet déjà déposée en Grande-Bretagne le 15 avril 1966. Parmi les 34 exemples donnés
à titre non limitatif et illustrant l'invention, figurait le benfluorex sous sa formule chimique
développée en exemple 7 (D 669/91).
Les inventeurs étaient désignés comme étant BEREGI, HUGON et LE DOUAREC et la
demande était déposée au nom de la société française de recherche médicale « SCIENCE
UNION ET COMPAGNIE », faisant partie du groupe SERVIER.

Cette même invention faisait ensuite l'objet d'un brevet spécial de médicament n° 6564 M,
demandé le 3 juillet 1967 par la même société et délivré le 23 décembre 1968 (D 846). Les
trois mêmes inventeurs étaient mentionnés. Il y était notamment indiqué (/2) que les
nouveaux dérivés en cause et leurs sels physiologiquement compatibles possédaient des
propriétés pharmacologiques et thérapeutiques intéressantes. Ils pouvaient être employés en
particulier comme « médicaments anorexiant, analgésique, anticonvulsivant ou régulateur du
métabolisme des lipides ». Ces propriétés et la faible toxicité de ces nouveaux dérivés
permettaient leur utilisation notamment dans le traitement de l'obésité, de la douleur et de
l'épilepsie. La formule chimique développée du benfluorex figurait en exemple 7 (/3).

Selon les indications fournies par les Laboratoires SERVIER, le benfluorex était breveté, en
dehors de la France, dans 24 autres pays dans le monde (cf D 385/3).

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