INFLAMASI PADA ASMA

I. Pendahuluan

Selama bertahun-tahun, asma dianggap sebagai penyakit yang melibatkan

abnormalitas kontraktil pada otot polos saluran napas, sehingga pengobatannya

hanya dengan obat bronkodilator. Namun, peningkatan pemahaman tentang proses

penyakit pada asma telah mengubah persepsi ini, sehingga asma sekarang ini

dianggap bukan hanya sebagai gangguan saluran pernapasan saja. Kesadaran ini

telah menyebabkan perubahan dalam pendekatan terhadap terapi dan target

terapeutik, dengan penggunaan profilaksis yang direkomendasikan untuk terapi

antiinflamasi.(1)

Sel mast, eosinofil, sel epitel dan limfosit terlibat sebagai proses utama

penyakit asma, sementara pada tingkat molekuler, banyak mediator inflamasi,

sitokin, kemokin, molekul adhesi dan faktor transkripsi telah mendapat perhatian

luas. Meskipun talah ada pemahaman yang sangat baik tentang patogenesis asma,

tetapi masih banyak aspek yang harus benar-benar dijelaskan, paling tidak inflamasi

memiliki peranan pada saluran nafas besar dan kecil terhadap timbul nya klinis

pada asma. Kajian ini ingin menjelaskan peran inflamasi pada asma sehingga

mendapatkan terapi yang optimal.(1)

II. Definisi Asma

Asma adalah gangguan inflamasi kronik saluran napas yang melibatkan

banyak sel dan elemennya. Inflamasi kronik menyebabkan hiperreseponsif jalan

napas yang menimbulkan gejala episodik berulang. Episodik tersebut berhubungan

Adanya respon secara langsung untuk menghancurkan agen atau.dengan obstruksi jalan napas yang luas. 3) peningkatan respon saluran napas terhadap berbagai rangsangan ( hiperaktivitas). color. inflamasi berperan juga mencegah penyebaran agen yang berbahaya. Derajat obstruksi dipengaruhi oleh diameter saluran napas. setidaknya. asma adalah penyakit paru dengan karakteristik : 1) obstruksi saluran napas yang reversibel ( tetapi tidak lengkap pada beberapa pasien ) baik secara spontan maupun pengobatan . dokter Romawi Celsus mengenalkan rubor. Hampir 2000 tahun yang lalu. Dalam prosesnya. kontraksi dan hipertofri otot polos bronkus. tumor. Inflamasi telah dikenali selama berabad-abad. Celsus melaporkan respons inflamasi disebabkan oleh serentetan respon seluler dan jaringan terhadap beberapa agen yang merugikan. dan sesak napas. Secara praktis para ahli berpendapat . membuatnya tidak berbahaya. namun berbagai penelitian telah menunjukkan bahwa dasar gejala asma adalah inflamasi dan respons saluran napas yang berlebihan. Diduga baik obstruksi maupun peningkatan respon terhadap berbagai rangsangan didasari oleh inflamasi saluran napas. 2) inflamasi saluran napas. bervariasi dan sering kali bersifat reversibel dengan atau tanpa pengobatan.(2) IV. Patogenesis Asma Sampai saat ini patogenesis dan etiologi asma belum diketahui dengan pasti. Obstruksi saluran napas ini memberikan gejala-gejala seperti batuk. edema dinding bronkus. dan dolor yang kita kenal dengan inflamasi. mengi. produksi mukus.(2) III. Semua aktivitas ini . Inflamasi Sebagai indikator penyakit.

dimana kedua respon imun menurun ketika di induksi oleh alergen disaat terjadinya bronkokonstriktor baik awal maupun akhir. Inflamasi subakut adalah bentuk yang tidak jelas. Di sisi lain. durasi pendek. dengan tanda dan gejala yang jelas.BHR). sodium cromoglicate. Inflamasi kronis granulomatosa. Jenis ini terkait dengan tuberkulosis dan beberapa penyakit lainnya yang jarang terjadi. Tipe Inflamasi Ada dua jenis inflamasi yang paling dasar: akut dan kronis. Proses inflamasi membersihkan debris – debris yang dihasilkan dan memulai untuk memulihkan jaringan pada keadaan normal kembali. seperti namanya. ada dua tipe inflamasi yang jarang disebutkan: inflamasi kronis subakut dan granulomatosa.dapat menyebabkan kerusakan atau kehancuran pada daerah sekitar jaringan normal. dimana memiliki beberapa ciri klinis inflamasi akut dan beberapa ciri kronis. Paradigma alergi pada asma juga menjelaskan sel mast sebagai zat stabilisasi. adalah bentuk khusus dari inflamasi kronis. respons terakhir dihubungkan dengan reaktivitas saluran udara yang meningkat terhadap rangsangan iritan (bronkial hyperresponsiveness . dan tanda dan gejala yang kurang jelas. Selain dua bentuk dasar (akut dan kronis). durasi yang lama. basofil dan sel mononuklear (reaksi akhir).(3) VI. Inflamasi akut ditandai dengan onset cepat.(3) V. Awal Mula Asma Sebagai Gangguan Dari Proses Inflamasi Pada tahun 1980an pemahaman yang lebih jelas tentang bagaimana paparan alergen memicu pelepasan zat kimia dari sel mast pada saluran napas (reaksi awal) yang mengakibatkan perekrutan eosinofil. inflamasi kronis ditandai dengan onset yang lambat. .

chymase. Percobaan klinis pada tahun 1970an juga menetapkan bahwa kortikosteroid inhalasi. Pada saat itu meningkatnya minat pada peran limfosit T yang mendasari respons alergi. menjelaskan mekanisme manfaat BDP dalam mengendalikan asma sehari-hari. adalah obat pengontrol yang sangat efektif untuk asma bila dikonsumsi setiap hari. Perubahan pada Ca ++ dianggap penting karena dikonfirmasi memiliki efek penghambatan saluran Ca ++ seperti nifedipin. leukotrien sisteinilen [LTC4. saluran kanal kalsium tidak bertanggung jawab atas terhambatnya pelepasan mediator sel mast yang diamati. heparin dan exoglycosidases dimana semuanya mengidentifikasi untuk memproduksi sel mast dengan cara yang berbeda. prostaglandin D2. menunjukkan bahwa spesifisitas yang menurun dihubungkan oleh stimulus dan konsentrasi dosis tinggi obat yang diperlukan agar memblokade saluran kalsium. Sel mast telah diasumsikan sebagai pemicu utama asma. yang melibatkan aktivasi IgE-dependent dengan sekresi beragam mediator autocoid. Penemuan BDP dapat mengurangi eosinofilik. Meskipun pada awal 1980an histamin. sehingga menghambat reaksi asma yang terlambat yang disertai BHR yang terpapar alergen. enzyme dan proteoglycan. Hampir tidak ada yang mengetahui efek proinflamasi. You young Kim. Namun. mengapa sel mast sangat sensitif terhadap rangsangan pada asma. pada penelitianya pada tahun 1983. terutama beklometason dipropionate (BDP). tryptase. sedikit yang diketahui tentang bagaimana kopling sekresi sel punca terjadi. . sel mast dan sel inflamasi mononuklear pada saluran napas. LTD4 dan LTE4 sebelum dikenal sebagai zat reaksi anafilaksis yang lambat (SRS-A)].

5. Stimulasi. 4.(4) VII. Selain itu. faktor kemotaksis eosinofil. Sejumlah besar faktor yang memiliki karakteristik buruk telah ditelti kembali seperti limfosit sebagai faktor chemotactic neutrofil. Migrasi sel inflamasi. Sensitisasi. diyakini bahwa asma terutama disebabkan oleh ketidakseimbangan Th1-Th2 dan dikelompokan berdasarkan inflamasi eosinofilik dan hiperresponsif saluran napas. hubungan mendasar antara fenotipe ini dan fenotipe tetap menjadi misteri. penghambat sitokin Th2 bermanfaat hanya untuk subset kecil pasien. dalam beberapa tahun terakhir pengetahuan mengenai inflamasi asma telah meningkat. 6. Komponen imun bawaan berhubungan kuat dengan asma dan memiliki peran penting terhadap epitel telah menjadi jelas. faktor penghambat dan aktivasi makrofag. Inflamasi yang terkait asma mengalami beberapa proses sebanyak tujuh langkah: (5) 1. Pensinyalan sel. Resolusi. respons terdeteksi Th2-bias hanya separuh dari pasien asma. 3. Remodeling Jalan napas. Namun. Dalam sebuah penelitian baru-baru ini. 7. Telah diusulkan bahwa asma noneosinophilic adalah fenotipe klinis dan patofisiologis yang berbeda dan bahwa jalur imun bawaan mungkin berperan dalam inflamasi saluran udara dari fenotipe ini. Kelainan inflamasi melibatkan beragam tipe sel dan mediator selular. Aktivasi sel inflamasi. 2. Perjalanan Inflamasi Pada Asma Selama 30 tahun terakhir. .

Alergen adalah rangsangan asma yang paling banyak dipelajari. termasuk alergen dan agen lingkungan. Limfosit T. sehingga menyelesaikan fase sensitisasi atau fase presentasi antigen. langkah pertama dalam kaskade inflamasi. merespon dengan merubah dari limfosit menjadi jenis sel alergi (T-Helper 2. bereaksi dengan menghasilkan IgE spesifik untuk antigen. menstimulus melalui jaringan sitokin. limfosit B dan sel dendritik. Kebanyakan asma memang memiliki dasar alergi yang bisa beredar mengelilingi IgE. . 2. IgE kemudian menempel pada sel mast. termasuk monosit. atau T-H2). Prevalensi asma meningkat dikaitkan dengan paparan alergen tertentu sejak usia dini . melalui memicu sel mast. tetapi tidak semua. Sitokin melalui limfosit B. makrofag.1. antigen yang berhubungan dengan kerja dan infeksi virus pernafasan mengakibatkan peka terhadap alergen tertentu. Sejumlah faktor dapat merangsang eksaserbasi penyakit ini. Sensitasi Sensitisasi terjadi dari hasil presentasi antigen ke limfosit-T. Stimulasi Individu yang memiliki predisposisi genetik terpajan pada usia dini terhadap aeroallergen dalam ruangan. Beberapa kandidat sel telah menjadi dasar pemikiran.

3. Tumor necrosis factor-alpha (TNF- . terapi steroid mengurangi ekspresi dari marker ini. interleukin (IL-1 beta). Gen – gen yang teraktivasi sangat banyak. mengindikasikan adanya marker yang teraktivasi. Pada beberapa waktu setelah terjadinya penolakan terhadap alergen. Migrasi dimulai dalam waktu dua jam dan dapat berlanjut hingga 48 jam. dan yang penting. Selain molekul intraseluler ada dua molekul penting yang lain yaitu Sitokin dan adhesi Nuclear factor (NF –Kappa B). leukosit di induksi untuk bermigrasi ke saluran napas. dan pembentukan nitric oxide. Mungkin salah satu penjelasan terjadinya migrasi sel-sel inflamasi oleh karena pelepasan mediator kemoattractant dengan pensinyalan sel. Sel memerintahkan untuk mengeluarkan biologis yang menyebabkan sel – sel inflamasi yang terdapat di saluran napas. 4. limfosit dan monosit. pensiyalan sel dapat melepaskan sitokin yang mengatur molekul adhesi sehingga menstimulus migrasi seluler menjadi suatu inflamasi lokal. neutrofil. Tumor nekrosis factor alpha ( TNF –alpha). Sebagai alternatif. Termasuk gen cytokines granulocyte-monocyte colony stimulating factor (GM-CSF). makrofag dan monosit diaktifkan pada asma simtomatik. migrasi melibatkan eosinofil. Pensinyalan Sel Stimulasi mengaktifkan jaringan komunikasi yang kompleks. Marker – marker ini berekspresi berkorelasi dengan aktivitas penyakit. Migrasi sel inflamasi Selama proses stimulasi dan pensinyalan terjadi. Limfosit-T. merupakan protein pengikat DNA yang berfungsi sebagai faktor pengendali transkripsi pembacaan gen.

Aktivasi sel inflamasi Sel membutuhkan aktivasi untuk menghasilkan perubahan patofisiologis yang terkait dengan gejala asma. Sejumlah data menunjukkan bahwa aktivasi monosit-makrofag terjadi selama late asthmatic response (LAR) terhadap paparan alergen atau paparan yang lain. Bahan aktivator potensial yang meliputi IL-1. 6. yang memungkinkan migrasi sel dari pembuluh darah. lymphocyte function associated antigen-1 (LFA-1) dan very late activating antigen-4 (VLA-4). Remodeling jalan napas Bukti menunjukkan bahwa proses peradangan asma menyebabkan perubahan jaringan (termasuk rangsangan dan kerusakan) pada tingkat epitel. Aktivasi terjadi setelah paparan sel terhadap sitokin dan aktivator inflamasi lainnya yang ditemukan di paru-paru. sementara IL-4 dan IL-13 mengatur ekspresi endotel dari vascular cell adhesion molecule (VCAM- 1). TNF-alpha dan GM-CSF. Selanjutnya Infiltrasi dari sel-sel ke saluran udara dikaitkan dengan banyak perubahan patologis yang terlihat pada asma.alpha) berasal dari sel mast atau makrofag yang berfungsi mengatur ulang ekspresi endotel melaui intercellular adhesion molecules (ICAMs) 1 dan 2. . IL-5. 5. Bukti yang ada menunjukkan bahwa eosinofil diaktifkan di paru-paru penderita asma. Hal ini berinteraksi dengan ligand mereka. Data tersebut mencakup bukti meningkatnya ekspresi reseptor IgE afinitas rendah dan meningkatnya produksi makrofag IL-6 dan TNFalpha setelah paparan alergen. pada sel T dan eosinofil.

kemungkinan di akibatkan oleh paparan enzim. Berbagai sitokin dan faktor pertumbuhan berkontribusi pada proses remodeling. dengan mensekresikan serum protease tryptase dan chymase. epidermal growth factor (EGF). Hal ini tampaknya mencakup transforming growth factor (TGF-beta- 1). and insulin-like growth factor 1 (IGF-1). . akan tetapi banyak sel – sel infiltrasi dipengaruhi oleh penyusun yang lain. otot polos dan saraf. Epitelium. GM-CSF. Sel mast juga berkontribusi. Kerusakan dapat mengintensifkan efek rangsangan bronchoconstricting untuk mengubah rangsangan menjadi faktor utama dalam reaktivitas saluran napas. tenascin. Sejumlah neuropeptida dikaitkan dengan bronkokonstriksi dan respons terhadap paparan alergen. Studi pada model hewan. Metalloproteinase seperti MMP- 2 dan MMP-9. juga berkontribusi. dan hiperplasia sel otot polos dan goblet. Meskipun banyak produk eosinofil yang menginfiltrasi jalan napas. Bukti menunjukkan bahwa membran basal atau jaringan ikat terkait berubah pada pasien asma. Perubahan vaskular menyiratkan bahwa angiogenesis mungkin merupakan ciri yang menyertainya. Deposisi protein matriks seperti kolin laminin. diproduksi oleh eosinofil atau sel epitel. endothelin (ET). asma menunjukkan kemungkinan peran sistem nonadrenergik nonkolinergik pada kerusakan epitel jalan nafas.membran basal. dan tipe III dan V berkontribusi terhadap fibrosis subepitel. fibrin. Membran basal. fibronektin. faktor pertumbuhan dan protein lain yang dilepaskan oleh sel-sel inflamasi. Saluran udara pasien asma menunjukkan epitel yang abnormal. platelet-derived growth factor (PDGF).

Pemahaman proses resolusi yang lebih baik dapat membantu menjelaskan perbedaan antara asma ringan. produksi lendir. Respon Host Terhadap Patogenesis Asma Endotipe asma yang berbeda menunjukkan tingkat variabel inflamasi. agen infeksius. In vivo. dan zat . Studi patologis menunjukkan bahwa otot polos asma dapat berupa hiperplastik dan hipertrofi. Dan remodeling. Tercapainya target pengobatan molekul pensinyalan yang penting di ekspresikan langsung oleh sel. Resolusi Penemuan menemukan bahwa asma melibatkan inflamasi kronis yang mendasarinya. Otot polos dan saraf. polutan.(5) VIII. Alasan untuk resolusi abnormal sebagian besar tidak diketahui. alergen. yang kemungkinan mengarah pada proliferasi limfosit dan respons inflamasi yang tidak terkontrol. 7. sedang dan berat dan mengarah pada pengembangan terapi yang lebih efektif. stres oksidan. Sel epitel saluran napas Sel epitel jalan nafas adalah sel utama yang membentuk penghalang melawan stres mekanis. struktur saluran nafas yang menebal bisa lebih reaktif atau menunjukkan penyempitan lebih banyak. telah menimbulkan hipotesis bahwa resolusi inflamasi yang tidak normal atau tidak lengkap dapat berperan pada penyakit dan eksaserbasinya. Perubahan patologis ini adalah Dimediasi oleh beberapa sel saluran napas dan sel yang terlibat dalam Respon imun pada gambar 1. Terhambatnya proses pensinyalan resolusi berhubungan dengan respons alergen lambat yang lama (Late late allergen response / LAR) dan mungkin menurunkan aktivitas penekan terhadap makrofag alveolar pada limfosit. hiperaktifitas bronkial.

Migrasi sel dendritik melalui limfatik ke kelenjar getah bening regional dimediasi oleh beberapa faktor termasuk reseptor kemokin C-C tipe 7 (CCR7). yang berespon terhadap rangsangan alergi dan infeksi. IL-33. thymic stromal lymphopoietin (TSLP). IL-33. sel epitel yang berasal dari sitokin dan kemokin (termasuk IL-25. Pada asma. Sel-sel ini juga memiliki peran penting sewaktu mukosiliar dalam pembersihan dan pensinyalan. sel mast. sel dendritik dapat merekrut eosinofil. Berbagai jenis pola reseptor pengenalan. Sel dendritik paru berfungsi mengenal sel antigen dan mengenalkan berbagai pola reseptor pengenalan pada permukaan selnya. dan CCRL2. termasuk Toll like recpetor . dan GM-CSF). TSLP.4 (TLR4). atau secara tidak langsung melalui stimulasi beberapa sel epitel jalan nafas (oleh mediator seperti IL-25.terlarut endogen. dan GM- CSF (termasuk basofil. dan agen infeksius. 1) Sel dendritik Seperti sel epitel jalan nafas. sel dendritik juga langsung terkena paparan lingkungan eksternal. Sel dendritik juga dapat memperkuat jalan nafas terhadap respons alergen dan patogen. Mereka secara langsung dirangsang oleh pengikatan permukaan alergen atau agen infeksius. Secara lokal. eosinofil. CCR8. polutan. . dan limfosit) dan sel dendritik untuk membentuk pola respons imun asma yang khas kepada alergen. Sel dendritik mempengaruhi diferensiasi sel T dan pada keadaan tertentu menghasilkan respons TH 2 yang biasa terlihat pada asma atopik. diekspresikan pada sel epitel.

Beberapa pasien asma menunjukkan dominasi sel TH1. mungkin melalui aktivasi sel mast. Pola ini tidak biasa. IL-5. Sel B yang mature memiliki umur pendek hanya beberapa hari. IL-5 sangat penting untuk kelangsungan hidup dan pematangan sel B dan untuk merangsang eosinofil. karena jalur TH-17 yang dihasilkan menghasilkan neutrofil sebagai sel efektor primer. 3) Sel B Sel B matang di hati pada saat masih menjadi janin dan sumsum tulang pada manusia. Jumlah T H 9 meningkat pada orang dengan atopi. dan sel epitel). Sel T H 9 adalah CD4 positif pada sel T yang mengeluarkan IL-9. dan IL-13 yang khas. sel dendritik. Sel B terdiri dari 10-15% limfosit. yang ditandai dengan mensekresi transforming growth factor β (TGF-β) dan IL-10. dan sel ini meningkatkan respons alergi. Secara tradisional. dengan tingkat peningkatan IL-4. Setelah invasi bakteri. juga berperan dalam subset pasien asma. sel TH 2 telah diperkirakan mendominasi.2) Subset sel T Beberapa subset sel T penting dalam asma.1). Sel induk pluripoten berdiferensiasi di sumsum tulang dan menimbulkan limfosit dan sel lainnya (Gambar 1. Sel TH-17. yaitu CD4 positif sel T yang mengekspresikan IL-17. otot polos jalan nafas. . dianggap penting karena peran mereka dalam melemahkan respons atopik. IL-4 dan IL-13 meningkatkan inflamasi (melalui pemberian sinyal pada eosinofil dan sel B) dan remodeling (melalui pemberian sinyal fibroblas. Pola ini dapat berkembang di bawah pengaruh IL-18 dan interferon y (IFN-y) dan ditandai dengan produksi IFN-y lebih lanjut. Sel regulasi T.

sel memori B dan sel B efektor atau sel plasma. Faktor pengaktifan sel IL-5 dan B meningkatkan kelangsungan hidup sel B. Sel plasma bertahan selama beberapa hari sampai berminggu-minggu untuk menghasilkan antibodi dan mati setelahnya. dan bila dikaitkan dengan aeroallergen menyebabkan sel-sel ini menurun dan melepaskan mediatornya. sedangkan sel memori bertahan selama bertahun-tahun. Sel memori B hidup bertahun-tahun. IgE yang disekresikan terutama terikat melalui reseptor epsilon dengan afinitas tinggi pada sel mast dan basofil. umumnya di dalam kelenjar getah bening regional.sel-sel ini diaktifkan dan menjalani beberapa siklus pembelahan dan proliferasi. tetapi tidak mensekresikannya. Berfungsi mengingat keterpaparan pada organisme tertentu dan kemudian melakukan pertemuan selanjutnya untuk mempercepat pengenalan dan memproduksi antibodi terhadap organisme. Sel B mature mengekspresikan imunoglobulin pada permukaan sel. 4) Sel limfoid bawaan Sel limfoid bawaan adalah leukosit efektor yang baru-baru ini dideskripsikan yang dirangsang oleh IL-25 dan IL-33 (terlihat sebagai respons terhadap penyakit virus) dan memerlukan faktor transkripsi RORα untuk pemberian . dan mereka menimbulkan dua jenis sel. Sel efektor B bertanggung jawab memproduksi antibodi atau imunoglobulin untuk melawan bakteri. sedangkan sel B efektor menghasilkan imunoglobulin di sitoplasma mereka dan mensekresikannya ke lingkungannya. sel B perlu mengikat sel T (melalui CD40 dan ligan CD40) untuk diaktifkan untuk menghasilkan IgE. (alergi dan asma sprinter) Sel B penting dalam asma atopik karena menghasilkan IgE. Di bawah pengaruh IL-4 atau IL-13.

5) Eosinofil Eosinofil adalah granulosit yang berasal dari sumsum tulang berperan pada pusat asma. Kelangsungan hidup eosinofil didukung oleh IL-5 dan apoptosis ditandai melalui pengikatan reseptor siglec-8 dan siglec-F. vasodilatasi. seperti protein kationik eosinofilik dan neurotoksin yang diturunkan dari eosinofil. Biologi eosinofil sangat kompleks. Dan bertahan di mukosa oleh IL-9. sel-sel ini dapat diaktifkan dengan mengikat faktor sel induk ke kit ceptor reseptor pas permukaan. atau pengikatan tirosin kinase. Sel-sel ini memiliki potensi untuk berdiferensiasi menjadi makrofag dan granulosit sambil memproduksi sejumlah sitokin TH2 yang penting dan merangsang eosinofil dalam prosesnya. dan eotaxins (melalui reseptor CCR3). sisteinil leukotrien. dan prostaglandin. Diferensiasi seluler di sumsum tulang dimediasi oleh IL-3. Mediator ini sangat penting bagi bronkokonstriksi. ikatan silang IgE. . Sel mast yang diaktivasi merupakan sumber penting histamin. eosinofil mengeluarkan puluhan sitokin dan kemokin. dan inflamasi alergi kaskade. histamin. IL-5. dan efek yang disekresikan beragam. yang meningkatkan inflamasi melalui jalur TH2 dan merusak epitel jalan nafas.sinyal. Selain itu melepaskan protein granular yang toxic. prostaglandin tipe 2. 6) Sel Mast Sel mast juga penting dalam patogenesis asma. dan GM- CSF. Rekrutmen eosinofil dimediasi oleh IL-13.

7) Neutropil Neutrofil mungkin berperan dalam endotipe asma tertentu. terutama mereka yang relatif tidak responsif terhadap steroid inhalasi. Sulit untuk membuktikan bahwa neutrofil terlibat dalam patogenesis asma berat karena penggunaan steroid inhalasi dapat menekan eosinofili dan mengakibatkan terdapatnya neutrofil pada jalan nafas. jumlah neutrofil meningkat pada pasien asma. Direkrut melalui jalur TH 17.(6) .

4. 5. 2008. In: BUKU AJAR ILMU PENYAKIT DALAM.1(1):68–70.91:2–8. Asthma : pathogenesis and novel drugs for treatment. Inflammation A. p.37–56. Wechsler ME.2(3):165–71. Sundari H. Guide L. 2003. 63. 2010. 2. Jakarta: Interna Publishing. A Brief History of Asthma and Its Mechanisms to Modern Concepts of Disease Pathogenesis. 6. Holgate ST. 2015.doi. Asma Bronkial. 47–488. Olin JT. 3. 6th ed.Daftar Pustaka 1. Acute and Chronic Inflammation.pdf.1136/bmj. What is the nature of asthma and where are the therapeutic targets ? 1997. Available from: http://dx.g5517 . Sukamto. Howarth PH. Inflammation in asthma .org/doi:10. Baky AA. Egypt J Pediatr Allergy Immunol.