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Trombocitopenias hereditarias o adquiridas

Congenital and acquired thrombocytopenias

Trombocitopenias hereditarias. Actualiza-
ción en mecanismos
involucrados y diagnóstico SIMPOSIO 3

Inherited thrombocytopenias.
Update on pathogenesis and diagnostic approach

Heller PG, Glembotsky AC

Hematología Investigación. Instituto de Investigaciones Médicas Alfredo Lanari.
HEMATOLOGÍA
UBA. CONICET Volumen 20 • Número Extraordinario
XII Congreso del Grupo CAHT: 116-121
paulaheller@hotmail.com Septiembre 2016

Palabras clave: Trombocitopenia, Keywords: Thrombocytopenia,
Genes, Genes,
Megacariocitopoyesis. Megakaryopoiesis.

Las trombocitopenias hereditarias (TH) comprenden mune (PTI), patología más frecuente y reconocida.
un grupo amplio y heterogéneo de entidades causa- El diagnóstico erróneo de PTI en pacientes con TH
das por mutaciones en reguladores clave del linaje puede traer aparejado el uso de tratamientos inefica-
megacariocítico, lo que induce una alteración en la ces y potencialmente perjudiciales, como los inmu-
biogénesis plaquetaria(1). La presentación clínica nosupresores e incluso la esplenectomía. En nuestra
varía desde aquellas patologías graves, que cursan experiencia, en la Sección Hematología Investiga-
con trombocitopenia marcada y se manifiestan poco ción del Instituto Lanari, 20 de 74 (27%) pacien-
tiempo después del nacimiento con sangrado seve- tes con diagnóstico confirmado de TH habían sido
ro, hasta el hallazgo incidental de trombocitopenia diagnosticados previamente como PTI y 18 de ellos
en un estudio de laboratorio de rutina en individuos habían recibido corticoides, danazol, gammaglobu-
asintomáticos en la edad adulta. Si bien las entida- lina o esplenectomía. La historia familiar de trom-
des incluidas dentro de las TH son poco frecuentes bocitopenia sugiere la etiología genética, siendo útil
o incluso, en algunos casos, extremadamente raras, para orientar la presunción de TH. Sin embargo, hay
consideradas en conjunto, las TH constituyen una casos de presentación de novo o de herencia auto-
causa no infrecuente de trombocitopenia, especial- sómica recesiva, en los que no hay otros familiares
mente en el niño, pero también en el adulto. Una afectados. En caso de herencia autosómica recesi-
de las principales dificultades en esta área consis- va, el antecedente de consanguineidad en los padres
te en diferenciar las TH de la trombocitopenia in- puede resultar orientador. Por lo expuesto, no es

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El tamaño plaquetario puede. aunque hay pato- va generación (NGS) ha significado un avance sus. orientar hacia el tipo de TH que presenta el la variabilidad clínica. no existe identificados. GP9 Monoalélico GPIBA Di George/Síndrome Velocardiofacial (VC) GPIBB Síndrome von Willebrand tipo plaquetario (PT-vWD) GPIBA Desorden relacionado a MYH9 (DR-MYH9) MYH9 Trombocitopenia relacionada a ACTN1 ACTN1 Desorden relacionado a la filamina (DR -FLNA) FLNA Trombocitopenia relacionada a ITGA2B/ITGB3 ITGA2B/ITGB3 Trombocitopenia asociada a sitosterolemia (STSL) ABCG5. Por otra parte. paciente. HEMATOLOGÍA • Volumen 20 Número Extraordinario del XII Congreso del Grupo CAHT: 116-121.SLFN14-FYB. la etiología molecular permanece desco- y en estos casos es especialmente difícil llegar al nocida en alrededor del 50% de los casos. logías que cursan con microplaquetas. GPIBB. a pesar de estos tamaño plaquetario y los genes causales. el diagnóstico de las TH requiere de metodologías muchas TH cursan con alteraciones en el tamaño de alta complejidad. ABCG8 Enfermedad relacionada a GATA1 (DR-GATA1) GATA1 Trombocitopenia Paris-Trousseau (TCPT) FLI-1 Síndrome de las plaquetas grises (SPG) Bialélico NBEAL2 Monoalélico GFI1B Síndrome relacionado a (TUBB1-RT) TUBB1 Tamaño normal Trombocitopenia amegacariocítica congénita (CAMT) MPL Trombocitopenia Ausencia de radio (TAR) RBM8A Trombocitopenia con sinostosis radio-ulnar (CITRUS) HOXA11. lo que diagnóstico de TH y diferenciarlas de la PTI. Las entidades más frecuentes El auge de las tecnologías de secuenciación de nue. un marcador clínico ni de laboratorio que permita Clasificación de las TH diferenciar fehacientemente TH de PTI. disponibles en pocos centros. lo que difi- Dado que el tamaño de las plaquetas es determinado culta el abordaje de estos pacientes.MECOM Trombocitopenia relacionada a ANKRD26 ANKRD26 Desorden plaquetario familiar con predisposición a leucemia RUNX1 Trombocitopenia por mutación de ETV6 ETV6 Microplaquetas Síndrome de Wiskott Aldrich WAS Trombocitopenia ligada al X WAS Otros genes causales de TH recientemente identificados son: SRC. identificándose nuevos ge. de hecho. Si bien refleja la existencia de otros genes afectados.XII CONGRESO DEL GRUPO CAHT infrecuente que no existan antecedentes familiares adelantos.TRPM7. Sin embargo. aún no ciertos datos pueden resultar orientativos. Es ahora evidente que. plaquetario y. conociéndose actualmente más de dades comprendidas en las TH clasificadas según el 30 genes causales(2). en gran medida durante la formación de las mismas. de esta comprendidas. son las macrotrombocitopenias. Tamaño plaquetario Trombocitopenias Hereditarias Gen afectado Macroplaquetas Síndrome de Bernard Soulier (SBS) Bialélico GPIBA. 2016 117 .DIAPH1. quetas es uno de los indicios que hace sospechar el Etiología molecular diagnóstico de TH. la presencia de macropla- lo que contribuye al problema. drome de Wiskott-Aldrich y otras TH que tienen ta- nes causales y ampliando el espectro de entidades maño normal. existe una amplia heteroge. como el sín- tancial en este campo. En la tabla se enumeran las distintas enti- neidad genética. además de forma.

en caso de observarse plaquetas grises. que pue. A continuación se detallan algunas de las manifes. Por este nia amegacariocítica congénita) motivo. Diagnóstico Manifestaciones asociadas a la trombocitopenia El abordaje diagnóstico convencional se basa en un Las TH pueden afectar exclusivamente las plaquetas algoritmo diagnóstico propuesto por el Grupo Italia- o. el pronóstico. ejemplos: • malformaciones esqueléticas en el síndrome de • Desorden plaquetario familiar asociado a LMA: trombocitopenia y ausencia de radio (TAR) y en defecto en gránulos densos y alteración en la ca. detectar y tratar precozmente las manifes. Jacobsen. si- Varios de los genes mutados en las TH. agre. si el gen afectado modula otros procesos. • inmunodeficiencia y eczema en el síndrome de Wiskott-Aldrich. 2016 . sindrómicas o no sindrómicas. ausencia o dismi. trombocitopenia. A continuación se enumeran algunos da al gen ANKRD26. cursar no de Estudio de las Plaquetas(3). dominantes caracterizados por trombocitopenia leve gación espontánea. que consta de diferentes etapas cas o malformaciones congénitas. a moderada. pálidas. pacidad de activación de la GPIIbIIIa. Sin embargo. la gen/es candidato/s dirigido a confirmar el diagnós- mutación de un mismo gen puede dar lugar a formas tico presuntivo. al gen MYH9). la medición del diámetro plaquetario presenta el paciente es fundamental para determinar medio (DPM) utilizando software específico. como por ejemplo el desarrollo de • volumen plaquetario medio (VPM) en contado- leucemia en un paciente con desorden plaquetario res hematológicos. quetas grises). • recuento de plaquetas: la presencia de macro- ciada a hipoacusia. nefropatía y cataratas. El empleo del estas manifestaciones asociadas a la trombocito. mismo permite elaborar una presunción diagnóstica penia en las formas sindrómicas suele ser útil para para luego realizar el estudio molecular del o de los orientar el diagnóstico etiológico. las manifestaciones asociadas a la tromboci. en cuyo caso el recuento en cámara de no estar presentes al momento de la detección de la Neubauer es el método de referencia. (síndrome de plaquetas grises). De lo expuesto se desprende que un macrotrombocitopenias. la evolución a largo plazo y. escaso sangrado y ausencia de afección • Síndrome de Bernard-Soulier. sistémi. • Síndrome de von Willebrand plaquetario y 2B: La mayoría de las TH son desórdenes autosómicos agregación con bajas dosis de ristocetina. en algu. Estudios de primer nivel: de cursar con trombocitopenia aislada o estar aso. inclusiones tipo taciones asociadas a la trombocitopenia en las TH: Döhle en los neutrófilos (desorden relacionado • hipoacusia. trombocitopenia relaciona- al sangrado. La presencia de con niveles de complejidad creciente. aunque suele ser subestimado en las (DPF/LMA). de otros sistemas (es decir formas no sindrómicas). recuento plaquetario en los contadores hemato- topenia pueden presentarse durante la evolución y lógicos. como por ejemplo la enfermedad relacionada al gen MYH9. • predisposición a mielodisplasia y leucemia agu- teración en la función plaquetaria que contribuye da en el DPF/LMA. además de tosterolemia). y a mutación de ETV6. algunas patologías presentan también al. orientado según el con otras manifestaciones hematológicas. XII CONGRESO DEL GRUPO CAHT Alteración funcional plaquetaria asociada a la • manifestaciones hematológicas: patología roja trombocitopenia (trombocitopenia por mutación de GATA-1. cada en gránulos α. cataratas y nefropatía en la enferme. tamaño plaquetario. anormalidades de la serie roja dad relacionada al gen MYH9 (trombocitopenia por mutación de GATA-1). aplasia medular (trombocitope- cumplen roles en la función plaquetaria. facilita la orientación diag- familiar y predisposición a leucemia mieloide aguda nóstica. nos casos. 118 HEMATOLOGÍA • Volumen 20 Número Extraordinario del XII Congreso del Grupo CAHT: 116-121. puede ser de utilidad. • frotis periférico: puede orientar el diagnóstico taciones asociadas. mielofibrosis (síndrome de pla- estar involucrados en la megacario/trombopoyesis. En laboratorios espe- adecuado diagnóstico etiológico del tipo de TH que cializados. • malformaciones congénitas en el síndrome de • Síndrome de plaquetas grises: deficiencia mar. la sinostosis radioulnar (CITRUS). Por otra plaquetas puede llevar a la subestimación del parte. nución marcada de respuesta a ristocetina.

a la identificación de nuevos reguladores de la pro- • microscopía electrónica de plaquetas: útil para ducción plaquetaria. En la mayoría te en un defecto a nivel de la producción plaquetaria. Una vez que el megacariocito se útil sobre todo en caso de no disponerse de mi. una conclusión al respecto. La megacariocitopoyesis • inmunofluorescencia para trombospondina-1. de patogenia mixta. la inmunofluorescencia para miosina 9 como Mecanismos patogénicos prueba de chequeo en 38 pacientes con macro- El mecanismo patogénico principal en las TH consis- trombocitopenias hereditarias(4). En un estudio efectuado limorfismos o variantes no patogénicas de mutacio- en nuestro laboratorio. Estudios de citometría de • biología molecular de los genes candidato. hemos efectuado el diag- • glicoproteínas de membrana plaquetaria por ci. aunque en algunos casos coexiste una disminución existía sospecha clínica de MYH9-RD previo en su sobrevida que contribuye a la trombocitopenia. flujo (PAC-1. comprende la diferenciación. esta MYH9. Estudios de segundo nivel Además de permitir realizar el diagnóstico molecu- • inmunofluorescencia para miosina 9: permite lar. ya que diferenciar correctamente po- cha clínica de MYH9.XII CONGRESO DEL GRUPO CAHT • agregación plaquetaria: útil en los casos de trom. por otra parte. el siempre y cuando se cuente con experiencia para descubrimiento de ciertos genes causales ha llevado detectar la presencia de cuerpos de Döhle. Excepto en estos dos últimos el antecedente de un familiar afectado. de los pacientes con resultado positivo (22/23). el uso de NGS en el estudio exómico permitiría identificar agregados de miosina en el citoplas. 2016 119 . hematopoyética. comienza la fase de trombopoye- croscopía electrónica. Sin embargo.GPIIbIIIa: trombocitopenias por mutaciones determinada entidad. en la cual se forman prolongaciones proplaque- HEMATOLOGÍA • Volumen 20 Número Extraordinario del XII Congreso del Grupo CAHT: 116-121. se evaluó la utilidad de nes patogénicas puede resultar un desafío. compromiso ex- medad de von Willebrand 2B/plaquetaria. Estudios de tercer nivel: bocitopatía asociada. aproximación permitiría detectar mutaciones en ge- nes conocidos en pacientes sin sospecha clínica de . dado que el cuadro clínico en la expresión de GPIb-IX. El estudio de munofluorescencia fue positiva solo en 1. paneles que incluyan todos los genes causales de TH sico o monoalélico. en casos selectos.GPIb-IX: síndrome de Bernard-Soulier clá. No existe consenso si este estudio mente cuando se identifican variantes no descriptas debe realizarse en todas las macrotrombocitope. aún no hay estu- que causan un aumento de función de la GPI- dios que comparen ambos enfoques para establecer Ib o la GPIIIa. Además. nóstico etiológico en dos tercios de los pacientes tometría de flujo: de utilidad en las trombocito. especial- de Döhle. ya sea por como en el síndrome de Wiskott-Aldrich o la enfer- hallazgo de cuerpos de Döhle. ambos o. el estudio de sobrevida plaquetaria pue- pacientes sin sospecha clínica de MYH9. El desafío en la ma de los neutrófilos en el desorden MYH9. identificar nuevos genes causales. Cabe destacar que otras podría resultar costo-efectivo en comparación con la macrotrombocitopenias hereditarias pueden aplicación de todos los pasos secuenciales del algo- presentar una disminución leve a moderada ritmo descripto. Siguiendo este algoritmo. mepacrine). sis. los utilización de las metodologías NGS radica en la cuales no siempre se evidencian como cuerpos adecuada interpretación de los resultados. penias que cursan con alteración en: Se ha propuesto que el estudio mediante NGS de . en ausencia de éstos. genes nuevos. proceso sumamente complejo evaluar el contenido de gránulos plaquetarios. evaluados en nuestro centro(5). ilus- las TH ha aportado información acerca de los meca- trando el bajo rédito diagnóstico de realizar este nismos por los cuales los genes mutados regulan la estudio en los pacientes sin sospecha de MYH9. como el desorden no siempre es lo suficientemente característico. a efectuar la inmunofluorescencia. De los desórdenes. que son trahematológico. encuentra maduro. y sobre todo en caso de detectarse mutaciones en nias hereditarias o sólo en aquéllas con sospe. la in- de ser útil para distinguir TH de PTI. y estrictamente regulado. megacariocito y trombopoyesis y. endomitosis y madu- componente de los gránulos alfa: Esta técnica ración del megacariocito a partir de la célula madre permite evaluar los gránulos alfa plaquetarios.

más de confirmar que las plaquetas del DPF/LMA no sólo para contribuir a esclarecer los mecanismos tienen menor contenido de gránulos densos. En megacarioci- la fase de trombopoyesis. que regula el tráfico de gránulos. las alfa y un defecto en la capacidad de activación (insi- cuales se bifurcan. MPL. hemos que regulan la producción y función plaquetarias constatado una deficiencia combinada de gránulos normales. demos- • receptores de citoquinas. ade. inclu. lo que llevaría al tráfico de neutrófi- en el DPF/LMA es causada por una alteración en las los por el interior del megacariocito. además de participar en la biogénesis de los gránu- res que regulan la producción y función plaqueta. útil para disecar los procesos celulares y molecula. de transcripción NF-E2. XII CONGRESO DEL GRUPO CAHT tarias a partir del citoplasma del megacariocito. Las TH pueden originarse por defectos en señalando que así como para la trombocitopenia. si la biogénesis granular normal el estudio de pacientes con DPF/LMA y SPG. hemos demostrado que la trombocitopenia megacariocito. cultivo de megacariocitos(10) se objetivó emperipole- disfunción plaquetaria y evolución a SMD/LMA y sis. cuya remodela. tiene un rol directo en la trombopoyesis rias. En relación trombocitopenia. 2016 . estudios de cultivo de megacariocitos en dos herma- ción es esencial para el correcto desarrollo de las nos de una familia con SPG hemos demostrado que. observando también una al- endotelial para fragmentarse en plaquetas en la luz teración en el spreading y la señalización outside-in. por mutación de ambos alelos del gen NBEAL2. profibróticas normalmente contenidas en los gránu- la maduración y endomitosis de los megacarioci. postulándose que ésta puede ser debida a la lo- es causado por la mutación germinal del factor de calización anormal de la P-selectina (normalmente transcripción RUNX1. sis se debería a la liberación anormal de sustancias yendo la formación de colonias megacariocíticas. El estudio de la patogenia de las TH es de utilidad. GPIb-IX (FVW) y GPIIbIIIa (fibri- Por otro lado. es necesaria para que haya un desarrollo adecuado EL DPF/LMA se caracteriza por trombocitopenia de proplaquetas. ción radica en la fase de trombopoyesis(10). tos y la formación de proplaquetas. Tanto en médula ósea(11) como en leve a moderada. la las distintas etapas de la producción plaquetaria y en trombocitopatía se debe a defectos en múltiples as- muchas de ellas el defecto principal se encuentra en pectos de la función plaquetaria(7). En nuestro laboratorio nos hemos focalizado en o. como TGFβ y PDGF. vascular. Existen diversos grupos tos y/o plaquetas de estos pacientes hemos observa- de moléculas clave en los procesos de megacarioci. el factor • factores de transcripción megacariocíticos. Se desconoce si el NBEAL2. do la disminución de la expresión de diversos genes to y trombopoyesis que constituyen blanco de muta. eventualmente. leculares de RUNX1(6-9). Similar drome de plaquetas grises (SPG) resultado fue obtenido en otras dos familias por El estudio de pacientes con TH es una herramienta otros investigadores(10). ramifican y atraviesan la barrera de-out) de la GPIIbIIIa. remarcando la importancia de la inte- bocitopenia. reguladores de la producción y/o función plaqueta- ciones en las TH. con tamaño plaquetario normal. como el receptor de trándose que estos genes constituyen blancos mo- trombopoyetina (TPO) MPL. los alfa. al intersticio medular. La mielofibro- distintas etapas de la producción plaquetaria. el SPG se caracteriza por macrotrom- nógeno). En colaboración con otro contenida en los gránulos alfa) en la superficie del centro. Estos resultados ilustran que RUNX1 constituye un regulador central de la • receptores para diversas sustancias de la matriz producción y función plaquetaria. incluyendo: ria. componentes del citoesqueleto y la molécula génica específico de linaje. incluyendo el receptor de TPO. deficiencia marcada a ausencia de grá- racción del megacariocito con el microambiente nulos alfa y evolución a mielofibrosis. a la disfunción plaquetaria de este desorden. la megacariocitopoyesis Patogenia del desorden plaquetario familiar con en el SPG se encuentra preservada y que la altera- predisposición a leucemia (DPF/LMA) y del sín. los alfa. En • componentes del citoesqueleto. RAB27B. proplaquetas. indicando que Esta complicación puede presentarse durante la evo- el RUNX1 cumple un rol en estadios tempranos y lución de la enfermedad y causar agravamiento de la tardíos de la producción plaquetaria(6). fun. el receptor de colágeno damentales en dirigir el programa de expresión GPIa. y es causada medular. sino también para incentivar el desarrollo 120 HEMATOLOGÍA • Volumen 20 Número Extraordinario del XII Congreso del Grupo CAHT: 116-121. extracelular. al contrario del DPF/LMA.

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