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Antineoplásico

-Indicações da Quimioterapia

Tratamento de Indução primária para a doença avançada ou para cânceres os quais não existe outra abordagem cirúrgica;

Tratamento neoadjuvante para pacientes que apresentam doença localizada, onde as formas locais de tratamento como a radioterapia e remoção não foram efetivas;

Tratamento adjuvante para tratamentos locais como a cirurgia ou a radioterapia;

-Uso de poliquimioterapia

Possibilita destruição máxima das células dentro da faixa de toxicidade tolerada pelo hospedeiro para cada fármaco (sem comprometer a dose efetiva).

Proporciona maior interação entre fármacos e células tumorais com diferentes anormalidades genéticas em uma população tumoral heterogênea.

Impede ou retarda o desenvolvimento de resistência celular aos fármacos.

-Considerações importantes

Eficácia: somente os fármacos com eficácia reconhecida no tratamento com medicação única devem ser selecionados para a associação. Priorizar sempre os que apresentam resposta de remissão completa frente aos de respostas parciais.

Toxicidade: quando vários fármacos de uma mesma classe estão disponíveis e possuem a mesma efetividade, deve-se o priorizar o fármaco com menor toxicidade para que essa não se sobreponha a de fármacos associados.

Programação ideal do esquema: o intervalo entre as seções de tratamento deve ser o mínimo possível, de forma que permita a recuperação de tecidos normais mais sensíveis (costuma ser a medula óssea).

Mecanismo de interação: é importante saber o mecanismo de interação bioquímica e celular da associação.

Prevenção de mudanças arbitrárias na dose: uma redução arbitrária da dose do fármaco mais efetivo para acrescentar fármacos menos efetivos pode representar saída da faixa terapêutica e consequente contribuição para a proliferação do tumor

Fármacos Alquilantes

-Ciclofosfamida, mecloretamina, clorambucila, metfalano, carmustina, etc- -Mecanismo de ação:

Alquilação do DNA (neste caso guanina) pelo íon etilenoimônio que reage com uma base (N7) para formar resíduos de ligação cruzada. -Resistência aos alquilantes:

Aumento da capacidade de reparo das lesões do DNA;

Diminuição de transporte do alquilante para dentro da célula;

Aumento da expressão de glutationa (conjugação reação de Fase II) e consequente aumento da excreção; -Efeitos Adversos

Cistite hemorrágica associada a acroleína pode ser evitada pela associação com Mesna. Este é um composto contendo radical sufridrila e que é capaz de reagir com a acroleína e promover a excreção.

Náuseas e vômitos

Leucopenia, trombocitopenia, sangramento

Alopecia, pode contribuir para o surgimento de novas neoplasias. -Indicações: câncer de mama, de ovário, linfoma não Hodgkin, sarcoma de tecidos moles, etc.

-Nitrosureias (alquilantes): atravessam a BHE e, portanto, são efetivas para o tratamento de tumores cerebrais. Ex.: carmustina, semustina, lomustina. -Análogos da Platina: agem de forma semelhante aos agentes alquilantes inibindo a síntese de DNA. Ex.:

cisplatina, oxaliplatina, carboplatina.

Antimetabólitos

-Antifolatos (metotrexato): O metotrexato é um análogo do ácido fólico que irá inibir a formação de purinas e síntese de DNA.

Formação intracelular de poliglutamos (adição de 5 a 7 glutamatos na estrutura do metotrexato. Esses complexos ficam retidos no interior da célula cancerosa e inibem a ação das enzimas envolvidas na síntese de novas purinas e do timidilato precursor da timina que sofre ação da timidilato sintase) -Análogos: pemetrexede e pralatrexato. -Indicações: câncer de cabeça, pescoço, mama, osteogênico bexiga, etc. -Reações adversas:

Mucosite

Diarreia

Fluoropirimidinas

-(5-Fluoracila 5FU) -Mecanismo de ação:

Trombocitopenia

Neutropeni

Após ações enzimáticas é convertida ao metabólito FdUMP que forma um complexo com a timidilato sintase e o metilenotetrahidrofolato impedindo a síntese de DNA por falta de timina.

É convertida a 5-FUTP que é então incorporado ao RNA e interfere na síntese de mRNA

A 5-FU também pode ser convertida em FdUTP e ser incorporada a estrutura do DNA levando a inibição da síntese e da função do mesmo. -Indicações: câncer anal, colorretal, mama, gastroesofágico, etc. -Reações adversos: mucosite, diarreia, náuseas, depressão da medula óssea e neurotoxicidade. -Análogos da desoxitidina: citarabina

É um antimetabólito convertido pela desoxicitidina-cinase no 5’mononucleotídeo (ara-CMP).

Ainda é fosfatada mais duas vezes chegando a CDP e CTP.

O CTP possui o maior efeito citotóxico. Compete com DNA polimerase pela ligação ao DNA e impede a replicação do DNA. Pode ainda ser incorporado a estrutura do DNA ou do RNA alterando a síntese proteica.

Indicações: uso para neoplasias malignas hematológicas, sendo os mais comuns linfoma não Hodgkin e leucemia mielóide aguda.

Reações adversas: mucosite, neurotoxicidade, náusea, vômito e mielosupressão.

Antagonistas das purinas

-6-mercaptopurina (6-MP), tioguanina

6-MP deve ser metabolizado a sua forma monofosfatada, o ácido 6-tioinosínico, que é capaz de inibir várias enzimas na síntese de purinas.

A forma trifosfatada pode ser incorporada ao DNA ou ao RNA causando erros na síntese proteica.

a 6-MP é convertida a um metabólito inativo pela xantina-oxidase. Não se deve associar ao alopurinol (inibidor da xantina-oxidade usada na leucemia aguda para evitar a hiperuricemia) para evitar quadros tóxicos da 6-MP. -A fludarabina e a cladribina ainda podem ser citadas como antagonistas de purina por inibirem a ação da DNA polimerase e por serem introduzidos na estrutura do DNA quando na forma trifosfatada.

Alcalóides da Vinca

-Vimblastina, vincristina, vinorelbina

Inibem a polimerização das tubulinas e consequente formação dos microtúbulos.

Interrompe o fuso mitótico e a divisão celular. -Indicações: linfoma Hodgkin e não Hodgkin, câncer de mama. -Efeitos adversos

Náuseas e vômitos

Supressão da medula óssea

Alopecia.

Taxanos

-Paclitaxel, docetaxel e cabazitaxel

Mecanismo de ação

Ligação por altafinidade aos microtúbulos.

Hiperpolimerização da tubulina e consequente enrijecimento dos microtúbulos, impedindo o fuso mitótico.

Indicações: câncer de mama, ovário, pulmão, cabeça e pescoço, etc

Efeitos adversos:

Náuseas e vômitos

Supressão da medula óssea

Neuropatia sensorial periférica

-Etopósido

Mecanismo de ação: inibição da topoisomerase II e consequente impedimento da replicação do DNA. (topoisomerase II: alivia a tensão torcional se ligando as fitas momentaneamente quebradas de DNA)

Indicações: câncer de pulmão, gástrico, linfoma Hodgkin e não Hodgkin.

Efeitos adversos: náuseas, vômitos e mielossupressão.

-Topotecana e irinotecana

Mecanismo de ação: inibem a topoisomerase I. Também está envolvida no alívio da tensão e replicação do DNA.

Antibióticos Tumorais

-Doxorrubicina, daunorrubicina, idarrubicina, epirrubicina -Mecanismo de ação

Inibição da topoisomerase II.

Ligação de alta afinidade por intercalação com o DNA e bloqueio da síntese de DNA e RNA.

Produção de radicais livres de oxigênio.

Ligação a membranas celulares causando rigidez e impedimento do transporte de íons. -Variam quanto ao espectro de indicação antineoplásica.

-Os principais efeitos tóxicos incluem a cardiotoxicidade associada a produção de radicais livres no miocárdio, mucosite, mielossupressão, alopecia, náusea e vômito. -Mitomicina e Bleomicina são antibióticos não pertencentes a classe das antraciclinas citadas acima, porém também estão envolvidas na produção de radicais livres que causam rupturas ou má formação do DNA. -Imatinibe, dasatinibe e nilotinibe

Mecanismo de ação: inibem o domínio de tirosinacinase da oncoproteína Bcr-Abl (proteína envolvida na proliferação celular), impedindo a fosforilação do substrato de cinase pelo ATP.

Efeitos adversos: náusea, vômito, retenção de líquido e edema, insuficiência cardíaca congestiva

Indicações incluem: leucemia e tumores gastrointestinais

-Cetuximabe, panitumumabe, gerftinibe e erlotinibe

Mecanismo de ação: inibem o fator de crescimento epidérmico (EGFR). Esse fator está envolvido na proliferação celular, na angiogênese necessária para a irrigação do tumor e na ocorrência de metástases. -Bevacizumabe, sorafenibe, sunitinibe e pazopanibe

Mecanismo de ação: inibem o fator de crescimento endotelial vascular (VEGF) que é um dos fatores angiogênicos mais importantes na formação de um tumor. -Asparaginase

É um fármaco capaz de hidrolisar a l-asparagina circulante a ácido aspártico e amônia. Como a célula de Leucemia Linfoblástica Aguda carecem de asparagina sintetase e, portanto, precisam de uma fonte externa de l-asparagina. A diminuição dos níveis de l-asparagina exógenos resulta na inibição da síntese proteica dessas células.

O principal efeito adverso é a reação de hipersensibilidade ao medicamento com ocorrência de febre, calafrios, náuseas, vômitos e broncoespasmo.

Antimalásia

-Nenhum antinmalárico é efetivo contra as formas hepáticas que podem coexistir no paciente -O controle do vetor é o melhor jeito para reduzir a incidência de malária -Para proteção pessoal contra picadas do mosquito pode-se utilizar redes e spray inseticida -Quimioprofilaxia vai depender da idade da pessoa, motivos da viagem, por quanto tempo irá permanecer no local e doenças preexistentes -A melhor alternativa para o tratamento constitui em terapia combinada -Profilaxia das infecções

Sensíveis a cloroquina

o

Administração oral, 500 mg

o

1 a 2 semanas antes de entrar em área endêmica e manter por 4 semanas após sair da área

Resistentes (Depende do perfil de resistência aos fármacos do local geográfico e de outros fatores)

o

Atovaquona-proguanil

Adulto 250; 100 mg

Pediátrico- 62,5; 25 mg

1 a 2 semanas antes da exposição devendo manter a administração por 7 dias após deixar a área de risco

Contraindicado casos com disfunção renal grave

o

Cloridrato de meftoquina

1 a 2 semanas antes de chegar a área endêmica, suspendendo apenas 4 semanas após tê-la deixado

Não deve ser usada nas crianças com menos de 5 kg ou nos indivíduos com história de crises convulsivas ou alteração na condução cardíaca

o

Hiclato de doxiciclina

Iniciada na véspera da vaigem para uma área endêmica e suspensa 4 semanas após a volta

Usado para regiões geográficas nas quais sejam prevalentes cepas do P. falciparum multirresistente

Não deve ser administrada para crianças menores de 8 anos ou grávidas

Pode ser combinada com cloroquina

o

Fosfato de primaquina

Pode ser utilizada para P. falciparum multirresistente

Início antes da viagem e permanecer até 7 dias depois

-Tratamento das infecções malárias graves

Terapia adjunta de Sulfato de quinina mias

o

Doxiciclina

o

Clindamicina

o

Pirimetamina-sulfadoxina

-Mecanismo de ação dos antimaláricos

Metabolismo do heme (cloroquina, quinina, mefoclina e artmisina)

Transporte de elétrons (primaquina)

Tradução de proteínas (oxicilina, tetraciclina e clindamicina)

Metabolismo do folato (sulfadoxima-pirimetamina e proguanil).

-Artemisina

Potentes antimalárias

Não há evidências clínicas de resistência

Adequadas para o tratamento dos casos graves

Quando usadas isoladamente estão associadas a níveis altos de recrudescimento parasitário, o que pode estar associada ao seu rápido metabolismo

Mecanismo de ação

o

O ferro heme dentro do parasito catalisa a clivagem da ponte endoperóxido

o

Reorganização produz um radical de carbono central que alquila e danifica macromoléculas no parasita

Em geral, não são usadas isoladamente em razão de sua eficácia parcial e para evitar a seleção de parasitas resistentes

Não devem ser usadas para profilaxia em razão de sua meia-vida curta, segurança não inteiramente estabelecida em indivíduos saudáveis e falibilidade quanto utilizadas isoladamente

Deve ser usadas com cautelas nas crianças muito pequenas e nas gestantes -Cloroquina

Mecanismo de ação

o

Inibe a digestão da hemoglobina pelo parasita e, assim, reduz o suprimento de aminoácidos necessários à viabilidade do parasita.

o

Inibe a heme polimerase. A cloroquina é uma base fraca que penetra no vacúolo digestivo do plasmódio (que é um meio ácido), sendo protonada rapidamente. Isso impede sua saída do vacúolo digestivo. Em conseqüência, a cloroquina se acumula em grande quantidade e se liga a ferriprotoporfirina IX e inibe a metabolização desse metabólito do heme, que normalmente é realizado pela heme-polimerase. A ferriprotoporfirina não polimerizada leva à lesão oxidativa da membrana, sendo tóxica para o parasita. Por conseguinte, a cloroquina envenena o parasita ao impedir a destoxificação de um produto do metabólismo tóxico da hemoglobina.

Efeitos adversos

o

É bem segura

o

Hipotensão, vasodilatação, arritmias

o

Confusão mental, convulsões

-Primaquina

Sua atividade antimalárica é provavelmente atribuível à quinona, um metabpolito da primaquina que interfere na função da ubiquinona como transportador de elétrons na cadeia respiratória

Trata-se do único fármaco capaz de efetuar uma cura radical das formas de malária nas quais os parasitas possuem um estágio dormente no fígado P. vivax e P. ovale. Sendo assim, a primaquina é o único fármaco que impede a recrudescência da malária.

Usado em combinação com outra droga, geralmente a cloroquina.

Os efeitos indesejáveis consistem principalmente em distúrbios do trato gastrintestinal e, em altas doses, metemoglobinemia. Ocorre hemólise em indivíduos com deficiência genética de glicose-6-fosfato desidrogenase eritrocítica, razão pela qual nunca deve ser administrada sem antes se confirmar a presença de atividade dessa enzima. Nunca de ser administrada em gestantes.

Anti-HSV

ACICLOVIR

-Análogo acíclico do nucleotídeo guanina -Valaciclovir → pró-fármaco do aciclovir -Mecanismo de ação

Inibe a síntese de DNA viral → sua seletividade de ação depende de sua interação com duas proteínas virais distintas → captação celular e a fosforilação inicial são facilitadas pela timidinocinase do herpes simplex vírus (HSV) (afinidade pela timidinocinase do vírus é cerca de 200x do que pela enzima de mamífero)

Enzimas celulares convertem o monofosfato de aciclovir em trifosfato de aciclovir, competindo pelo trifosfato de desoxiguanosina (dGTP) endógeno → trifosfato de aciclovir inibe competitivamente as DNA polimerases virais (e em grau muito menor as celulares) e também é incorporado ao DNA viral, onde atua como elemento de terminação de cadeia (devido à falta do grupo 3´hidroxila)

Por um mecanismo denominado inativação suicida, o modelo de DNA interrompido que contém o aciclovir liga-se à enzima e resulta em inativação irreversível da DNA polimerase -Resistência

Ausência ou produção parcial de timidinocinase viral

Alteração da especificidade de substrato da timidinocinase (p ex: fosforilação da tímida, mas não do aciclovir)

Alteração na DNA polimerase viral -Absorção, distribuição e eliminação

Biodisponibilidade oral do aciclovir varia de 10-30% e diminui com o aumento da dose

Distribui-se amplamente pelos líquidos corporais, incluindo líquido vesiculoso, humor aquoso e líquido cefalorraquidiano

Concentra-se no leite materno, líquido amniótico e na placenta

Eliminação: excreção renal do aciclovir não metabolizado por filtração glomerular e secreção tubular -Efeitos adversos

Em geral, bem tolerado

Aciclovir tópico → irritação das mucosas e queimação transitória quando aplicado a lesões genitais

Oral → náuseas, diarreias, exantema ou cefaleia.

IV → IR e efeitos colaterais no SNC são as principais toxicidades que limitam dose do aciclovir

Existência prévia de IR, uso de doses elevadas e presença de níveis plasmáticos elevados de aciclovir → fatores de risco para ambas complicações → disfunção renal reversível

Foram relatados casos de flebite após extravasamento, exantema, diaforese, náuseas, hipotensão ou nefrite intersticial -Interações

Zidovulina → sonolência e letargias intensas

Ciclosporina → administração concomitante pode exacerbar risco de nefrotoxicidade

Probenecida → ↓ depuração renal e prolonga meia-vida plasmática de eliminação

Aciclovir pode ↓ depuração renal de outros fármacos eliminados por secreção renal ativa como o metotrexato

-Usos

HSV, particularmente útil nos pacientes imunocomprometidos Varicela ou zoster em doses maiores

Profilaxia em pacientes que serão submetidos a QT ou radioterapia de modo a evitar uma possível manifestação de vírus do herpes que está na forma latente

GANCICLOVIR

-Análogo acíclico do nucleosídeo guanina -Possui atividade inibitória contra todos os herpesvírus → especialmente ativo contra o CMV → usado apenas para o tratamento deste vírus, devido aos efeitos adversos (depressão da medula óssea, carcinogenicidade) -Mecanismo de ação

Inibe a síntese de DNA viral

Sofre monofosforilação intracelular por uma enzima induzida pelo vírus (catalisada por uma timidinocinase na infecção por HSV e fosfotransferase viral, na infecção por CMV)

Di e trifosfato de ganciclovir são formados por enzimas celulares trifosfato é um inibidor competitivo da incorporação do trifosfato de dGTP, inibindo preferencialmente as DNA polimerases virais

Ganciclovir é incorporado ao DNA tanto viral quanto celular → incorporação no DNA viral provoca interrupção do alongamento da cadeia de DNA -Concentrações intracelulares maiores do que as observadas com aciclovir e declinam muito mais lentamente podem explicar maior atividade anti-CMV -Resistência

Redução da fosforilação intracelular

Mutações na fosfotransferase viral

Mutações na DNA polimerase viral

-Absorção, distribuição e eliminação

Ingestão com alimento melhora biodisponibilidade

Mais de 90% eliminados de modo inalterado → excreção renal por filtração glomerular e secreção tubular → meia vida plasmática aumenta de modo quase linear quando a depuração da creatinina declina e pode atingir 28-40h em pacientes com IR grave -Efeitos adversos

Mielossupressão → limita uso e dose

Neutropenia → mais observada durante a segunda semana de tratamento, em geral reversível após interrupção. Foram relatados casos de neutropenia persistente fatal

Trombocitopenia

Efeitos no SNC → cefaleia, alterações comportamentais, convulsões e coma

Em cerca de 33% dos pacientes foi necessário interrupção do tratamento devido aos efeitos SNC ou supressão da medula óssea

Flebite associada com a infusão, azotemia, anemia, exantema, febre, anormalidades das provas de função hepática, náuseas ou vômitos e eosinofilia

Teratogenicidade, embriotoxicidade e toxicidade reprodutiva observada em animais em doses comparáveis às usadas em humanos -Interação

Zidovulina → e outros agentes citotóxicos aumentam o risco de mielossupressão

Agentes nefrotóxicos comprometem excreção do ganciclovir

Probenecida e aciclovir → ↓ depuração renal

-Usos

Eficaz no tratamento e supressão crônica da retinite por CMV em pacientes imunocomprometidos

Prevenção da doença por CMV em pacientes submetidos a transplante

Tem sido usado em associação à terapia gênica suicida expressando a timidinocinase do HSV para tratamento de tumores cerebrais e de uma variedade de outras neoplasias malignas

Anti-HIV

-A terapia antirretroviral altamente ativa (HAART)

É a principal ferramenta no tratamento em indivíduos infectados pelo vírus da imunodeficiência humana (HIV), pois leva a melhora da função imunológica, suprimindo a replicação viral e diminuindo os óbitos decorrentes da síndrome da imunodeficiência adquiria (AIDS).

Dois inibidores nucleosídeos da transcriptase reversa + Um inibidor não nucleosídeo ou um ou dois inibidores da protease -Esquema de terapia inicial primeira linha: TDF + 3TC + EFV -Tenofovir + Lamivudina(TDF/3TC)

Apresenta um perfil de toxicidade favorável em relação à lipoatrofia e à toxicidade hematológica quando comparada ao AZT

Permite tomada única diária.

Essa associação é também recomendada para os casos de coinfecção HIV-HBV.

O TDF é um análogo de nucleotídeo (ITRNt) e sua maior desvantagem é a nefrotoxicidade, particularmente em diabéticos, hipertensos, negros e idosos e no uso concomitante de outros medicamentos nefrotóxicos. Pacientes com doença renal preexistente devem usar preferencialmente outra associação de ITRN. A diminuição da densidade óssea tem sido relacionada ao uso de TDF. -Efavirenz:

Apresenta posologia confortável (1 comprimido ao dia), facilitando a adesão ao tratamento.

Promove supressão da replicação viral por longo prazo e possui perfil de toxicidade favorável

Seus efeitos adversos mais comuns tonturas, alterações do sono, sonhos vívidos e alucinações costumam desaparecer após as primeiras duas a quatro semanas de uso.

A indicação do efavirenz deve ser avaliada criteriosamente em pessoas com depressão ou que necessitam ficar em vigília durante a noite.

Esquemas estruturados com ITRNN, particularmente com efavirenz (EFV), possuem melhor perfil de toxicidade, maior comodidade posológica, maiores taxas de adesão ao tratamento em longo prazo, elevada potência de inibição da replicação viral, maior efetividade e maior durabilidade da supressão viral, quando comparados a esquemas estruturados com inibidores de protease.

A longa meia-vida do efavirenz permite a manutenção da supressão da replicação viral caso ocorra irregularidade no horário de tomada de doses, embora possa haver maior risco de falha quando há perda de doses.

Quando comparados aos IP (inibidores de protease), os ITRNN são raramente associados a manifestações gastrintestinais, tais como náuseas, vômitos ou diarreia. Além disso, dislipidemia e resistência periférica à insulina parecem ser menos frequentes com o uso de esquemas contendo ITRNN. -Casos excepcionais Para os casos em que o esquema TDF + 3TC + EFV esteja contraindicado, deve-se proceder da seguinte maneira. Substituir o TDF por

1ª opção AZT (zidovudina) -> quando o paciente apresentar contraindicação ao TDF

2ª opção ABC (abacavir) -> quando o paciente apresentar contraindicação ao TDF e AZT

3ª opção ddI (didanosina) -> quando o paciente apresentar contraindicação ao TDF, AZT e ABC

-Mecanismo de ação dos Inibidores da transcriptase reversa análogos de nucleotídeo ou nucleosídeo (NRTIs) lamivudina, tenofovir, zidovudina e didanosina

Atuam por inibição competitiva da transcriptase reversa

São incorporados na cadeia de DNA viral em crescimento provocando a interrupção prematura da cadeia, devido à inibição da ligação ao nucleotídeo

Esses fármacos necessitam de ativação no citoplasma da célula para chegar na forma trifosfatada.

-Mecanismo de ação dos Inibidores da transcriptase reversa não análogos de nucleotídeo ou nucleosídeo (NNRTIs)

- efavirenz

Eles se ligam diretamente a transcriptase reversa, resultando em inibição alostérica da atividade da DNA- polimerase dependente de RNA e DNA.

Esses fármacos não precisam de fosforilação para realizarem sua atividade como os análogos de nucleosídeos. -Mecanismo de ação inibidor de protease atazanavir e ritonavir

Durante os últimos estágios do ciclo de crescimento do HIV, os produtos gênicos gag e gag-pol são traduzidos em poliproteínas, as quais se transformam em partículas imaturas de brotamento.

As proteases do HIV são responsáveis pela clivagem dessas moléculas precursoras, produzindo as proteínas finais do virion maduro.

A inibição da protease impede a geração dos fragmentos funcionais, resultando em moléculas imaturas e não infecciosas.