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br Arlindo Ugulino Netto MEDRESUMOS 2016 FARMACOLOGIA

FARMACOLOGIA 2016
Arlindo Ugulino Netto.

MEDICAMENTOS ANTI-INFLAMATRIOS NO-ESTEROIDAIS

A classe dos medicamentos anti-inflamatrios pode ser dividida em no-esteroidais e esteroidais. Vale salientar,
entretanto, que h uma diferena marcante entre essas duas classes. Uma delas que os anti-inflamatrios no-
esteroidais agem interagindo com enzimas; j os esteroidais agem semelhantemente aos hormnios endgenos
conhecidos como esteroides, estando relacionados, portanto, com receptores intracelulares. Independente de serem
esteroidais ou no-esteroidais, as aes farmacolgicas de ambos so: antiiinflamatria, analgsica e antipirtica
(antitrmica).
Os medicamentos anti-inflamatrios no-esteroidais (MAINEs ou AINEs) so cidos orgnicos fracos (ou
seja, que no se ionizam completamente ou com facilidade) usados para tratar sinais e sintomas da inflamao e a dor.
Esses medicamentos so utilizados para tratar processos inflamatrios instalados. Apresentam como aes
farmacolgicas: efeito anti-inflamatrio, analgsico e antipirticos. O fato de os AINEs serem cidos fracos auxilia na
sua absoro, visto que, se fossem cidos fortes, dependendo do pH do meio, apresentariam um alto grau de ionizao,
interferindo na absoro e distribuio do frmaco e, por conseguinte, na sua atuao.
O intestino o local ideal de absoro de frmacos no geral. Entretanto, como os anti-inflamatrios so frmacos
cidos, sua absoro pode ser iniciada j no estmago (de forma mnima, pois a superfcie de contato gstrica, quando
comparada a do intestino, pequena).
Os salicilatos e outros frmacos semelhantes utilizados no tratamento da doena reumtica compartilham a
capacidade de suprimir os sinais e sintomas da inflamao. Essas drogas tambm exercem efeitos antipirticos e
analgsicos, porm as suas propriedades anti-inflamatrias que as tornam de grande utilidade no tratamento de
distrbios em que a dor est relacionada intensidade do processo inflamatrio.
Embora nem todos os AINEs sejam utilizados para toda gama de doenas reumticas, todos so provavelmente
eficazes na artrite reumatoide, nas espondiloartropatias soronegativas (Ex: artrite psoritica e artrite associada doena
intestinal inflamatria), osteoartrite, sndromes musculoesquelticas localizadas (Ex: entorses e distenses, dor lombar) e
gota ( exceo da tolmetina, que parece ser ineficaz nesta doena).
Os AINEs, por serem includos em um grupo de medicamentos cuja apresentao de receita mdica controlada
no necessria, so extremamente conhecidos e largamente utilizados diariamente. Por esta razo, de extrema
importncia ao profissional de sade em formao o conhecimento destas classes, uma vez que representam uma das
classes mais utilizadas de remdios na prtica mdica.

BASES BIOQUMICAS DO PROCESSO INFLAMATRIO


Os sinais clssicos do processo inflamatrio so: dor, calor, rubor e edema. Eles so mediados por
substncias endgenas (como as citocinas). O processo dividido ainda em trs fases distintas: fase aguda, fase
subaguda e fase proliferativa crnica.
O processo inflamatrio uma resposta dos organismos vivos homeotrmicos, mediada por prostanoides, a
uma agresso sofrida. Entende-se como agresso qualquer processo capaz de causar leso celular ou tecidual. Esta
resposta padro comum a vrios tipos de tecidos e mediada por diversas substncias produzidas pelas clulas
danificadas e clulas do sistema imunitrio que se encontram eventualmente nas proximidades da leso.
Este processo se desenvolve nas seguintes fases:

1. Fase aguda: resposta inicial e transitria. Ocorre vasodilatao local e aumento da permeabilidade do vaso,
em resposta a liberao de prostaglandinas (PGE2 e TXA2) e de citocinas (IL-1 e IL-6) pelo foco inflamatrio. A
vasodilatao aumenta o fluxo sanguneo prximo ao foco inflamatrio para melhorar o acesso das clulas
inflamatrias regio e tentar debelar a inflamao. Estes fenmenos geram rubor, edema e calor na regio
inflamada. O vaso, alm de dilatar, ainda por meio da ao de citocinas, sofre modificaes em nvel molecular,
aumentando as suas fenestraes e expressando um maior nmero de molculas de adeso, o que facilita o
acesso das clulas inflamatrias para o foco. As clulas endoteliais, nesta fase, passam a sintetizar e liberar
quantidades supra-basais de prostaglandinas E2 e prostaglandinas I2 (prostaciclinas), o que aumenta a
vasodilatao e a permeabilidade dos vasos.
2. Fase subaguda tardia: resposta imune em que ocorre infiltrao de leuccitos e macrfagos (ainda por meio da
liberao de PGE2 e TXA2). Essas clulas, por meio do mecanismo de quimiotaxia, migram em direo ao foco
inflamatrio.
3. Fase proliferativa crnica: ocorre degenerao tecidual (necrose) e fibrose por incapacidade do organismo de
reverter o quadro inflamatrio. Trata-se de uma fase indesejada, sendo necessrio, portanto, a interferncia de
um medicamento anti-inflamatrio no-esteroidal ainda na fase subaguda para evitar o desenvolvimento desta 3
fase.

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A inflamao, como se sabe, nada mais que um mecanismo de defesa do organismo, sendo, portanto, um
fenmeno natural e benfico em que as clulas de defesa do sistema imune atacam agentes invasores. Portanto, a
droga anti-inflamatria no pode ser administrada em qualquer fase deste evento: para realizar um efeito benfico, o
anti-inflamatrio no deve agir nas fases de ativao e de ao das clulas de defesa; o processo inflamatrio,
entretanto, se no for dosado e atenuado, desencadeia a sua terceira e ltima fase caracterizada por leso tecidual,
sendo esta a fase ideal para sofrer interveno de um MAINE.
Em alguns casos, porm, os pacientes tomam medimentos antes da estaurao de processos infecciosos. Esta
conduta no conveniente, pois alm de impedir a resposta imune, pode provocar o aparecimento de mecanismos de
resistncias desenvolvidos por estes agentes infecciosos aos medicamentos administrados.
As fases aguda e subaguda so mediadas por substncias derivadas de uma cascata de eventos que ocorrem
nas clulas do endotlio: so os mediadores pr-inflamatrios ou prostanoides (prostaglandias, tromboxanos,
prostaciclinas e leucotrienos).
A fase em que o anti-inflamatrio deve ser administrado , portanto, durante a transio da fase 2 para a fase 3,
no intuito de impedir a fase proliferativa crnica. Caso contrrio, o processo inflamatrio evolouir, trazendo
consequencias como leses, degenerao e necrose tecidual.

CLASSIFICAO QUMICA DOS AINES


Existem diversos modos de classificar os AINE, por potncia inibidora de COX-2 sobre COX-1,
concentrao para atingir efeitos clnicos, etc. Abaixo, esto classificados de acordo com sua estrutura qumica:
Salicilatos: cido acetilsaliclico ou AAS (Aspirina, Somalgin); Clonixinato de lisina; Salsalato; etc.
Derivados indol-acticos: Acemetacina; Glucametacina; Indometacina; Sulindac; etc.
Derivados arilo-acticos: Aceclofenaco; Diclofenaco (Cataflam, Voltaren); Etodolaco (Flancox); etc.
cidos enlicos: Meloxicam; Piroxicam; Tenoxicam; Fenilbutazona; Metamizol ou Dipirona (Anador,
Novalgina); etc.
Derivados arilpropinicos: Ibuprofeno (Alivium); Naproxeno (Flanax); etc.
Fenematos: cido meclofenmico; cido mefenmico (Ponstan); etc.
Outros: Nimesulida; Coxibes (Colecoxib, Rofecoxib, Valdecoxib); Acetaminofeno ou Paracetamol (Tylenol).

CADEIA DA FOSFOLIPASE A2 E MECANISMO DE AO DOS AINES


Cabe, neste momento, estudar o mecanismo pelo qual os AINEs interferem na cadeia da inflamao, no intuito
de impedir a indesejada fase 3 do processo inflamatrio. Ela se d a partir da via transduo da fosfolipase A2.
Assim como qualquer frmaco, os AINEs, para realizar qualquer efeito molecular em nvel celular, deve se ligar a
um receptor farmacolgico especfico e desencadear sua atividade intrnseca. Ao ser ativado, o receptor inicia uma
cascata de eventos que culmina em uma transduo de sinal.

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O objetivo inicial da via da fosfolipase (mais especificamente, a fosfolipase A2, que quebra, em especial,
fosfatidilcolina e fosfatidiletanolamina) gerar os prostanoides (PGE2 e PGI2), que serviro como metablitos que
intensificam o processo inflamatrio, desencadeando as fases 1 e 2. Em outras palavras, as prostaglandinas e as
prostaciclinas (geradas na cascata da fosfolipase A2) so mediadores pr-inflamatrios responsveis por desencadear a
fase 1 (vasodilatao e aumento da permeabilidade celular); os tromboxanos e leucotrienos so substncias
responsveis pela fase 2 (efeito quimiotxico para eosinfilos, neutrfilos e macrfagos).
Como vimos, a fosfolipase A2 quebra fosfolipdios especficos da membrana plasmtica das clulas endoteliais
(fosfatidilcolina e fosfatidiletanolamina) formando, como resultado desta quebra, o cido araquidnico.
Primeiramente, acontece um estmulo determinante para desencadear a resposta inflamatria: este estmulo
pode ser de natureza antignica (bactria, helminto, etc.) ou traumtica. Com a leso das membranas celulares da
regio, cria-se um foco inflamatrio, regio em que a liberao de citocinas ser fundamental para estabelecer a
resposta imune. Este evento estimula a quebra de fosfolipdios de membrana por meio da enzima fosfolipase A 2,
produzindo grandes concentraes de cido araquidnico. Uma vez degradados fosfolipdios de membrana pela ao da
fosfolipase A2, ocorre a formao do cido araquidnico (que funciona, nesta via, como 2 mensageiro), o qual
substrato para duas enzimas presentes no citoplasma: a lipoxigenase e a ciclo-oxigenase (COX).
Caso o cido araquidnico sofra a ao da lipoxigenase, sero formados leucotrienos que apresentam funes
diretas no processo inflamatrio (agem, por exemplo, como substncias quimiotxicas que conseguem atrair clulas do
sistema imune para o tecido inflamado) promovendo, alm disso, broncoconstrio e permeabilidade vascular. J se o
cido araquidnico sofrer ao da ciclo-oxigenase (COX), ocorrer a formao de prostaglandinas, tromboxanos e
prostaciclinas.
As prostaglandinas e as prostaciclinas so substncias que iro promover um aumento da permeabilidade
celular, vasodilatao (para que mais sangue chegue regio inflamada e, concomitantemente, mais clulas tenham
acesso a este tecido). Todo este mecanismo tem o intuito de iniciar o processo inflamatrio. Uma vez que a COX atua
sobre o cido araquidnico, apenas por meio desta enzima que sero formados mediadores pr-inflamatrios para
intensificar o processo inflamatrio.
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OBS : As clulas j apresentam no seu interior as enzimas lipoxigenase e ciclo-oxigenase (so enzimas intracelulares).
medida que o estmulo chega clula, ele desencadeia um aumento intracelular das concentraes de cido
araquidnico. Este estmulo ativa ainda a fosfolipase A2, que uma enzima de membrana celular. Ela, uma vez ativada,
degrada fosfolipdeos de membrana (mais especificamente, fosfolipdios cclicos: fosfatidilcolina e fosfatidiletanolamina)
formando, cada vez mais, cido araquidnico. Portanto, dessa forma que estmulos externos aumentam a
concentrao do cido araquidnico dentro da clula. Este cido, uma vez em altas concentraes dentro da clula,
pode sofrer ao das enzimas lipoxigenase e ciclo-oxigenase presentes na clula.

O aumento da atividade da ciclo-oxigenase, portanto, favorece o aumento das prostaglandinas pr-inflamatrias,


que medeiam o mecanismo do processo inflamatrio, alm de estarem relacionadas com a promoo da dor e, de um
modo indireto, da febre. Em resumo, o mecanismo de ao dos AINEs agir na cascata do cido araquidnico,
inibindo a sntese de prostaglandinas atravs do bloqueio da enzima ciclo-oxigenase (COX).
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OBS : Alimentos considerados carregados (como os crustceos) interferem, de fato, no processo inflamatrio. Esse
tipo de alimento apresenta uma grande quantidade de fosfolipdios, que servem de substrato para a fosfolipase A 2. Na
membrana das clulas dos crustceos, existe uma grande quantidade de fosfatidilcolina e fosfatidiletanolamina, que so
precursores do cido araquidnico. Consequentemente, o processo inflamatrio tende a ser potencializado (uma vez
que: aumentando o substrato, aumenta-se o produto). Por este motivo, durante o tratamento com anti-inflamatrios, a
dieta exclusa deste tipo de alimento deve ser adotada para que no haja interferncia na ao dos frmacos, uma vez
que este tem por finalidade inibir a enzima cujo substrato aumentado pela dieta rica em alimentos deste tipo.

AO ANTI-INFLAMATRIA DOS AINES E CLASSIFICAO QUANTO FARMACODINMICA


Como foi visto, o mecanismo de ao principal da maioria dos AINEs a inibio da enzima COX. Atualmente,
trs isoformas de COX so reconhecidas: COX-1, COX-2 e COX-3 (sendo esta ltima descoberta mais recentemente).
A COX-1 expressa de forma constitutiva, isto , ela existe independente da instalao ou no do processo
inflamatrio. Encontra-se principalmente nas plaquetas, clulas endoteliais e na mucosa gastrointestinal.
Sua funo manter a homeostase, na medida em que viabiliza uma adequada hemostasia primria (formao
do tampo plaquetrio) e estimula mecanismos de defesa contra a ao corrosiva do cido gstrico (ex:
produo de muco).
A COX-2 tem expresso tanto constitutiva quando indutiva (isto , que necessita de um estmulo inflamatrio
para ser sintetizada). A forma induzvel da COX-2 responsvel pelo processo inflamatrio em si e, portanto,
deve ser o alvo teraputico quando se quer utilizar um AINE. Por outro lado, a forma constitutiva da COX-2
continuamente expressa em crebro, rim e no endotlio vascular (tambm possui efeitos homeostticos
significativos: gera mediadores anti-inflamatrios, vasodilatadores e antitrombticos de ao local, mantendo a
sade do endotlio).
A COX-3 uma variante da COX-1 expressa de forma constitutiva no SNC, e sua funo pouco compreendida.

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OBS : Em resumo, podemos dizer que os paraefeitos clssicos dos AINEs (lcera pptica e tendncia ao sangramento)
so mediados pela inibio indesejada da COX-1 (mucosa gastroduodenal e plaquetas), ao passo em que os efeitos
teraputicos so secundrios inibio da forma induzvel da COX-2 (tecidos inflamados).

Conclui-se que no adequado nem desejado inibir a COX-1, uma vez que ela exerce funes relacionadas
com a homeostase.
Tomando posse deste conhecimento, devemos entender que existe uma classificao dos AINEs com relao
ao seu mecanismo de ao: os inibidores no seletivos so mais antigos e testados, mas o inibidores seletivos da
COX-2 tem menos efeitos adversos (observados aps comercializao com auxlio da farmacovigilncia) e
colaterais (j conhecidos).
Inibidores seletivos da COX-1: AAS (em baixas doses).
Inibidores no-seletivos da COX: inibem tanto a COX-2 como a COX-1 e, por isso, apresentam mais
efeitos colaterais. Principais representantes: AAS (em altas doses), Ibuprofeno, Naproxeno, Paracetamol
(Acetaminofeno), Diclofenaco, Indometacina, Piroxicam.
Inibidores preferencialmente seletivos da COX-2: tais AINEs exibiram in vitro maior seletividade que in
vivo para a referida enzima e no devem ser confundidos com os "seletivos". Principais representantes:
Meloxicam, Etodolaco, Nimesulida, Salicilato.
Inibidores altamente seletivos da COX-2 (Coxibs): so frmacos mais recentes e de alto custo. Alguns
autores os consideram como "especficos" para a COX-2, mas na realidade, podem tambm interagir com a
COX-1, embora em baixssima escala. Principais representantes: Colecoxibe, Paracoxibe, Etoricoxibe, etc.
Infelizmente, apesar de sua menor toxicidade gastroduodenal e plaquetria, esta subclasse tambm possui
efeitos colaterais significativos, como um aumento no risco cardiovascular (ex: maior incidncia de
infarto agudo do miocrdio, AVC e tromboses), o que levou vrias drogas a serem retiradas do mercado. A
explicao para esse aumento de risco a inibio indesejada da COX-2 endotelial constitutiva (e
consequente perda de fatores protetores vasculares).
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OBS : Na verdade, j est bem estabelecido que todos os AINEs e Coxibs (exceto o AAS em baixas doses) aumentam
o risco cardiovascular!

Como visto, os diferentes AINEs exercem seus efeitos competindo com o cido araquidnico pelas COX. Assim,
todos os AINEs (exceto o AAS) promovem inibio reversvel das COX (o efeito passa aps 24-48 horas). O AAS, por
sua vez, o nico que bloqueia o a COX de maneira irreversvel (o efeito do AAS s passa quando as plaquetas so
naturalmente substitudas por plaquetas novas, o que ocorre aps 7-10 dias).

AO ANALGSICA DOS AINES


As citocinas do processo inflamatrio (principalmente a
IL-1 e a IL-8) induzem a produo de COX (principalmente a
COX-2) por meio do aumento da transcrio gnica desta
enzima. O aumento da COX promove o aumento da sntese de
PGE2, que tem a funo de sensibilizar os receptores de dor
(nociceptores). Quando o nociceptor ativado e sensibilizado,
o limiar de dor diminui, o que pode desencadear esta
modalidade sensitiva com maior facilidade.
Como os MAINEs inibem a COX, h uma diminuio
das concentraes de PGE2, fazendo com que o limiar de dor
dos nociceptores seja restabelecido.
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OBS : A combinao de AINEs (que tm ao perifrica) com drogas de ao central (Ex: paracetamol, opioides)
altamente eficaz em aliviar a dor.

AO ANTITRMICA (ANTIPIRTICA) DOS AINES


No SNC, mais especificamente no hipotlamo,
existem vasos sanguneos dotados de um endotlio
especializados que sintetiza prostaglandinas em resposta a
produo de citocinas pirognicas endgenas
(principalmente, a IL-1 e a IL-6) e exgenas (ex: LPS
bacteriano). So essas prostaglandinas sintetizadas
(principalmente a PGE2) que cruzam a barreira
hematoenceflica e estimulam os centros de termorregulao
a produzir a febre. A IL-6 induz a uma maior produo de
COX no sistema nervoso central (especialmente a COX-3 no
centro termorregulador do hipotlamo).
Os AINEs, atravs do bloqueio da COX e da sntese
da PGE2, exercem efeitos antipirticos.
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OBS : A inibio da COX-3 no to importante no que diz respeito ao mecanismo de ao da maioria dos AINEs, uma
vez que eles cruzam pouco a barreira hematoenceflica. Entretanto, o paracetamol (acetaminofeno) e a dipirona
parecem ser capazes de inibir a COX-3 no SNC, o que justificaria, em parte, seus efeitos antipirticos e analgsicos.
Vale ressaltar que a dipirona e o paracetamol no inibem as outras COX, logo, no podem ser classificados como
AINEs seu real mecanismo de ao at hoje no foi elucidado e, provavelmente, envolve outros fatores (eles so
descritos neste captulo apenas por uma incluso didtica).
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OBS : O paracetamol no apresenta efeitos anti-inflamatrios ou antiplaquetrios, mas sim, efeitos antipirticos e
analgsicos. , portanto, o frmaco de escolha para tratamento de quadros de febre em caso de suspeita de dengue.

PRINCIPAIS REPRESENTANTES

CIDO ACETILSALICLICO (AAS)


O cido acetilsaliclico (AAS) um cido simples com pKa de
3,0 (a aspirina possui um pKa de 3,5) que alm de exercer uma ao
anti-inflamatria, apresenta efeito antipirtico, analgsico e
antiplaquetrio (sendo este efeito um dos mais importantes para a
clnica mdica). Os salicilatos so rapidamente absorvidos na poro
superior do intestino delgado, produzindo nveis plasmticos mximos
de salicilatos dentro de 1-2 horas. O AAS absorvido na sua forma
inalterada, sendo rapidamente hidrolisada (meia vida srica de 15
minutos) em cido actico e salicilato (que se liga imediatamente a
albumina sangunea por meio de uma ligao saturvel) por esterases
presentes nos tecidos e no sangue.
A alcalinizao da urina aumenta a taxa de excreo de
salicilato livre e seus conjugados hidrossolveis.
As principais aes farmacolgicas do AAS utilizadas na
clnica mdica so: anti-inflamatrio; antiagregante plaquetrio;
analgsico (alvio da dor de intensidade leve a moderada, sendo
pouco eficaz para dor visceral); antipirtico.
Efeitos anti-inflamatrios: o AAS um inibidor no-seletivo de todas as isoformas da COX; entretanto, este
salicilato muito menos eficaz na inibio de qualquer uma dessas isoformas.
Efeitos analgsicos: tem uma grande eficcia em reduzir a dor de intensidade leve a moderada atravs de
seus efeitos sobre a inflamao e pelo fato de inibir provavelmente os estmulos dolorosos num stio subcortical.
Efeitos antipirticos: o efeito antipirtico do AAS provavelmente mediado pela inibio da COX no sistema
nervoso central e inibio da IL-1 (que liberada pelos macrfagos durante episdios de inflamao).
Entretanto, pouco utilizado atualmente com antipirtico devido a sua baixa eficcia.
Efeitos antiplaquetrios: o AAS o nico AINE que bloqueia a COX de uma maneira irreversvel, atravs de
um processo de acetilao (transferncia do radical acetil da molcula de AAS para a COX, com formao de
uma ligao covalente) tal efeito s se encerra quando as plaquetas inibidas so naturalmente substitudas por
plaquetas novas, o que ocorre aps 7-10 dias de suspenso do frmaco. Esta propriedade interessante para
pacientes com alto risco cardiovascular (diabticos, por exemplo) ou que j sofreram infarto, no intuito de evitar
novos eventos trombticos.
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OBS : por este mecanismo de antiagregao plaquetria que o AAS contraindicado em casos de suspeita de
dengue, uma vez que esta doena, por si s, j apresenta isoformas que predispem ao sangramento por inativao
plaquetria generalizada.
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OBS : O fato de o AAS promover uma ligao irreversvel com as plaquetas exige com que pacientes que faam uso
prolongado deste frmaco com finalidade antiplaquetria suspendam-no caso necessitem se submeter a procedimentos
cirrgicos com pelo menos 7 a 10 dias de antecedncia, para evitar o risco de hemorragias durante o procedimento.

O mecanismo de ao do AAS depende diretamente da sua dose diria utilizada:


500 mg, 4 vezes ao dia Ao analgsica
1000 mg, 6 vezes ao dia Ao anti-inflamatria e antitrmica
100 a 200 mg/dia Ao antiagregante plaquetria

PARACETAMOL OU ACETAMINOFENO
O paracetamol (muito conhecido pela sua especialidade farmacutica Tylenol) ou acetaminofeno (mais
conhecido deste modo nos EUA) um dos frmacos mais importantes utilizados no tratamento da dor leve a
moderada e da febre quando no h necessidade de efeito anti-inflamatrio. Isso porque sua ao farmacolgica esta
baseada na ao analgsica e antipirtica (agindo seletivamente na COX-3 do SNC), porm um fraco agente anti-
inflamatrio, apesar de estar enquadrado na classe dos AINEs devido ao seu mecanismo de ao.
O paracetamol no atua sobre a inflamao por no se ligar COX-2 produzida no foco inflamatrio. Isto ocorre
pois o meio em que o processo inflamatrio acontece repleto de nions perxidos (como o H 2O2), substncias
liberadas por leuccitos para tentar debelar o antgeno e que se ligam molcula do paracetamol, impedindo que esta
se ligue COX-2. Portanto, em meios inflamados a ligao do paracetamol enzima COX quase impossvel.
Doses altas de acetaminofeno (> 4 a 6 g/dia) esto relacionadas com hepatotoxicidade, podendo causar
degenerao dos hepatcitos e insuficincia heptica grave. Pacientes com problemas hepticos devem evitar o uso
deste frmaco.
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OBS : Em casos de suspeita de dengue, o principal AINE a ser prescrito quando se quer debelar a febre o
paracetamol. Para efeitos analgsicos, mesmo em caso de suspeita de dengue, pode-se considerar a prescrio de
dipirona, mesmo que ela apresente certa atividade anti-plaquetria pois esta droga se liga e inibe a COX-1 das
plaquetas de maneira reversvel (diferentemente do que faz o AAS).

DICLOFENACO
O diclofenaco (Cataflam, Voltaren) um derivado do cido fenilactico relativamente no-seletivo como
inibidor da COX-2. um frmaco amplamente difundido, sobretudo em unidades de emergncia mdica para tratamento
da dor de carter osteoarticular. Entretanto, seu uso pode estar associado a efeitos adversos em uma boa parcela de
pacientes, como distrbios gastrintestinais e ulcerao gstrica.

IBUPROFENO E NIMESULIDA
So AINEs amplamente utilizados na prtica clnica por serem muito acessveis, relativamente baratos e
implicando em menos efeitos colaterais quando comparados ao Diclofenaco. So teis, por exemplo, no tratamento da
dor osteoarticular e faringites (inflamao de garganta).

MECLOFENAMATO E CIDO MEFENMICO


O meclofenamato e o cido mefenmico (Postan) inibem tanto a COX quando a fosfolipase A2, o que diminui
a sensibilizao de nociceptores.
O meclofenamato potencializa o efeito dos anticoagulantes orais, sendo contraindicado durante a gravidez. O
cido mefenmico provavelmente menos eficaz do que o AAS como frmaco anti-inflamatrio, sendo claramente mais
txico. No deve ser administrado em crianas.

PIROXICAM E TENOXICAM
O piroxicam e o tenoxicam so inibidores no-seletivos da COX que, em altas concentraes, inibem a migrao
dos leuccitos polimorfonucleares, diminuim a produo de radicais de oxignio e inibem a funo leucocitria.
Apresentam em comum meia vida longa (permitindo menos administraes dirias), eficcia e perfil de toxicidade.

CELECOXIB E ROFECOXIB
O celecoxib e o rofecoxib so potentes inibidores seletivos da COX-2, sendo eficazes no tratamento da artrite
reumatoide, osteoartrite e atuam ainda como analgsicos e antipirticos (assim como outros AINEs).
Estes frmacos exercem pouco efeito sobre as prostaglandinas da mucosa gstrica ou sobre a agregao
plaquetria. O colecoxib no causa mais edema ou efeitos renais do que outros membros do grupo do AINEs; embora
tenha sido documentada a ocorrncia de edemas e hipertenso. J o rofecoxib, em altas doses, est associado
ocorrncia ocasional de edemas e hipertenso.

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OBS : A Dipirona no deve ser classificada como um AINE por motivos j explicados. Mantendo, entretanto, um
padro didtico, cabe aqui ressaltar uma particularidade importante de sua posologia: admite-se que seu efeito
analgsico s garantido a partir de 1 grama, podendo ser administrado de 6 em 6 horas.

INDICAES PARA A PRESCRIO DE AINES


Processos inflamatrios no geral;
Dores osteoarticulares (artrites, artroses, etc.) e musculares;
Fraturas / Dor traumtica (entorses, luxaes, pancadas);
Cefaleias primrias (dor de cabea);
Dismenorreia e clicas menstruais;
Febre.
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EFEITOS COLATERAIS
A maioria dos efeitos colaterais relacionados com o uso de AINEs devida inibio da COX-1.
Dispepsia (indigesto);
Hemorragia gstrica;
Em administrao prolongada, risco de lcera gstrica;
Nuseas;
Vmitos;
Alergias como urticria na pele, eritemas e at raros casos de choque anafiltico;
Insuficincia renal reversvel com a cessao da medicao;
Nefropatia associada ao uso de analgsicos e anti-inflamatrios: por vezes irreversvel, decorre do uso contnuo
de aspirina, paracetamol, indometacina, ibuprofeno, diclofenaco. O consumo crnico (por mais de trs anos) de
AINEs pode levar a formas irreversveis de nefrotoxicidade.
Sndrome de Reye - grave condio causada raramente pela aspirina em crianas.
A overdose de aspirina causa acidose metablica.
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OBS : Um dos principais efeitos colaterais dos AINEs o desenvolvimento de gastrites e lceras gstricas. Isso ocorre
porque inibindo a COX-1, h uma diminuio nas concentraes da prostaglandina E2 (PGE2), responsvel por estimular
as clulas principais do estmago a produzirem muco e bicarbonato que recobre e protege as paredes do estmago do
prprio cido clordrico (liberado pelas clulas parietais do estmago). Por este motivo, a administrao dos AINEs deve
ser feita junto refeio, evitando-se utiliz-los durante o jejum. Este fato est relacionado com a funo da COX-1 que,
dentre outras funes, responsvel pela produo de muco no estmago. Da a importncia de se administrar AINEs
durante as refeies: o alimento, por si s, diminui o pH do estmago e causa um efeito protetor mucosa gstrica, o
que diminui a ao corrosiva do cido mucosa.
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OBS : A administrao de AINEs geralmente feita junto a medicamentos protetores gstricos (como o Omeprazol, um
inibidor da bomba de cloro gstrica) e/ou por meio de outra via de administrao que no seja oral (como a via
endovenosa ou intramuscular). Esta conduta largamente utilizada para pacientes com lceras gstricas graves. O
Misoprostol (Cytotec) a verso sinttica da prostaglandina E1 (PGE1) tambm uma droga protetora gstrica
utilizada por pacientes que apresentam graves lceras gstricas. O Misoprostrol, entretanto, pode causar aborto como
efeito colateral: este medicamento age ainda como a PGF 2, que apresenta, entre outras funes, a capacidade de
intensificar as contraes uterinas (podendo ser utilizada como auxiliar no trabalho de parto normal, quando bem
indicada).

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www.medresumos.com.br Arlindo Ugulino Netto MEDRESUMOS 2016 FARMACOLOGIA

CASOS CLNICOS
Um paciente ambulatorial (que no interno, ou seja, continuar seu tratamento em casa), deu entrada ao
hospital previamente reclamando de uma dor lombar, foi encaminhado a um reumatologista. Este indicou o uso
de Piroxicam (um AINE no-seletivo de COX) via oral. O mdico, neste momento, foi avisado que h um ms, o
paciente havia feito uma endoscopia que mostrou a presena de uma lcera gstrica em grau avanado. Mesmo
assim, o mdico continuou com a prescrio. A conduta do mdico foi adequada? Que conduta teraputica deve
fazer o mdico caso ele queira manter a prescrio do piroxicam ao paciente?
Resposta: A conduta da prescrio do AINE para um paciente com lcera gstrica no foi adequada. Se o
mdico quiser manter a prescrio, ele deve indicar junto ao AINE um protetor gstrico (como o omeprazol).
Alm disso, o mdico deve optar por outra via de administrao: deve evitar a via oral e optar por uma via
parenteral (sendo a via intramuscular a mais indicada).

Um indivduo que sofreu exposio aos raios solares durante todo um quente dia de vero chega ao
ambulatrio, noite, queixando-se de febre intensa. Disse ao mdico que fez uso de paracetamol, mas no
sentiu melhora do quadro. Por que a febre no foi debelada?
Resposta: Embora o paracetamol seja a droga mais indicada para quadros de febre (por ser uma droga inibidora
de COX-3), o paracetamol de nada vai servir para amenizar a temperatura do paciente. Isto porque o problema
do mesmo no causado por um problema central (no uma febre de etiologia ligada com a produo de
PGE2 pela COX-3). O corpo do paciente est emitindo calor devido a um processo de radiao, em que o calor
absorvido ao longo do dia est sendo emitido naquele momento. O melhor modo de debelar este incmodo por
meio de compressas geladas (banhos frios, panos com gua fria, hidratantes).

Um paciente chega ao pronto socorro com quadros de febre intensa. O mdico, no intuito de debelar a febre
indicou AAS ao paciente. O problema que o profissional no percebeu que o paciente apresentava focos
hemorrgicos, alm de dor retro-orbitria e nas articulaes, o que pode sugerir um caso suspeito de dengue. A
conduta adotada pelo mdico foi adequada? Qual seria uma conduta opcional?
Resposta: A conduta de prescrever AAS foi extremamente equivocada e perigosa com relao sade do
paciente. A presena de focos hemorrgicos j prova a gravidade de se administrar um AINE de ao
antiplaquetria, por inibir de maneira irreversvel a COX-1 das plaquetas, o que pode agravar ainda mais o
quadro hemorrgico. O AAS completamente contraindicado em casos de suspeita de dengue. A dipirona,
assim como o AAS, inibe a COX-1 constitutiva das plaquetas. Porm, ela mais indicada que o AAS para os
casos de febre em pacientes como em questo pois ela inibe esta enzima de maneira reversvel as plaquetas,
apresentando, portanto, um menor efeito desagregante. Outra opo seria o paracetamol.

Um paciente cardiopata de 75 anos passou a usar AAS diariamente depois da prescrio de seu cardiologista,
como medida preventiva, para evitar a formao de trombos. Em seguida, o paciente precisou se submeter a um
procedimento cirrgico. Que conduta teraputica deve ser adotada pelo mdico?
Resposta: Em primeiro lugar, o mdico deve suspender o uso do AAS com cerca de 7 a 10 dias anteriormente
ao procedimento cirrgico, no intuito de evitar complicaes hemorrgicas durante ou aps a cirurgia.

Foram prescritas, para dois pacientes, dosagens diferentes de AAS: o paciente A queixava-se de um processo
inflamatrio; o paciente B era coronariopata, e fazia uso de AAS para evitar a formao de novos trombos nas
artrias coronrias. Qual deve receber a maior dosagem?
Resposta: O paciente A, pois o stio de ao do AAS neste caso (que servir como um anti-inflamatrio) o
tecido inflamado e, para que a droga chegue neste tecido em concentraes adequadas, ele deve ter passado
previamente por processos de absoro, biotransformao, entre outros. Da a necessidade de doses mais altas.
Diferentemente do paciente B, no qual o stio de ao do AAS o prprio compartimento vascular (nvel
plaquetrio), exigindo doses menores.