FISIOLOGI ABSORPSI, DISTRIBUSI, METABOLISME, DAN

EKSKRESI

(Disusun Untuk memenuhi Salah Satu Tugas Mata Kuliah Farmakokinetik )

Disusun oleh:

IMAN FIRMANSYAH

260110130044

FAKULTAS FARMASI
UNIVERSITAS PADJADJARAN
JATINANGOR
2016

1. Absorpsi
Absorbsi secara klasik didefinisikan sebagai suatu fenomena yang
memungkinkan suatu zat aktif melalui jalur pemberian obat melalui sistem
peredaran darah, dan penyerapan obat terjadi secara langsung dengan mekanis me
perlintasan membran. Fenomena ini bukan satu-satunya faktor penentu masuknya
zat aktif kedalam tubuh, pentingnya juga memperhatikan bentuk sediaan, perlunya
zat aktif yang berada dalam bentuk yang sesuai agar dapat menembus membran dan
pentingnya kelarutan atau keterlarutan zat aktif padat. Jadi kelarutan merupakan
faktor yang dapat mengubah pH ditempat penyerapan serta konsentrasi zat aktif juga
merupakan faktor penentu laju penyerapan ( Leon Sharger dan Andew B, 2005).

a. Rute Pemberian Obat
Terdapat 2 rute pemberian obat yang utama, enteral dan parenteral.
Beberapa rute pemberian obat lain selain parenteral dan ental ialah inhalas i,
transdermal (perkutan) atau intranasal untuk absorpsi sistemik. Ketersediaan
sistemik dan mula kerja obat dipengaruhi oleh aliran darah ke site pemakaian,
karakteristik fisiko kimia obat dan produk obat, dan kondisi patofisiologi pada
site absorpsi. Rute pemberian obat ditentukan oleh sifat dan tujuan dari
penggunaan obat sehingga dapat memberikan efek terapi yang tepat.
Beberapa obat tidak diberikan secara oral karena ketidakstabilan obat
dalam saluran cerna atau peruraian obat oleh enzim pencernaan dalam usus.
Absorpsi obat setelah injeksi subkutan lebih lambat dibanding injeksi intravena.
Apabila suatu obat diberikan melalui rute pemberian ekstravaskuler seperti oral,
topikal, intranasal, inhalasi dan rektal, maka obat pertama harus diabsorpsi ke
dalam sirkulasi sistemik dan kemudian berdifusi atau ditranspor ke site aksi
sebelum menghasilkan aktivitas biologis atau teurapetik. Prinsip umum dan
kinetika absorpsi dari site ekstravaskuler tersebut mengikuti prinsip yang sama
seperti dosis oral, walau fisiologis site pemakaian berbeda (Shargel,2012).

FARMAKOKINETIK FARMASI UNPAD 1

b. Sifat Membran Sel
Untuk absorpsi obat sistemik, obat harus melintasi epitel entestinal melalui
atau antar sel epitel untuk mencapai sirkulasi sistemik. Permeabilitas suatu obat
pada site absorpsi ke daam sirkulasi sistemik berkait dengan struktur molekul
obat dan sifat fisik dan biokimia membran sel. Sekali obat dalam plasma, obat
harus melintasi membran biologis untuk mencapai site aksi. Oleh karena itu,
membran biologis bertindak sebagai sawar untuk pelepasan obat
(Shargel,2012).

Absorpsi transeluler merupakan suatu proses pergerakan obat melinta s i
suatu sel. Beberapa molekul obat yang tidak mampu melintasi membran sel,
tetapi bisa melewati celah antarsel dikenal dengan absorpsi obat paraseluler.
Beberapa obat kemungkinan diabsorbsi melalui mekanisme campuran yang
melibatkan suatu atau lebih proses (Shargel,2012).

Membran merupakan struktur utama dalam sel, mengelilingi keseluruha n
sel dan bertindak sebagai pembatas antara sel dan cairan interstisial. Secara
fungsional, membran sel merupakan partisi semipermeabel yang bertindak
sebagai sawar selektif untuk lintasan molekul. Pergerakan transmembran obat
dipengaruhi oleh komposisi dan struktur membran plasma. Membran sel
terutama tersusun dari fosfolipid dalam bentuk dua lapis yang terpisahkan
dengan gugus karbohidrat dan protein. Ada teori yang menjelaskan bahwa obat
larut lemak cenderung lebih mudah untuk penetrasi ke membran daripada
molekul polar (Shargel,2012).

c. Perjalanan Obat Melintasi Membran Sel
Perjalanan obat dalam melewati membran sel memiliki bebrapa cara di
antaranya ada difusi pasif, transport yang dipelantarai pembawa yang terdiri
dari transport aktif, difusi yang terfasilitasi dan transpor intestinal yang
diperantarai pembawa yang di uraikan dalam tahapan berikut.

FARMAKOKINETIK FARMASI UNPAD 2

 Difusi Pasif
Secara teoritis, obat lipofilik dapat melintasi sel atau mengelilinginya. Jika
obat memiliki berat molekul rendah dan lipofilik, lipid membran sel bukan
merupakan sawar untuk difusi dan absorpsi obat. Difusi pasif merupakan proses
dimana molekul berdifusi secara spontan dari suatu daerah konsentrasi tinggi
ke suatu daerah konsentrasi rendah. Disebut pasif karena tidak ada energi
eksternal yang dikeluarkan (Shargel,2012).

Difusi pasif merupakan proses absorpsi utama untuk sebagian obat. Tenaga
pendorong untuk difusi pasif ini adalah konsentrasi obat yang lebih tinggi pada
sisi mukosa dibandingkan dalam darah. Menurut hukum Fick, terdapat
beberapa faktor yang dapat mempengaruhi laju difusi pasif obat seperti derajat
kelarutan obat dalam lemak, koefisien partisi, K, dimana obat yang lebih larut
lemak akan memiliki nilai K yang lebih besar. Luas permukaan membran juga
mempengaruhi laju absorpsi obat (Shargel,2012).

Disamping berdifusi ke dalam sel, obat juga berdifusi ke dalam ruang
sekitar sel sebagai suatu mekanisme absorpsi. Pada difusi paraseluler, molekul
obar dengan BM lebih kecil dari 500 berdifusi ke dalam penghubung yang ketat
atau ruang antar sel epitelial usus (Shargel,2012).

 Transport yang Diperantarai Pembawa
Suatu obat lipofilik dapat melintasi sel dan ke sekitarnya. Jika obat
mempunyai berat molekul rendah dan lipofilik, membran sel lipid bukan
merupakan penghalang difusi dan absorpsi. Dalam usus, obat dan molekul lain
dapat melintasi sel epitel usus dengan mekanisme difusi atay diperantarai
pembawa. Sejumlah sistem transpor yang diperantarai pembawa khusus adadi
dalam tuuh, terutama dalam usus untuk absorpsi ion dan nutrien yang
diperlukan tubuh (Shargel,2012).

FARMAKOKINETIK FARMASI UNPAD 3

Pada konsentrasi obat yang lebih tinggi. sistem ini merupakan suatu sistem yang memerlukan energi.  Difusi yang Terfasilitasi Merupakan sistem transpor yang diperantarai pembawa. Obat yang diabsorpsi yang diperantarai pembawa. namun karena diperantarai pembawa. Beberapa obat yang tidak larut lemak yang menyerupai metabolit fisiologi alami diabsorpsi dari saluran cerna dari proses ini. Transpor Aktif Transpor aktif merupakan proses transmembran yang diperantarai oleh pembawa yang memainkan peran penting dalam sekresi ginjal dan bilier dari berbagai obat dan metabolit. berbeda dengan transpor aktif. obat bergerak oleh karena perbedaan konsentrasi yaitu bergerak dari konsentrasi tinggi ke konsentrasi rendah. Transpor aktif merupakan proses khusus yang memerlukan pembawa yang mengikat obat membentuk kompleks obat-pembawa yang membawa obat lewat membran dan kemudian melepaskan obat disisi lain dari membran. 2012: FARMAKOKINETIK FARMASI UNPAD 4 .2012). laju absorbsi obat konstran atau orde nol (Shargel. Sistem ini tidak memerlukan energi. maka sistem dapat jenuh dan secara struktur selektif bagi obat tertentu dan memperlihatkan kinetika persaingan bagi obat-obat dengan struktur serupa (Shargel. laju absorbsi obat meningkat dengan konsentrasi obat sampai molekul pembawa menjadi jenuh sempurna.  Transpor Intestinal yang Diperantarai Pembawa Beberapa obat di absorpsi melalui pembawa ini karena kesamaan struktur dengan substrat alami menurut Shargel.2012). Oleh karena itu. transpor aktif ditandai dengan transpor obat melawan perbedaan konsentrasi dari konsentrasi rendah ke konsentrasi tinggi.

jika membran mempunyai celah atau pori. ada atau tidak adanya makanan. FARMAKOKINETIK FARMASI UNPAD 5 . 3. Komplek netral ini berdifusi dengan lebih mudah lewat membran. 2. degradasi enzim. Absorpsi Obat Oral Rute absorpsi obat secara oral merupakan rute paling lazim dan populer dari pendosisan obat. Obat elektrolit kuat mempertahankan muatannyapada semua nilai pH fisiologis dan penembusan membran rendah. terbentuk pasangan ion dengan keseluruhan muatan pasangan adalah netral. Pembentukan Pasangan Ion Obat elektrolit kuat merupakan molekul terion dan bermuatan. Molekul-molekul kecil bergerak melewati kanal dengan difusi yang lebih cepat dibandingkan pada bagian membran. model permeasi obat melalui pori yang bersifat aqueous digunakan untuk menjelaska n eksresi obat lewat ginjal dan pengambilan obat ke dalam hati. Pinositosis dan fagositosis merupakan bentuk transpor vesikule r yang berbeda dari tipe materi yang dicerna. d. Transpor Vesikuler Merupakan proses pencaplokan partikel atau bahan terlarut oleh sel. 1. Bila obat terion dihubungkan dengan suatu ion dengan muatan berlawanan. Ada beberapa faktor penunjangp pada bentuk pembuatan obat oral salah satunya bentuk sediaan obat harus di rancang untuk mempertimbangka n rentang pH yang ekstrem. Transpor vesikuler ini merupakan proses yang diusulkan untuk absorpsi daru vaksin sabin polio yang diberikan secara peroral dan berbagai molekul protein yang besar. Walau pori tersebut tidak teramati secara langsung dengan mikroskop. Transpor Lewat Pori (Konvektif) Molekul yang sangat kecil dapat melintasi membran secara cepat. Karena obat dapat absorbsi dengan mudah bila dilakukan secara oral.

pencernaan dan absorpsi. hormon. ileum. 1974).2012). penyakit dan obat-obat. Total waktu transit yang meliputi pengosongan lambung.  Absorbsi Obat dalam Saluran Cerna Obat kemungkinan diabsorbsi melalui difusi pasif dari semua bagian saluran cerna meliputi absorpsi sublingual. yang membantu mempertahankan suatu perbedaan konsentrasi dari lumen usus dan sirkulasi plasma (Shargel. jejunum. Selanjutnya bagian duodenum mengalami perfusi tinggi dengan jaringan kapiler. Proses fisiologi utama yang terjadi dalam sistem GI adalah sekresi. GI dan rektal. kandungan saluran cerna. bukal. duodenum. lambung. perbedaan permeabilitas obat dalam darah yang berbeda dalam usus. esofagus. sistem saraf viseral.  Pertimbangan Anatomis dan Fisiologis Proses fisiologis pada saluran cerna dapat dipengaruhi oleh diet. Waktu transit dalam usus halus untuk sebagian besar subjek sehat berentang dari 3 sampai 4 jam (Shargel.2012). Bagian terpenting dalam absorpsi adalah usus halus. dan motilitas saluran cerna. Proses absorpsi adalah masukan unsur dari lumen ke usus ke dalam tubuh (Shargel. kolon dan akhirnya keluar dari tubuh melalui anus. FARMAKOKINETIK FARMASI UNPAD 6 . Anatomi duodenum yang khas memberi luas permukaan yang besar dari duodenum disebabkan adanya lipatan-lipatan pada membran mukosa yang merupakan tonjolan-tonjolan kecil yang dikenal dengan vili.2012). site optimul untuk absorbsi obat setelah pemakaian oral adalah bagian atas usus halus atau daerah duodenum. Untuk sebagian besar obat.4 sampai 5 hari (Kirwan dan Smith. transit usus halus dan transit kolonik yaitu 0. Obat-obat yang diberikan secara oral melintasi berbagai bagian saluran enteral yang meliputi rongga mulut.

2012). 1985). minuman dingin dan obat antikolinergik (Burks dkk. tipe bentuk sediaan.  Motilitas Gastrointestinal Motilitas GI cenderung memindahkan obat sepanjang jalur cerna. obat masuk melalui pembuluh mesenterika FARMAKOKINETIK FARMASI UNPAD 7 . Suatu penundaan dalam proses pengosongan lambung akan memperlambat proses absorpsi obat dan memperpanja ng waktu mulai kerja obat. dan berbagai faktor fisiologis (Shargel. sehingga obat tidak tinggal pada site absorpsi. Beberapa faktor yang menunda pengosongan lambung meliputi konsumsi makanan tinggi lemak.  Waktu Pengosongan Lambung Secara anatomis..2012).  Perfusi Saluran Cerna Aliran darah ke saluran cerna merupakan hal penting untuk membawa obat ke sirkulasi sistemik dan kemusia ke tempat kerja. Oleh karena itu duodenum mempunyai kapasitas terbesar untuk absorpsi obat dari saluran cerna. Waktu transit obat dalam saluran cerna bergantung pada sifat fisikokimia dan farmakologis obat. Obat haru memiliki cukup waktu tinggal pada site absorbsi untuk proses absorbsi optimum. obat mempunya waktu tinggal yang sangat singkat dan sedikit kesempatan untuk absorbsi yang memadai (Shargel. Jika motilitas tinggi pada saluran intestinal seperti saat diare. Segera setelah obat di absorpsi dari usus halus. obat yang ditelan akan mencapai lambung secara cepat. membawa partikel obat kontak dengan sel mukosa usus. Selanjutnya lambung mengosongkan isinya ke dalam usus halus.  Motilitas Intestinal Pergerakan peristaltik normal mencampur kandungan duodenum.

 Fenomena Dua Puncak Fenomena dua puncak berhubungan dengan perbedaan dalam pengosongan lambung dan laju alir intestinal selama proses absorpsi setelah dosis tunggal.  Pengaruh Makanan pada Absorpsi Obat dari Saluran Cerna Adanya makanan dalam saluran cerna dapat mempengar uhi bioavailabilitas obat dari suatu produk obat oral.2012).2012). Beberapa pengaruh makanan pada bioavailabilitas suatu obat dari produk obat meluputi : 1) Penundaan pengosongan lambung 2) Perangsangan aliran empedu 3) Perubahan pH saluran cerna 4) Peningkatan aliran darah 5) Perubahan metabolisme luminan dari senyawa obat 6) Interaksi fisika atau kimia makanan dengan produk obat atau senyawa obat. asam lemak dan berbagai nutrien kemungkina n mempengaruhi pH usus dan kelarutan obat. FARMAKOKINETIK FARMASI UNPAD 8 . Makanan yang mengandung asam amino. karena makanan berlemak dapat menunda waktu pengosongan lambbung diatas 2 jam. Produk yang digunakan utnuk mengendalikan asam lambung biasanya digunakan sebelum makan. Waktu pemberian obat berkait dengan makan sangat penting. untuk mengantisipasi rangsangan sekresi asam lambung oleh makanan (Shargel. Integritas obat juga merupakan faktor dalam fenomena dua puncak. menuju vena prota hepatika dan liver sebelum mencapai sirkulasi sistemik (Shargel.

Penundaan absorpsi obat terjadi terutama pada produk lepas-lambat. Cairan ekstraseluler. Pengaruh Penyakit pada Absorpsi Obat Absorpsi obat dapat dipengaruhi oleh beberapa penyakit yang menyebabkan perubahan pada alirah darah intestinal. 2) Pasien dengan penyakit parkinson mengalami kesulitan menelan dan sangan menurunkan motilitas pencernaan. di mana dapat terjadi efek samping yang merugika n.5% dari berat badan). Beberapa penyakit yang dapat mempengaruhi absorbsi yaitu : 1) Pasien akhloridria tidak mempunyai produksi asam lambung yang memadai. Setelah melalui proses absorpsi. Distribusi Distribusi obat adalah proses-proses yang berhubungan dengan transfer senyawa obat dari satu lokasi ke lokasi lain di dalam tubuh. Selain itu motilitas intestina l lambat. senyawa obat akan didistribusikan ke seluruh tubuh melalui sirkulas i darah. Molekul obat dibawa oleh darah ke satu target (reseptor) untuk aksi obat dan ke jaringan lain (non-reseptor). waktu pengosongan lambung. FARMAKOKINETIK FARMASI UNPAD 9 . Cairan tubuh dapat dibagi menjadi: 1. motilitas saluran cerna dan perubahan pada hal lainnya. 2. yang terdiri atas plasma darah (4.2012). Kekurangan produksi asam lambung menyebabkan obat bersifat basa lemah tidak dapat membentuk garam larut dan tetap di dalam lamb ung dan tidak di absorpsi. 3) Pasien dengan antidepresan trisiklik dan obat antipsikotik megalami penurunan motilitas saluran cerna atau bahkan obstruksi intestina l. Cairan tubuh total berkisar antara 50-70% dari berat badan. Penurunan aliran darah ke usus dan penurunan motilitas intestina l mengakibatkan penurunan absorbsi obat (Shargel. e. cairan interstisial (16%) dan limfe (1-2%). 4) Pasien dengan gagal jantung kongestif mengalami penurunan aliran darah dan mengalami edema pada dinding perut.

semakin cepat pula obat terdistribusi ke dalam jaringan. Pada keadaan ini. Cairan interstisial plus cairan plasma disebut cairan ekstraseluler (berada di luar sel).2. Cairan transeluler (2.5%). 2011). Selanjutnya dari cairan interstinal. pleura. 3. 2012).. molekul obat berdifusi melintasi membran sel ke dalam sitoplas ma (Shargel et al. Kadar obat dalam jaringan akan meningkat sampai akhirnya terjadi keadaan yang disebut keadaan mantap (steady state). yang meliputi cairan serebrospinalis. Perfusi darah melalui jaringan Obat dibawa ke seluruh jaringan tubuh oleh aliran darah sehingga semakin cepat obat mencapai jaringan. sinovial dan sekresi alat cerna. Obat yang tidak larut dalam lemak tersebut bersifat polar sehingga akan terikat pada protein plasma (albumin) dan membentuk kompleks obat-protein yang terlalu besar untuk berdifusi melintasi membran sel (Katzung. yang merupakan jumlah cairan dalam seluruh sel-sel tubuh. yang bertindak sebagai sawar lemak untuk ambilan obat. Faktor-faktor yang mempengaruhi distribusi obat dalam tubuh adalah: 1. Obat yang mudah larut dalam lemak akan melintasi membran sel dan terdistribusi ke dalam sel. Pada umumnya molekul obat berdifusi secara cepat melalui jaringan kapiler halus ke ruang jaringan yang terisi cairan interstisial. intraokule r. Cairan intraseluler (30-40% dari berat badan). terutama di cairan ekstra sel. peritoneal. sedangkan obat yang tidak larut dalam lemak akan sulit menembus membran sel sehingga distribusinya terbatas. Membran sel tersusun atas protein dan dua lapis fosfolipid. Kecepatan distribusi obat masuk ke jaringan sama dengan kecepatan distribusi obat keluar dari jaringan tersebut. pada jaringan tubuh yang mendapat suplai darah relatif paling banyak dibandingkan ukurannya akan menyebabkan terjadinya FARMAKOKINETIK FARMASI UNPAD 10 . perbandingan kadar obat dalam jaringan dengan kadar obat dalam darah menjadi konstan dan keadaan ini disebut keseimbanga n distribusi. Oleh karena itu.

misalnya pada otot. 2008). hati. 2008).5 Lemak 0. Tabel 1. b. yaitu mencakup jaringan yang perfusinya tidak sebaik organ pada fase pertama.8 Jantung 0. ginjal dan otak (waktu distribusi kurang dari 2 menit). yaitu: a.03 Otot (istirahat) 0.02 Distribusi obat dibedakan atas dua fase berdasarkan penyebarannya di dalam tubuh.025 Tulang 0. Jaringan/organ Aliran darah (perfussion rate) tubuh (mL/menit/mL jaringan) Paru-paru 10 (mewakili seluruh curah jantung) Ginjal 4 Hati 0. seperti jantung. Besarnya aliran darah ke berbagai jaringan tubuh pada seseorang dengan berat badan 70 kg (Staf Pengajar Departemen Farmakologi Fakultas Kedokteran Universitas Sriwijaya.6 Otak 0. FARMAKOKINETIK FARMASI UNPAD 11 . keseimbangan distribusi yang paling cepat (Staf Pengajar Departemen Farmakologi Fakultas Kedokteran Universitas Sriwijaya. yaitu ke organ yang perfusinya sangat baik. Distribusi fase kedua jauh lebih luas lagi. Distribusi fase pertama terjadi segera setelah penyerapan.

kulit dan jaringan lemak (waktu distribusi 2-4 jam) (Shargel et al. dan eliminasi obat. ginjal dan berpengaruh terhadap kecepatan eliminasi obat (Shargel et al. lama kerja. Albumin adalah protein plasma yang paling banyak (40 g/L). Perfusi yang tinggi adalah yang terjadi pada daerah paru-paru. sedangkan kompleks zat aktif dengan protein tidak dapat melintasi membran. dan kadar proteinnya sendiri. hati. kompleks ini akan melepaskan bentuk zat bebasnya (Shargel et al. Derajat ikatan obat dengan protein plasma ditentukan oleh afinitas obat terhadap protein. Albumin tersebut memungkinkan terjadinya ikatan pada sebagian besar senyawa obat. Sebenarnya hanya zat aktif yang tidak terikat dengan protein plasma yang dapat berdifusi dan memberika n efek farmakologis. 2012).. Perubahan dalam aliran kecepatan darah pada penderita sakit jantung akan mengubah perfusi organ seperti hati. karena konsentrasi zat aktif dalam cairan interstitia l ekstraselular dapat lebih rendah dari konsentrasi dalam plasma (Kee. ginjal. visera.. namun tidak disangsikan lagi bahwa fenomena tersebut berperan pada distribusi zat aktif dalam jaringan. Ikatan obat pada protein plasma Distribusi juga dibatasi oleh ikatan obat pada protein plasma. FARMAKOKINETIK FARMASI UNPAD 12 .2012). otak dan daerah yang perfusinya rendah adalah lemak dan tulang. 2012). Pengikatan obat oleh protein akan berkurang pada malnutrisi berat karena adanya defisiensi protein. Perfusi darah melalui jaringan dan organ bervariasi sangat luas. hanya obat bebas yang dapat berdifusi dan mencapai keseimbangan. Sedangkan perfusi pada otot dan kulit merupakan perfusi sedang. jantung. kadar obat. Walaupun ikatan antara zat aktif dan protein plasma tidak terlalu kuat.. Apabila molekul zat aktif yang bebas telah dimetabolisme atau ditiadakan maka. namun kompleks ini hanya bersifat sementara. Ikatan protein pada obat akan mempengaruhi intensitas kerja. 2. Bahan obat yang terikat pada protein plasma tidak dapat berdifusi dan pada umumnya tidak mengalami biotransformasi dan eliminasi.1996).

Beberapa obat yang mempunyai afinitas yang kuat terhadap protein plasma (Lechat et al. Tabel 2. β-. globulin ini mempunya i kapasitas yang rendah tapi afinitas tinggi terhadap bahan endogen tersebut.dan mengiakt obat-obat basa kationik seperti propanolol. seperti Fenitroin. Eritrosit juga dapat berikatan dengan obat (Terdiri dari kurang lebih 45% volume darah). Hal tersebut dapat menimbulkan terjadinya FARMAKOKINETIK FARMASI UNPAD 13 . dan lidokain.yaitu suatu globulin (BM > 44. Bentuk kation juga mempunyai afinitas yang tidak dapat diabaikan. Peran globulin tidak terlalu nyata dan hanya berpengaruh pada senyawa tertentu seperti steroida dan tiroksin. sulfonamide. Fenobarbital. imipramin. dan anti- vitamin K ). Interaksi dengan obat lain Ikatan plasmatik bersifat tidak spesifik sehingga dapat berikatan dengan beberapa molekul obat. Protein ini memiliki konsentrasi plasa yang rendah (0.terutama dalam bentuk anion (asam asetil salisilat. δ. Protein ini dapat berikatan baik dengan senyawa endogen dan eksogen. 1996. 1981) Nama Obat Afinitas (%) Fenibutazon 98 Sulfonamida 96 Digitoksin 95 Etil Biskumasetat 90 Tiopental 75 Salisilat 64 Adapun faktor-faktor yang mempengaruhi ikatan protein plasma dengan molekul obat adalah: a. Protein lain yang dapat berinteraksi dengan obat yaitu α1-Asam glikoprotein (orosomukoid).000 Da).globulin) bertanggungjawab untuk transport dalam plasma dari bahan-bahan endogen seperti kortikosteroid. 2012).. dan Amobarbital (Kee. Shargel et al. Globilin (α-.4 -1 %)..

Membran-membran yang memisahkan jaringan atau organ dari darah bersifat lipoid sehingga hanya obat-obat yang lipofilik saja yang dapat menembus membran dengan mudah. yaitu: 𝐾𝑜𝑛𝑠𝑒𝑛𝑡𝑟𝑎𝑠𝑖 𝑜𝑏𝑎𝑡 𝑑𝑎𝑙𝑎𝑚 𝑗𝑎𝑟𝑖𝑛𝑔𝑎𝑛 Kp = (diukur pada saat keseimbangan 𝐾𝑜𝑛𝑠𝑒𝑛𝑡𝑟𝑎𝑠𝑖 𝑜𝑏𝑎𝑡 𝑑𝑎𝑙𝑎𝑚 𝑑𝑎𝑟𝑎ℎ distribusi) Berdasarkan rumus tersebut. Ambilan obat oleh suatu jaringan ditentukan oleh faktor yang disebut koefisien partisi (Kp). 2012). FARMAKOKINETIK FARMASI UNPAD 14 . ada juga persaingan Fenilbuta zo n dengan Dikumarol. dibutuhkan waktu yang lebih lama untuk mencapai keseimbangan distribusi. Molekul yang mempunyai ikatan protein lebih stabil akan menyingkirkan molekul obat lain dari sisi aktif plasma sehingga meningkatkan jumlah bentuk bebasnya. Hal ini menyebabkan meningkatnya jumlah bentuk bebas Dikumarol dan menyebabkan pendarahan (aktivitas Dikumarol sebagai anti-koagulan) (Shargel et al. di mana afinitas plasmatik Fenilbutazon lebih tinggi dibandingkan Dikumarol. maka semakin panjang waktu yang diperlukan untuk mencapai keseimbangan distribus i.. Molekul- molekul obat yang terionisasi tidak mudah melewati membran tersebut. Selain itu. b. Jika suatu jaringan dapat menampung atau mengikat lebih banyak obat. sifat fisikokimia obat yang menyebabkan makin banyaknya ambila n suatu obat oleh suatu jaringan adalah sifat lipofilik yang tinggit (sangat mudah larut dalam lemak). Obat Sifat-sifat fisikokimia obat juga mempengaruhi tercapainya keseimbangan distribusi pada jaringan tertentu. persaingan antar molekul obat untuk berikatan dengan plasma. Jadi. Contohnya Kuinidin dan beberapa obat lainnya yang termasuk antidisritmia verapamil dan amiodaron menggantikan digoksin sehingga mengurangi ekskresi ginjal. semakin besar nilai Kp. dan akibatnya menyebabkan disritmia parah akibat toksisitas Digoksin.

. Contohnya Gentamisin akan diabsorpsi dengan baik bila disuntikkan secara intramuskular tetapi tidak akan diabsorpsi bila diberikan per oral (Staf Pengajar Departemen Farmakologi Fakultas Kedokteran Universitas Sriwijaya. Mekanisme Keadaan Sakit Penurunan Sintesis Protein Penyakit Liver Peningkatan katabolisme protein Trauma. 2012). Apabila pasien memiliki konsentrasi protein plasma yang rendah maka untuk setiap pemberian dosis obat. 2012). Kebanyakan membran diperkirakan berpori-pori yang dapat dilalui oleh molekul polar yang kecil saja dan tidak dapat dilalui oleh molekul besar. Faktor-faktor yang menurunkan konsentrasi protein plasma (Shargel et al.. c. Asam salisilat masuk ke cairan serebro-spinalis secara lambat sekali. konsentrasi obat bioaktif bebas kemungkinan lebih tinggi dari yang diharapkan (Kee. Sebaliknya. otot memiliki pori-pori yang relatif besar. a) Kondisi fisiologis dan patofisiologis pasien Tabel 4.. 1996. 2008).4) dan oleh karena itu. Pembedahan Distribusi albumin dalam ruang Terbakar ekstravaskular Eliminasi protein yang besar Penyakit Renal Tabel 3. neonatus) Konsentrasi fetal FARMAKOKINETIK FARMASI UNPAD 15 . 2012). Kondisi yang mempengaruhi konsentrasi protein dalam plasma (Shargel et al.0) terionisa s i lebih dari 99% pada plasma (pH = 7. Shargel et al. Protein Fraksi obat terikat dapat berubah dengan adanya perubahan konsentrasi protein plasma pasien. Albumin α 1 – Glikoprotein Menurunkan Usia (geriatrik. Contohnya Asam salisilat (suatu asam lemah dengan pKa = 3.

Bakteri Pneumonia Sindrom nefrotik Luka bakar Kontrasepsi oral Sirosis hati Fibrosis sistik Penyakit saluran cerna Histoplasmosis Lepra Abses hati Neoplasma maligna Malnutrisi (berat) Gagal ginjal Kehamilan Pembedahan Trauma Sindrom nefrotik Pankreatitis Meningkatkan Tumor Benign Usia (geriatrik) Olahraga Penyakit Celiac Hipotiroid Penyakit Chron Neurosis Kecelakaan Paranoia Infark Miokard Psikosis Stres Schizophrenia Trauma Pembedahan Gagal renal Artritis Reumatoid FARMAKOKINETIK FARMASI UNPAD 16 .

permeabilitas membrane sel dapat berubah. memperlambat difusi dan penetrasi ke dalam otak dan spinal cord dari obat yang polar. Pada meningitis. membran kapiler dalam hati dan ginjal lebih permeable untuk pergerakan obat transmembran dari pada kapiler dalam otak.2012). Dalam otak dan spinal cord. Sawar lemak ini disebut sawar darah-otak (blood-brain barrier). Shargel et al. Parameter yang mengaitkan jumlah obat dalam tubuh dengan kadar obat dalam darah disebut volume distribuse (VD). luka bakar akan mengubah permeabilitas kulit dan memungkinkan obat-obat dan molekul besar untuk menembus masuk atau ke luar. Obat-obat dengan nilai VD yang kecil akan menghasilkan kadar FARMAKOKINETIK FARMASI UNPAD 17 . 2011.. yang melibatkan inflamasi membran spinal cord atau otak. Sebagai contoh. Permeabilitas Kapiler Membran sel berbeda dalam karakteristik permeabilitas. Kapiler sinusoid hati sangat permeable dan memungkinka n lewatnya molekul dengan ukurang besar. ambilan otak ke dalam otak akan meningkat (Katzung. sel endotel kapiler dikelilingi oleh suatu lapisan sel-sel glial. bergantung pada jaringannya. Pada kondisi patofisiologis tertentu.3. yang mempunya i hubungan interseluler yang rapat. Sebagai contoh. dengan rumus: 𝑗𝑢𝑚𝑙𝑎ℎ 𝑜𝑏𝑎𝑡 𝑑𝑎𝑙𝑎𝑚 𝑡𝑢𝑏𝑢ℎ VD = 𝑘𝑎𝑑𝑎𝑟 𝑜𝑏𝑎𝑡 𝑑𝑎𝑙𝑎𝑚 𝑑𝑎𝑟𝑎ℎ Volume distribusi adalah suatu parameter yang penting dalam farmakokinetik. Lapisan tambahan dari sel sekitar membran kapiler secara efektif berindak untuk memperlambat laju difusi obat ke dalam otak dengan bertindak sebagai suatu sawar lemak yang lebih tebal. Salah satu kegunaannya adalah untuk menentukan dosis obat yang diperlukan untuk memperoleh kadar obat dalam darah yang dikehendaki. Distribusi total obat dalam tubuh dapat diperkirakan dengan cara mengaitkan jumlah obat dalam tubuh dengan jumlah obat dalam darah atau dengan kadar obat dalam darah.

sedangkan obat dengan nilai VD yang besar akan menghasilkan kadar dalam darah yang rendah (Staf Pengajar Departemen Farmakologi Fakultas Kedokteran Universitas Sriwijaya. Nilai VD < 5 L menunjukkan bahwa obat dipertahankan dalam kompartemen vaskular. 2005).69 Kel = 𝑡 Bersihan juga menunjukkan kemampuan hati dan ginjal untuk membuang atau membersihkan obat (Neal. 2008). 2005. Volume distribusi dapat digunakan untuk menghitung bersihan (clearance) obat (Neal. terlihat bahwa obat-obat yang terdistribusi secara meluas dalam tubuh akan mempunyai nilai VD yang besar. yang dapat dihitung dengan rumus: 0. 2008). Sementara volume distribus i yang besar (Nilai VD > 15 L) menunjukkan distribusi di seluruh cairan tubuh total atau konsntrasi pada jaringan tertentu.dalam darah yang lebih tinggi. sebaliknya obat- obat yang kurang terdistribusi ke seluruh tubuh akan menunjukkan nilai nilai VD yang kecil. Di dalam praktiknya. Bersihan (Clp ) merupakan volume darah atau plasma yang dibersihkan dari obat dalam satuan waktu dan dirumuskan dengan: Clp = VD x K el Konstanta kecepatan eliminasi (K el) adalah fraksi obat yang ada pada suatu waktu yang akan tereliminasi dalam satuan waktu. Bersihan (clearance) adalah konsep yang penting dalam farmakokinetik. Nilai VD < 15 L menunjukka n bahwa obat terbatas pada cairan ekstraselular. FARMAKOKINETIK FARMASI UNPAD 18 . yang menujukkan adanya ikatan yang sangat kuat antara obat tersebut dengan protein plasma. Staf Pengajar Departemen Farmakologi Fakultas Kedokteran Univers itas Sriwijaya.

Reaksi metabolisme obat tersebut sebagian besar terjadi pada oragn hati khususnya pada sub-seluler retikulum endoplasma. kadang-kadang metabolit sama aktifnya (atau lebih aktif) daripada obat asli (Mutschler. Sebagian ahli mengatakan bahwa istilah metabolisme hanya ditujukan untuk perubahan-perubahan biokimiawi atau kimiawi yang dilakukan oleh tubuh terhadap senyawa endogen sedang biotransformasi peristiwa yang sama bagi senyawa eksogen (xenobiotika).1991). Metabolisme Biotransformasi atau metabolisme obat ialah proses perubahan struktur kimia obat yang terjadi di dalam tubuh dan dikatalis oleh enzim (Hinz. yaitu enzim mikrosom yang tedapat dalam retikulum endoplasma halus (yang pada isolasi in vitro membentuk kromosom) dan enzim non mikrosom. Sedangkan enzim non mikrosom mengkatalisis reaksi konjugasi lainnya. Di lumen saluran cerna juga terdapat enzim non mikrosom yang dihasilkan oleh flora usus. b. Metabolisme obat disebut juga biotransformasi meskipun antara keduanya juga sering dibedakan. beberapa reaksi oksidasi. Kedua enzim metabolisme ini terutama terdapat dalam sel hati. Metabolit umumnya kurang aktif daripada obat asalnya. tetapi juga terdapat dalam sel jaringan lain. 1986). FARMAKOKINETIK FARMASI UNPAD 19 . 2005) Metabolisme obat mempunyai dua efek penting yaitu: a. Akan tetapi. reaksi reduksi dan hidrolisis (Gordon dan Skett. misalnya: ginjal. Obat menjadi lebih hidrofilik. Enzim yang berperan dalam dalam biotransformasi obat dapat dibedakan berdasarkan letaknya di dalam sel. Hal ini dapat mempercepat ekskresinya melalui ginjal karena metabolit yang kurang larut lemak tidak mudah direabsorpsi dalam tubulus ginjal. paru-paru. serta reksi reduksi dan hidrolis is. sebagian besar reaksi oksidasi obat.3. tidak selalu seperti itu. Enzim mikrosom mengkatalisis reaksi glukoronida. epitel saluran cerna dan plasma.

ginjal. mukosa dan darah merah. Meskipum metabolit biasanya larut dalam air tetapi ada pengecualian pada p-asam klorofenaseturat (metabolit p-asam klorofenilasetat) atau N-4-asetilsulfanilamid (metabolit sulfanilamid). Enzim-substrat ini selanjutnya bereaksi untuk menghasilkan produk yang disebut metabolit (Shargel. Biasanya.Organ-organ yang bertanggung jawab dalam metabolisme obat adalah hati. Pada proses biotransformasi atau metabolisme. Sering terjadi bahwa metabolit obat lebih diionisasi pada pH fisiologi daripada obatnya sehingga bentuk garam yang larut dalam air dapat menurunkan kelarutannya dalam lipid sehingga mudah untuk diekskresikan (Gibson and Skett. Tabel di bawah ini menjelaskan sel yang mengandung enzim metabolisme obat pada berbagai organ: Metabolisme obat adalah sangat komplek. metabolit obat adalah lebih larut dalam air daripada obatnya karena mengandung gugus fungsional yang dapat berkonjugasi dengan gugus hidrofilik.2012). paru. FARMAKOKINETIK FARMASI UNPAD 20 . Bila konsentrasi obat relatif rendah terhadap konsentrasi enzim. Kinetika enzim secara umum menganggap bahwa satu molekul obat berinteraksi dengan satu molekul enzim untuk membentuk suau molekul intermediet enzim-obat atau enzim-substrat. ada enzim yang melimpah untuk mengkatalisa reaksi dan laju metabolis me merupakan suatu proses orde ke satu. konsentrasi enzim pada metabolit obat dalam tubuh adalah konstan pada site tertentu dan konsentrasi obat (substrat) dapat berbeda. 1986).

degradasi biokimia. Perubahan kimia ini disebut metabolisme. Tanda kurung menunjukan konsentrasi. biotransformasi. Laju terbentukan intermediet dapat dihitung menggunakan persamaan: - [ED] = k1 [E][D]. metabolisme dan ekskresi obat lainnya sehingga meningkatkan atau mengurangi jumlah obat yang tersedia untuk menghasilkan efek farmakologisnya. Interaksi pada metabolisme obat: a. 2009). Laju penguraian intermediet dapat dihitung menggunakan persamaan: - [ED] = k2 [ED] +k3 [ED] 𝑉𝑚𝑎𝑘𝑠 [𝐷] Laju kecepatan metabolisme dihitung dengan persamaan: v = [𝐷]+𝐾𝑚 Keterangan: E = Enzim D = Obat ED = Intermediet obat-enzim k = tetapan laju order ke satu. banyak obat yang akan bertahan dalam tubuh dan terus memberikan efeknya untuk waktu yang lama. distribusi. Jika tidak demikian. banyak diantaranya secara kimia diubah menjadi senyawa lipid kurang larut. Diantaranya interaksi pada metabolisme obat (BNF 58. atau kadang-kadang detoksifikasi. Beberapa metabolisme obat terjadi di FARMAKOKINETIK FARMASI UNPAD 21 . yang lebih mudah diekskresikan oleh ginjal. Interaksi farmakokinetik terjadi ketika suatu obat mempengaruhi absorbsi. Perubahan pada metabolisme fase pertama Meskipun beberapa obat dikeluarkan dari tubuh dalam bentuk tidak berubah dalam urin.

alasannya bahwa barbiturat meningkatkan aktivitas enzim mikrosom sehingga meningkatkan laju metabolisme dan ekskresinya (Stockley. Faktor genetik dalam metabolisme obat Peningkatan pemahaman genetika telah menunjukkan bahwa beberapa isoenzim sitokrom P450 memiliki polimorfisme genetik. Yang pertama. Ada dua jenis reaksi utama metabolisme obat. reaksi tahap I (melibatkan oksidasi. Jalur metabolis me yang paling sering dihambat adalah fase I oksidasi oleh isoenzim sitokrom P450. FARMAKOKINETIK FARMASI UNPAD 22 . 2008). 2008). b. inhibisi enzim dapat terjadi dalam waktu 2 sampai 3 hari. Induksi Enzim Ketika barbiturat secara luas digunakan sebagai hipnotik. Inhibisi enzim Inhibisi enzim menyebabkan berkurangnya metabolismeobat. Mayoritas reaksi oksidasi fase I dilakukan oleh enzim sitokrom P450 (Stockley. Berbeda dengan induksi enzim. yang mungkin memerlukan waktu beberapa hari atau bahkan minggu untuk berkembang sepenuhnya. kulit dan usus. sehingga obat terakumulasi di dalam tubuh. yang sebagian 28 kecil populasi memiliki varian aktivitas rendah dan dikenal sebagai metabolisme lambat. tetapi proporsi terbesar dilakukan oleh enzim yang ditemukan di membran retikulum endoplasma sel-sel hati (Stockley. Sedangkan. ginjal. reduksi atau hidrolisis) obat-obatan menjadi senyawa yang lebih polar. yang dikenal sebagai glukuronidasi) 27 untuk membuat senyawa yang tidak aktif. 2008). sehingga terjadi perkembangan toksisitas yang cepat. reaksi tahap II melibatkan terikatnya obat dengan zat lain (misalnya asam glukuronat. perlu terus dilakukan peningkatan dosis seiring waktu untuk mencapai efek hipnotik yang sama. Signifikansi klinis dari banyak interaksi inhibisi enzim tergantung pada sejauh mana tingkat kenaikan serum obat. c. Contoh yang paling terkenal adalah CYP2D6. d. 2008). yang berarti bahwa beberapa dari populasi memiliki varian isoenzim yang berbeda aktivitas.dalam serum. Jika serum tetap berada dalam kisaran terapeutik interaksi tidak penting secara klinis (Stockley.

Obat dan penghambatan dapat mempunya i struktur kimia yang serupa. Suatu penghambatan dapat menurunkan laju metabolis me obat melalui beberapa mekanisme yang berbeda. Inhibisi enzim kompetitif. rifampisin menginduksi isoenzim ini.2012). Penghambatan ini terbagi menjadi: a. Interaksi isoenzim sitokrom P450 dan obat yang diprediksi Siklosporin dimetabolisme oleh CYP3A4. Penghambatan dapat berkombinas i dengan suatu kofaktor seperti NADPH2 yang diperlukan untuk aktivitas enzim. Kemampuan yang berbeda dalam metabolisme obat-obatan tertentu dapat menjelaskan mengapa beberapa pasien berkembang mengalami toksisitas ketika diberikan obat sementara yang lain bebas dari gejala (Stockley. Suatu peningkatan konsentrasi obat (substrat) dapat mendesak penghambatan dari enzim dan pengembalian pengahambatan secara sebagian (parsial) atau secara penuh. 2008). FARMAKOKINETIK FARMASI UNPAD 23 . Inhibisi enzim nonkompetitif. b. penghambatan dapat menghambatan enzim melalui kombinasi pada satu site pada enzim yang berbeda dari site aktif (suatu site allosterik). Penghambatan enzim dapat reversibel atau irreversible (Shargel. 2008). penghambatan dan substrat obat berkompetisi untuk pusat aktif yang sama pada enzim. sehingga tidak mengherankan bahwa rifamp is in mengurangi efek siklosporin sementara ketokonazol meningkatka nnya (Stockley. Kinetika Inhibisi Enzim Beberapa obat dapat bekerja untuk menghambat enzim memetabolisme obat- obat lain dalam tubuh. e. Sebagian lainnya memiliki isoenzim cepat atau metabolisme ekstensif. Kasus ini didasarkan oleh konsentrasi peghambatan (Shargel. sedangkan ketokonazol menghambatnya.2012).

 Farmakokinetik Metabolit untuk Obat-obat yang Mengikuti Suatu Model Kompratemen Satu Model kompratemen satu dapat digunakan untuk memperkiraka n pembentukan metabolit dan peurunan obat dalam plasma secara simulta n. Sebagai contoh. Dianggap konsentrasi metabolit dan obat induk mengikuti farmakokinetik linier (order satu) pada konsentrasi terapeutik. Tetapam laju eliminasi dan volume distribusi untuk masing.masing kurva konsentrasi metabolit-waktu (Shargel. Tiap metabolit dapat di ekskresi ataupun di metabolisme lebih lanjut. Gambar 1: Jalur paralel untuk metabolisme suatu obat menjadi metabolit A dan metabolit B.2012). Perjalanan obat dan metabolit setelah pemberian suatu dosis dapat diramalkan dari kinetika distribusi obat dan metabolit (Shargel. FARMAKOKINETIK FARMASI UNPAD 24 . Metabolit desasetilsefalo tin mempunyai aktivitas lebih kecil dibanding obat induk.masing metabolit dan obat utuh diperoleh dari pencocokan kurva konsentrasi obat dalam plasma - waktu dan masing.v bolus dan obat dimetabolis me melalui lebih dari satu jalur pararel.  Farmakologi Metabolit untuk Obat-obat yang Mengikuti Suatu Model Kompratemen Dua Sefalosforin merupakan suatu antibiotika yang dimetabolisme secara cepat melalui hidrolisis baik pada manusia dan kelinci. suatu obat diberikan dengan i.2012).

penyakit liver.sitokrom. nekrosis. Metabolisme obat dalam liver bergantung aliran dan site. Merupakan enzim structural yang merupakan seuatu sisterm transpor elektron yang memerlukan NADPH tereduksi (NADPH2 ). Beberapa enzim hanya dicapai bila aliran darah berjalan dari arah tertentu. P450 reduktase. seperti sirosis dapat menyebabkan fibrosis. sitokrom P450. Oksidasi. Secara klinis. oksigen molekule r. dan fospolipid (Shargel.Metabolisme Liver Liver merupakan organ yang memeiliki perananan penting dalam proses metabolisme.2012). dan hepatik shunt. hidrolisis dan konjugasi merupak reaksi yang paling umum. reduksi.2012). mengakibatkan perubahan aliran darah dan mengubah bioavaibilitas obat (Shargel. Enzim liver yang telibat dalam metabolisme adalah MFO (Mixed Functions Oxidase). NADPH. Gambar 2: Jalur aliran elektron dalam sistem pengoksidasi obat mikrosomal. Jumlah enzim yang terlibat dalam metabolisme obat tidak merata pada seluruh liver. perubahan aliran darah dapat sangat mempengaruhi fraksi obat termetabolisme. Sebagai akibatnya. FARMAKOKINETIK FARMASI UNPAD 25 .

Biotransformasi digolongkan menurut aktivitas farmakologis dari metabolit atau menurut mekanisme biokimiauntuk setiap reaksi biofarmasi. Obat-obat yang larut dalam lemak melewati membran sel dan dengan mudah di reabsorpsi oleh sel-sel tubula ginjal.2012). Untuk obat-obat ini misalnya teofilin. asetamiofen dan lainnya ada hubunga n langsung antara laju metabolisme obat dan paruh waktu eliminasi. metabolit obat adalah lebih polar daripada senyawa induk. Sifat obat dan rute pemakaian dapat mempengaruhi tipe metabolit yang terbentuk. Untuk sebagian besar obat.2012). Prodrug adalah tidak aktif dan harus mengalami biotransformasi dalam tubuh untuk menjadi metabolit yang mempunyai aktivitas farmakologi (Shargel. Jalur Biotransformasi dan Jenis Reaksi FARMAKOKINETIK FARMASI UNPAD 26 . Tabel 5.Reaksi Biotransformasi Obat Enzim biotransformasi hepatik memainkan peranan penting untuk inaktivasi dan selanjutnya elimasi obat-obat yang tidak terbersihkan dengan mudah melalui ginja l. fenitoin. biotransformasi menghasilkan bentuk metabolit yang lebih polar yang tidk aktif secara farmakologis. pengubahan obat menjadi metabolit yang lebih polar memungkinkan obat terelimasi lebih cepat dibandgkan jika obat larut dalam lemak. metabolit dapat aktif secara farmakologis atau menghasilkan efek toksik. dan dieleminasi lebh cepat daripada induknya. sehingga cenderung tinggal lebih lama di dalam tubuh (Shargel. Untuk sebagian besar reaksi biotransformasi. Untuk beberapa obat.

proses terakhir ini dinamakan efek lintas pertama (first-pass effect) yang mengakibatkan penurunan bioavailabilitas. Bahkan metabolisme obat dapat terjadi manakala enzim metabolisme diproduksi oleh sel-sel di sirkulasi sistemik. hidrolisis dan dehalogenasi.Jalur metabolisme obat Telah disampaikan bahwa tempat metabolisme obat terutama pada hati. reduksi. Enzim yang berperan dalam metabolisme obat terdapat pada fraksi mitokondr ia l atau mikrosomal. Contoh metabolisme obat fase I adalah reaksi oksidasi yang melibatkan sitokrom P-450. Obat kemungkina n dimetabolisme dalam epitelium gastrointestinal selama absorpsi atau oleh hati sebelum mencapai sirkulasi sistemik. Enzim tersebut mempunyai sifat redoks yang khusus dalam fungsi sebagai pemetabolisme. Enzim P-450 juga mempunyai sifat spektral yang khusus dan bentuk tereduksi dari enzim tersebut dapat berkombinasi dengan karbon monooksida untuk membentuk senyawa FARMAKOKINETIK FARMASI UNPAD 27 .2012). (Shargel. Metabolisme obat fase II (fase sintetik) Reaksi Fase I Reaksi metabolisme obat ini disebut juga fase non sintetik atau reaksi fungsional. Reaksi metabolisme obat atau biotransformasi dibagi menjadi 2 : 1. Makna dari reaksi metabolisme fase I ini adalah meningkatkan efek atau potensi bagi suatu senyawa dan memudahkan suatu senyawa untuk bereaksi dengan enzim-enzim metabolisme obat fase II. Enzim reaksi metabolisme obat fase I biasanya terdapat pada mikrosoma l (retikulum endoplasma). Sistem mono-oksigenase P-450 Enzim sitokrom P-450 merupakan suatu haem protein. oksidasi. Metabolisme obat fase I (fase non sintetik) 2. Reaksi metabolisme obat ini bukan reaksi sintesis atau pembentuka n suatu senyawa yang baru tetapi menciptakan gugus fungsional reaktif bagi senyawa tersebut.

Makna dari reaksi metabolisme fase II adalah metabolit yang terbentuk umumnya bersifat polar atau mudah terionisas i pada pH fisiologi sehingga lebih mudah diekskresikan dan mengubah molekui obat yang aktif menjadi metabolit yang relatif kurang aktif. Efek dari reaksi tersebut adalah penambahan satu atom oksigen (dari oksigen rnolekular) terhadap obat untuk membentuk gugus hidroksi (D-OH). pengaturan suatu senyawa penginduksi atau pereduksi dan spesifikasi reaksi yang dikatalisnya. Pada reaksi ini menciptakan suatu senyawa yang baru dan biasanya metabolitnya berupa senyawa tidak aktif yang mudah dieksresikan. Sebanyak 74 gen familia telah diketahui dan dikelompokkan menjadi 3 sub-familia yaitu CYP 1. Pada perkembangan selanjunya. Reaksi Fase II Reaksi metabolisme obat fase II disebut juga fase sintetik atau reaksi konjugasi. Sebagai contoh adalah CYP1A2. Purifikasi enzim P-450 dan klonining cDNA dapat mengklasifikasi P- 450 menjadi beberapa sub-familia. Ini membuktika n bahwa terdapat lebih dari satu bentuk enzim sitokrom P-450. Contoh metabolisme obat FARMAKOKINETIK FARMASI UNPAD 28 . CYP2A6. Reaksi metabolisme obat fase II ini merupakan jalur detoksifikasi. NADPH dan flavoprotein (NADPH-P 450 reduktase). 2 dan 3 yang tertibat dalam metabolisme hati pada manusia.metil-kolantren (senyawa penginduksi) mengakibatkan pergeseran pada enzim tersebut.berwarna merah muda (pink) sehingga disebut dengan " P " dengan absorsi maksimum pada panjang gelombang 450 (berkisar 447-452). Sistem sitokrom P-450 terlibat pada reaksi metaoblisme obat oksidasi yang membutuhkan molekul oksigen. Lebih lanjut. Sistem sitokrom P-450 hepatik merupakan suatu super familia yang luas yang terdiri dari berbagai enzim yang dibedakan oleh susunan asam aminonya. senyawa hasil reaksi ini akan bersifat lebih polar sehingga mudah diekskresikan dan mudah bereaksi dengan enzim-enzim fase metabolisme obat fase II. observasi periakuan tikus dengan dengan 3. CYP3A4 dan CYP2D6.

fase II adalah reaksi konjugasi sulfat. berkombinasi dengan obat membentuk konjugat. metil. obat dapat diaktivasi menjadi senyawa energi tinggi yang kemudian bereaksi dengan bahan pengkonjugasi dengan adanya enzim transferase. Reaksi konjugasi utama (fase II) adalah seperti berikut: FARMAKOKINETIK FARMASI UNPAD 29 . kaya energi. lemak dan protein. asetil koA. Reaksi ini melibatkan suatu bentuk bahan pengkonjugasi aktif. Reaksi asetilasi dan metilasi terjadi berturut-turut dengan asetil-KoA dan S-adenosil metionin beraksi sebagai senyawa donor. Reaksi tersebut dikatalis oleh enzim UDP glukuronil transferase yang mempunyai spesifikasi substrat yang luas sehingga rekasi tersebut dapat terjadi pada beberapa obat dan juga pada senyawa endogen seperti bilirubin dan kortikosteroid adrenal. uridin difosfat asam glukuronat (UDPGA). konjugasi glukuronat dan konjugas i merkapturat. glisil dan glukuronil. Gugus yang sering terlibat dalam reaksi konjugasi adalah sulfat. Pembentukan glukuronida melibatkan pembentukan senyawa fosfat energi tinggi. asetil. dari bagian asam glukuronat ditransfer pada atom kaya elektron (N. seperti asam uridin difosfoglukuronat (UDPGA). Reaksi konjugasi menggunakan reagen konjugat yang diperoleh dari senyawa biokimia yang terlibat dalam metabolisme karbohidrat. O atau S) pada substrat membentuk suatu amida. atau S-adenosilmethionin (SAM). 3’fosfoadenosin 5’fosfosulfa t (PAPS). Sebaliknya. ester atau tiol. dengan adanya enzim transferase yang sesuai.

mengakibatkan metabolisme obat nonlinear. Skema Umum untuk Reaksi Fase II Beberapa reaksi konjugasi dapat mempunyai kapasitas terbatas pada konsentrasi obat tinggi. Pada sebagian FARMAKOKINETIK FARMASI UNPAD 30 .Tabel 6. Reaksi Konjugasi Fase II Gambar 3.

konsentrasi obat dapat meningkat di atas tetapan laju Michaelis–Menten (K M). Pada dosis tinggi. aktivitas enzim mengikuti kinetika order kesatu pada konsentrasi obat (substrat) rendah. Oleh karena itu. FARMAKOKINETIK FARMASI UNPAD 31 . seperti glisin (Shargel. dan sulfisoksazol menghasilkan metabolit yang kurang larut dalam air. Pertama. Sebaliknya. reaksi konjugasi N-asetilasi menunjukkan polimorfis me genetik: untuk obat tertentu. populasi manusia dapat dibagi menjadi asetilator cepat dan lambat. 1. produk asetilasi umumnya kurang polar dibanding obat induk.2012).2012). Konjugasi glukuronat dan sulfat merupakan reaksi fase II yang lazim menghasilkan metabolit larut air yang dieskresi secara cepat dalam empedu (untuk beberapa glukuronida berat molekul tinggi) dan/atau urine. Kapasitas terbatas dari jalur konjugasi tertentu dapat disebabkan beberapa faktor. Asetilasi dari beberapa obat seperti sulfanilamid. Di samping itu. sulfadiazin. Terakhir beberapa reaksi konjugasi ini dapat berkurang atau rusak pada kesalahan metabolisme bawaan lahir. dan laju reaksi mendekati order nol (Vmaks). Reaksi glukoronida mempunyai kapasitas tinggi dan menunjukkan kinetika nonlinea r (penjenuhan) pada konsentrasi obat yang sangat tinggi. sulfat dan glutation menunjukkan kapasitas yang lebih kecil dan menunjukka n kinetika nonlinear pada konsentrasi obat terapetik. metabolit yang kurang polar akan diabsorpsi kembali dalam tubulus ginjal dan mempunya i waktu paruh eliminasi yang lebih panjang. dan dalam konsentrasi yang cukup akan mengendap dalam tubulus ginjal sehingga menyebabkan kerusakan ginjal dan kristaluria. Terdapat dua populasi yang berbeda telah diamati yaitu inaktivasi lambat dan inaktivasi cepat. Asetilasi Untuk beberapa alasan reaksi asetilasi merupakan reaksi konjugasi yang penting. konjugasi glis in.besar kasus. Selanjutnya. atau (3) keterbatasan jumlah bahan pengkonjugas i. (2) keterbatasan kemampuan untuk mensintes is intermediet nukleotida aktif. meliputi (1) keterbatasan jumlah konjugat transferase. Asetilasi dan sintesis asam merkapturat merupakan reaksi konjugasi yang sering berimplikasi pada toksisitas obat (Shargel.

Konjugasi Asam Merkapturat FARMAKOKINETIK FARMASI UNPAD 32 . kelompok inaktivasi lambat lebih peka terhadap toksisitas obat yang disebabkan waktu paruh eliminasi yang lebih panjang dan adanya akumulas i obat (Shargel. terutama hidrokarbon aromatis yang merupakan prekursor untuk suatu gugus konjugat obat yang dikenal sebagai derivat asam merkapturat (N- Asetilsistein). 2. Melalui gugus nukleofilik sulfhidril dari resdu sistein. GSH bereaksi secara nonenzimatis dan enzimatis melalui enzim glutation S- transferase. Konjugasi Glutation dan Asam Merkapturat Glutation (GSH) merupakan tripeptida dari glutamil-sistein-glisin yang terlibat dalam berbagai reaksi biokimia penting. Pembentukan konjugat asam merkapturat adalah seperti berikut: Gambar 4. dengan intermediet oksigen elektrofilik reaktif dari obat-obat tertentu.2012). GSH penting dalam detoksifikasi oksigen intermediet reaktif menjadi metabolit nonreaktif dan merupakan molekul intraseluler utama untuk proteksi sel terhadap senyawa elektrofilik reaktif.

nomenklatur famili enzim P-450 telah ditinjau kembali dan suatu nomenklatur baru dimulai dengan CYP sebagai akar yang menunjukkan sitokrom P-450 dan sekarang nomor angka arab menggantikan angka Roma. yang ada dalam berbagai bentuk antarindividual oleh karena perbedaan genetik. Berbagai bentuk sitokrom P-450 ini disebut isozim dan dikelompokkan ke dalam famili (semula ditunjukkan dengan angka romawi I. mengakibatkan kerusakan seluler dan nekrosis. IV dst. polaritas dan muatan dari asam amino. III. isozim dengan kesamaan urutan asam amino 70% atau lebih ditempatkan dalam satu sub famili. C. dan suatu angka arab mengikuti klasifikasi lebih lanjut.2012). B. ditempatkan dalam satu famili. II.2012). Gen individ ua l ditunjukkan dengan suatu angka arab (angka terakhir) setelah subfamily (Shargel. Jika urutan asam amino isozim 60% atau lebih sama. Pembentukan enzimatis konjugat GSH dapat jenuh. Spesifisitas substrat enzim P-450 tampak berhubungan dengan sifat residu asam amino.) dan subfamili (ditunjukkan oleh A. D dst. Antidotum yang diusulkan untuk intoksikasi (overdosis) asetaminofen adalah pemberian N-asetilsistein (Mucomyst). Variasi Genetik Isozim Sitokrom (CYP) P-450 Enzim terpenting yang berperan dalam perbedaan metabolisme fase I obat adalah kelompok enzim sitokrom P-450. Dosis tinggi dari obat- obat seperti asetaminofen (APAP) dapat membentuk intermediet elektrofilik dan mendeplesi GSH dalam sel.) yang didasarkan atas kesamaan urutan asam amino isozim. Dalam famili. suatu molekul obat yang mengandung gugus sulfhidril (R-SH) (Shargel. Intermediet reaktif berikatan secara kovalen ke makromolekul seluler hepatik. Kemudian. ukuran rantai samping asam amino. Contohnya adalah seperti berikut: FARMAKOKINETIK FARMASI UNPAD 33 .

2005). Obat yang digunakan secara oral akan melalui liver (hepar) sebelum masuk ke dalam darah menuju ke daerah lain dari tubuh (misalnya otak. transdermal atau inhalasi akan mempunyai kemungkinan untuk terdistribusi dalam tubuh sebelum dimetabolis me oleh hati.Tabel 5. Sebaliknya bila obat diberikan per oral. rute pemakaian mempengaruhi kecepatan metabolis me. Di dalam liver terdapat enzim khusus yaitu sitokrom P-450 yang akan mengubah obat menjadi bentuk metabolitnya. jantung. keringat dan lain-lain.Perbamdingan Nomenklatur Yang Saat Ini Lagi Digunakan FIRST-PASS EFFECTS Untuk beberapa obat. paru-paru dan jaringan lainnya). Sebagai contoh. feses. obat yang diberikan parenteral. maka availabilitas sistemik nya kurang dari 1 dan besarnya bergantung pada jumlah obat yang dapat menembus dinding saluran cerna (jumlah obat yang diabsorpsi) dan jumlah obat yang mengalami eliminasi presistemik (metabolisme lintas pertama) di mukosa usus dan dalam hepar (Setyawati. Metabolit umumnya menjadi lebih larut dalam air (polar) dan akan dengan cepat diekskresi ke luar tubuh melalui urin. Hal ini akan secara dramatik FARMAKOKINETIK FARMASI UNPAD 34 .

Durasi. galur (ras). dosis yang digunakan dan cara pemberian. Intrinsik obat Faktor intrinsik obat ini meliputi kelarutannya dalam lipid.mempengaruhi kadar obat dalam plasma dimana obat yang mengalami first pass metabolism akan kurang bioavailabilitasnya sehingga efek yang di hasilkan juga berkurang (Hinz. sedangkan pada insektisida malation diubah menjadi malaokson yang bersifat toksik. Fisiologi organisme Faktor fisiologi ini adalah jenis makhluk hidup. Adapun faktor-faktor yang mempengaruhi metabolisme obat adalah : a. 2005) Faktor-faktor yang mempengaruhi metabolisme obat Metabolisme obat di dalam tubuh dapat mengalami perubahan dan hal ini membawa dampak pada perubahan efek farmakologi obat yang bersangkuta n. umur dan kondisi kehamilan. b. waktu paro dan aktivitas enzim metabolisme pada beberapa makhluk hidup (Gibson dan Skett. Faktor perbedaan ras juga dapat mempengaruhi reaksi FARMAKOKINETIK FARMASI UNPAD 35 . pada mamalia dan manusia diubah menjadi malation diasid dan mengalami dekarboksilasi dan dikonjugasikan dengan enzim metabolisme fase II untuk diekskresikan. 1986) Proses asetilasi sulfonilamid pada tikus jantan lebih efektif dibandingka n betina. Kasus serupa juga terjadi pada heksobarbital yang disajikan pada tabel berikut: Tabel 7. Malation suatu jenis pestisida. Hal ini dipengaruhi oleh perbedaan faktor hormonal dari kedua jenis kelamin tersebut. ikatan protein plasma. jenis kelamin.

Farmakologi Faktor ini meliputi induksi dan inhibisi enzim metabolisme. Perbedaan ras tersebut. 2005). Obat tersebut dapat menginduksi enzim metabolisme obat sehingga keberadaan obat dalam tubuh menjadi berkurang mengakibatkan penuruna n efek klinik obat. lemak. Dalam hal ini. Ini terkait bahwa unsur makanan tersebut dapat memacu kemampuan baik secara kualitas maupun kapasitas enzim metabolisme obat khususnya P-450 untuk FARMAKOKINETIK FARMASI UNPAD 36 . Telah disampaikan bahwa hati merupakan organ utama bagi reaksi metabolisme obat sehingga apabila terjadi kondisi patologi pada organ tersebut misalnya nekrosis hepar atau hepatitis maka obat yang lebih dominan dimetabolisme di hati seperti tolbutamid dapat mengalami ganggua n metabolisme sehingga efek farmakologinya dapat meningkat. karbohidrat. fenilbutason yang masing. Adanya inhibitor tersebut akan menghambat reaksi metabolisme obat sehingga keberadaan obat dalam tubuh meningkat dan sebagai konsekuensi klinik adalah kenaikan efek farmakologinya (Mike. sebaliknya(Mike. Susunan makanan Unsur-unsur makanan meliputi protein. unsur runutan dan alkohol dapat mempengaruhi metabolisme obat. kloramfeniko l. metabolisme misalnya pada asetilasi beberapa obat antara lain sulfonamida dan isoniasid. heksobarbital dan difenilhidantion. c. e. 2005). pengetahuan mengenai penyesuaian dosis pada penderita tersebut adalah penting bagi pada apoteker yang akan berkerja di rumah sakit (Mike. Beberapa obat yang dapat menginduksi senyawa lain misalnya fenobarbital. vitamin. Sedangkan inhibitor enzim misalnya aspirin. d. proses metabolisme asetilasi pada manusia dibagi menjadi dua tipe yaitu asetilator cepat. 2005).masing menghambat metabolisme fase I klorpropamid. Kondisi patologi Kondisi patologi meliputi jenis dan tingkat penyakit dapat mempengar uhi metabolisme suatu obat. progesteron dan tolbutamid. dimana proses metabolis me asetilasinya relatif lebih cepat dan asetilastor lambat.

Sumber Variasi dalam Klirens Intrinsik 4. H2 O. 2004). 2005). Ekskresi Ekskresi merupakan proses pengeluaran zat sisa metabolisme tubuh. Tabel 8. mengkatalisis reaksi metabolisme obat. Zat hasil metabolisme yang tidak diperlukan oleh tubuh akan dikeluarkan melalui alat ekskresi. Mekanisme dari faktor tersebut adalah juga terkait dengan kemampuannya menginduksi atau menghambat enzim pemetabolisme (Mike. Lingkungan Faktor lingkunga n meliputi produk petroleum. 6. Sistem ekskresi merupakan salah satu hal yang penting dalam homeostatis tubuh karena selain berperan dalam pembuangan limbah hasil metabolisme sistem ekskresi juga dapat merespon terhadap ketidakseimbangan cairan tubuh (Shargel. Fungsi dari sistem ekskresi yaitu : a) Membuang limbah yang tidak bergunadari dalam tubuh b) Mengatur konsentrasi dan volume cairan tubuh (osmoregulasi) c) Mempertahankan temperatur tubuh dalam kisaran normal (termoregulasi) Homeostatis (Chambell dkk. dan asam urat.2012). NH3 . zat warna empedu. FARMAKOKINETIK FARMASI UNPAD 37 . logam berat dan insektisida yang berasal dari cemaran lingkungan. seperti CO 2.

Berikut merupakan alat ekskresi dan zat yang diekskresikan : Alat Ekskresi Zat yang Diekskresikan Ginjal Urin Kulit Keringat Paru-paru CO 2 dan H2 O Hati Pigmen (bilirubin danurobilin) Masing-masing alat ekskresi memiliki sistem atau cara kerja yang berbeda. Pada sistem ekskresi manusia melibatkan beberapa alat ekskresi yang terdiri dari ginjal. keping darah. FARMAKOKINETIK FARMASI UNPAD 38 . : 1) Ginjal Pada ginjal terdapat beberapa tahapan untuk melakukan ekskresi. i. Penyaringan (Filtrasi) Darah yang banyak mengandung zat sisa metabolisme masuk kedalam ginjal melalui pembuluh arteri ginjal (arterirenalis). kecuali air yang dapat dikeluarkan melalui semua alat ekskresi (Valerie dkk. dan paru-paru. Selain penyaringan. Setiap alat ekskresi berfungsi untuk mengeluarkan zat sisa metabolisme yang berbeda-beda. Proses pembentukan urin diawali dengan penyaringan darah yang terjadi di kapiler glomerulus. Sel-sel kapiler glomerulus yang berpori (podosit). dan pengumpulan hingga terbentukla h urin yang siap untuk dikeluarkan. tekanan dan permeabilitas yang tinggi pada glomerulus mempermudah proses penyaringan. di glomelurus juga terjadi penyerapan kembali sel-sel darah. Membran glomer ulus dan kapsul Bowman bersifat permeabel terhadap air dan zat terlarut berukuran kecil sehingga dapat menyaring molekul. sistem/cara kerja dari alat-alat ekskresi adalah sebagai berikut. reabsorpsi. yaitu terdapat proses penyaringan. Cairan tubuh keluar dari pembuluh arteri dan masuk kedalam badan malpighi.molekul besar. hati. dan sebagian besar protein plasma. 2007). kulit.

sedangkan di tubulus kontortus distal terjadi penambahan zat-zat sisa dan urea. 2) Kulit Kelenjar–kelenjar kulit mengeluarkan zat–zat yang tidak berguna lagi atau zat sisa metabolisme dalam tubuh berupa NaCl. Produksi kelenjar lemak dan keringat menyebabkan keasaman pada kulit (Shargel. Urin sekunder yang telah ditambahkan dengan berbagai zat tersebut disebut urin. kreatin. asam amino. Setelah terjadi reabsorbsi maka 5 tubulus akan menghasilkan urin sekunder. urea. Hasil penyaringan di glomer ulus disebut filtrate glomerolus atau urin primer. Dari rongga ginjal. dan beberapa obat ditambahkan kedalam urin sekunder sehingga tubuh terbebas dari zat-zat berbahaya. beberapa zat sisa seperti asam urat. Sebum yang diproduksi oleh kulit berguna untuk melindungi kulit karena lapisan sebum (bahan berminyak yang melindungi kulit) ini menahan air yang berlebihan sehingga kulit tidak menjadi kering. seperti glukosa. mengandung asam amino. FARMAKOKINETIK FARMASI UNPAD 39 . Kemudian. urin menuju kekantung kemih melalui saluran ginjal (ureter ). Bahan-bahan yang masih diperlukan di dalam urin pimer akan diserap kembali di tubulus kontortus proksimal. natrium. Meresapnya zat pada tubulus ini melalui dua cara. glukosa. asam urat. klorida. dan amonia. bikarbonat dan urea dapat melewati saringan dan menjadi bagian dari endapan. Sebaliknya. urin disalurkan melalui tubulus kolektivus kerongga ginjal. natrium. Penyerapan kembali (Reabsorbsi) Reabsorbsi terjadi di tubulus kontortus proksimal. ii. Bahan bahan kecil yang terlarut di dalam plasma darah. Gula dan asam amino meresap melalui peristiwa difusi. amonia. ion hidrogen. misalnya urea(Valarie dkk. 2007). sedangkan air melalui peristiwa osmosis. iii. zat-zat yang masih diperlukan tidak akan ditemukan lagi. konsentrasi zat-zat sisa metabolisme yang bersifat racun bertambah. kalium. 2012). 2012). kalium. dan garam-garam lainnya (Shargel. Pengumpulan (Augmentasi) Di tubulus kontortus distal.

Garam-garam empedu berfungsi dalam proses pencernaan makanan. pH netral. dan mengandung kolesterol. Reaksi kimia tersebut secara ringkas dapat kita tuliskan sebagai berikut : CO 2 + H2 O H2 CO3  HCO 3 . Empedu cairan kehijauan. sedangkan HCO 3- keluar dari sel darah merah dan masuk kedalam plasma darah. diangkut oleh darah dapat melalui tigacara: a) CO 2 larut dalam plasma.dan zat warna empedu yang disebut bilirubin dan biliverdin. 4) Hati Sebagai alat ekskresi hati (hepar) mengeluarkan empedu ± 1/2 liter setiaphari. II.(klorida) dari plasma darah (Shargel. Mekanisme pertukaran klorida adalah sebagai berikut : I. garam-garam mineral. Zat warna empedu diubah oleh bakteri usus menjadi urobilin yang berwarna kuning coklat yang FARMAKOKINETIK FARMASI UNPAD 40 . Dalam jaringan. Sementara itu pula kedudukan HCO 3 -digantikan oleh ion Cl.+ H+ Ion H+ yang bersifat racun diikat oleh hamoglobin. 2012). darah mengikat CO 2 untuk dikeluarkan bersama H2 O yang dikeluarkan dalam bentuk uap air. Pengangkutan CO 2 sebagai hasil zat sisa metabolisme.3) Paru-paru Zat sisa metabolisme yang dikeluarkan dari paru-paru berupa CO 2 dan H2O yang dihasilkan dari proses pernafasan. Zat warna empedu yang berwarna hijau kebiruan berasal dari perombakan hemoglobin sel darah merah di dalam hati. rasanya pahit. dan membentuk asam karbonat dengan enzim anhidrase (7% dari seluruh CO 2 ) b) Karbondioksida terikat pada hemoglobin dalam bentuk karbomino hemoglobin (23% dari seluruh CO 2 ) c) Karbondioksida terikat dalam gugus ion bikarbonat (HCO 3 -) melalui proses berantai pertukaran klorida (70% dari seluruh CO 2 ). garam empedu. Darah pada alveolus paru-paru mengikat O 2 dan mengangkutnya kesel-sel jaringan.

FARMAKOKINETIK FARMASI UNPAD 41 . Sisa-sisa pencernaan protein yang berupa urea dibentuk juga di dalam hati. Akhirnya. 2012). dari ginjal dikeluarkan bersama- samadengan urin (Shargel.memberikan warna feses dan urin. Urea kemudian dibawa oleh darah dan selanjutnya masuk kedalam ginjal.

A. P.A. Mutschler. Gibson. Jakarta: Penerbit Erlangga Gibson. Surabaya: Universitas Airlangga Press. Chapman and Hall. Journal Fed Proc. London. A. Chapman and Hall. DAFTAR PUSTAKA Burks T. Introduction to Drug Metabolism. Barber W. Hinz. 2004.G. Edisi 5. Introduction to Drug Metabolis m. Biologi Edisi Kelima Jilid 3. Instrtut Teknologi Bandung. Galligan J. Setyawati. Farmakologi Dasar dan Klinik. Farmakologi dan Terapi. Jakarta Shargel. 1985. Leon. D. and Skett. 2011. E. Jakarta: Penerbit Buku Kedokteran EGC. 88-93. N. J. Germany: Department of Experimental and Clinical Pharmacology and Toxicology.. Edisi 10. Porreca F. Friedrich Alexander University Erlangen-Nurnberg. Mike J. G. At a Glance Farmakologi Medis Edisi Kelima.. 44: 2297-2901 Campbell.. diterjemahkan oleh Widiyanto. dkk.G. D. 2005. Joyce L. London. and Skett.. Pages 80-81 Katzung. 1986. Ed.G. 862. Fahrstrasse 17. Interaksi Obat dalam Ganiswara.B.. Bioavailability of Diclofenac Pottassium at Low Doses. Regulation if Gastric Emptying. Vol.. Biofarmasetika dan Farmakokinetika Terapan.. Jakarta: Penerbit Buku Kedokteran EGC. dan Ranti. 2005. Farmakologi: Pendekatan Proses Keperawatan. F. Dinamika Obat. P. G. C. (2005). Bagian Farmakologi Fakultas Kedokteran Universitas Indonesia. B. Neal. 1996. G. Edisi IV. Susanna Wu-Pong. V.. 1986. M.. Jakarta: Erlangga. FARMAKOKINETIK FARMASI UNPAD 42 .. 2012.S. Kee. dan Linda Dwijayanthi. S. B.91054 Erlangen. 1986. Diterjemahkan oleh Aryandhito Widhi N. Leo Rendy. dan Andrew B.

). Davis Company FARMAKOKINETIK FARMASI UNPAD 43 . Essentials of Anatomy and Physiology (5th ed..Staf Pengajar Departemen Farmakologi Fakultas Kedokteran Universitas Sriwija ya. 2008. dkk. Stockley. Kumpulan Kuliah Farmakologi. Edisi kedelapan. Stockley’s Drug Interaction. S. Valerie C.A. Philadelphia : F. (2008). Great Britain: Pharmaceutical Press.H. I. Edisi 2. Halaman 1-9. Jakarta: Penerbit Buku Kedokteran EGC. 2007.