Rev Bras Anestesiol ARTIGO CIENTÍFICO

2007; 57: 1: 74-82 SCIENTIFIC ARTICLE

Influência da Procainamida sobre o Bloqueio Neuromuscular
Produzido pelo Rocurônio e Investigação sobre o Mecanismo
de Ação da Procainamida na Junção Neuromuscular*
Influence of Procainamide on the Neuromuscular Blockade Caused
by Rocuronium and Investigation on the Mechanism of Action
of Procainamide on the Neuromuscular Junction
Thalita Duque Martins1 Yolanda Christina S. Loyola2, Angélica de Fátima de Assunção Braga, TSA3

RESUMO a procainamida aumentou a resposta à ação de contração da ace-
Martins TD, Loyola YCS, Braga AFA — Influência da Procainamida tilcolina, resultado não observado com o diafragma desnervado.
sobre o Bloqueio Neuromuscular Produzido pelo Rocurônio e Inves- CONCLUSÕES: A procainamida potencializou o bloqueio produzi-
tigação sobre o Mecanismo de Ação da Procainamida na Junção do pelo rocurônio. As alterações observadas com PPTM e Biventer
Neuromuscular. cervicis identificaram ação pré-sináptica. O antagonismo da 4-ami-
JUSTIFICATIVA E OBJETIVOS: A potencialização da procainamida nopiridina sobre o bloqueio dos PPTM sugeriu dessensibilização
sobre o bloqueio neuromuscular produzido pela d-tubocurarina já dos receptores pela procainamida.
está comprovada, porém o mecanismo é controverso. O objetivo do Unitermos: ANIMAL: rato; ANTIARRÍTMICOS: procainamida; BLO-
estudo foi avaliar a influência da procainamida no bloqueio neuro- QUEADORES NEUROMUSCULARES, Não-despolarizantes: rocurônio;
muscular produzido pelo rocurônio e investigar os mecanismos des- DROGAS: interação.
ta interação.
MÉTODO: Foram utilizados 15 ratos (250 a 300 g) em preparação SUMMARY
descrita por Bülbring. Formaram-se os seguintes grupos (n = 5 Martins TD, Loyola YCS, Braga AFA — Influence of Procainamide on
cada): procainamida – 20 µg.mL-1 (Grupo I); rocurônio – 4 µg.mL-1 the Neuromuscular Blockade Caused by Rocuronium and Investi-
(Grupo II) e rocurônio – 4 µg.mL-1 e procainamida – 20 µg.mL-1 (Gru- gation on the Mechanism of Action of Procainamide on the Neuro-
po III). Avaliaram-se: 1) a amplitude das contrações musculares muscular Junction.
sob estimulação indireta em cada grupo, antes e após a adição dos BACKGROUND AND OBJECTIVES: It has already been proved
fármacos; 2) os potenciais de placa terminal em miniatura (PPTM); that procainamide potentiates the neuromuscular blockade of
3) a eficácia da 4-aminopiridina na reversão do bloqueio neuromus- d-tubocurarine; however, the mechanism of this potentiation is
cular. O mecanismo da interação foi estudado em Biventer cervicis controversial. The aim of this study was to assess the influence of
(n = 5) e diafragma de rato desnervado (n = 5), observando-se a procainamide on the neuromuscular blockade produced by ro-
influência da procainamida na resposta à acetilcolina antes e após curonium and investigate the mechanisms of this interaction.
a adição da procainamida. METHODS: Fifteen rats (250 to 300 g) were used in the preparation
RESULTADOS: A procainamida isoladamente não alterou as respos- described by Bülbring. They were divided in three groups (n = 5 each):
tas neuromusculares. O bloqueio produzido com o Grupo III foi de procainamide – 20 µg.mL-1 (Group I); rocuronium – 4 µg.mL-1 (Group II);
68,6% ± 7,1%, com diferença significativa (p = 0,0067) em relação and rocuronium – 4 µg.mL-1 and procainamide – 20 µg.mL-1 (Group III).
ao Grupo II (10,4% ± 4,5%), revertido pela 4-aminopiridina. A The following parameters were evaluated: 1) amplitude of muscle
procainamida ocasionou aumento na freqüência dos PPTM, segui- contractions under indirect stimulation, before and after the admi-
do de bloqueio revertido pela 4-aminopiridina. Em Biventer cervicis nistration of the drugs; 2) miniature end plate potentials (MEPPs);
and 3) the efficacy of 4-aminopyridine in reverting the muscular
blockade. The mechanism of the interaction was studied in Biventer
*Recebido do (Received from) Departamento de Farmacologia da Faculdade cervicis (n = 5) and in the denervated rat diaphragm (n = 5), obser-
de Ciências Médicas da Universidade Estadual de Campinas (FCM-UNICAMP), ving the influence of procainamide in the response to acetylcholine.
Campinas, SP RESULTS: Procainamide alone did not change the neuromuscular
1. Mestre em Farmacologia pelo Departamento de Farmacologia da FCM da
responses. Group III presented a 68.6% ± 7.1% blockade, which repre-
UNICAMP sented a statistically significant difference (p = 0.0067) when compared
2. Doutora em Farmacologia pelo Departamento de Farmacologia da FCM da with Group II (10.4% ± 4.5%), which was reverted by 4-aminopiridine.
UNICAMP Procainamide increased the frequency of the MEPP, followed by a
3. Professora Associada do Departamento de Anestesiologia da FCM da blockade that was reverted by 4-aminopiridine. In Biventer cervicis,
UNICAMP
procainamide increased the contraction in response to acetylcholine,
Apresentado (Submitted) em 17 de março de 2006 which was not observed in the denervated diaphragm.
Aceito (Accepted) para publicação em 8 de setembro de 2006 CONCLUSIONS: Procainamide potentiated the blockade caused
Endereço para correspondência (Correspondence to): by rocuronium. The changes observed with MEPP and Biventer
Dra. Thalita Duque Martins cervicis identified pre-synaptic action. The antagonism of 4-amino-
Rua Dr. Shigeo Mori, 589 piridine on the blockade of the MEPP suggested receptor desen-
Cidade Universitária sitization by procainamide.
13083-760 Campinas, SP Key Words: ANIMAL: rat; ANTI-ARRHYTHMICS: procainamide;
E-mail: tha_duque@yahoo.com.br
DRUGS: interaction; NEUROMUSCULAR BLOCKERS, Nondepolarizing:
 Sociedade Brasileira de Anestesiologia, 2007 rocuronium.

74 Revista Brasileira de Anestesiologia
Vol. 57, No 1, Janeiro-Fevereiro, 2007

NaH2PO4 0. sacrificados sob anestesia com hidrato de cloral a 10% (250 mg.1 Hz de freqüência e duração de 0.kg -1).2 ms. Grupo II – rocurônio (4 µg. As respostas e os bloqueadores neuromusculares não-despolarizantes neuromusculares à estimulação indireta foram registradas utilizados na clínica é importante. análogo sintético do anestésico local pro- caína foi desenvolvida para o tratamento de disritmias cardíacas ventriculares e supraventriculares. Esses efeitos têm sido observados sem detecção de Formaram-se três grupos (n = 5 cada). KH2PO4 1.3 e glicose 11. por 30 minutos. 2007 . like 3-5. crito para preparações normais. versão do bloqueio neuromuscular produzido pela associ- A potencialização dos efeitos da d-tubocurarina pela procai. No entanto. O Alguns relatos clínicos demonstraram que altas concentrações diafragma foi mantido por sua porção tendinosa sob tensão plasmáticas da procainamida.2). As preparações Biventer cervicis de pintainho (n = 5) foram larizante aminoesteróide. proposta por Bulbring 15. o mecanismo pelo qual a procainamida interfere na rocurônio (4 µg. em modelo experimen. A pica.9.2 ms de duração e 0. ceberam estímulos indiretos com pulsos supramaximais tal. empregou-se 4-aminopiridina namida tem sido demonstrada 11. o efeito da procainamida na transmissão neuromuscu.mL-1) em preparação previamente exposta à transmissão neuromuscular permanece sem elucidação até procainamida (20 µg. diabete melito e in. métrico Load Cell BG50 GMS. (4 µg. As respostas a acetilcolina dade Estadual de Campinas (UNICAMP). nervos frênicos correspondentes foram retirados e fixados ção amídica ser resistente à ação das esterases 1. rocurônio). como doenças neu. possui ação e 300 g. As respostas à acetilcolina (10 µg.mL -1). CaCl2 antinucleares com evidências bioquímicas da síndrome lú. o que constitui fator de impedimento para o emprego por solução foi aerada constantemente com carbogênio (95% O2 via oral por tempo prolongado.0 g). com duração de ação intermediá. através de fio ligado a transdutor iso- prometem a transmissão neuromuscular. ação procainamida-rocurônio. potenciais de placa terminal em miniatura.9 e glicose 11. CaCl2 2.1Hz de fre- lar e a sua influência no bloqueio neuromuscular produzido qüência).mL -1 ). Grupo III – efeitos.7. KCl 2. No 1. e sangria por secção dos vasos do pescoço.mL -1) foram pelo rocurônio. com peso entre 250 A procainamida.0.25. agente alternativo para a succinilcolina em situações de NaHPO3 11. 15 e 30 Foi realizado estudo experimental obedecendo aos princípi. ratura de 37ºC e aeradas com carbogênio.mL -1 ). No Grupo III (procainamida- a atualidade 6-10.mL-1) foram registradas em fisiógrafo Gould RS 3400 Para avaliação do efeito da procainamida na transmissão antes e 30 minutos após a adição da procainamida (20 neuromuscular e a influência no bloqueio neuromuscular µg. usou-se a preparação nervo vio-padrão. (20-80 V de intensidade.2. em cuba contendo 40 mL de solução nutritiva de Tyrode com Seu uso crônico pode levar ao desenvolvimento de anticorpos a seguinte composição em mM: NaCl 137.2. tempe- indução de seqüência rápida 12-14. sendo aerados e mantidos a 37ºC. dias após. MÉTODO Para a preparação hemidiafragma de rato cronicamente desnervado. durante 90 minutos após a adição dos fármacos. Os resultados foram expressos em média e des- produzido pelo rocurônio. Foram utilizados 15 ratos da linhagem Wistar. Janeiro-Fevereiro. de acordo com o fár- anticorpos anti-receptores de acetilcolina (ACh) 2.5 g. os hemidiafragmas esquerdos foram removidos os éticos do Colégio Brasileiro de Experimentação Animal e montados em cuba de 40 mL contendo solução nutritiva (COBEA) que foram aprovados pela Comissão de Ética em de Tyrode. O nervo foi colocado sobre ele- tem sido útil para o tratamento de disritmias cardíacas 1. adicionada à preparação 60 minutos estudos comparativos para demonstrar a interação da após o BNM. Utilizou-se também a preparação nervo frênico- procainamida com outros bloqueadores neuromusculares diafragma para o estudo dos efeitos da procainamida nos atualmente empregados na prática clínica. 57. Os hemidiafragmas com os mais prolongada do que a procaína por causa da sua fun. INFLUÊNCIA DA PROCAINAMIDA SOBRE O BLOQUEIO NEUROMUSCULAR PRODUZIDO PELO ROCURÔNIO E INVESTIGAÇÃO SOBRE O MECANISMO DE AÇÃO DA PROCAINAMIDA NA JUNÇÃO NEUROMUSCULAR INTRODUÇÃO frênico-diafragma de rato. trodos de platina ligados a um estimulador Grass S48. maco adicionado à preparação: Grupo I – procainamida (20 Embora existam muitos trabalhos buscando explicar tais µg. porém ainda não existem (4-AP) – 20 µg. KCl 5. constante (5. e as clínicas). 0. o rocurônio foi adicionado à preparação 30 mi- O esclarecimento do tipo de interação entre a procainamida nutos após a adição da procainamida. montadas de acordo com o método descrito por Ginsborg 16 ria mas rápido início. fragma foram registradas em fisiógrafo Gould RS 3400. Para análise estatística foram utilizados os tes- Revista Brasileira de Anestesiologia 75 Vol. como já des- Experimentação Animal do Instituto de Biologia da Universi.8.mL-1). 1.5. sob tensão de 0. por via venosa ela e 5% CO2) e mantida a 37º C. podem ocasionar sintomas do tipo miastenia. NaHCO3 11. variações de tensão produzidas pelas contrações do dia- suficiência renal. investigando ainda o provável mecanismo da registradas em fisiógrafo Gould RS 3400.mL-1) à prepara- ção. característica que o diferencia dos e mantidas em 5 mL de solução nutritiva de Krebs. MgCl2 0. compo- demais bloqueadores não-despolarizantes e o torna um sição em mM: (NaCl 136. fármacos como a amiodarona. Os músculos re- O objetivo deste estudo foi avaliar. Para a re- guro desses fármacos. tos após a adição da procainamida (20 µg. e submetido à estimulação romusculares (miastenia gravis latente sem manifestações indireta de 0. O rocurônio é um bloqueador neuromuscular não-despo. associadas a fatores que com. possibilitando o uso se.mL-1. antes e 30 minu- interação procainamida e rocurônio. por via intraperitoneal. os diafragmas foram desnervados 17 e.

Janeiro-Fevereiro. MARTINS. A: controle.0067) em relação ao produzido de procainamida.mL -1) nas Respostas Mus- Nas preparações expostas previamente a procainamida o culares à Estimulação Indireta em Preparação Nervo Frênico- bloqueio produzido pelo rocurônio foi de 68.mL-1) causou aumento da ação de contração provocada pela acetilcolina.4% ± 4. na concentração estudada e empregada A B C D isoladamente em preparação nervo frênico-diafragma de rato. Efeito da 4-aminopiridina.1 Hz e duração 0. C: 90 minutos após acetilcolina. e após cerca de 20 minutos da adição do fármaco. efeito não observado em prepa- ração com hemidiafragma de rato cronicamente desnervado (Figuras 4 e 5).mL-1) sobre a Ação Con- Figura 2 – Efeito do Rocurônio (4 µg.mL-1) em Preparação Diafragma a Estimulação Indireta em Preparação Nervo Frênico-Diafragma Cronicamente Desnervado (n = 5). seguiu- se o bloqueio.6% ± 7. B: adição do rocurônio. D: adição de 4 AP (Figura 2).mL-1) sobre a Ação Con- traturante da Acetilcolina (10 µg. A: adição de procainamida.mL-1). No 1. (20 µg. A: controle obtido 30 minutos após a adição diferença significativa (p = 0. A 4-aminopiridina foi eficaz na reversão do blo.2 ms). com Diafragma de Rato Expostas a Procainamida (20 µg. B: 90 minutos após a adição de procainamida A B C D A B C Figura 5 – Efeito da Procainamida (20 µg. D: adição de acetilcolina A B Figura 1 – Efeito da Procainamida (20 µg. C: bloqueio pelo rocurônio empregado isoladamente (10. Os efeitos sobre os potenciais de placa terminal em miniatu- ra caracterizaram-se inicialmente por aumento na freqüência. D: a adição de rocurônio adição de acetilcolina 76 Revista Brasileira de Anestesiologia Vol. Esse efeito foi revertido pela 4-aminopiridina (Figura 6). a procaina- mida (20 µg. C: 30 minutos após a adição de procainamida. 57. Figura 3 – Efeito do Rocurônio (4 µg.mL-1) nas Respostas Musculares traturante da Acetilcolina (4 µg. B: adição de de Rato. LOYOLA E BRAGA tes t de Student. 2007 .mL -1) nas Respostas Musculares à Estimulação Indireta em Preparação Nervo Frênico-Diafragma de Rato.mL-1) em Preparação Biventer cervicis (n = 5). A: controle.5%) neuromuscular após adição de rocurônio.mL-1) queio produzido pelo rocurônio em preparações expostas à procainamida (Figura 3).1%. C: 30 minutos após a adição de procainamida. Assumiu-se nível significativo de 5% (α = 5%). A: controle. Em preparação Biventer cervicis de pintainho. A B C D Figura 4 – Efeito da Procainamida (20 µg. B: adição de rocurônio. B: adição de acetilcolina. O poder do teste foi calculado e obteve-se β > 20% (po- der > 80%). sob Estimulação Elétrica Indireta (freqüência 0. RESULTADOS A procainamida. não causou redução na amplitude das respostas mus- culares à estimulação elétrica indireta (Figura 1).

D: efeito da 4 aminopiridina. A hipótese de estar ocorrendo dessensibilização dos recep- almente. do bloqueio dos PPTM causado pela procainamida 18-21. como os da membrana despolarizada. O músculo Biventer cervicis de pintainho responde à acetil- colina com contração. po- tenciais de placa terminal (PPT) e liberação de quanta de acetil- colina na junção neuromuscular. Essa última hipótese também foi confirmada por outros au- tores 7-10. efeito não obser- confirmaram estudos anteriores que demonstraram ser a vado em diafragma desnervado. 57. polarizados por tempo prolongado por seus agonistas 18. capaz de potencializar de maneira significa. pois a densidade dos receptores nico- Figura 6 – Efeito da Procainamida (20 µg. O mesmo pode ser observado no adição de procainamida. A: controle. sendo. Janeiro-Fevereiro. Inici. 2) ação estabilizadora da membrana. 2007 . Isso pode ser atribuído a uma característica O bloqueio de canais de K + mantém por maior tempo a muito peculiar de receptores do tipo canal iônico. com foi observada na preparação com a inervação íntegra. No 1. muito provavelmente prolongada à procainamida pode ocasionar o decréscimo por um mecanismo pré-sináptico. 3) competi- A B ção com a acetilcolina pelo receptor nicotínico pós-sináptico. tenciais (segunda fase) cerca de 20 minutos após a adição proporciona maior aporte de acetilcolina na fenda sináptica. 6 que ao sináptica quando o potencial de ação é deflagrado. já que essa facilitação só do número de receptores da junção neuromuscular. observação da influência do fármaco sobre os PPTM (Figu- do pelo rocurônio 11. aumentando de forma considerável a sensibilidade dos receptores ao neurotransmissor 17. que foi seguido de um bloqueio desses po- na presença de potencial de ação deflagrado na membrana. permite inferir que o tipo de bloqueio observado seja Embora a reversão do bloqueio com a 4-aminopiridina seja do tipo competitivo. A exposição ceptores nicotínicos pós-sinápticos. C: 20 minutos após a adição de pro. o aumento da liberação de acetilcolina ocasionado tores nicotínicos é fundamentalmente reforçada ao se ob- pela 4-aminopiridina. mas é contrária aos resultados do presente estudo. conseqüente diminuição da margem de segurança de re. porém. ra 6). ção promove neoformação de receptores nicotínicos ao lon- go da fibra muscular. o Revista Brasileira de Anestesiologia 77 Vol. A procainamida apresentou resposta bifásica sobre os Esse bloqueio foi antagonizado pela 4-aminopiridina. elaboraram três hipóteses em relação à ação da procainamida na junção neuromuscu- lar: 1) inibição na síntese ou na liberação de acetilcolina no neurônio terminal e diminuição da transmissão dos impulsos nervosos. mida. paração refletem efeitos pós-sinápticos. refratários a novos estímulos quando são des- Ca++ para o interior do terminal pré-sináptico. visto que o processo de desnerva- cainamida. PPTM. mente proporcional à liberação do neurotransmissor. demonstrando ausência C D de efeito competitivo entre a procainamida e a acetilcolina. a procainamida aumentou a resposta de con- tiva o bloqueio causado pelo rocurônio. ou seja. de que a procainamida facilita a ação da acetilcolina nos re- dores neuromusculares como a d-tubocurarina 11. o que constitui possível explicação tínicos pós-sinápticos também pôde ser constatada pela para a potencialização do bloqueio neuromuscular produzi. do fármaco. Neste estudo. o aumento de liberação de acetilcolina rato os efeitos de diferentes concentrações de procainamida não é observado. B: 10 minutos após a músculos de mamíferos. uma vez que se observou que a procainamida não causou redução na amplitude das respostas musculares em prepa- ração hemidiafragma de rato cronicamente desnervado nem em preparação Biventer cervicis .19. A di- DISCUSSÃO ferença entre as duas preparações está no fato de que no músculo desnervado não existe o terminal pré-sináptico da As Figuras 1 e 3 mostram que a procainamida isoladamente junção neuromuscular. em si- estudarem em preparação com músculo Digitorum longus de tuações de repouso. que cia dos PPTM. diafragma desnervado. Esse fato leva à suposição procainamida capaz de potencializar os efeitos de bloquea. Esses resultados tração à acetilcolina em Biventer cervicis.mL-1) nos Potenciais de Placa Terminal em Miniatura (PPTM) em Preparação Nervo tínicos ao longo da fibra muscular é muito maior do que nos Frênico-Diafragma de Rato. servar que a 4-aminopiridina foi eficaz também na reversão romuscular produzido pela interação rocurônio-procaina. INFLUÊNCIA DA PROCAINAMIDA SOBRE O BLOQUEIO NEUROMUSCULAR PRODUZIDO PELO ROCURÔNIO E INVESTIGAÇÃO SOBRE O MECANISMO DE AÇÃO DA PROCAINAMIDA NA JUNÇÃO NEUROMUSCULAR sobre potenciais de placa terminal em miniatura (PPTM). que ficam no estado de dessensibi- canais de Ca++ voltagem-dependentes e maior entrada de lização. fár. que é direta. Na ausência de estimulação nervosa. Essa ação facilitadora da acetilcolina nos receptores nico- ceptores dessa região. Na primeira fase. e os eventos observados nessa pre- não possui efeito direto sobre a transmissão neuromuscular. com conseqüente abertura dos junção neuromuscular. ocorreu um aumento na freqüên- maco bloqueador de canais de K+ da membrana celular. explicada pelo aumento do aporte de acetilcolina na fenda Esses resultados são semelhantes aos de Lee e col. com reversão eficaz do bloqueio neu.

20 µg. aminosteroid. the rat phrenic nerve dia- Mechanism of Action of Procainamide phragm preparation proposed by Bulbring 15 was used. To assess the effects of procainamide on neuromuscular romuscular Blockade Caused by Rocu.2. transmission and its influence on the neuromuscular blo- ronium and Investigation on the ckade caused by rocuronium. To revert the neuro- It is important to discover the interaction between procaina. o uso concomitante de procainamida e blo. Estudos para comparative studies to demonstrate the interactions of procai- investigar o mecanismo pelo qual a 4-aminopiridina reverte namide with other neuromuscular blockers used nowadays. que levou mission and its influence on the neuromuscular blockade a aumento na liberação de acetilcolina para a fenda sináp. added to the preparation 60 minutes after the neuromuscu- 78 Revista Brasileira de Anestesiologia Vol. compromise neuromuscular transmission. developed for the treatment of ventricular and glucose 11. LOYOLA AND BRAGA bloqueio de canais de K+ não causa prolongamento da des. TSA. KCl Procainamide. on the Neuromuscular Junction Fifteen Wistar rats. through the sectioned neck vessels. tions produced by diaphragmatic contractions were recorded centrations of procainamide associated with factors that by a Gould RS 3400 physiograph.9. Janeiro-Fevereiro. however. The nerve was placed over because its amidic action is resistant to esterases 1.8.mL-1) in a preparation exposed These effects have been observed in the absence of anti.kg-1) by bleeding them M. MgCl2 0. 57. procainamide (20 µg. such as neuro. Group III – rocuronium (4 µg. which differentiates it from the other non-depolarizing Este estudo mostrou que a interferência da procainamida blockers and makes it an alternative agent to succinylcholine sobre junção neuromuscular está baseada no mecanismo in situations of rapid-sequence induction 12-14. 2007 . which mide-rocuronium. in an experimental mo- fortes indícios de que essa dessensibilização seja secun.25. Rocuronium is a non-depolarizing. 90 minutes after the drugs were added. Group II – rocuronium (4 µg. drugs. produced by rocuronium and to investigate the probable tica. NaHCO3 11.mL-1. Loyola. and tension varia- Some clinical reports demonstrated that high plasma con. In Group III (procai- acetylcholine receptor antibodies (Ach) 2. como o rocuronium. can cause myasthenia-like symptoms 3-5. direct stimulation of 1. The potentiation of the effects of d-tubocurarine by procaina- polarização da membrana. The neuro- mechanism by which procainamide interferes with neuro. mechanism of the interaction between procainamide and queadores neuromusculares não-despolarizantes. namide-rocuronium). rocurônio. platinum electrodes connected to a Grass S48 stimulator. and procaine. there is a lack of trada de Ca2+ para o terminal pré-sináptico 18-20. mide has already been shown 11.mL-1). which through its tendinous portion by a wire connected to the Load hinders its oral use for a prolonged time. muscular responses to indirect stimulation were recorded for muscular transmission is still unknown 6-10. a resposta dos receptores da junção neuromuscular indi.0 Hz and 0. Yolanda Christina S. de dessensibilização dos receptores nicotínicos e aponta The aim of this study was to evaluate. ou situações nas quais exista comprometimento da margem de segurança da junção neuromuscular. The diaphragm was kept under constant tension (5. action. intravenously Cell BG59 GMS isometric transducer and submitted to in- it has been useful in the treatment of cardiac arrhytmias 1.mL-1). M.2 msec. the preparation 30 minutes after the procainamide. podem METHODS resultar em implicações clínicas que tornam obrigatória a monitorização da transmissão neuromuscular. CaCl2 1. tration of 10% chloral hydrate (250 mg. não ocorrendo aumento de en. weighing 250 to 300 g. is longer acting than procaine gen (95% O 2 and 5% CO 2). No 1..7. tus. Além disso. The hemidiaphragms with the corresponding phrenic nerves were removed and INTRODUCTION fixed in a basin containing 40 mL of a nutrient solution of Tyrode with the following composition (in mM): NaCl 137. was would allow for the safe use of these drugs. del. muscular blockade produced by the association procaina- mide and non-depolarizing neuromuscular blockers.3..D. neuromus- cam que esta possui efeito antagônico sobre a dessensibi. were sacrificed under general anesthesia with the intraperitoneal adminis- Thalita Duque Martins. a synthetic analogue of the local anesthetic 2. and renal failure. MARTINS.mL-1). M.D. NaH2PO4 0. the effects of procainamide in the neuromuscular trans- dária a uma ação pré-sináptica da procainamida. Angélica de Fátima de Assunção Braga. cular blocker with an intermediate duration but fast onset of lização dos receptores da junção neuromuscular 18-21. the rocuronium was added to the Although there are studies trying to explain such effects.D. The rats were divided in three groups (n = 5 in each one) muscular diseases (latent myasthenia gravis without clinical according to the drug added to the preparation: Group I – manifestations). such as amiodarone. diabetes melli. Its chronic use may promote the development of antinuclear an. The solution was aerated constantly with carbo- supraventricular arrhythmias. previously to procainamide (20 µg. Influence of Procainamide on the Neu.0 g) tibodies with biochemical evidence of a lupus syndrome. 4-aminopyridine (4-AP) . However. This study complied with the ethical principles of the Colégio Brasileiro de Experimentação Animal (COBEA) approved by the Ethics Commission on Animal Research of the Instituto de Biologia da Universidade Estadual de Campinas (UNICAMP).

and kept at 37°C.5% ± 7. rocuronium produced a 68. The responses to acetylcholine (4 µg.5. Effects of 4-Ami- not reduce the amplitude of the muscular responses to nopyridine. end plate potentials (MEPP). The phrenic nerve diaphragm preparation was In the chick Biventer cervicis preparation.mL-1) were recorded by a Gould SR 3400 physiograph before and 30 minutes after the addition of procainamide (20 µg. Figure 2 – Effects of Rocuronium (4 µg. C: 30 minutes after adding procainamide.0. A: control. sembled according to the method described by Ginsborg16 and kept in 5 mL of a nutrient Krebs solution composed of (in mM): NaCl 136. 0. The Student t test was used for the statistical analysis. with a statistically significant difference (p = 0. A level of 5% (α = 5%) was considered significant. B: addition of rocuronium.2. NaHPO3 11. Janeiro-Fevereiro. CaCl2 2. cervicis Preparation (n = 5) Under Indirect Stimulation (frequency ponses to Indirect Stimulation in the Rat Phrenic Nerve Diaphragm of 0.mL-1) on Muscular Responses Procainamide at the concentration used in this study and to Indirect Stimulation in the Rat Phrenic Nerve Diaphragm Pre- applied to the rat phrenic nerve diaphragm preparation did paration Exposed to Procainamide (20 µg.2 msec duration.1 Hz and duration of 0.2. temperature of 37°C. C: neuromuscular indirect electrical stimulation (Figure 1). B: 90 minutes after acetylcholine. B: addition of rocuronium.mL-1) to the preparation.1 Hz). The responses to acetylcholine (10 µg. No 1. under a tension of 5. C: 90 minutes left hemidiaphragms were removed and placed in a 40 mL after adding rocuronium basin containing a nutrient solution of Tyrode.mL-1) were recorded for 30 minutes in a Gould RS 3400 physiograph before and 30 A B C minutes after the addition of procainamide (20 µg. hemidiaphragm (Figures 4 and 5). 57. 2007 . and aerated with carbogen. µg. 4-aminopyrydine effectively reversed the blockade produced by rocuronium in the preparations ex- posed to procainamide (Figure 3).4% ± 4. and frequency of 0. and glucose 11.mL-1) on Muscular Res. aerated. the to Indirect Stimulation in the Rat Phrenic Nerve Diaphragm diaphragms were denervated 17 and 15 to 30 days later the Preparation. A: control.mL -1). as described for the normal preparations. A: control obtained 30 minutes after the addition of procainamide. which was not observed in the chronically denervated rat The chick Biventer cervicis preparations (n = 5) were as.mL-1). A B C D RESULTS Figure 3 – Effects of Rocuronium (4 µg.mL-1). The test power was calculated and we obtained a β > 20% (power > 80%).0 g. procainamide (20 also used to study the effects of procainamide on miniature µg. D: adding procainamide addition of acetylcholine Revista Brasileira de Anestesiologia 79 Vol. Results were ex- pressed as mean and standard deviation. The muscles received indirect stimulation with supramaximal pulses (intensity of 20-80 V.0067) when compa- red to the blockade produced by rocuronium alone (10.mL-1) on Muscular Responses For the chronically denervated rat diaphragm preparation. D: addition of 4 AP (20 In the preparations exposed previously to procainamide. A: addition of procainamide. A B C D A B Figure 4 – Effects of Procainamide (20 µg. B: addition of Preparation.5%) (Figure 2). KH2PO4 1.1% blockade.mL-1) increased the contraction provoked by acetylcholine. blockade after the addition of rocuronium.mL-1) on the Contraction Induced by Acetylcholine (10 µg.mL -1) in the Chick Biventer Figure 1 – Effects of Procainamide (20 µg. KCl 5.2 ms). INFLUENCE OF PROCAINAMIDE ON THE NEUROMUSCULAR BLOCKADE CAUSED BY ROCURONIUM AND INVESTIGATION ON THE MECHANISM OF ACTION OF PROCAINAMIDE ON THE NEUROMUSCULAR JUNCTION lar blockade.9.

mL-1) on the Contraction Using a preparation of rat Digitorum longus muscle. No 1. 2) stabilizes membranes. The chick Biventer cervicis muscle contracts in response to acetylcholine because the density of nicotinic receptors along the muscle fibers is much greater than that of mammalian muscles. since the denervation process promotes the neoformation of nicotinic receptors along the muscle fiber. In this study. D: effect of 4. facilitation was observed only in preparations in which the These results confirm the results of prior studies demons. since the pable of potentiating the blockade caused by rocuronium. which was not seen in the denervated diaphragm. terminal plate acetylcholine potentials (TPP). trating that procainamide can potentiate the effects of neuro- racterized. 6 Figure 5 – Effects of Procainamide (20 µg. increasing the amount of Ca++ inside the pre-synaptic terminal. by an increase in frequency followed by a muscular blockers. which is directly proportional to the release of neurotransmitter. tors in the neuromuscular junction. Initially. but goes against the results of this study. studied the effects of different concentrations of procainamide choline. A: control. allows us to infer that this is a competitive blockade. 80 Revista Brasileira de Anestesiologia Vol. elaborated three hypothesis regarding the actions of procainamide on the neuromuscu- lar junction: 1) inhibits the synthesis or release of acetylcho- line in the terminal neuron and reduced transmission of nerve impulses. but it is ca. This effect exposure to procainamide can reduce the number of recep- was reversed by 4-aminopyridine (Figure 6). This led to the assumption that procainamide facilitates the Figures 1 and 3 show that procainamide alone does not have actions of acetylcholine on post-synaptic nicotinic receptors. reducing the safety margin of receptors in this region. a direct effect on neuromuscular transmission. C: 30 minutes after adding procainamide. most likely through a pre-synaptic mechanism. antagonized this blockade. B: 10 minutes after adding procainamide. The difference between both preparations Preparation. LOYOLA AND BRAGA The effects on the miniature end plate potentials were cha. a plasma membrane K+ channel blocker that. D: addition of on miniature end plate potentials (MEPP). since procainamide did not reduce the amplitude of the muscular responses in the A B chronically denervated rat hemidiaphragm or in the chick Biventer cervicis preparation. B: addition of acetyl. in the presence of an action potential. such as d-tubocurarine 11. The last hypothesis was confirmed by other authors 7-10. procainamide increased the contraction in response to acetylcholine in the chick Biventer cervicis pre- DISCUSSION paration. the increase in the amount of acetylcholine released induced by 4-aminopyridine.mL -1) on the Chronically De- nervated Diaphragm (n = 5). is that the denervated muscle lacks the pre-synaptic termi- C: 20 minutes after adding procainamide. reversing the neuromuscular blockade caused by the interaction rocuronium-procaina- A B C D mide. Prolonged blockade 20 minutes after the addition of the drug.mL-1 ) on Miniature End Plate Potentials (MEPP) in the Rat Phrenic Nerve Diaphragm neurotransmitter17. demonstrating the lack of competition between procainamide and acetylcholine. 4-aminopyridine. The same can be observed in the denervated C D diaphragm. they Induced by Acetylcholine (4 µg. initially. MARTINS. A: control. innervation was preserved. consequently. These results are similar to those obtained by Lee et al. increasing considerably the sensitivity of the receptors to the Figure 6 – Effects of Procainamide (20 µg. Janeiro-Fevereiro. 3) competes with acetylcholine for the post-synaptic nicotinic receptor. and release of quanta of acetylcholine in the neuromuscular junction. the voltage-dependent Ca++ channels are opened. increases the con- centration of acetylcholine in the synaptic cleft. This can probably explain the potentiation of the neuromuscular blockade caused by rocuronium 11. 57. The blockade of the K+ channels maintains the membrane depolarized for longer and. nal of the neuromuscular junction and the events observed aminopyridine in this preparation reflect post-synaptic effects. 2007 .

Bulbring E .Rocuronium combined with i.43:1-3. Vital Brazil O. Se formaron los siguientes grupos (n = 5 actions of procainamide on neuromuscular transmission. Battocchio G et al . Pergamon. J Nat synaptic cleft. Surv Ophthalmol. Miniature end plate potentials 08.Myasthenia gravis by another name: an elusive imposter. 1972. New York. Gibson KF et al . Viby-Mogensen J .Aminopyridines and Similarly Acting Drugs. 1971.mL-1 (Gru- Revista Brasileira de Anestesiologia 81 Vol.A large simple rest the amount of acetylcholine is not increased. rocuronio – 4 µg. em: transmission.4µg.Nature of the postsynaptic drug. by a blockade of those potentials (second phase) around 20 09. can have clinical im.868. i. Manani G. there was an increase in MEPP frequency. such as those present in the neuromuscular junction. Muscles and Synapses.mL-1 Nerve. Miller B.Neuromuscular paralyzing nicotinic receptors could also be evidenced by the influence activity of procaine amide. Braga AFA — Influencia de la Procainamida 01. quently. El objetivo del estudio fue el de evaluar la influen- preexisting peripheral neuropathy caused by amiodarone. refractory to new 11. in the synaptic cleft when the action potential is initiated. Acta does not prolong membrane depolarization and. Miller CD.Procainamide-induced myasthenic crisis. Yorukoglu D. 1960.233:599-603. Eur rocuronium.38:219-226.20µg.13:107-116.mL-1 y procainamida . desensitization of those receptors 18-21. Lee DC. Ciência e Cultura 1973. Brazil OV. Studies to investigate the mechanism by which 4-amino- 120(Suppl4):3-26.86:199-205. Ginsborg BL. the concomitant use of procainamide Toxins. Roden DM . 2000. Manani G. Blanton CL.19:(Suppl7):43-63. 2003. and non-depolarizing neuromuscular blockers.v. Acta Anaesthesiol. Karboski JA et al . reinforced by observing that 4-aminopyridine was effective in lidocaine for rapid tracheal intubation. 2005. Engbaek J. Janeiro-Fevereiro. 1983. Loyola YCS. 05. such as 20. 1996. curarina ya está comprobada. No 1. Agressologie.e. INFLUENCE OF PROCAINAMIDE ON THE NEUROMUSCULAR BLOCKADE CAUSED BY ROCURONIUM AND INVESTIGATION ON THE MECHANISM OF ACTION OF PROCAINAMIDE ON THE NEUROMUSCULAR JUNCTION This facilitating action of acetylcholine on post-synaptic 07. Br J Pharmacol. Skupin A. REFERÊNCIAS — REFERENCES RESUMEN Martins TD. Hospital. (Grupo II) y rocuronio . Kumar N.Mecanismo da potencialização cau- stimuli when they are depolarized for a prolonged time by sada pela quinidina e procainamida sobre o bloqueio neuromus- their agonists 18.Acetylcholine receptors in muscle fibres. em: Gilman AG . 17. 1982. that Nature.15:251-254.Respiratory failure pro. 1999. conse. 2007 . The hypothesis of nicotinic receptor desensitization is 12. Manani G. 16. Anaesthesiol Scand. Besides. Fontana MD. Oleshansky MA. Sawyer RA . Morton TA. attributed to a peculiar characteristic of ionic type receptors. Ther Drug JUSTIFICATIVA Y OBJETIVOS: La potenciación de la procaina- Monit. margin of the neuromuscular junction.Ação neuromuscular da peçonha de Micrurus. 1972.9:33-42.Procainamide- induced myasthenia-like weakness and dysphagia. Ferraro MV. reversing the blockade of MEPP caused by procainamide 18-21. Gritti G. 13:165-170. Fontana MD.Presynaptic and postsynaptic descrita por Bülbring. Oxford. 21. Investigación sobre el Mecanismo de Acción de la Procainamida en 02. 03. Kim YI. Fontana MD. Okten F . la Junción Neuromuscular.. Ther Drug Monit. pero sin embargo el mecanismo es duced by severe procainamide intoxication in a patient with controvertido. MÉTODO: Se utilizaron 15 ratones (250 a 300 g) en preparación 06. Agresso- phase. 1993. Effects on Nerves. mide on the neuromuscular junction is based on the desen. Although the reversal of the blockade with 4-aminopyridine 13. Wang H. This can be caine amide with cholinergic mechanisms. Galzigna L.Antiarrhythmic Drugs. 1999. 57.94:663-665. 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Pavani NJ . or in situations that compromise the safety J Pharmacol. In the randomized trial of rocuronium versus succinylcholine in rapid- absence of nerve stimulation. Sun X . desensitization is secondary to a pre-synaptic action of that 19. cia de la procainamida en el bloqueo neuromuscular producido por 1988.Effect of 4-aminopyridine on end-plate receptor desensitization caused by carbachol. Van Den Brom RH et al . followed logie. Liu HH et al . Heluany NF .6:442-447. of the drug on MEPP (Figure 6). 25:485. Vital Brazil O . el rocuronio e investigar los mecanismos de esa interacción. Asik Y. Muscle cada): procainamida – 20 µg. 1965. Scalella P et al .43:4-8. 1968. McGraw-Hill. 1990.48:420-437. Chest. Andrews JI. Vital Brazil O . at 14.Can rocuronium replace succinyl- can be explained by the increased amount of acetylcholine choline in a rapid-sequence induction of anaesthesia? Acta Anaesthesiol Scand. Fontana MD . there is no Ca++ flow into the pre-synaptic terminal 18-20. 18.19. cular produzido pela d-tubocurarina. the blockade of K+ channels sequence induction of anaesthesia along with propofol. remain in a state of desensitization. Godley PJ. Acta Anaesthesiol Scand.240. Experimental study. 15:410-411.The Pharmaco- sobre el Bloqueo Neuromuscular Producido por el Rocuronio e logical Basis of Therapeutics. 10.Effect of 4-Aminopyridine on the plications that demand monitoring of the neuromuscular Desensitization of the Rat Diaphragm caused by Carbacol. Rubenfire M et al . 1993.

57. revertido por la 4-ami- bajo la estimulación indirecta en cada grupo. 3) la eficacia de la 4-aminopiridina en la re. con una diferencia significativa (p = 0.0067) 82 Revista Brasileira de Anestesiologia Vol.6% ± 7. LOYOLA AND BRAGA po III). III fue de 68. 2007 . desnervado (n = 5). 2) los potenciales de placa terminal en de los PPTM. la procainamida no alteró las la 4-aminopiridina sobre el bloqueo de los PPTMs sugirió la respuestas neuromusculares. miniatura (PPTM). antes y después de nopiridina. Las alteraciones observadas con PPTM y Biventer cervicis identificaron una acción presináptica. observándose la influencia de la procainamida en la respuesta a la acetilcolina antes y después de la adición de CONCLUSIONES: La procainamida potenció el bloqueo producido la procainamida. El antagonismo de RESULTADOS: De forma aislada. Se evaluó: 1) la amplitud de las contracciones musculares con relación al Grupo II (10. El mecanismo de la interacción acción de contracción de la acetilcolina. por el rocuronio.1%. seguido de bloqueo revertido por la 4-aminopiridina. resultado no observado se estudió en Biventer cervicis (n = 5) y diafragma de ratón con el diafragma desnervado. MARTINS.5%). El bloqueo producido con el Grupo desensibilización de los receptores por la procainamida. La procainamida ocasionó un aumento en la frecuencia la adición de los fármacos. En Biventer cervicis. la procainamida aumentó la respuesta a la versión del bloqueo neuromuscular. Janeiro-Fevereiro. No 1.4% ± 4.