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1.2 Tipologa en el Sndrome de Rett y posibles variantes.

Sndrome de Rett clsico

La forma clsica presenta cuatro estadios en su evolucin clnica: el primero a partir de


los 6 meses de edad en que se aprecia una disminucin del inters por jugar. En la
segunda etapa, que puede durar semanas o meses, aparece la rpida regresin con
prdida en la actividad voluntaria de las manos, asociado a una disfuncin de
comunicacin y rechazo social con manifestaciones autistas, deterioro del lenguaje
expresivo y receptivo, aparicin de las estereotipias de manos, conductas automutilantes,
trastornos del sueo y anomalas en la deambulacin. La tercera etapa es de aparente
estabilizacin puede durar meses o aos, se evidencia un retraso mental grave, mejoran
el contacto visual, pueden presentar crisis epilpticas, y se evidencian los trastornos de la
deambulacin con anomalas respiratorias. La cuarta etapa se inicia despus de los 10
aos de edad, dura dcadas y se instaura el deterioro motor con la aparicin de
escoliosis, trastornos trficos y se evidencia el retraso de crecimiento. En esta etapa
mejoran el contacto visual y social y las convulsiones son menos graves.

Aquellas nias que encajan en las directrices de los "Criterios Diagnsticos". El


diagnstico del SR Clsico debe incluir, por lo menos, tres de los criterios necesarios y
cinco de los "criterios de soporte".

Sndrome de Rett provisional

Edad 1-3, con algunos signos clnicos de SR, pero no los suficientes para coincidir
plenamente con los "Criterios Diagnsticos".

Sndrome de Rett atpico

Dentro de las formas atpicas descritas en la literatura tenemos la forma congnita de


inicio precoz, que presentan retraso psicomotor desde el nacimiento, sin periodo de
normalidad. Su desarrollo psicomotor es patolgico siempre y las pocas adquisiciones las
pierden y la gran mayora no adquiere nunca la deambulacin. Su diagnstico en
ocasiones es difcil hasta que no se define el fenotipo tpico de Rett. La forma con
epilepsia precoz, de evolucin muy severa. iene su inicio entre los 2 y 8 mes de vida
con sndrome de West o bien con epilepsia parcial o generalizada rebelde a los frmacos
antiepilpticos y patrn del electroencefalograma intercrtico siempre es patolgico.
La forma con lenguaje conservado, corresponde a nias que utilizan algunas palabras o
frases cortas, que en aisladas ocasiones pueden ser incluso propositivas, pero se pueden
pasar meses y aos sin repetirlas. Nunca llegan a desarrollar un lenguaje oral normal. La
mayora de ellas muestran una ausencia de juego espontneo. En esta variante son poco
frecuentes las crisis de epilpticas y pueden no presentar la microcefalia adquirida.
Habitualmente un 40% son diagnosticadas de Autismo y el otro 40% de retraso mental
con rasgos autistas.

La forma frustre constituye el 15% de las formas atpicas. Presentan un desarrollo normal
con regresin entre el 1 y 3 ao de vida, conservan parcialmente el uso de las manos y
las estereotipias son atpicas o ausentes con poca o nula detencin del permetro craneal.
Se suele realizar el diagnstico clnico definitivo a partir de los 10 - 13 aos de edad.

Aquellas personas que no se ajustan a todos los "Criterios Diagnsticos" del SR clsico.
Suponen un 15 % de los casos diagnosticados.

Formas Fruta

Se considera la variante ms frecuente dentro de las formas atpicas. La regresin en el


desarrollo comienza de forma ms tarda (en ocasiones hasta los 3 4 aos) y menos
intensa que en la forma clsica, pudiendo conservarse una aceptable capacidad en
cuanto a la produccin del lenguaje.

Variantes con lenguaje conservado

Estas pacientes conservan algunas palabras o frases, aunque generalmente sin sentido
comunicacional.

Variante de comienzo precoz con crisis

Se caracteriza por la presentacin inicial de crisis epilpticas en forma de espasmos


infantiles, con hipsarritmia, enlentecimiento y desorganizacin intensos de la actividad
elctrica cerebral, casi siempre muy resistentes al tratamiento antiepilptico. Podran tener
ms probabilidad de presentar esta forma clnica las pacientes con antecedentes
familiares de epilepsia.

Sndrome de Rett congnito

Histricamente, la mayora de las investigaciones genticas se han centrado en la


bsqueda de algn tipo de anomala ligada al cromosoma X. A mediados del 1999 la
situacin acerca de los hallazgos genticos en el Sndrome de Rett se mova en los
siguientes planteamientos (NARBONA, 1999): - El hecho de que el 98% de los casos
aparezcan en el sexo femenino, hablaran a favor de una neo mutacin en el cromosoma
X que sera letal para el sexo masculino. - La existencia de una lnea de investigacin en
el cromosoma 11 ya que en este cromosoma se encuentran los genes para el Brain-
derived-neurotrophic factor, el insulin-like growth factor, el recepto de dopamina D4 y la
tirosina hidroxilasa. - Otra lnea se centra en el estudio del ADN mitocondrial, ya que en
algunos casos se han encontrado mutaciones en la regin 2650-3000. Sin embargo, a
finales de 1999 se descubre la participacin de la regin codificante del gen MECP2
situado en el brazo largo del cromosoma X (Xq28) en donde se produce una mutacin.
Esta mutacin se ha encontrado en el 85,33% de los casos clsicos (GIUNTI y COLS,
2001). Se interpreta que la existencia de casos en donde no se ha evidenciado esta
mutacin podra deberse a la presencia de mutaciones en regiones del gen an no
analizadas, o bien a la implicacin de otro gen situado, tal vez, en el brazo corto del
cromosoma X (Xp22). El MECP2 codifica una protena (la MeCP2: methyl-CpG-binding
protein 2) que se une a DNA y cuya funcin consiste en silenciar a otros genes,
desconectndolos, es decir, es un gen regulador de otros genes. La mayora de los casos
son mutaciones de novo, alteraciones que se producen de forma espontnea en alguno
de los gametos de los progenitores. Por ello, la probabilidad de tener otra hija afectada es
menor del 1%. La explicacin al hecho de la aparicin de casos familiares en padres
sanos podra estar en la posibilidad de que la mutacin no se haya producido en un solo
gameto. Otro aspecto curioso es que se ha observado en determinados casos que la
madre era portadora sana. La explicacin dada es que las mujeres (XX) para tener la
misma cantidad de genes activos que los hombres (XY), inactivan uno de los
cromosomas, producindose habitualmente por azar. Sin embargo, en un 10 %
aproximadamente presentan patrones de metilacin no al azar, por lo que siempre tendra
el mismo cromosoma activo y el otro silenciado en todas la clulas. Si da la circunstancia
que el silenciado es el portado de la mutacin, la enfermedad no se expresara
fenotpicamente. En estos casos la probabilidad de tener a una hija con la enfermedad
sera del 50%. Otro aspecto importante son las dudas existentes sobre la presentacin del
sndrome de Rett en el sexo masculino (Formas Retoides de Gilberg). Efectivamente, se
ha puesto en evidencia casos aislados lo que confirma que no en todos los casos es letal
en el sexo masculino (DOTTI y COLS, 2002). En el estudio que presentan estos
investigadores (2 mujeres y 4 hombres) se evidencia una mayor afectacin de los
hombres y consisten en la siguiente semiologa: Signos de paraparesia espctica
progresiva, atrofia distal de miembros inferiores, ataxia y tremor postural en las manos,
preservacin del lenguaje, aunque disrtrico. Estos investigadores lo relacionan con una
nueva mutacin del brazo largo del cromosoma X: A140V MECP2. SNDROME DE RETT.
Joaqun Daz Atienza 8 Sabemos que el MECP2 RNA est ampliamente distribuido por
los tejidos, siendo el cerebro uno de los que mayor cantidad presenta. Tambin se conoce
que no existe correlacin entre la protena MeCP2 y el RNA lo que indicara la existencia
de factores intracelulares que regularan la translacin. Tambin conocemos que la
temporalizacin de la expresin de la MeCP2 correlaciona con la maduracin del SNC,
con las estructuras ms arcaicas (mdula y tronco cerebral). En la corteza cerebral en
donde primero aparece es en las clulas de Cajal-Retzius (SHAHBAZIAN y Cols, 2002),
para ir progresivamente apareciendo en las distintas capas del crtex, de abajo hacia
arriba. Esta protena est ausente en la gla y es ms abundante en las neuronas cuanto
mayor es su grado de maduracin. Creemos que estos hallazgos nos clarificarn en el
futuro prximo una gran variedad de trastornos especficos del aprendizaje y dficits
neurocognitivos leves/moderados de los en la actualidad desconocemos la causa.
Variante con regresin en la infancia tarda

La clnica tpica del sndrome va desarrollndose, en esta variante, de forma tan insidiosa,
que el diagnstico puede tardar en confirmarse hasta los 20 o 25 aos, siendo
diagnosticados estos casos hasta entonces como retraso mental moderado no
especificado o como trastorno autista.