You are on page 1of 7

ETIOLOGÍA GENÉTICA DEL RETRASO MENTAL

Síndrome de Williams: aspectos clínicos y bases moleculares
A. Antonell, M. del Campo, R. Flores, V. Campuzano, L.A. Pérez-Jurado

WILLIAMS SYNDROME: ITS CLINICAL ASPECTS AND MOLECULAR BASES
Summary. Introduction and development. Williams syndrome is a developmental disorder with an estimated prevalence of 1 in
7,500 newborns. Its phenotype is characterized by distinctive facial features, mild to moderate mental retardation and general
cognitive deficits with a non-uniform profile, having problems in some areas (psychomotricity, visuospatial integration) and
relative preservation of others (language, musicality), friendly personality, occasional hypercalcemia of infancy, and a
vasculopathy with supravalvular aortic stenosis. Williams syndrome is caused by a submicroscopic deletion of 1.55 Mb in the
chromosome band 7q11.23, which includes 26-28 genes. The mutational mechanism consists in a misalignment between
regions of almost identical sequence and the subsequent unequal recombination. The reciprocal product of this rearrangement is
the duplication of this region, causing a language specific disorder. Conclusions. Clinical-molecular correlations establishment
through a good phenotypic characterization and the precise analysis of breakpoints in patients with atypical and typical
deletions, altogether with the design of animal models and functional studies in vitro for the genes of the interval will be
important to be able to determine the exact contribution of the genes to the phenotype, to know their pathogenesis and physio-
pathology, and to identify therapeutic methods. [REV NEUROL 2006; 42 (Supl 1): S69-75]
Key words. Animal models. Deletion. Haploinsufficiency. Segmental duplications. Unequal recombination. Williams syndrome.

INTRODUCCIÓN más de la mitad lo hacen con bajo peso al nacimiento. En la infan-
El síndrome de Williams (SW) o de Williams-Beuren (OMIM cia precoz, los lactantes con SW padecen con frecuencia dificulta-
194050) es un trastorno del desarrollo que ocurre en 1 de cada des alimentarias, cólicos intestinales, estreñimiento (en ocasiones
7.500 recién nacidos [1]. Lo describieron a inicios de los años presente a lo largo de toda la vida) y un carácter irritable atribuido
sesenta, de modo independiente, dos cardiólogos, Williams y a estos síntomas. Además, en muchos casos hay hernias, funda-
Beuren [2,3]. Clínicamente se caracteriza por rasgos faciales mentalmente inguinales, que precisan una intervención ya en el
típicos, retraso mental leve o moderado y asimétrico, con déficit primer año. Los niños muestran unos rasgos físicos muy caracte-
notables en algunas áreas (psicomotricidad, integración visuo- rísticos que –aunque sin duda pareciéndose a sus padres– permiten
espacial) y relativa preservación de otras (lenguaje y musicali- su reconocimiento en casi el 100% de los casos, aunque pueden no
dad), personalidad amigable, hipercalcemia ocasional en la in- ser del todo obvios hasta los 2 años de vida. Concretamente, la
fancia y vasculopatía con estenosis aórtica supravalvular [4]. estrechez bifrontal, la plenitud de los tejidos periorbitarios y las
Desde el descubrimiento de la base molecular en 1993 [5], la mejillas, el filtrum largo, la nariz corta a veces antevertida y la boca
investigación en la última década ha avanzado de manera notable amplia con labios gruesos conforman una gestalt significativa.
en el conocimiento sobre el SW, tanto sobre sus aspectos clínicos También es muy característica su personalidad y los rasgos
y neuropsicológicos como sobre su causa y el mecanismo de pro- neuropsicológicos [6]. Su personalidad se puede definir como
ducción. Actualmente se conoce mejor la evolución y la mayoría amigable y muy social, a veces en exceso en su relación con
de complicaciones físicas que puede presentar y se va perfilando extraños, con tendencia a la hiperactividad, la ansiedad y fobias
poco a poco el fenotipo neurocognitivo y las vías del sistema ner- frecuentes. Estas tres últimas características pueden condicio-
vioso central (SNC) cuya función está alterada, en gran parte nar problemas serios y precisar tratamiento farmacológico o
gracias a nuevos sistemas de imagen y electrofisiológicos. psicoterapéutico en algunos casos. En el SW existe un patrón
A continuación se revisan los principales aspectos clínicos, neuropsicológico que determina una alteración no uniforme de
se detallan los mecanismos moleculares que dan lugar al SW y se la capacidades cognitivas y de aprendizaje. Aunque el cociente
presentan los últimos hallazgos sobre la contribución de genes intelectual medio se sitúa alrededor de 60, existen habilidades
individuales a aspectos concretos del complejo fenotipo del SW. relativamente preservadas y otras muy deficitarias. Su buena
capacidad de expresión verbal y su facilidad para disfrutar e
interpretar música y reconocer caras contrasta con su dificultad
ASPECTOS CLÍNICOS para interpretar y reproducir el entorno visuoespacial. Por ejem-
A pesar de que no suele haber complicaciones en el embarazo, uno plo, al dibujar tienen un claro problema para integrar espacial-
de cada tres pacientes con SW nace después de la semana 41, y mente los componentes de la imagen y, aunque recuerden y
sepan reproducir las partes, no pueden reproducir el conjunto.
Aceptado: 22.11.05. Por otro lado, su gran capacidad para comunicar y percibir los
Departamento de Ciencias Experimentales y de la Salud. Universitat Pom- sentimientos de otras personas contrasta con su dificultad para
peu Fabra. Barcelona, España. entender y resolver conceptos y problemas complejos. La hiper-
Correspondencia: Dr. Luis Alberto Pérez Jurado. Departament de Ciències sensibilidad al ruido o hiperacusia es también muy frecuente.
Experimentals i de la Salut. Universitat Pompeu Fabra. Doctor Aiguader, 80.
E-08003 Barcelona. E-mail: luis.perez@upf.edu
Más del 40% de pacientes tienen un perímetro cefálico por
debajo del percentil 10, y estudios neuroanatómicos, de imagen y
El trabajo en la Unidad de Genética de la Universitat Pompeu Fabra está
financiado por proyectos de investigación de los Ministerios de Educación electrofisiológicos están sirviendo para definir la anatomía y fun-
y Ciencia (SAF2004/6382) y Sanidad (FIS PI040433), incluidas las Redes cionamiento del SNC en el SW. Globalmente, existe una dismi-
Temáticas de Investigación Cooperativa (C03/07, G03/184). nución leve del volumen cerebral que depende más de una reduc-
© 2006, REVISTA DE NEUROLOGÍA ción de la sustancia blanca que de la sustancia gris cerebral. Las

REV NEUROL 2006; 42 (Supl 1): S69-S75 S69

se ha descrito que hasta un 10% de deleción y con un fenotipo bastante corriente del SW. Se han descrito 8% de los pacientes presenta una deleción mayor de 1. superior y cerebelo están relativamente preservadas. el estrechamiento puede afectar a todas las arte. la mitad de los pacien. unos 10 cm por deba. Puede haber hiperelasticidad articular asociada a picos. suele ser transitoria (antes de los 5 años) y pocas veces causa complicaciones como la nefrocalcinosis. los casos presenta deleciones mayores o menores que afectan sa y poco elástica. Así. 42 (Supl 1): S69-S75 . nas con SW [12]. y en en el caso de deleciones mayores. donde se rompe el cromosoma. la tasa aproxi- BASE MOLECULAR DEL SW mada de mutaciones de novo es de 0. Edad gestacional > 41 semanas 28/88 32 va un aumento de la densidad celular y un exceso de neuronas pequeñas. Particularmente en la corteza visual primaria. Estenosis aórtica supravalvular 42/96 44 rias del cuerpo. La gran ma. genético y que está todavía sin caracterizar en detalle. hay una cierta variabilidad que depende del punto exacto de una persona afectada a sus hijos es del 50%. el yoría de las personas con SW (90%) presentan una deleción muy síndrome se ha presentado en familias con un patrón de heren- similar en tamaño. giro temporal Tabla I. lo que repercute en que el núme.23 está S70 REV NEUROL 2006.33 × 10–4 por gameto y El SW está causado por una deleción submicroscópica de genes generación. es inconstante y con frecuencia progresivo. pueden verse pequeñas displasias en las capas Mujer 45/96 47 corticales. Asimismo. Hipercalcemia 10/63 16 El crecimiento posnatal es lento. Un grupo de expertos de la Academia Ame. que pre- personas con SW pueden presentar enfermedad celíaca o hipoti. de 1. amígdala. y quizá Peso al nacer < p10 48/92 52 ésta sea una de las bases de los trastornos visuoespaciales en el Estatura < p3 51/83 61 SW.13]. En la tabla I se exponen los datos clínicos de 96 pacientes con SW confirmado evaluados por nuestro grupo. lo que con frecuencia causa una sintomatolo. Estenosis pulmonar periférica 30/96 32 tes desarrollan hipertensión arterial.23 [4. aparente- ricana de Pediatría ha establecido un protocolo consensuado pa.A. MECANISMOS MUTACIONALES La mayoría de los casos de SW son esporádicos. También se han descrito unos pocos casos sin menos específicas del SW. aunque parece afectar a una minoría de pa- cientes. la mayoría con cuadros clínicos atí- gía miccional. mosoma paterno y materno.20]. Puede Problemas musculoesqueléticos 37/63 59 haber hipercalcemia. sentan otro reordenamiento en la región sin pérdida de material roidismo subclínico. 27 o 28 (Tabla II) [13-16]. Hipertensión diastólica 15/57 26 aunque poco frecuentes en el SW. determinados aspectos del fenotipo mediante correlaciones cli- Además de otras posibles manifestaciones multisistémicas nicomoleculares. Hipertensión sistólica 25/57 44 res de riesgo fundamentales para complicaciones muy graves. El es- trechamiento vascular y la hipertensión se consideran los facto. Anomalías nefrourinarias 13/60 22 jo de la talla diana en una mayoría de casos. y ocurre con una frecuencia muy parecida en el cro- contiguos en la banda cromosómica 7q11. el riesgo de transmisión ño. más leves en el caso de deleciones menores y más graves una discreta hipotonía de origen parcialmente miopático. parciales han sido de gran utilidad para implicar a genes en cimiento. cia autosómico dominante [19. A pesar de la identidad de tama. sobre todo en la primera Síntomas gastrointestinales 78/88 89 infancia y durante la pubertad. se obser. Aunque hace tiempo que se reconoció que la estenosis aórtica supravalvular era la anomalía Lesion cardiovascular 63/96 66 más frecuente. Se han elaborado Problemas psiquiátricos 22/60 37 curvas de crecimiento específicas que permiten un seguimiento adecuado de las medidas antropométricas en el SW [11]. anomalías anatómicas del riñón o de vías urinarias en algunos sin que ello afecte a más genes funcionales [17]. interpretado como inmadurez del desarrollo. n evaluado % El estudio microscópico cerebral a partir de necropsias muestra Sexo Hombre 51/96 53 que. Personalidad del SW 96/96 100 El problema médico fundamental es sin duda la afectación Hiperacusia 73/76 96 del corazón y los vasos sanguíneos. los estudios de potenciales evocados en el SW muestran que la hiperexcitabilidad auditiva ocurre en la corteza Perímetro cefálico < p10 27/66 41 cerebral (giro temporal superior) y no en el tronco. y que el pro. Sólo un 2% de casos. como lo reflejan otros estudios [8]. y en la edad adulta muchos tienen una vejiga urinaria grue. Hallazgos clínicos en 96 pacientes con síndrome de Williams (SW). aunque la citoarquitectura cerebral tiene una apariencia rela- tivamente normal. Con el cre. Los pacientes con deleciones algunos casos se desarrollan contracturas articulares. núcleos lenticulares y del tronco cerebral. En circunstancias excepcionales. el riesgo de curvaturas espinales es importante. ET AL áreas anteriores (área frontal-ventral). en ocasiones grave y que Hipertensión 26/57 46 precisa tratamiento. como la muerte súbita o el accidente cerebrovascular [9.83 Mb. La región crítica en 7q11. mente se trata de una inversión con un punto de rotura en el ra el correcto diagnóstico y monitorización clínica de las perso.5-1. intervalo crítico y otro telomérico fuera de dicha región [18]. siempre al mismo intervalo.55 Mb. que constituyen un verdadero marcador fisiológico de este síndrome [6. ANTONELL.10]. Facies del SW 96/96 100 cesamiento de caras ocurre con ondas diferentes. La estatura final suele ser algo baja. Un mecanismo común explica la ocurrencia del mismo tipo ro de genes delecionados sea 26. que ocurre con frecuencia precoz- mente. Ten- gan o no estrechamiento arterial visible.7]. El de deleción en casos diferentes. con mayor afectación del tálamo.

8% de la población y en un 5-6% de padres 66% de los casos e intracromosómico en el 34%) [22] entre los trasmisores es un polimorfismo de número de copias por dele- bloques de duplicaciones segmentarias en tándem. p47-phox Subunidad de la oxidasa NADPH fagocítica. Genes delecionados en el síndrome de Williams SW ordenados de centrómero a telómero [13-16]. 42 (Supl 1): S69-S75 S71 . ción o duplicación de las duplicaciones segmentarias. pero la heterocigosi- una inversión del intervalo entre las duplicaciones segmentarias dad para éstas predispone al apareamiento anormal de dicha REV NEUROL 2006. de función desconocida WBSCR14/WS-bHLH Proteína básica helix-loop-helix. que interacciona con Mlx. Gen Producto proteico Posible función NOL1R/WBSCR20 NOL1Related Homología con la proteína nucleolar proliferadora P120 TRIM50/ WBSCR23 Tripartite motif protein 50 Fosfoproteína nuclear con dedos de cinc.24] (Fig. las deleciones del SW se cromosoma que se reordena y causa el SW [25]. 1). implicado en ensamblaje de la cromatina [32]. ETIOLOGÍA GENÉTICA DEL RETRASO MENTAL Tabla II. Parte de estructuras tight junctions/barreras paracelulares en tejidos epiteliales Receptores de enterotoxinas de Clostridium perfringens WBSCR27 Posible metiltransferasa UbiE/COQ5 methyltransferase family WBSCR28 Proteína predicha Desconocida ELN Elastin Principal componente de las fibras elásticas en la matriz extracelular LIMK1 LIM-kinase 1 Transducción de señales en sinapsis neuronales involucrada en la depolimerización del citoesqueleto de actina EIF4H/ WBSCR1 Eukaryotic initiation factor eIF4H Regulador positivo de la iniciación de la traducción WBSCR5/LAB Linker for activation of B cells isoform 2 Activación de células B RFC2 Subunidad 2 del factor de replicación C Elongación del ADN durante la replicación CYLN2 Neuronal cytoplasmatic Unión de orgánulos al citoesqueleto a través de microtúbulos linker protein CLIP-115 WBSCR23 Proteína hipotética LOC80112 Desconocida GTF2IRD1/WBSCR11/GT3 GTF2I-related domain 1 Regulador transcripcional. Así. elemento de respuesta a carbohidratos involucrado en proliferación celular/diferenciación WBSCR24 Proteína predicha Homología a la proteína modifier of rudimentary (Mod(r)) (Drosophila melanogaster) WBSCR18 Proteína predicha Unión de proteínas por choque térmico. dos en tándem y uno distal invertido población y en una tercera parte de los padres que trasmiten el con respecto a los otros dos [21]. de estas variantes genómicas afectan aparentemente a genes ni Existen variantes genómicas de la región. Ninguna combinación homóloga no alélica subsiguiente [23. se une al Represor transcripcional. plegamiento proteico WBSCR22 Posible metiltransferasa Metiltransferasa HUSSY-03 STX1A Syntaxin 1A Proteína de membrana presináptica. TBL2/WS-ßTRP Transducin β-like 2 Miembro de la familia de β-transducinas. Componente del complejo sinaptonémico FZD9 Frizzled 9 Receptores transmembrana para proteínas tipo Wnt de señal en desarrollo BAZ1B/ WBSCR9/ WSTF Drosophila Acf1 homolog Forma parte del complejo WINAC. involucrada en exocitosis de vesículas que contienen neurotransmisores WBSCR21 Abhydrolase domain Actividad hidrolasa containing 11 isoform 5 CLDN3 y CLDN4 Miembros de la familia Claudin. Actividad antimicrobial GTF2IRD2 GTF2I-related domain 2 ¿Factor regulador de la transcripción? flanqueada por tres grandes bloques de secuencia repetida o externas –de aproximadamente 2 Mb– presente en el 5% de la duplicaciones segmentarias. Posible regulador de transcripción BCL7B B-cell lymphoma 7B Autoantígeno relacionado con IgE en la dermatitis atópica. proteína ligadora de enhancer GTF2I TFII-I/BAP135/SPIN Factor iniciador de la transcripción basal y de activación NCF1 Neutrophilic cytosolic factor 1. la más común es parecen asociarse a un fenotipo definido. con una re. Otra variante producen por un alineamiento erróneo (intercromosómico en un presente en el 0. Implicada en ubicuitinización FKBP6 FK-506 binding protein 6 Miembro de la familia de las immunofilinas.

asociada a un retraso de talla y algunos ras.83 Mb (8% de casos).31]. en la habilidad lin. llamados A. lo que ha permitido predecir encuentran en la matriz extracelular de muchos tejidos. SW o se duplican en el TEL. sólo unos pocos parecen vo global y quizá a los problemas de construcción visuoespacial importantes desde el punto de vista de su posible contribución a [30. del orden de 1:1. al déficit intelectual y a la alterada cons- trucción visuoespacial [29]. pero no alélicas. funciones afectadas en el SW [4.29]. ELN codifica para la proteí- noma. sigue siendo bastante bajo. Posteriormente cial completamente normal [28]. ET AL región en cada meiosis. diferentes según el origen paren- tal y la división celular en la que ocurren [27].55 Mb tiene lugar entre bloques B. Finalmente.23 Y APRAXIA DEL LENGUAJE Muy recientemente se ha identificado un paciente con una dupli- cación submicroscópica en la región 7q11. La duplicación. contribuye probablemen- aquellos genes sensibles a dosis que presenten haploinsuficien. 1). el organismo entero (Tabla II) [13-16. el fenotipo del paciente con la dupli. y es responsable de los problemas tablecido de manera más exacta sus funciones en la célula o en cardiovasculares en el SW. Ade. LIMK1. existen puntos calientes muy específicos donde se produce la recombinación no alélica causante de las deleciones con más frecuencia. el principal componente de las fibras elásticas que se do y de todos los genes incluidos.23. así po neurocognitivo. leción de 1. mientras que entre bloques A en tán- güística y. Sólo se conocen dos parejas de hermanos con SW y padres normales: en una de las familias la recurrencia se debió a la probable existencia de mosaicismo germinal en la madre por una deleción en mitosis premeióticas.A. na elastina. rasgos craneofaciales. sin embargo. Este fenotipo contrasta con la se da un entrecruzamiento entre ellas y se produce la pérdida o ganancia de material genético. El mal aline- amineto y entrecruzamiento entre bloques B en tándem da lugar a la de- ción de esta dosis puede influir. so y de las lamelas de elastina. donde se pueden ver los bloques A. Así.000. y sugiere que algunos genes de la región cada una. de elastina produce estrechamientos arteriales moderados debi- más. Los rectángulos negros cación consiste fundamentalmente en una apraxia grave del des. se produce por el mismo mecanis. A pesar de estar claramente aumentado a el riesgo de ocurrencia o recurrencia de SW en portadores de las citadas variantes (~ 5-10 veces). t (telomérico) según su localización respecto el centrómero. los pacientes con deleciones más pequeñas han sido claves para GENES RESPONSABLES DEL FENOTIPO DEL SW la propuesta de un mapa de la región donde se representan las Gracias al esfuerzo de numerosos laboratorios y al Proyecto Ge. en la integración visual motora. dem da lugar a la deleción de 1. mientras que en la otra familia se comprobó una recurrencia de la deleción en gametos del padre portador de una inversión [26]. por un lado. Estos genes se han propuesto tam- Correlaciones clinicomoleculares en pacientes con SW bién como candidatos al trastorno del lenguaje cuando están du- Las correlaciones entre la clínica y los hallazgos moleculares en plicados. duplicaciones segmentarias homólogas. y cada una está formada por tres bloques. B y C de de las personas con SW. GTF2IRD1 y GTF2IRD2 cia. te al fenotipo neurocognitivo. Curiosamente. Los puntos de rotura cromosómica de las deleciones se han determinado con bastante precisión en numerosos pacientes. m (medio) o 7q11. Ello explica la escasa recurrencia de SW en la misma familia. dos al aumento compensatorio en la pared arterial del músculo li- tos codificados por varios de los genes delecionados. por otro. Estas dupli- caciones tienen entre 300-400 kb de longitud. es exactamente la recíproca de la deleción que causa el SW y. Sobre todo GTF2I puede contribuir a algunos como la investigación en modelos animales.83 Mb tiene lugar entre bloques A [17]. denominados con los subíndices c (centromérico). se dispone de la secuencia de todo el intervalo deleciona. b) Esquema más detallado de las duplicaciones capacidad normal de articulación y lenguaje relativamente fluido segmentarias de la región. Primero ocurre un mal alineamiento entre dos gos dismórficos. típicos y la transcripción y parecen ser también importantes para el fenoti- atípicos en su presentación clínica y/o en su tipo de deleción. 42 (Supl 1): S69-S75 . GTF2I. De los 26-28 genes puede ser un factor que contribuya parcialmente al déficit cogniti- que se delecionan comúnmente. El déficit la función de muchos de ellos por métodos informáticos. 32]. Para determinar estos genes relevantes. aunque todavía controvertido. sólo contribuirán al fenotipo tructura citoesquelética de las neuronas. A pesar b del gran tamaño y la elevada homología de los bloques de dupli- caciones segmentarias.23 son extremadamente sensibles a dosis y que la altera. De hecho. ANTONELL. y se ha es.55 Mb (90% de casos). está siendo muy son tres genes relacionados que codifican factores reguladores de importante el estudio detallado de todos los pacientes. mientras que la deleción de 1. DUPLICACIÓN 7q11. Figura 1. causa el trastorno específico del lenguaje (TEL). y se localizan dentro de las duplicaciones segmentarias. CYLN2. posee una integración visuoespa. B y C [21]. que codifica una proteína que mantiene la es- los problemas del SW. a) Representación del mecanismo que conduce a la deleción causante del síndrome de Williams (SW) y la duplicación recíproca que mo (Fig. se han realizado diversos estudios in vitro con los produc. representan secuencias repetidas idénticas que flanquean la región críti- ca del SW. BAZ1 codifica una proteína que actúa en la S72 REV NEUROL 2006. Los rectángulos claros serían genes que se delecionan en el arrollo del lenguaje. por tanto. la dele- ción de 1. producida de novo.

tanto en heterocigotos como homocigotos [36] pertensión arterial en este cuadro [33]. En Fkbp6 El único fenotipo del KO para esta proteína del complejo la última década la tecnología de la manipulación génica en sinaptonémico es esterilidad por bloqueo de la meiosis I. que no afecta a la esperanza de vida [42] región ortóloga del cromosoma 5 del ratón. En la tabla III se resumen esos modelos con el fenotipo de aprendizaje y memoria visuoespacial [44] más característico. Aunque la deleción es de tamaño muy similar en casi todos gión del síndrome de Williams (SW). En otro modelo distinto. Años más tarde se Modelos animales han hallado anomalías craneoencefálicas en el mismo ratón [39]. Gtf2i y heterocigosis presentan algiacusia y dificultades de aprendizaje. Cyln2. los aspectos del fenotipo SW. de muchos mode- del SW. Eln El ratón KO para la elastina es letal durante la gestación o Nuestro grupo ha determinado que la pérdida de una copia fun- al nacimiento. en otro los en los que se ha lesionado específicamente un gen de la modelo generado casi en paralelo se ha detectado déficit región. No obstante. Como puede comprobarse. animales no ha dejado de avanzar. Además. Aunque algunos de los datos no son todavía del todo conclu- yentes. Animales KO existentes hasta el momento para genes de la re. Mapa con los genes de la región 7q11. sin embargo. por lo que podría parti. Los heterocigotos presentan estenosis aórtica y de otras arterias y desarrollan hipertrofia NADPH oxidasa. los heterocigotos muestran Otra de las estrategias útiles para conocer la relevancia y fun- problemas de aprendizaje [40] ción de los genes es su manipulación en modelos animales. mientras que las fle- chas discontinuas implican efectos probables. ETIOLOGÍA GENÉTICA DEL RETRASO MENTAL Figura 2. Ya se dispone. Las flechas continuas implican efectos claramente confirmados.23 que se pierden en la deleción causante del síndrome de Williams y relación de los más relevantes con los rasgos del fenotipo en los que potencialmente participan. No obstante. asignaciones deducidas de los estu- cipar en la regulación del metabolismo cálcico [32]. el punto preciso donde se rompe el cromosoma va- ría a pequeña escala y la deleción puede o no afectar a genes pre- Gen Fenotipo sentes en las duplicaciones segmentarias. Tabla III. sólo los ratones Gtf2i Los ratones con una alteración de la proteína TFII-I en KO de algunos de los genes (Eln. NCF1 y GTF2IRD2. Gtf2ird1) presentan analogías a las características presentes en mientras que los homocigotos presentan una reducción de la ansiedad y un aprendizaje más rápido [45] el SW [34-45]. REV NEUROL 2006. la figura 2 muestra un esquema del mapa de la región con remodelación de la cromatina necesaria para la activación del los genes del intervalo y su implicación posible en cada uno de promotor del receptor de la vitamina D. el origen paren- tal del cromosoma en el que ocurre la deleción puede tener Limk1 El ratón presenta anomalías en la morfología neuronal y importancia en la determinación de otros aspectos de variabili- alteraciones en el aprendizaje espacial. tiene un efecto protector sobre el desarrollo cardíaca e hipertensión [35] de hipertensión arterial. El probable mecanismo de esta protec- Cyln2 La deficiencia de esta proteína de unión a microtúbulos ción es la reducción de la capacidad de generar estrés oxidativo expresada en neuronas del hipocampo (CLIP-115) genera que depende de la angiotensina II. principal mediador de la hi- anomalías dendríticas y déficit de coordinación motora en los ratones KO. los pacientes. 42 (Supl 1): S69-S75 S73 . a pesar de que la región delecionada en (Wbscr14) protein presenta una reducción de la lipogénesis hepática el SW presenta una completa conservación de sintenia con la con alteración del metabolismo glucídico. y ha permitido la generación exclusivamente en ratones machos homocigotos [41] de modelos que mimetizan las mutaciones encontradas en Chrebp EL KO para carbohydrate response element-binding pacientes. LimK1. que codifica para la subunidad p47PHOX de la morfogénesis arterial [34]. Fzd9. todavía no se ha en- contrado un modelo animal que represente la misma deleción Fzd9 Los animales KO para Frizzled 9 no muestran características que en humanos. Gtf2ird1 El estudio inicial de un KO para esta proteína relacionada con TFII-I no detectó un fenotipo anormal [38]. atrofia tímica y linfoadenopatías con la edad [43]. dios de correlaciones en pacientes y de los modelos animales. pero sí manifiestan esplenomegalia. ya que la elastina es esencial para la correcta cional de NCF1. sólo en homocigosis [37] dad clínica como la microcefalia y el déficit de crecimiento.

Robinson LK. In. Bjornstad PG.5 million base-pair inversion polymorphism in families with Wi- ture 2003. Incluso esta cifra no es clínicamente significativa como efecto terapéutico o preventivo sobre uno de los problemas mé- para recomendar un diagnóstico prenatal invasivo (amniocente. genomic mutation. Csiszar K. U. Wang YK. Fulton LA. Ramstad K. fundamentalmente la hibrida- ción in situ fluorescente (FISH) con sondas comerciales o de CONCLUSIONES otro tipo dentro de la región delecionada [5]. permitir el desarrollo de herramientas terapéuticas. Committee on Genetics. Nakabayashi K. En la actualidad con el uso de muestras del paciente y ambos progenitores [17]. causa y el mecanismo por el que se produce. Scherer SW. Hum 3. sabemos que el SW está causado por efectos aditivos de la pér- El análisis de la herencia de marcadores polimórficos en el dida de varios genes de la región 7q11. Bodurtha J. Reiss A. Mervis CB. 53rd Annual Meeting of syndrome. el diagnóstico prenatal específico de la deleción estaría tallados deberán también extenderse a otros pacientes con la du- indicado en aquellos casos inusuales en los que un paciente con plicación recíproca de la región. Horm Res 2003. neuropsicológicos y moleculares de- hoy. Pober B. 8. Pérez Jurado LA. 69: 1-13. Holinger D. J Pediatr 1999. Merla G. 107: U. Williams JCP. Wollack JB. Bonnet D. Jin W. 23: 1-12. Verdaasdonk KR. Jariwala LK.000. 15. lliams-Beuren syndrome deletion encodes the initiator binding protein 13. Morris CA. Bonnefont JP. Hum TFII-I and BAP-135. Reymond A.23 puede realizarse tanto por téc- nicas de citogenética molecular. Chitayat D. 17. Billman GF. Osborne LR. and bone matura. sobre sus aspectos clínicos y neuropsicológicos como sobre su cation) [48] o el uso de marcadores polimórficos de la región. Circulation 1961.23 region and the orthologous region syndrome. Atkinson D. 4-8 de no- 6. si bien todavía que- intervalo delecionado aporta además información sobre el dan muchos interrogantes por responder. Ucla C. The DNA sequence of human chromosome 7. MacDonald JR. 110: 429-38. 26: 1235-40. Wessel 23. Hoy por Los estudios clínicos. U. Graves TA. microanatómicos y genéticos. En los últimos años. 18. Genet 2002. 42 (Supl 1): S69-S75 . Human chromosome 7: DNA sequence and biology. Rothman M.23. Puede con. Li M. Schinzel A. Bregman J. Barratt-Boyes BG. et 5. Mutation- lation 1962. A. tionary inversion(s). 59: 958-62. 36 (Supl 1): S132-7. A multisystem study of 20 older adults with Williams ative mapping of the human 7q11. A McPherson C. 27: 143-6. Cruces J. 14. Haddad M. Nicholson L. Supravalvular aortic stenosis in asso. Guipponi M. puberty. pero no mayor de tes o antagonistas del mediador o su receptor podrían tener un 1:1. 424: 157-64. existen al menos dos casos conocidos de recu- permiten la confirmación del diagnóstico de pacientes. Nat Genet 2001. Hoyme HE. Fulton RS. 21. 1996. 7q11. 26. et al. Helms C. 10. Partsch CJ. Bellugi dominant inheritance. De esta manera y junto con el SW va a tener un hijo (50% de riesgo de trasmisión). Los Angeles. 17: 269-71. dicos más serios del SW. Sadler LS. the American Society of Human Genetics. Longitudinal evaluation of growth. Stroke 1996. Spallone P. Wagner. 1. Lowe JB. Am Rev Neurol 2003. anatomofuncionales. BIBLIOGRAFÍA 1. 11. Pérez-Jurado LA. Na. podremos siderarse también en los progenitores con un teórico riesgo de avanzar más en el conocimiento sobre los genes y las vías mole- recurrencia incrementado. Stroke in Williams lliams-Beuren syndrome deletion arose at breakpoint sites of an evolu- syndrome. Sudden death in Williams syndrome: report of ten cases. 300: 767-72. Gosch A. Valero MC. Apitz J. Li M. Scherer SW. LaMonte MP.23 in multiple unrelated Hemizygosity at the elastin locus in a developmental disorder. 5: 11-6. ET AL DIAGNÓSTICO Y ASESORAMIENTO GENÉTICO bado prenatal en el suero materno alterado. 16. Rivera N. Hum Mol Genet 1996. Morris CA. 20. et al. Galaburda AM.23 deletions in Williams syndrome arise as a consequence of un- tion in children with Williams syndrome. A pesar del riesgo La investigación molecular ha proporcionado herramientas que bajo indicado. et al. Herbrick JA. de Luis O.47]. et al. Pediatrics 2001. Supravalvular aortic steno. Bayés M. Lucena J. Dreyer G. A duplicated gene in the breakpoint regions of the 7q11. Beuren AJ. 73: 131-51. Hillier LW. la MLPA (multiplex ligation-dependent probe amplifi. al transcripts in the Williams-Beuren syndrome critical region. la elevación de la tensión arterial [33]. Sternes K. Winter M. 5: 1893-8. Circu. J Med Genet 1993. Am J Med Genet 1993. El riesgo de recurrencia es. Magano LF. y puede nitiva de cada uno de esos genes y de los mecanismos patogéni- orientar sobre la existencia de variantes genómicas de riesgo en cos de la enfermedad tiene una importancia práctica enorme por los padres. uso de modelos animales para los diferentes cuadros. rrencia de SW en hermanos [26]. 7: 325-34. dor del estrés oxidativo mediado por la angiotensina II– protege queantes o la presencia de una inversión en los progenitores de la hipertensión arterial sugiere que medicaciones antioxidan- puede determinar un riesgo aumentado. tección de la deleción en 7q11. Osborne L. et al. 129: 926-31. La identificación defi- tamaño de la deleción y el origen parental de ésta. Williams syndrome: autosomal 7. Kaifer M. Gingell R. Science 2003. J Child Neurol 2002. Cruces J. al. Schneppenheim R.A. 8: 1947-54. sis o biopsia corial) si no hay otra indicación para él. Coloma A. Identification of addition- sis. 131: 255-64. et al. 19. Skaug R. 134: 82-9. Francke supervision for children with Williams syndrome. diversos trabajos de investigación han per- mo la reacción en cadena de la polimerasa cuantitativa (qPCR) mitido un notable avance en el conocimiento sobre el SW. Ewart AK. Mandel A. al mechanisms of Williams-Beuren syndrome deletions. Prevalence estimation of Wi. 25. Bird LM. syndrome: evidence for possible autosomal dominant inheritance. la prenatal invasivo por otra causa. Peoples R. como la edad materna o un cri. el reciente hallazgo de que la pérdida de NCF1 –un activa- el número de copias de las duplicaciones segmentarias flan. J Pediatr result in elastin gene deletions causing the Williams-Beuren syndrome. Pérez-Jurado LA. Am J Hum Genet 1996. equal meiotic crossover. integración visuomotora y los rasgos de personalidad. tanto [46. 12. Am J Med Genet 2004. ANTONELL. Schachow M. La de. net 1998. Mills D. The Williams trofisiológicos. Fekete G. Pepin KH. Cheung J. Spicer RL. Cherniske EM. Nat Genet 1993. Dev Neuropsychol 2003. 47: 468-70. Urban Z.23 Wi- 1192-204. Flores R. 47: 478-481. o por estudios co. on mouse chromosome 5G: the low-copy repeats that flank the Wi- 9. Lokkesmoe R. Pérez Jurado LA. 24: 1311-8. en términos prácticos. a phosphorylation target of BTK. lliams-Beuren syndrome. ciation with mental retardation and a certain facial appearance. 22. Williams-Beuren syndrome: a model of recurrent Genet 2003. en caso de indicación de diagnóstico culares que regulan funciones cognitivas como el lenguaje. Por ejem- muy bajo y –como mencionamos anteriormente– diferencias en plo. Williams families with Williams syndrome [abstract]. Osborne L. Thomas IT. Un resumen de hallazgos cognitivos. Korenberg JR. Carpenter TO. Lacro RV. A novel genomic rearrangement of 7q11. 2. Francke. Williams syndrome: 15 years of psychological research. Munnich A. 29: 321-5. viembre de 2003. Klaiman C. elec. El síndrome de Williams. Hum Mol Ge- Mol Genet 1999. lliams syndrome. American Academy of Pediatrics: health care 24. Williams-Beuren syndrome: genes and mechanisms. Dutly F. Harmjanz D. Unequal interchromosomal rearrangements may et al. 59 (Suppl 1): S106-13. Gripp KW. Young E. Pérez- S74 REV NEUROL 2006. Am J Hum 4. Greenberg F. Stromme P. et al. Fine-scale compar- sogna K. Genomics 2000.

Hemizygosity at the NCF1 gene in Williams-Beuren syndrome 45. incluye 26-28 genes. Ewart AK. 30: e57. Science 2003. Bertrand J. [Epub ahead of print]. Haploinsu. Fujiki R. Ensing GJ. Flores R. Reya T. Bayés M. Antonell A. of humans and mice. El producto recíproco de este re. Bruick RK. Kolas NK. Se caracteriza por rasgos faciales típicos. 54th Annual Meeting of the American et al. et al. Mandel A. Am J Hum Genet [submitted]. Hobart HH. Horton JD. bohydrate response element-binding protein (ChREBP) reduces lipoge- 31. Akhmanova A. uma alteração do desenvolvimento que ocorre em 1 de cada 7. [E-pub ahead of print]. con déficit notables en algunas áreas mental ligeiro ou moderado e assimétrico. 86: 59-69. Williams. Con. Barthelemi I. Liang G. The chromatin-remodeling complex WINAC targets a nuclear 44. tiva preservação de outras (linguagem. et al. O mecanismo mutacional consiste num alineamiento entre regiones de secuencia casi idéntica y la subsi. Hammond P. Kikuchi K. et al. frizzled 9.500 recién naci. Duplicações segmentares. El establecimiento de correlaciones clinicomoleculares Conclusões. Popescu NC. El mecanismo mutacional consiste en un mal a qual inclui 26-28 genes. Use of murine models as a tool to dissect cognitive and physical 34. 42 (Supl 1): S69-75] 42 (Supl 1): S69-75] Palabras clave. Faury G. Lyle R.55-1. El síndrome de Williams es un Resumo. Li DY. Deficiency of car- visuospatial constructive cognition. et al. et al. Tregoubov V. Muñoz FJ. musicalidade). Seo EJ. conhecer a sua patogenia e fisio- nia y fisiopatología. 105: 2487-94. N Engl J Med 2005. Introducción y desarrollo. Diepvens F. Zwijnenburg D. Del Río T. Dortland B. 35: 121-33. for the detection of elastin gene deletions in patients with Williams et al. Proc Natl Acad Sci U S A 2004. Praga. Mecham RP. J Clin Invest 2003. clusiones. Knutsen RH. GTF2IRD1 in craniofacial development 28. retraso mental leve recém-nascidos. Blood 32. Am J Med Genet A 2003. McElgunn CJ. Sarao R. Gray V. Nucleic Acids Res 2002. Morris CA. mau alinhamento entre regiões de sequência quase idêntica e a sub- guiente recombinación desigual. Waaijer R. la cual submicroscópica de 1. jun- picas. O produto recíproco deste reor- ordenamiento es la duplicación de la región. sequente recombinação desigual. a gene in the Williams syndrome deletion interval. et al. 112: 1419-28. Society of Human Genetics. 37th European al. Síndrome de Williams. Inte- Williams-Beuren syndrome family with two affected children. integración visuoespacial) y relativa preserva. 300: 1291-5. Sex-preferential hotspots for non-allelic leted in Williams-Beuren syndrome. com estenose aórtica supravalvular. Bam. syndrome: genotype-phenotype analysis of five families with deletions 41. ROL 2006. Del Campo M. Recombinação desigual. Jackson M. Recombinación desigual. Pleasure SJ. Deutch S. 54: 129-35. Onay T. Science 2005. erozygous for the GTF2I transcription factors exhibit behaviours seen 29. Diglio MC. forth S. et al. Elastin is an essential determinant of arterial morphogenesis. 117: 383-8. Frangiskakis JM. Mervis CB. et al. Kaneko H. Haploinsufi- ficiencia. Magano LF. Crackower MA. integração visuoespacial) e rela- ción de otras (lenguaje. Ab. 101: 7281-6. 353: 1694-701. Bertrand J. Durkin ME. Urban Z. Funnell E. Mervis CB. acompañado del diseño de modelos animales y estudios fun. ETIOLOGÍA GENÉTICA DEL RETRASO MENTAL Jurado LA. pocampal and visuospatial learning defects in mice with a deletion of 113: 905-17. et al. com défices notáveis em (psicomotricidad. 36. Durkin ME. Two high-throughput technologies to detect segmental aneuploidies Miedema M. Amenta SL. Morris CA. Nat Genet 2002. Delecção. Boak BB. Robinson BF. Uematsu Y. ce. GTF2I hemizygosity implicated in mental retardation in Williams Society of Human Genetics. personali- percalcemia ocasional en la infancia y vasculopatía con estenosis dade amigável. e identificar métodos terapéuticos. Yoshimura K. Somerville MJ. causante de un cuadro denamento é a duplicação da região. 26-30 de octubre de 2004. Boyd CD. 39. LIM-kinase1 hemizygosity implicated in impaired 42. 123: 45-59. Modelos animais. tamente com o desenho de modelos animais e estudos funcionais in cionales in vitro para los genes del intervalo. Lipina T. 7-10 de mayo de 2005. Sorensen LK. Noguchi J. 46. Schouten JP. McLean SE. Pezzi S. 32: 116-27. Karmiloff-Smith A. et al. Howald C. In-depth analysis nesis as well as glycolysis. Developmental adaptation of the mouse cardiovascular system to syndrome. Valero MC. ment 2005.55-1. A síndrome de Williams é trastorno del desarrollo que ocurre en 1 de cada 7. Thorgeirsson SS. hi. Thompson P. Está causado por una deleción submicros. Lucena J. Merla G. ture 1998. of spatial cognition in Williams syndrome: a critical assessment of the 43. Neuron 2002. elastin haploinsufficiency. Pérez-Jurado LA.S75 SÍNDROME DE WILLIAMS: ASPECTOS SÍNDROMA DE WILLIAMS: ASPECTOS CLÍNICOS Y BASES MOLECULARES CLÍNICOS E BASES MOLECULARES Resumen. Carreiro C. Hum Ge. Na. Síndrome de ciência. permitem determinar o contributo la contribución precisa de cada gen al fenotipo. et al.23. Janus C.83 Mb en la banda cromosómica 7q11. Ranheim EA. Hip- receptor to promoters and is impaired in Williams syndrome. Aviles C. Weissman IL. Cell 1996. J Med Genet 2005. Iizuka K. Develop- 33. identify new Williams-Beuren syndrome patients with atypical dele- drome critical region links CLIP-115 haploinsufficiency to neurodeve. Heximer SP. Pals G. o estudo preciso dos so de los puntos de rotura en pacientes con deleciones típicas y atí. Thor- Beuren syndrome deletions. personalidad amigable. A gene-dosage PCR method 35. role of the LIMK1 gene. 42 (Supl 1): S69-S75 S75 . através de uma boa caracterização fenotípica. 48. Williams-Beuren syndrome. 2005. Uyeda K. Meng Y. Zhao C. Keck-Waggoner CL. [REV NEUROL 2006. O estabelecimento de correlações clinicomoleculares a través de una buena caracterización fenotípica. tions. Toronto.23. Cell 2003. Introdução e desenvolvimento. Matsui D. algumas áreas (psicomotricidade. Roder J. Am J Hum Genet [in press]. Koekkoek B. 37. 132: 2917-27. el estudio preci. et phenotypes of Williams-Beuren syndrome [abstract]. [REV NEU. patients decreases their risk of hypertension.500 dos. com uma perturbação grave do desenvolvimento da linguagem. Kitagawa H. Hoogenraad CC. Deleción. Clin Genet 1998. Cruz L. 310: 1184-7. homologous recombination within segmental duplications in Williams. in the Williams syndrome region. 47. Campuzano V. Almli CR. Relative quantification of 40 nucleic acid sequences by multi- normal spine morphology and enhanced LTP in LIMK-1 knockout mi. Observation of a parental inversion variant in a rare 38. patologia e identificar métodos terapêuticos. lopmental abnormalities in mice. Modelos animales. Tassabehji M. Mice het- of the Williams-Beuren locus. some pairing in meiosis. Duplicaciones segmentarias. Wang YK. geirsson SS. et al. Boyle WA. Krugers H. Severe expressive-language delay related to duplication 40. causa de um quadro diferente diferente con un trastorno grave del desarrollo del lenguaje. Karmiloff-Smith A. Tassabehji M. McQuillen P. Mervis CB. Neuropsychologia 2005. Brooke B. atraso o moderado y asimétrico.83 Mb na banda cromossómica 7q11. Targeted mutation of Cyln2 in the Williams syn. Pezet M. Genomics 2001. the homologue of the human GTF2IRD1 gene hemizygously de- 27. Young E. Rivera N. Caracteriza-se por traços faciais típicos. 73: 20-7. del Campo M. musicalidad). pontos de rotura em doentes com delecções típicas e atípicas. Francke U. Zhang Y. Jia Z. hipercalcemia ocasional na infância e vasculopatia aórtica supravalvular. É causado por uma delecção cópica de 1. plex ligation-dependent probe amplification. preciso de cada gene ao fenótipo. 393: 276-80. Abel RA. Palavras chave. gene. Davis EC. Gregg RG. permiten determinar vitro para os genes do intervalo. Mezabi Y. gration of a c-myc transgene results in disruption of the mouse Gtf2ird1 net 2005. Frizzled 9 knock-out mice have abnormal B-cell development. Essential role of Fkbp6 in male fertility and homologous chromo- 30. REV NEUROL 2006. Csiszar K. conocer su patoge. Young EJ. Kwan HC.