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br Arlindo Ugulino Netto MEDRESUMOS 2016 FARMACOLOGIA

FARMACOLOGIA 2016
Arlindo Ugulino Netto.

BIOTRANSFORMAO E ELIMINAO METABLICA

Conceitua-se biotransformao como toda alterao qumica que os frmacos sofrem no organismo, o que
geralmente ocorre por processos enzimticos. No sentido lato da palavra, temos que biotransformao a
transformao na estrutura qumica do frmaco, com o objetivo de converter um frmaco lipossolvel em hidrossolvel
para assim ser excretado mais facilmente. Nem sempre os frmacos sofrem metabolizao total, podendo ser excretado
parcialmente ou quase na totalidade sem modificao na sua estrutura qumica. Os rins so os principais rgos
envolvidos na excreo.
Metabolismo o conjunto de reaes qumicas que acontece no corpo. O principal rgo metabolizador, sem
dvidas, o fgado.
A funo da biotransformao tem, portanto, como funes: transformar a molcula lipoflica em hidroflica para
facilitar sua eliminao renal (se o frmaco chegar ao rim na forma lipoflica, ele ser reabsorvido para o sangue);
finalizar as aes teraputicas da droga no organismo (por meio da eliminao da pr-droga, que uma substncia
farmacologicamente inativa, tendo que ser biotransformada para realizar sua ao); e ativar a pr-droga.
Essa biotransformao no acontece em uma nica etapa, mas sim em duas fases: (1) na primeira fase,
ocasiona-se uma certa reatividade na estrutura qumica do frmaco e (2) na segunda fase, h a conjugao do frmaco
a outras estruturas qumicas. No regra para que um frmaco passe por essas duas fases, podendo passar apenas
por uma delas.
O prprio frmaco pode interferir no metabolismo de outro frmaco por meio de uma interao medicamentosa
do tipo farmacocintica na biotransformao, podendo induzir ou inibir enzimas que atuam nesse outro frmaco que
ser metabolizado.

LOCAIS DE BIOTRANSFORMAO E ENZIMAS


Os principais rgos envolvidos no processo de metabolizao so: fgado (principalmente), pulmo, intestino e
o prprio sangue, fazendo uso das seguintes fraes enzimticas:
Frao mitocndrica (monoamino-oxidase - MAO): biotransforma as aminas biolgicas, que so: dopamina,
noradrenalina, adrenalina, e 5-OH-triptamina (ou serotonina). As MAO so enzimas presentes na membrana das
mitocndrias que contribuem para um controle na concentrao das aminas biolgicas que servem como
neurotransmissores.
Frao microssmica (citocromo P450): Microssoma o nome que se d a uma vescula que se forma em um
processo anormal de centrifugao de um homogeinizado de clulas, que por ter uma membrana lipoflica,
formando uma estrutura esferoide, em particular do REL. A frao microssmica , portanto, uma frao oriunda
de um processo de fragmentao e sedimentao do retculo endoplasmtico liso (REL). O citocromo P450 um
complexo enzimtico muito importante por biotransformar principalmente frmacos com alto grau de
lipossolubilidade, que na sua maioria, atuam no sistema nervoso central (sendo necessrio esse carter para
transpor a barreira hematoenceflica). Frmacos com essas caractersticas, se no fosse a ao do complexo
enzimtico citocromo P450, demorariam muito tempo para serem excretados (uma nica dose desse frmaco
lipossolvel poderia levar at 100 anos para ser excretado se no fosse esse sistema enzimtico, que o faz em 3
dias).
Frao solvel (amidases, desidrogenases e transferases): frao que no est contida em nenhuma
organela, mas est livre no citoplasma. As desidrogenase so enzimas que realizam reaes de oxi-reduo.
As transferases transferem e conjugam grupos qumicos para favorecer a hidrossolubilidade do frmaco para
assim ser excretado.

PRINCIPAIS REAES
As principais reaes pelas quais os frmacos devem ser submetidas podem ser, didaticamente, divididas em
duas fases:

Primeira fase (ativao ou alterao do frmaco): h uma alterao necessria para que se possa acontecer
a segunda reao (que consiste em uma conjugao), em que o frmaco torna-se susceptvel para interagir com

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a estrutura qumica que ser conjugada com o frmaco (geralmente o cido glicurnico), formando um
metablito reativo. Essa fase de ativao no determina a ativao das propriedades teraputicas da droga, ou
seja, ele pode ter sua composio alterada mas no ser ativado. Essa fase conota uma introduo para a 2
fase, ao passo que o frmaco torna-se capaz de receber a molcula a ser conjugada a ele. Essa fase, muitas
vezes, composta por vrias reaes qumicas associadas. As reaes mais comuns da primeira fase so:
oxidao, reduo e hidrlise.
Segunda fase (conjugao): uma fase imprescindvel para a excreo do frmaco, pois o torna lipossolvel.
As reaes de conjugao so: glucao (conjugao do frmaco a uma molcula de cido glicurnico, que
mais comum), sulfatao e acetilao.

INTERFERNCIA DE FRMACOS NAS ATIVIDADES ENZIMTICAS


Esse tipo de interferncia envolve frmacos que so capazes de induzir ou de inibir enzimas responsveis pela
biotransformao de outros frmacos, podendo interferir, inclusive, no tempo de meia vida desse frmaco (o que altera
tambm as necessidades de diminuio no intervalo das administraes de doses).
Induo Enzimtica (reduz a eficcia): um frmaco induz a produo acentuada de uma enzima que
biotransforma outro frmaco, diminuindo as concentraes deste no sangue (pois diminui o tempo de meia vida
do frmaco no organismo), sendo necessrio diminuir os intervalos entre as doses de administrao (reajuste
posolgico). Ex: O Citocromo P450 realiza a biotransformao dos barbitricos; em especial, os fenobartitais
(que agem como anticonvulsivantes no SNC), tornando-os hidrossolveis para deixarem o organismo. por isso
que geralmente, com 15 dias de administrao (aproximadamente), se faz um ajuste posolgico para aumentar
as doses administradas desse tipo de medicamente, justamente para manter as concentraes ideais do mesmo
no sangue.

Inibio Enzimtica (aumenta toxicidade): um dado frmaco inibe a transcrio do gene que produz a enzima
que biotransformaria um outro frmaco, inibindo essa ao. Essa inibio aumenta a concentrao e tempo de
meia vida desse outro frmaco, aumentando a sua toxicidade se no houver um ajuste posolgico adequado.
Ex: MAO (inibidores de MAO, que so utilizados como antidepressivo), citocromo P450 (inibida pelo
fenobarbital), colinesterase (inibida pelos anticolinestersicos, como a fisiostigmina) e aldedo desidrogenase
(inibida pelo metionidazol e pelo cloranfenicol).
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OBS : Aspectos toxicolgicos. Certos agentes teraputicos podem produzir leses teciduais atravs de seus
metablitos intermedirios altamente reativos.

FATORES INTERNOS E EXTERNOS NA BIOTRANSFORMAO


Fatores Internos Constitucionais: so fatores inerentes ao indivduo. So eles:
Idade: tem maior peso quanto a biotransformao, principalmente os extremos de faixa etria: os recm-
natos (pouca maturao das enzimas hepticas e funo renal) e idosos (funes enzimticas em processo
de incapacitao).
Espcie (raa): os orientais, por exemplo, tem uma deficincia da enzima aldedo desidrogenase, tendo
uma maior intolerncia ao lcool.
Sexo: as diferenas hormonais entre os sexos (testosterona no homem e estrgeno na mulher) influenciam
na biotransformao de alguns frmacos, sendo estes hormnios indutores de algumas enzimas
biotransformadoras.
Peso corporal: de uma forma indireta, influencia na absoro das drogas, armazenando de maneira
exagerada frmacos lipossolveis, aumentando demaseadamente seu volume de absoro aparente.
Fator gentico: relacionado transcrio de enzimas biotransformadoras.
Fatores Internos Condicionais: so fatores transitrios que acometem o indivduo. So eles:
Estado nutricional: a biotransformao realizada por meio de enzimas, que so oriundas de aminocidos
da dieta. O estado nutricional pode interferir na sntese dessas enzimas biotransformadoras.
Temperatura corporal: as enzimas so estruturas catalisadoras de reaes que so influenciadas, entre
outros fatores, pela temperatura corporal. A elevao da temperatura normalmente acelera o processo de
biotransformao.
Estado patolgico: patologias que acometem o fgado, por exemplo, comprometem a biotransformao.
Gravidez: a modificao fisiolgica e alteraes hormonais que acometem o organismo feminino durante
esta fase, h uma interferncia direta da biotransformao, como a progesterona, que predomina na
gravidez, estimula enzimas biotransformadoras.
Fatores Externos: influncia do meio ambiente na biotransformao dos frmacos. So eles: temperatura, luz e
tenso de oxignio.

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ELIMINAO PR-SISTMICA
Eliminao, do ponto de vista farmacocintico, tem uma conotao diferente de excreo: aquela representa o
momento em que o frmaco foi inativado (menor biodisponibilidade), perdendo seu efeito teraputico; esta representa o
momento em que o frmaco, inativado ou no, deixa o organismo por meio de rgos (como os rins, pulmes, sistema
hepatobiliar) ou por secrees e produtos metablicos (saliva, fezes, urina, lgrima, suor, leite materno, secreo biliar,
etc.).
A eliminao pr-sistmica, portanto, sinnimo de inativao do frmaco antes de cair em via sistmica, que
acontece durante o processo de primeira passagem que acontecem no fgado aps a administrao. Diferentemente do
que desejvel que acontea com as pr-drogas, que devem sofrer efeito de primeira passagem para sofrer ativao
pr-sistmica. Quando se trata de eficcia teraputica, portanto, a ativao pr-sistmica da pr-droga assim como a
inativao de alguns frmacos desejvel.
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OBS : Uma pr-droga no ativada necessariamente no fgado (ativao pr-sistmica), podendo ser ativada em outros
rgos biotransformadores (como por exemplo, os pulmes), que seria uma ativao sistmica.

Quando se trata de efeitos txicos, essa eliminao pr-sistmica pode gerar metablitos reativos e elevar as
concentraes sistmica do frmaco, sendo necessrio um ajuste posolgico.

EXCREO
Excreo sinnimo para exteriorizao corporal. Os rgos que predominam na exteriorizao so os rins,
mas pode ser auxiliado pelos pulmes e sistema hepatobiliar, bem como a eliminao pelas fezes. De forma secundria,
temos a exteriorizao por meio da saliva, muco, lgrima, suor, leite materno, etc.
Os processos renais de eliminao das substncias do corpo so: filtrao glomerular, secreo tubular e
difuso atravs do epitlio tubular.
A filtrao um processo passivo para molculas de pequeno tamanho ou baixo peso molecular. O frmaco em
sua forma livre, por exemplo, passivamente filtrado. Para cidos e frmacos conjugados (na segunda fase da
biotransformao) na forma aninica e bases na sua forma catinica, a secreo se d de forma ativa, como receptores
especficos para estes frmacos. Portanto, a secreo ativa pode ser de dois tipos: secreo aninica (para cidos e
conjugados) e catinica (para bases). Quando estes esto na sua forma apolar, so reabsorvidos. Para os frmacos
ligados a protenas plasmticas (LPP), existem protenas transportadoras que arrancam esses frmacos da frao de
transporte para serem exteriorizados.
A filtrao glomerular passiva, ou seja, para frmacos livres, produto da presso sangunea arteriolar, presso
glomerular e presso onctica:
Psanguena Pglomerular + Ponctica

Observe alguns valores quanto a funo renal:


O volume de sangue que passa pelos rins de 700ml/min, passando por uma rea de filtrao com extenso
de 2m.
O volume filtrado de 130ml/min.
A maior parte desse valor filtrado reabsorvida, formando cerca de 1,5l de urina por dia apenas dos 190l de
filtrado por dia.

CICLO ENTERO-HEPTICO
Ao p da letra, este ciclo representa uma trajetria cclica do frmaco no organismo entre o trato gastrointestinal
(TGI) e fgado, em que o frmaco absorvido pelo TGI ganha o fgado e, depois, volta ao intestino (sem que
necessariamente seja excretado pelas fezes, sendo apenas uma possibilidade) completando este ciclo. A possvel
excreo de fato do frmaco depende de fatores como: intensidade do peristaltismo, estrutura do rgo e caractersticas
do frmaco (se ele ainda estiver com um carter muito lipossolvel ao retornar ao intestino, h uma grande possibilidade
do mesmo retornar ao compartimento vascular; caso esteja hidrossolvel, permanecer na luz do intestino at a sua
excreo).
O ciclo ntero-heptico tem relevante importncia para hormnios e seus anlogos sintticos (como
anticoncepcionais). Essas so substncias que sofrem ao direta da flora intestinal, interferindo no destino que a droga
vai tomar aps sofrer o ciclo. Isso acontece quando o frmaco, na sua forma hidrossolvel, retorna ao intestino e sofre
interaes com bactrias da microbiota intestinal, sofrendo alteraes qumicas na sua estrutura, como o rompimento da
ligao que o frmaco estabeleceu na segunda fase da sua biotransformao heptica (conjugao), apresentando
novamente um carter lipossolvel, o que faz com que o frmaco retorne corrente sangunea, determinando um
aumento do tempo de permanncia do frmaco no organismo.
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OBS : Sumariando, o trajeto que o frmaco tomar at acontecer essa reabsoro intestinal, desde sua administrao,
ser descrito logo adiante. Aps ser administrado, o frmaco encontra-se no TGI com carter lipossolvel. Ao ganhar a

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corrente sangunea, ele apresenta passagem obrigatria pelo fgado, onde sofrer ao de inmeras enzimas que o
biotransformaro. Durante este processo, o frmaco passar por suas fases: (1) a primeira fase, em que este ganha uma
certa reatividade, (2) e uma segunda fase, em que conjugado. Nesse processo, o frmaco pode ganhar um carter de
hidrossolubilidade para ser excretado. Neste momento, ele chega vescula biliar e desemboca na segunda poro do
duodeno, alcanando novamente o intestino. A possibilidade de o frmaco ser excretado pelas fezes (devido ao fato de
estar conjugado e bastante hidrossolvel) seria muito grande se este no sofresse interao com bactrias intestinais,
que interferem diretamente na conjugao deste frmaco, tornando-o lipossolvel, podendo assim ser reabsorvido. Este
processo aumenta, portanto, o tempo de permanncia do frmaco no organismo.
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OBS : de extrema importncia o conhecimento do processo pr-citado, principalmente quando nos referimos a
interao antibiticos x anticoncepcionais. Admite-se que antibiticos como a tetraciclina e seus derivados
comprometem, em grande escala, a flora normal do intestino. Esse fato diminui o tempo de permanncia e eficcia dos
anticoncepcionais no organismo, uma vez que o tempo necessrio (previamente calculado farmacocineticamente) para a
ao eficaz desse anticoncepcional diminuindo, passando a apresentar efeitos subteraputicos e, portanto, no
contraceptivos. Entretanto, este mecanismo no consensual e, atualmente, o nico antibitico que comprovadamente
alteram a ao das plulas contraceptivas a Rifampicina e o seu derivado rifabutina.

FILTRAO GLOMERULAR SISTEMA DE SECREO TUBULAR ATIVO


Como se sabe, a filtrao um processo passivo apenas para molculas de pequeno tamanho ou baixo peso
molecular, dependendo da presso da arterola aferente. J para cidos (na forma aninica) e bases (na forma catinica)
a secreo se d por transporte ativo por meio de receptores especficos, que lanam estes frmacos contra o
gradiente eletroqumico.
Este sistema de secreo tubular ativo a nvel renal um sistema bastante comum e largamente utilizado pelos
frmacos. Portanto, a interao medicamentosa a cerca da competio de frmacos por esses transportadores
influenciam significativamente na quantidade de frmacos que sero ou no eliminados.
Dependendo do tipo de eliminao, podemos dizer que, normalmente, o frmaco eliminado obedecendo a uma
cintica de primeira ordem, que consiste em uma eliminao no limitada (insaturada) a favor do gradiente
eletroqumico. Diz-se, ento, que o transporte passivo cessa quando as concentraes em ambos os lados do
compartimento se igualam (50% permanecem no primeiro compartimento e 50% passou para o outro).
Com isso, para continuar a excreo, esses 50% do frmaco que passaram para o outro compartimento devem
ser excretados, gerando, assim, um novo gradiente de concentrao que faz com que, gradativamente, o restante do
frmaco no primeiro compartimento seja eliminado. Esse tipo de frmaco, por exemplo, no traz preocupaes quanto
ao seu ndice toxicolgico, uma vez que ser excretado em poucas horas. Diferentemente de frmacos que so
eliminados obedecendo a uma cintica de ordem zero, que consiste em uma eliminao saturada (que depende da
disponibilidade dos transportadores na membrana para carrear o frmaco para a luz tubular), ou seja, secreo tubular
ativa por um sistema catinico ou aninico. Esse tipo de frmaco traz uma preocupao toxicolgica, pois ao se
aumentar a sua administrao, tem-se apenas a certeza que haver interao medicamentosa em nvel de excreo
renal, tendendo a acumular-se no organismo. Resta saber apenas se o frmaco bastante txico para outros tecidos ou
no. Desta forma, em resumo, temos:
Eliminao por cintica de primeira ordem: proporcional quantidade da droga a ser eliminada. uma
eliminao no saturada, ou seja, no necessita de transportadores. O tempo de meia vida do frmaco ,
portanto, constante, sendo, para a maioria dos frmacos deste tipo de aproximadamente 4,5h.
Eliminao por cintica de ordem zero: uma eliminao saturada pois depende do nmero de
transportadores disponveis. Estes transportadores faro, ento, a excreo de quantidades iguais da droga,
mas em tempos diferentes. O tempo de meia vida dos frmacos, neste caso, maior.
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OBS : Existem frmacos eliminados obedecendo a uma cintica de primeira ordem que, dependendo da concentrao
que este administrado, passar a ser eliminado obedecendo a uma cintica de ordem zero. O cido acetilsaliclico
(AAS) um exemplo prtico desse efeito: o AAS, quando administrado com 500mg em intervalos de 4/4h, ele
apresenta um efeito analgsico e antitrmico. Mas para se obter um efeito anti-inflamatrio, eleva-se essa concentrao
para 1000mg em intervalos de 6/6h. O aumento do intervalo de administrao quando se aumenta a taxa posolgica
desse frmaco obrigatria pois, quando administrado em 1000mg, o AAS deixa de ser eliminado por uma cintica de
primeira ordem para adotar a cintica de ordem zero, passando a competir por protenas transportadoras dependente de
energia nos nfrons, o que um fato bastante significativo devido a possibilidade de toxicidade.

REABSORO
A reabsoro significa o retorno de substncias da luz dos tbulos renais para a corrente sangunea. Os fatores
que influenciam nessa reabsoro so: pH urinrio e pK do frmaco. Quando os cidos e bases esto na sua forma
apolar, sero reabsorvidos em nvel renal. Isso significa que: acidificando a urina, favorece a excreo de frmacos
bsicos; alcalinizando a urina, favorece a excreo de frmacos cidos.