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VI JORNADAS DE ENDOCRINOLOGIA, DIABETES E NUTRIO DE AVEIRO

III SIMPSIO DE NUTRIAO

Novos tratamentos na diabetes tipo 2


Prs e Contras

Inibidores da SGLT2
Mrcia Alves

Assistente Hospitalar de Endocrinologia

Servio de Endocrinologia, Diabetes e Nutrio

Centro Hospitalar do Baixo Vouga

26 de janeiro de 2017
Fisiopatologia da Diabetes tipo 2
Aumento Diminuio do
da liplise efeito incretina

Diminuio da
secreo de
insulina
Aumento da
reabsoro de
Hiperglicemia glicose

Diminuio
captao de glicose

Aumento da produo
heptica de glicose Aumento da secreo
de glucagon pela Disfuno
clula pancretica neurotransmissores
hipotalmicos

Diabetes 2009;58:773-796.
Reabsoro renal de glicose em pessoas saudveis

Glicose Em termos tericos todo o filtrado reabsorvido no


tbulo proximal atravs do SGLT1 e SGLT2

SGLT2

~ 90%

SGLT1

~ 10%

Gerich JE. Diabet Med. 2010;27:136142


Reabsoro renal de glicose em pessoas com diabetes

Glicose Quando existe um aumento da glicose plasmtica acima


do limiar renal (~ 180 mg/dL), a capacidade do receptor
excedida resultando na excreo urinria de glicose

SGLT2

~ 90%

SGLT1

~ 10%

Excreo
urinria de
glicose
Gerich JE. Diabet Med. 2010;27:136142
Up-regulation do SGLT2 na diabetes no controlada

Em doentes com DM2 existe uma regulao


Glicose positiva do SGLT2 e a reabsoro de glicose
est aumentada

SGLT2

SGLT1

Excreo
urinria de
glicose
Gerich JE. Diabet Med. 2010;27:136142
Mecanismo de ao dos inibidores do SGLT2

Os inibidores do SGLT2 reduzem a reabsoro de


Glicose
glicose no tbulo proximal, levando excreo
urinria de glicose

SGLT2
Inibidor do
SGLT2

SGLT1

Excreo
urinria de
glicose
Gerich JE. Diabet Med. 2010;27:136142
Frmacos
Inibidor SGLT2 Nome comercial Aprovao FDA
Canagliflozina Invokana Maro 2013
+ metformina Invokamet
Dapagliflozina Forxiga Janeiro 2014 Disponveis
+ metformina Xigduo Outubro 2014 em Portugal
Empagliflozina Jardiance Agosto 2014
+metformina Synjardy
Ertugliflozina
Ipragliflozina
Investigao
Luseogliflozina
Tofogliflozina
Revista Portuguesa de Diabetes. 2015; 10 (1): 40-48
Diabetes Care Volume 40, Supplement 1, January 2017
PRS E CONTRAS

Curr Diab Rep (2016) 16:92


HIPERGLICEMIA
Reduo da A1c e glicmia plasmtica em jejum (monoterapia
e em associao) a curto e mdio prazo (1-2 anos)
A1C 0.6-1.2%

Sem aumento de risco de hipoglicemia

Sem estudos de eficcia comparativos entre iSGLT2

Curr Diab Rep (2016) 16:92


EXCESSO DE PESO /
OBESIDADE
1.7 Kg 5.1 Kg

Alteraes da composio corporal


1 Perda de fluidos
2 Reduo da massa gorda (menor que a correspondente perda
calrica pela glicosria)

Ferrannini G, Hach T, Crowe S, et al. Energy balance after sodium glucose cotransporter 2 (SGLT2) inhibition. Diabetes Care.
2015;38:17305.
HIPERTENSO ARTERIAL
Reduo PAS (4.0 mmHg; 4.4 a 3.5)
Reduo PAD (1.6 mmHg; 1.9 a 1.3)

Mecanismo
Perda de peso
Efeito diurtico/natriurtico
Remodelao do nefrnio
Reduo da rigidez arterial

Maliha G, Townsend RR. SGLT2 inhibitors: their potential reduction in blood pressure. J Am Soc Hypertens. 2015;9:4853.
HIPERURICEMIA
LPIDOS
HIPERURICEMIA
Aumento da glicosria Alterao do transporte de cido rico nos
tbulos renais uricmia

LPIDOS
c-HDL
Triglicerdeos
c-LDL
Aumento utilizao metablica de lpidos reduo do catabolismo
do c-LDL aumento LDL srico

Curr Diab Rep (2016) 16:92


EVENTOS
CARDIOVASCULARES MAJOR
Estudos de segurana cardiovascular

Dapagliflozina - DECLARE-TIMI58 (2019)

Canagliflozina - CANVAS (2017)

Empagliflozina - EMPA-REG OUTCOME (2015)

Estudo randomizado, duplamente cego, comparao com


placebo

Objetivo - Avaliar os efeitos a longo prazo da empagliflozina


na morbilidade e mortalidade CV de doentes com DM2, sob
teraputica previa, e risco elevado de eventos CV

Vasilakou D, Karagiannis T, Athanasiadou E, et al. Sodium-glucose cotransporter 2 inhibitors for type 2 diabetes: a
systematic review and meta-analysis. Ann Intern Med. 2013;159:26274.
EMPA-REG OUTCOME
Critrios incluso Outcomes primrios
Adultos com DM2 Morte CV, EAM no-fatal ou AVC no
fatal
IMC 45 kg/m2
HbA1c 710% Outcomes secundrios
Doena CV estabelecida EAM + internamento por angina instvel
prvio, d. coronria, AVC, angina Outros
instvel, DAP oclusiva
Internamento por insuficincia
cardaca, mortalidade global
Critrios excluso
TFGe <30 mL/min/1.73m2 (MDRD)
Placebo
(n=2333)
Screening Randomised and treated Empagliflozin 10 mg
(n=11531) (n=7020) (n=2345)
Empagliflozin 25 mg
(n=2342)

Zinman B et al; EMPA-REG OUTCOME Investigators. Empaglifozin,


cardiovascular outcomes, and mortality in type 2 diabetes. N Engl J Med. 2015.
EMPA-REG OUTCOME

Reduo
risco
relativo
de 14%

Zinman B et al; EMPA-REG OUTCOME Investigators. Empaglifozin,


cardiovascular outcomes, and mortality in type 2 diabetes. N Engl J Med. 2015.
EMPA-REG OUTCOME

Reduo
risco
relativo
de 38%

Zinman B et al; EMPA-REG OUTCOME Investigators. Empaglifozin,


cardiovascular outcomes, and mortality in type 2 diabetes. N Engl J Med. 2015.
EMPA-REG OUTCOME

Reduo
risco
relativo
de 32%

Zinman B et al; EMPA-REG OUTCOME Investigators. Empaglifozin,


cardiovascular outcomes, and mortality in type 2 diabetes. N Engl J Med. 2015.
EMPA-REG OUTCOME

Reduo
risco
relativo
de 35%

Zinman B et al; EMPA-REG OUTCOME Investigators. Empaglifozin,


cardiovascular outcomes, and mortality in type 2 diabetes. N Engl J Med. 2015.
MORTALIDADE
Hiptese metablica

Ele Ferrannini et al. Dia Care 2016;39:1108-1114


EMPA-REG OUTCOME
FDA
Junho 2016 - Aprovao do benefcio CV para a empagliflozina
Dezembro 2016 Aprovao da indicao da emplagliflozina
para reduo de risco de morte CV em adultos com DM2 e DCV

Zinman B et al; EMPA-REG OUTCOME Investigators. Empaglifozin,


cardiovascular outcomes, and mortality in type 2 diabetes. N Engl J Med. 2015.
EVENTOS RENAIS
Primeiras semanas de tratamento Ligeira reduo da TFG
A longo prazo possvel proteo da progresso da nefropatia
diabtica

CANDLE (canagliflozina vs glimepirida)


TFG estvel durante 104 semanas sob canagliflozina
Reduo da microalbuminria

EMPA-REG (empagliflozina vs placebo)


Reduo da nefropatia ou do agravamento da nefropatia existente
Duplicao da creatinina srica : 44 %
Teraputica substituio renal: 55 %
Progresso para macroalbuminria: 38 %

Leiter LA, Yoon KH, Arias P, et al. Diabetes Care. 2015;38: 35564;
Wanner C, Inzucchi SE, Lachin JM et al. Empagliflozin and progression of kidney disease in type 2 diabetes. N Engl J Med 2016;375:32334.
INFECES URINRIAS E
GENITAIS
Infeces genitais - 3-5 vezes
Infeces urinrias - 1-2 vezes

2 vezes mais frequente em mulheres

Sem evidncia de relao com dose de iSGLT2 ou quantidade de glicosria

Infeces ligeiras a moderadas, com boa resposta farmacolgica,


raramente conduzindo a descontinuao do tratamento

Geerlings S, Fonseca V, Castro-Diaz D, et al. Genital and urinary tract infections in diabetes: impact of
pharmacologically-induced glucosuria. Diabetes Res Clin Pract. 2014;103:37381.
HIPOTENSO/ DESIDRATAO/
DEPLEO DE VOLUME

Resultados contraditrios
Risco semelhante vs risco aumentado (OR=2.68)

Situaes de risco:
Idosos
Tratamento com diurticos de ansa (furosemida, torasemida)
Situaes associadas a perda de lquidos (hemorragias,
gastroenterites, )

Baker WL, Smyth LR, Riche DM, et al. Effects of sodium-glucose co-transporter 2 inhibitors on blood pressure: a
systematic review and meta-analysis. J Am Soc Hypertens. 2014;8:26275.
FRATURAS SSEAS
Dapagliflozina e empagliflozina
Sem aumento de risco de fraturas sseas (<1.6%)

Canagliflozina
CANVAS > risco de fraturas sseas; > incidncia
de amputao distal membros (em avaliao pela
EMA desde abril 2016)

Curr Diab Rep (2016) 16:92


RISCO DE CANCRO

Canagliflozina e Empagliflozina
Dapagliflozina
Cancro mama mulheres Sem associao a
Cancro bexiga homens qualquer tipo de cancro

Curr Diab Rep (2016) 16:92


CETOACIDOSE DIABTICA

Maio 2015 - FDA emitiu comunicado a alertar para aumento de risco


de cetoacidose diabtica euglicmica (euDKA) em indivduos sob
inibidores SGLT2; identificou 20 casos de Maro 2013 Junho 2014

Junho 2015 - EMA anunciou um total de 101 casos no mundo de


euDKA em DM2 sob inibidores SGLT2 (EudraVigilance)

Taylor SI, Blau JE, Rother KI. Perspective: SGLT2 inhibitors maypredispose to ketoacidosis. J Clin Endocrinol Metab.
2015;100:284952. Rosenstock J, Ferrannini E. Euglycemic diabetic ketoacidosis: a predictable, detectable, and preventable safety
concern with SGLT2 inhibitors. Diabetes Care. 2015;38:163842.
CETOACIDOSE DIABTICA

Taylor S. Perspective: SGLT2 inhibitors may predispose to ketoacidosis. JCEM 2015


CETOACIDOSE DIABTICA
Os doentes devem alertar o mdico com urgncia se sintomas: rpida
perda de peso, nuseas, vmitos, dor abdominal, sede excessiva, dificuldade
em respirar, confuso, cansao, sonolncia invulgar, hlito doce, sabor doce ou
metlico na boca, odor diferente na urina ou no suor.
Em caso de suspeita ou confirmao de cetoacidose, o tratamento deve ser
imediatamente interrompido e no deve ser reiniciado, a menos que se
identifique (e seja resolvida) outra causa para a sua ocorrncia.
Os profissionais de sade devem estar atentos e informar os doentes que h
fatores de risco para a ocorrncia de cetoacidose, os quais incluem uma
baixa reserva de clulas secretoras de insulina, condies em que ocorra
restrio de alimentos ou possa ocorrer desidratao, uma reduo brusca dos
nveis de insulina ou aumento das necessidade de insulina devido a doena,
cirurgia ou abuso de lcool.
O PRAC concluiu que os benefcios dos inibidores SGLT2 continuam a ser
superiores aos seus riscos, no entanto, recomenda que o tratamento com
estes medicamentos seja temporariamente interrompido em doentes
hospitalizados para efetuar grandes cirurgias ou com doenas graves.
iSGLT2 Resumo
Eficcia demonstrada, tanto em monoterapia como em associao a outros
frmacos para a diabetes

Melhoria do controlo glicmico, perda de peso, reduo da PA e da uricemia

Baixo risco de hipoglicemia

Reduo da mortalidade global e cardiovascular, com reduo dos


internamentos por insuficincia cardaca (EMPA-REG OUTCOME)

Aco nefroprotectora

Risco de infeces genitais e urinrias, depleo de volume, cetoacidose


diabtica (em situaes de risco) e fraturas sseas (canagliglozina)
VI JORNADAS DE ENDOCRINOLOGIA, DIABETES E NUTRIO DE AVEIRO
III SIMPSIO DE NUTRIAO

Novos tratamentos na diabetes tipo 2


Prs e Contras

Inibidores da SGLT2

MUITO OBRIGADA PELA ATENO!