You are on page 1of 12

1

Tinjauan Kepustakaan

PERMASALAHAN ASAM-BASA PADA KETOASIDOSIS DIABETIKUM
Achnes Pangaribuan, Wira Gotera. Program Studi Pendidikan Dokter Spesialis Ilmu
Penyakit Dalam FK UNUD/RSUP Sanglah Denpasar

Pendahuluan

Prognosis ketoasidosis diabetikum (KAD) telah mengalami evolusi sangat
luar biasa sejak ditemukannya insulin hampir satu abad yang lalu. Perbaikan
prognosis ini disebabkan oleh pemahaman yang lebih baik tentang patofisiologi
terjadinya KAD dan permasalahan asam-basa yang terjadi pada KAD. Tinjauan
kepustakaan ini akan menguraikan secara ringkas tiga topik yang sering dihadapi
praktisi klinis yang menangani pasien dengan KAD, yang terkait dengan gangguan
asam-basa yaitu: 1. Penggunaan plasma anion gap dan kalkulasi rasio perubahan
anion gap untuk merubah konsentrasi plasma bikarbonat, 2. Indikasi pemberian
bikarbonat, 3. Kondisi asidosis intraselular terhadap terjadinya edema serebral,
terutama pada penderita usia muda dengan ketoasidosis diabetikum.

Definisi
KAD merupakan suatu keadaan dekompensasi kekacauan metabolik dimana
terjadi defisiensi insulin absolut dan peningkatan hormon kontra regulator (glukagon,
katekolamin, kortisol, dan growth hormones), sehingga semua keadaan tersebut
menyebabkan produksi glukosa hati meningkat dan utililisasi glukosa oleh sel tubuh
menurun, dengan hasil akhir hiperglikemi (1-5). KAD dikenali dengan suatu trias
yang terdiri dari ketonemia, hiperglikemia dan asidosis metabolik. American
Diabetes Association (ADA) menyarankan penggunaan pendekatan yang lebih
pragmatis, yakni KAD dicirikan dengan asidosis metabolik (pH <7,3), bikarbonat
plasma <18 mmol/L, glukosa plasma >250 mg/dL, disertai dengan ketonemia (6).

Insiden KAD dilaporkan lebih dari 500. pasien usia lanjut.24 < 7. Glukosuria dan ketonuria akan menyebabkan diuresis osmotik. 2 Tabel 1. Kriteria diagnosis KAD menurut American Diabetes Association (7) KAD Parameter Ringan Sedang Berat Gula darah ( mg/dl) >250 >250 >250 Serum bikarbonat/HCO3.30 7.(mmol/L) 15-18 10-15 < 10 pH 7. 2.000 kasus setiap tahunnya. 2/3 kasus terjadi pada DM tipe 1 dan 1/3 kasus pada diabetes tipe 2 (8). . seperti sepsis.25-7. magnesium. syok. uremia dan kadar keasaman darah yang rendah (6).00 Keton urin + + + Keton serum + + + Anion gap > 10 > 12 > 12 Perubahan status mental sadar sadar / mengantuk stupor / koma Epidemiologi KAD merupakan komplikasi serius kegawat daruratan pada pasien dengan diabetes mellitus baik itu tipe 1 atau tipe 2. Hiperglikemi dan glukosuria berat. infark miokard akut yang luas. dengan angka kematian <1% pada populasi umum dan meningkat >5% pada populasi berusia lebih dari 60 tahun dan pada penderita dengan komorbid yang menyertai.00-7. Patofisiologi Akibat dari defisiensi insulin absolut dan peningkatan hormon kontra regulator insulin.000 kasus rawat inap setiap tahunnya. β-hidroksibutirat. Di Amerika dilaporkan angka kejadian KAD berkisar 145. 3. dan aseton). Penurunan lipogenesis. kalium. yang menyebabkan kehilangan air dan elektrolit seperti: natrium. Angka kematian menjadi lebih tinggi pada beberapa keadaan yang menyertai KAD. kalsium. fosfat dan klorida. penderita akan mengalami: 1. meningkatkan beban ion hidrogen dan mengakibatkan terjadinya asidosis metabolik. kadar glukosa darah awal yang tinggi. Peningkatan keton dalam cairan ekstaseluler mengakibatkan ketosis. dengan usia tersering antara 18-44 tahun (56%). Peningkatan lipolisis dan peningkatan oksidasi asam lemak bebas disertai pembentukan benda keton (asetoasetat.

pasien akan mengalami koma sampai meninggal (9). Gambar 1. menyebabkan peningkatan hormon kontra regulator. Akibat dari asidosis metabolik dan penurunan penggunaan oksigen otak. penurunan utilisasi glikosa. . peningkatan lipolisis. infeksi dan ketidakcukupan terapi insulin. peningkatan glikolisis dan proteolisis dengan hasil akhir terbentuknya benda keton dan dehidrasi (10). Patofisiologi terjadinya KAD. Stress. Asidosis metabolik yang hebat sebagian akan dikompensasi oleh tubuh dengan peningkatan pelepasan CO2 ke luar tubuh melalui peningkatan ventilasi yang dalam (pernafasan kussmaul). Kehilangan air yang banyak (poliuria) akan menimbulkan uremia prerenal dan syok hipovolemik. 3 Muntah yang biasanya sering terjadi akibat dari asidosis metabolik dengan perangsangan pusat muntah di otak juga ikut serta dalam mempercepat kehilangan air dan elektrolit.

Dengan adanya osmotik diuresis dan natriuresis yang diinduksi oleh hiperglikemia. . Ekskresi natrium terjadi bersamaan dengan ekskresi -hidroksibutirat dalam urin (9). konsentrasi plasma bikarbonat hanya mengalami penurunan ringan ketika terdapat dua hal berikut: defisit dalam jumlah besar kadar bikarbonat cairan ekstraseluler dan penyusutan ekstrim volume cairan ekstraseluler. Meskipun demikian. sehingga mempengaruhi penilaian status asam basa dan mempengaruhi pemberian terapi (11. -hidroksibutirat diproduksi di hati. Ketoasid ini mengalami disosiasi sempurna dan kelebihan ion hidrogen akan diikat oleh bikarbonat sehingga menyebabkan penurunan kadar bikarbonat serum. Hilangnya sodium bikarbonat pada perjalanan penyakit KAD. saat pemberian koreksi dengan cairan salin. sebagaimana ditunjukkan dalam persamaan di bawah ini. 4 Plasma Bicarbonat dan Plasma Anion Gap Akumulasi asam keton dalam cairan ekstraseluler menyebabkan penambah anion asam keton serum. Penentuan tingkat keparahan asidosis metabolik dinilai berdasarkan pada banyaknya penurunan konsentrasi plasma bikarbonat. terdisosiasi dalam cairan ekstraseluler menjadi anion -hidroksibutirat (-HB-) dan ion hidrogen (H+). Gambar 2. pasien dengan diabetik ketoasidosis akan mengalami peyusutan volume cairan ekstraseluler yang nyata. 12). Defisit bikarbonat menjadi lebih nyata pada saat reekspansi volume cairan ekstraseluler.

Penurunan kandungan ion bikarbonat yang terjadi adalah sebesar 180 mmol/L ([25 mmol/L x 10 L] – [10 mmol/L x 7 L]). 5 HCO3. Sejumlah penelitian mengindikasikan bahwa pada KAD. sedangkan penambahan anion ketoacid sebesar 105 mmol ([0 mmol/L x 10 L] + [15 mmol/L x 7 L]) (9). bikarbonat digantikan dengan asam β-hidroksibutirat dan asam asetoasetat sehingga jumlah konsentrasi bikarbonat dan klorida turun yang menyebabkan terjadinya peningkatan anion gap.ekstrselular : Volume cairan ekstraseluler Pada KAD. Sebagai contoh. Pada keadaan KAD. konsentrasi plasma bikarbonat menurun menjadi 10 mmol/L. Penting untuk dipahami bahwa rasio ini diperoleh berdasarkan “konsentrasi” dan bukan “konten”. Karena adanya proses osmotik diuretik dan natriuresis yang diinduksi oleh kondisi hiperglikemia pada KAD. Hubungan antara peningkatan plasma anion gap dan penurunan konsentrasi plasma bikarbonat memberikan estimasi peningkatan konsentrasi asam pada KAD. akan tetapi defisit bikarbonat dan penambahan sejumlah ketoasid dalam cairan ekstraseluler berada dalam kadar yang tidak seimbang.ekstraseluler Konsentrasi HCO3. volume cairan ekstraseluler pada pasien ini hanya sekitar 7 liter. yang merupakan perbedaan antara konsentrasi kation mayor dalam plasma (sodium) dan anion mayor dalam plasma (klorida dan bikarbonat). . Wanita ini memiliki konsentrasi plasma bikarbonat sebesar 25 mmol/L dan plasma anion gap 12 mmol/L. Meskipun rasio antara perubahan plasma anion gap dan perubahan konsentrasi plasma bikarbonat tetap 1:1. sehingga perlu diperhatikan perubahan dalam volume cairan ekstraseluler ketika menggunakan rasio ini untuk mengukur seberapa besar penambahan kotoasid. dan plasma anion gap meningkat menjadi 27 mmol/L. rasio peningkatan plasma anion gap terhadap penurunan konsentrasi plasma bikarbonat kurang lebih adalah 1. seorang wanita dengan diabetes tipe 1 dan memiliki berat badan 50 kg serta memiliki volume cairan ekstraseluler pada kondisi normal (steady-state volume) sebesar 10 liter.

yang dapat mengganggu kapasitas insulin untuk memperlambat kecepatan produksi ketoasid (7.30 unit jika tekanan arteri parsial dari karbon dioksida (PaCO2) tidak mengalami penurunan. Asidemia berat juga dapat mempengaruhi kerja insulin terhadap reseptornya. karena penurunan plasma anion gap tidak sejalan dengan peningkatan konsentrasi ion bikarbonat. penurunan respon terhadap katekolamin dan predisposisi terhadap aritmia jantung. maka defisit ion bikarbonat akan semakin terlihat jelas. Oksidasi asam lemak rantai panjang (contohnya asam palmitat) dalam mitokondria sel hepatosit akan menghasilkan acetyl coenzyme A. 9). Karena kofaktor-kofaktor penting ini hanya ada dalam . nicotinamide adenine dinucleotide (NAD+) akan mengalami reduksi menjadi NADH dan flavin adenine dinucleotide (FAD) akan mengalami reduksi menjadi bentuk hidroquinonenya. yang merupakan prekursor pembentukan ketoasid. Asidemia berat yang terjadi pada KAD dapat menyebabkan penurunan kontaktilitas jantung. penurunan konsentrasi plasma bikarbonat hingga separuhnya akan menyebabkan penurunan pH arterial sebesar 0. Penurunan sodium bikarbonat secara tidak langsung ini dapat menjadi komponen yang dominan dalam asidosis metabolik yang dialami sejumlah pasien dengan KAD. Sebagai contoh. Untuk itu diperlukan pemahaman terhadap faktor-faktor apa saja yang dapat mempengaruhi kecepatan produksi dan ekskresi ketoasid pada penderita KAD yang mengalami asidemia berat. Semua kejadian tersebut merupakan faktor risiko untuk perburukan hemodinamik. Pada pasien dengan konsentrasi plasma bikarbonat yang sangat rendah. Terapi dengan Sodium Bikarbonat Terapi sodium bikarbonat pada asidosis metabolik akibat KAD masih kontroversial. FADH2. penambahan ion hidrogen dalam jumlah kecil akan menghasilkan penurunan konsentrasi plasma bikarbonat dan pH plasma yang lebih besar. Kecepatan produksi ketoasid selama masa puasa atau kelaparan yang berkepanjangan sekitar 1500 mmol perhari. sementara itu. 6 Segera setelah pemberian koreksi terhadap volume cairan ekstraseluler dengan memberikan salin.

Pasien dengan ketosis yang diakibatkan oleh kelaparan berkepanjangan hanya mengalami asidemia derajat ringan. Pada penderita KAD. dimana adenosine triphosphate (ATP) diregenerasi dari adenosine diphosphate (ADP). otak dapat mengoksidasi sekitar 800 mmol ketoasid per hari. Konversi ini terjadi selama reaksi coupling fosforilasi oksidatif. Ketoasid secara primer teroksidasi di otak dan ginjal. yang mengembalikan ion hidrogen yang dihasilkan melalui oksidasi asam lemak rantai panjang kembali ke mitokondria. hati tidak dapat menghasilkan ADP dalam jumlah yang mencukupi untuk konversi NADH menjadi NAD+ dan FADH2 menjadi FAD. Ginjal akan mengoksidasi sekitar 250 mmol ketoasid dan mengekskresikan sekitar 150 mmol anion ketoacid (sebagian besar bersama amonium) setiap harinya. karena kedua kondisi ini dapat menyebabkan penurunan kecepatan metabolisme serebral. dengan demikian menyebabkan akumulasi produksi ketoacid. sehingga pasien dengan ketosis akibat kelaparan jarang datang dengan kadar konsentrasi bikarbonat <18 mEq/L dan keseimbangan asam-basa masih terjaga. Meskipun demikian. dan ion bikarbonat akan diproduksi ketika anion ketoasid teroksidasi. maka NADH harus diubah menjadi NAD+ dan FADH2 harus diubah menjadi FAD. karena pemberian infus insulin dapat memperlambat kecepatan produksi ketoacid. Oleh karena itu. 7 konsentrasi kecil dalam mitokondria. pemberian sodium bikarbonat tidak memberikan keuntungan (9). Kecepatan penggunaan ATP dalam otak mengalami penurunan ketika pasien koma dan ketika pasien dalam pengaruh sedatif akibat pemberian obat atau etanol. karena kecepatan ekskresi ketoasid oleh otak dan ginjal setara dengan kecepatan produksi ketoasid hepatik. produksi ion bikarbonat akan mengalami penurunan jika otak dan ginjal mengoksidasi lebih sedikit ketoasid. Selama terjadi ketosis yang disebabkan oleh kelaparan berkepanjangan. ekskresi ketoasid . Pada pasien dengan penurunan fungsi ginjal. kecukupan ADP akan menentukan batas kecepatan reaksi coupling fosforilasi oksidatif. Dalam tiga penelitian uji klinis randomisasi terkontrol yang melibatkan total 73 pasien dengan KAD. Selain itu. Sebagian besar pasien KAD tidak memerlukan pemberian sodium bikarbonat. setelah pemberian insulin kecepatan produksi ketoasid mungkin tidak mengalami penurunan sampai beberapa jam kemudian.

8 akan mengalami penurunan karena kecepatan oksidasi -hidroksibutirat dan ekskresi amonium mengalami penurunan dan pemberian cairan salin secara cepat akan menyebabkan penurunan konsentrasi plasma bikarbonat akibat dilusi. namun hal ini dapat terjadi sebelum pemberian terapi atau bahkan 24-48 jam setelah terapi. kecuali jika pH plasma arteri di bawah 6. Brown menegaskan bahwa komplikasi yang menakutkan ini terjadi paling sering setelah terapi dimulai (13). Glaser dkk. Kamel dkk. terutama pada anak- anak. Pada penderita yang diperkirakan memiliki kemampuan ekskresi ketoasid yang rendah pemberian terapi dengan sodium bikarbonat harus diinfuskan dengan kecepatan yang sesuai dengan kecepatan produksi ketoasid hepatik. kadar urea nitrogen darah yang tinggi saat diagnosis dan pada pasien yang menerima sodium bikarbonat (14). Edema Serebral selama Terapi Insiden edema serebral selama terapi KAD masih tinggi.90. Terapi dengan sodium bikarbonat dapat dipertimbangkan pada pasien yang diperkirakan memiliki kemampuan kecepatan pembuangan ketoasid rendah (pada pasien dengan penurunan kesadaran atau pasien dengan disfungsi ginjal tingkat lanjut yang telah diketahui sebelumnya). yang berkisar sekitar 60 mmol per jam (8). Risiko edema serebral semakin meningkat pada penderita dengan pemberian sodium bikarbonat yang juga mendapatkan bolus insulin. menyarankan bahwa keputusan terapi sodium bikarbonat pada pasien dewasa dengan KAD harus dipertimbangkan secara individual dan tidak hanya bergantung pada nilai pH darah semata (9). Secara Klinis edema serebri biasanya terjadi dalam 12 jam pertama setelah terapi. Terdapat dugaan bahwa hipoperfusi serebral yang telah terjadi sebelum pemberian terapi KAD dapat menjadi predisposisi terhadap terjadinya edema serebral ketika terjadi reperfusi. menemukan bahwa resiko edema serebral secara signifikan meningkat pada pasien yang memiliki PaCO2 rendah akibat hiperventilasi. untuk menghindari perburukan penurunan pH plasma dan kemungkinan perburukan status hemodinamik. Penelitian ini menyimpulkan bahwa sodium . Meskipun konsensus tidak menyarankan untuk memberikan koreksi dengan sodium bikarbonat pada pasien dengan KAD.

peningkatan atau penurunan kadar natrium selama terapi. . yang dapat memicu terjadinya aliran air melalui aquaporin water channels (AQP) dengan hasil akhir berupa peningkatan jumlah osmolit efektif dalam sel otak. pemberian volume cairan yang besar dalam 4 jam pertama dan pemberian insulin pada jam pertama terapi (9). Kation exchanger ini juga teraktivasi oleh konsentrasi insulin yang tinggi dalam cairan interstitial. Peningkatan osmolit intraseluler otak terjadi bersamaan dengan peningkatan influks ion sodium ke dalam sel otak. terapi bikarbonat untuk koreksi asidosis. Konsentrasi ion hidrogen dalam sel otak meningkat ketika asam -hidroksibutirat memasuki sel melalui monocarboxylic acid co-transporter. karena influks ion sodium sedangkan sejumlah ion hidrogen dalam jumlah besar yang dieksport secara osmotik menjadi inaktif karena ion-ion ini terikat pada protein intraseluler. maka sodium-hydrogen exchanger 1 dalam membran sel otak teraktivasi. sehingga menyebabkan terjadinya pergeseran cairan intraseluler (intracellular shift of water) ke dalam sel otak. Guidelines terbaru penatalaksanaan KAD merekomendasikan untuk tidak memberikan bolus intravena insulin (9). Beban Na+ kemudian akan dieksport menggunakan elektrogenik Na-K- ATPase. Sel-sel otak membengkak terjadi akibat adanya peningkatan osmolalitas efektif dalam sel otak dibanding osmolalitas efektif dalam plasma kapiler sekitar blood-brain barrier. penurunan osmolalitas plasma yang sangat jelas. 9 bikarbonat tidak boleh diberikan pada anak-anak dengan KAD.90 dan konsentrasi plasma bikarbonat < 5 mmol/L) dan pada pasien yang tidak memberikan respon terhadap koreksi cairan (15). tingginya serum urea nitrogen. Faktor risiko terjadinya edema serebri meningkat berbanding lurus dengan berbagai faktor. terutama sodium-hydrogen exchanger 1. sehingga meningkatkan osmolitas efektif dalam sel otak. Peningkatan voltage negatif intraseluler menyebabkan retensi ion potassium (K+) dalam sel. kecuali terjadi asidemia yang berat (pH < 6. Setelah pasien dengan asidemia berat menerima insulin melalui bolus intravena. Ion hidrogen dengan konsentrasi tinggi dalam sel otak dapat mengaktifkan mekanisme transport ion sodium dalam membran sel. antara lain: beratnya asidosis saat diagnosis.

penurunan tekanan osmotik koloid plasma. Patofisiologi terjadinya edema serebri pada KAD. . pemberian salin dalam jumlah besar dapat meningkatkan tekanan hidrostatik kapiler. Masuknya asam -hidroksibutirat ke dalam sel otak melalui monocarboxylic acid cotransporter (MCT). sedangkan sejumlah besar ion H+ yang dieksport dari sel ini inaktif karena terikat oleh protein. berdisosiasi menjadi anion -HB. 10 Gambar 3. Karena salin yang diberikan didistribusikan dalam plasma dan mencapai blood brain barrier sebelum berekuilibrasi dengan seluruh volume cairan ekstraseluler. Na+ yang memasuki sel-sel ini melalui NHE-1 menyebabkan peningkatan voltage negatif intraseluler yang menyebabkan retensi ion potassium (K+) sehingga memicu terjadinya aliran air melalui aquaporin water channels (AQP) kedalam sel otak (9). atau gabungan dari semua faktor ini. Kompartemen intersitial cairan ekstraseluler sel otak mengalami ekspansi jika terjadi peningkatan tekanan hidrostatik kapiler.dan ion + H+ sehingga menyebabkan peningkatan konsentrasi ion H+. Sodium–hydrogen exchanger 1 (NHE-1) yang diaktivasi oleh insulin akan menambah jumlah osmolit efektif karena ion influk Na+. peningkatan permeabilitas kapiler.

hyperglycaemic hyperosmolar state and hypoglycaemia. Kreisberg RA. menyarankan bahwa osmolalitas efektif plasma tidak diperbolehkan mengalami penurunan selama 15 jam pertama terapi. Korytkowski M. Murphy MB. AACN Adv Crit care. Ringkasan Asidemia pada penderita dengan KAD terjadi akibat hilangnya sodium bikarbonat secara tidak langsung. Barrett EJ. et al. Acute diabetes management: adult patients with hyperglycemic crises and hypoglycemia. 3. 2. Penting untuk dipahami bahwa rasio peningkatan plasma anion gap terhadap penurunan konsentrasi plasma bikarbonat ini diperoleh berdasarkan “konsentrasi” dan bukan “konten”. Pollock F. Schneider A.24(1):131-53. sehingga perlu diperhatikan perubahan dalam volume cairan ekstraseluler ketika menggunakan rasio ini untuk mengukur seberapa besar penambahan kotoasid. Daftar Pustaka 1. Management of hyperglycemic crises in patients with diabetes. Kitabchi AE. terdapat bukti yang menunjukkan bahwa blood brain barrier itu sendiri mungkin sudah mengalami kebocoran sebelum dimuainya terapi KAD (9). Glaser dkk. Nat Rev Endocrinol. Bicarbonate in diabetic ketoacidosis .24(3):314-24. dan dengan demikian menurunkan tekanan osmotik koloid kapiler. Diabetic emergencies . periode waktu dimana sebagian besar terjadinya edema serebral. Umpierrez GE. 4. Ann Intensive Care.1(1):23. Malone JI.a systematic review. 2016. 2013. 2011. Chua HR. periode waktu dimana risiko tersering terjadinya edema serebral (16). Disamping itu. Pemberian sodium bikarbonat dapat dipertimbangkan pada pasien yang memiliki kemampuan kecepatan pembuangan ketoasid rendah (pasien dengan penurunan kesadaran atau disfungsi ginjal tingkat lanjut yang telah diketahui sebelumnya). Bellomo R. Umpierrez G. Osmolalitas efektif plasma tidak diperbolehkan mengalami penurunan selama 15 jam pertama terapi. 2001. Funk DC. 11 menurunkan konsentrasi albumin plasma. Diabetes care.ketoacidosis. .12(4):222-32.

N Engl J Med. 2009. Diabetic ketoacidosis in infants. Sperling MA. Diabetic ketoacidosis in children and adolescents with diabetes.29(5):1150-9. 10. Wootton-Gorges SL.10 Suppl 12:118-33. Daneman D.21(2):141-4. 12.153(4):541-6. Dunger D. Umpierrez GE. 2009. 12 5. Trainor J. Craig ME. Buonocore MH. 6. Am Fam Physician. et al. Nelson D. Kaur H. Cerebral oedema in childhood diabetic ketoacidosis: is treatment a factor? J Emerg Med. Correlation of clinical and biochemical findings with diabetic ketoacidosis-related cerebral edema in children using magnetic resonance diffusion-weighted imaging. Rewers A. Wolfsdorf J. et al. Lee W. J Clin Diagn Res. N Engl J Med. Diabetes care. Risk factors for cerebral edema in children with diabetic ketoacidosis. Brown TB. Glaser N. Clinical Profile of Diabetic Ketoacidosis: A Prospective Study in a Tertiary Care Hospital. Strain J. Halperin ML. Chandra P. American Diabetes A. pathogenesis and management of ketosis-prone Type 2 diabetes mellitus. . Approach to patients with acid-base disorders. Diabetic ketoacidosis: evaluation and treatment. 2008. Respir Care. The Pediatric Emergency Medicine Collaborative Research Committee of the American Academy of Pediatrics. 1977. Umpierrez GE. Pediatr Diabetes.87(5):337-46. Wolfsdorf J. Seth P. 9.32(7):1335-43. Update on diagnosis. 13. 11. Hyperglycemic crises in adult patients with diabetes.344(4):264-9. Kitabchi AE. McCaslin I. 8. 2004. Clinical use of the anion gap. Marcin JP. 2006. and adolescents: A consensus statement from the American Diabetes Association. Medicine. Kamel KS. Emmett M. 7. Diabetes care. Glaser NS. Fisher JN. Westerberg DP. Miles JM. Kaur M. children. Madias NE. 2015. et al.46(4):392-403. 2011. Edge J.56(1):38-54.1(6):589-600. Louie J. J Pediatr. Smiley D.9(6):OC01-4. Acid-base problems in diabetic ketoacidosis. 2001. Narins RG. 2001. 2013. Glaser N. 15. Barnett P. 14. Kraut JA. 2015. 16. Diabetes management.372(20):1969-70.