You are on page 1of 12

NEUROBLASTOMA

A. Definisi

Neuroblastoma adalah tumor neuroblastik dari sel neural crest primordial yang terdapat
disepanjang sistem saraf simpatis. Neuroblastoma adalah malignancy solid ekstrakranial yang
paling umum pada kanak –kanak dan tumor malignant yang paling umum pada pasien usia lebih
muda dari umur 1 tahun. Selain itu, neuroblastoma mewakili 7% sampai 10% dari semua
keganasan didiagnosis pada pasien anak-anak lebih muda dari 15 tahun dan bertanggung jawab
untuk sekitar 15% dari semua kematian kanker pediatrik. Namun, neuroblastoma adalah penyakit
heterogen. Tumor dapat regresi spontan atau matur, atau dapat sangat agresif, malignant
fenotip. Presentasi neuroblastoma tergantung dari lokasi anatomis di sistem saraf simpatis
dimana tumor primer berkembang dan status metastase. Neuroblastoma ini merupakan tumor
yang paling sering pada dekade awal kehidupan, sekitar 80% pada anak-anak dibawah usia 4
tahun1.

Penyakit lokal berkaitan dengan sistem saraf simpatis, mencapai dasar tengkorak sampai
pelvis. Presentasi yang paling umum adalah massa abdomen, dengan 35% kasus yang timbul dari
sel adrenergik pada medulla adrenal, 35% pada ganglia paraspinal, 20% pada mediastinum
posterior, dan 5% pada pelvis dan 5% dileher2.

B. Epidemiologi

Ini pada umumnya merupakan tumor solid pada anak kurang dari 4 tahun. Insidensinya
neuroblastoma 10,5/juta anak dibawah umur 15 tahun. Usia rata-rata yang ditunjukkan adalah 23
bulan, dengan puncaknya 0-4 tahun. Umumnya terjadi pada laki-laki daripada perempuan
(1,2:1), tidak ada predileksi ras atau geografi. Merupakan penyakit familial2.

C. Embriologi

Glandula adrenal berkembang dari dua sel yang asalnya berbeda. Kortek adrenal
dibentuk dari sel yang berasal dari mesoderm sedangkan medula adrenal berkembang dari sel
neural crest. Sel neural crest dibentuk dari migrasi ventrolateral dari sel neuro-ectodermal yang
berasal dari tabung saraf sekitar minggu ke 3 perkembangan. Sel neural crest ini dibagi
menjadi 2 kelompok sel yang menimbulkan ganglia sensoris dari kranial dan saraf tulang
belakang serta migrasi ke berbagai posisi lain dalam tubuh untuk menimbulkan melanosit dan
ganglia simpatik. Kortek adrenal dibentuk pertama, biasanya selama minggu ke 6
perkembangan. Minggu ke 7 sel neural crest dari ganglia simpatik bermigrasi membentuk massa
pada sisi medial dari perkembangan kortek. Selama beberapa bulan berikutnya sampai kelahiran
janin, korteks akan tumbuh dan berdiferensiasi mengelilingi sekitar massa sel puncak saraf.
Ketika mereka dikelilingi, sel-sel diferensiasi ke dalam sel-sel sekretori dari medula adrenal.
Pada sekitar usia 1 tahun akhir dari pembentukan glandula adrenal menunjukkan 3 lapisan
korteks adrenal mengelilingi sel matur dari medulla adrenal3.

Mitosis karyorexis indeks (MKI) 2.4 Amplifikasi MYCN MYCN onkogen menghasilkan onkoprotein. Sisanya (45%) adalah near diploid (35-57 kromosom) atau near-tetraploid (81-103 kromosom). Sel diploid normal mempunyai 46 kromosom. stroma rich tumor. “DNA index” dari tumor adalah rasio dari jumlah kromosom yaitu diploid kromosom (46). Sistem Klasifikasi Shimada berdasarkan 1. dan usia saat diagnosis4. Stroma rich atau stroma poor Prognosis baik meliputi infant. dengan DNA index 1.26-1. tumor diferensiasi baik atau tumor dengan diferensiasi derajat campuran5. Umur anak 3. Secara histologi. Shimada dan rekan pertama kali mengembangkan klasifikasi age-linked sistem dari tumor neuroblastik berdasarkan morfologi tumor yang dibagi kelompok menurut prognosis yaitu histologi baik dan histologi tidak baik. indeks mitosis-karyorrhexis. intermediate 100-200 sel. perkembangan penyakit yang cepat dan . Amplifikasi MYCN (>10 copi/sel) dihubungkan dengan metastasis penyakit. Mayoritas (55%) dari neuroblastoma primer adalah triploid atau “near triploid/hyperdiploid” dan berisi antara 58 dan 80 kromosom. high>200 sel) Biologi Molekuler Isi DNA Sel manusia normal berisi 2 copy masing-masing 23 kromosom. sel near triploid mempunyai DNA index 1. Menurut klasifikasi International Neuroblastoma Pathology Classification System (INPC). Derajat diferensiasi 4.D. berisi Schwannian stroma. sel tumor bulat biru kecil dengan sel-sel yang seragam. MKI didefinisikan jumlah sel tumor yang mitosis atau karyorrhexis per 5000 sel neuroblastik (low MKI < 100 sel. Patologi Neuroblastoma adalah tumor embrional dari sistem saraf simpatis. E.76. low MKI. tergantung pada derajat diferensiasi neuroblast. yang merupakan faktor transkripsi yang mungkin menyebabkan pertumbuhan tidak teratur saat ekspresi berlebihan. dengan inti hiperkromatik padat dan sitoplasma minimal. Tumor ini muncul selama fetal atau kehidupan awal postnatal dari sel sympathetic (sympathogonia) berasal dari neural crest. tumor diklasifikasikan baik dan kurang baik. Klasifikasi Pada tahun 1984.gambaran dari neuroblastoma tidak spesifik.

F. dan hipertensi. limfonodi.4 Penyebaran neuroblastoma menurut umur dan stadium tampak pada tabel 3. enophtalmus.3 atau 11q23. regio cervical (1%). paru-paru merupakan lokasi yang jarang untuk metastasis. Metastasis juga dihubungkan dengan “racoon eyes”. neuroblastoma mempunyai pola metastasis penyakit ke bone marrow. Target ekspresi MYCN adalah perkembangan neuroblastoma. 25% neuroblastoma pada anak mempunyai amplifikasi MYCN. Karena 75% dari neuroblastoma terjadi pada kavum abdomen (50% pada glandula adrenal. Lebih dari 40% pasien dengan penyakit metastase.hasil yang buruk dan sebagai penanda prognostik melebihi semua tanda sitogenetik lainnya. massa abdomen dideteksi saat pemeriksaan fisik. Manifestasi metastase ke tulang (nyeri tulang) atau anemia (infiltrasi bone marrow). meskipun sering asimptomatik.4 Perubahan kromosom Perilaku tumor yang agresif dapat dikaitkan dengan penghapusan kromosom 1p36. Distress respirasi atau disfagia mungkin refleksi dari tumor regio toraks. Tanda dan gejala lain akibat dari sekresi katekolamin dan vasoactive intestinal polypeptide meliputi diare. Ataksia cerebral akut diobservasi. Pasien dengan amplifikasi MYCN diterapi secara intensif dengan strategi multimodalitas apapun luasnya penyakit dan terlepas dari usia. Gejala Klinis Pasien dengan neuroblastoma biasanya menunjukkan gejala dan tanda menurut lokasi primer dan perluasan dari penyakit. dan pelvis (4%). penurunan berat badan. dan heterochromia iris. Pada pasien yang lebih tua. opsoklonus. MYCN berhubungan dengan nukleus protein dalam perkembangan sistem saraf dan jaringan lain.2. Secara keseluruhan. jantung. Laboratorium a. Tumor pada leher atau toraks bagian atas dapat menyebabkan Horner sindrom (ptosis. Lokasi primer yang lain termasuk mediatinum posterior (20%). Dua sampai tiga kasus terjadi pada bayi dengan tumor primer di mediastinum. Amplifikasi berasal dari lengan distal dari kromosom 2 (2p24) dan diisi MYCN proto-onkogen. Lactate Dehydrogenase . Otak. hasil dari penyebaran plexux vena retro-orbital G. spinal cord. 25% di retroperitoneum). dengan keluhan nyeri perut. Diagnosis 1. dan tulang. Perubahan defekasi dan buang air kecil disebabkan kompresi dari spinal cord dari tumor paraspinal. myoclonus dan chaotic nistagmus. ditandai sindrom dancing eye.miosis dan anhidrosis). 40% dengan penyakit advance tetapi hanya 5-10% dengan penyakit low stage.

metabolit-metabolit ini hanya . katekolamin dan metabolitnya ini. Nilai ini sering kembali normal selama remisi klinis. biasanya berhubungan dengan stadium lanjut yang memiliki prognostik buruk. Biasanya nilai urin tampung 24 jam dinilai. sehingga katekolamin ini dilepaskan kedalam sirkulasi yang secara cepat mengalami degradasi menjadi VMA dan HVA. LDH dapat digunakan untuk monitor aktivitas penyakit atau respon terapi. Sayangnya nilai yang tinggi pada NSE. seperti layaknya sel-sel normal. limfoma.6 ng/mL. Pada beberapa kasus dengan diagnosis kekambuhan.35 mmol/24 jam. urin sewaktu dengan menggunakan sensitivitas assay dapat juga digunakan dan memiliki sensitivitas yang sejajar. mereka ditandai dengan tidak sempurnanya sintesis dari katekolamin dan prekursornya. seperti epinefrin (E). Batas nilai teratas untuk serum NSE berkisar 14.4 b. Nilai serum LDH yang tinggi menandai aktivitas proliferasi atau luasnya tumor.1 Hasil metabolit katekolamin urin meningkat 90-95% pada pasien neuroblastoma.4 dihydroxyphenilalanine (DOPA) dan dopamin (DA). hepatoma. Peningkatan serum feritin sering pada stadium advance dan mengindikasikan prognosis yang buruk. sedangkan nilai normal untuk HVA dalam urin adalah 0. Sayangnya. dan keduanya sangat berguna untuk diagnosis dan memonitor aktivitas penyakit. NSE berasal dari jaringan tumor dan nilai level serum biasanya berhubungan erat dengan kondisi klinis pasien. Sel-sel neuroblastoma tidak memiliki kantong- kantong penyimpanan katekolamin. Walaupun tidak spesifik.40 mmol/24 jam. VMA dan HVA dapat dinilai dari urin. dibandingkan pada yang terlokalisir. tetapi saat ini. Nilai serum yang lebih tinggi dari 100ng/mL. yang mengubah noreepinefrin menjadi epinefrin. sangat tidak mungkin mendeteksi adanya kekambuhan selama perawatan pasien neuroblastoma yang sedang diterapi.4 c. normethanephrine (NME) dan 3 methoxytyramine (3MT).serum lactate dehydrogenase (LDH) dapat menentukan signifikansi prognostik. methoxydopamine (MDA). 3. Ferritin Nilai yang tinggi dari serum ferritin (>150 ng/mL) juga merupakan gambaran besarnya tumor atau cepatnya pembesaran tumor. Nilai normal untuk VMA dalam urin 0. dan bisa juga terdapat pada pasien dengan tumor wilms. tidak selalu spesifik untuk neuroblastoma. Katekolamin dan Metabolitnya Ketika sel-sel neuroblast yang berasal dari neural crest ini berubah bentuk menjadi neoplastik. Kadar NSE paling tinggi terdapat pada neuroblastoma yang meluas dan sudah metastasis. dan methanephrine (MN). Pada neuroblastoma. norepinefrin (NE). Neuron Spesific Enolase Neuron spesific Enolase (NSE) adalah suatu isoenzim enolase glikolitik dan terdapat didalam neuron pada jaringan saraf pusat dan perifer. dan juga metabolitnya seperti vanillymaandellic acid (VMA). Nilai LDH > 1500 IU/L dihubungkan dengan prognosis yang buruk. homovanillic acid (HVA). Neuroblastoma kekurangan enzim phenylethanolamine N-methyltranferase.4 d.

heterogen. sedangkan CT 43%. Perluasan intraspinal dari tumor dapat dilihat pada CT dengan kontras. . lebih dari 90% sensitifitasnya. Secara keseluruhan. meningkat 55%. MRI lebih akurat daripada CT untuk mendeteksi penyakit stadium 4. sensitivitas dan akurasinya kurang dibandingkan computed tomography (CT) atau magnetic resonance imaging (MRI) untuk diagnosis neuroblastoma. 1 2. CT dengan kontras dilaporkan akurasinya sebesar 82% dalam mendefinisikan luasnya neuroblastoma. Ultrasonography Walaupun ultrasonography merupakan modalitas yang lebih sering digunakan pada penilaian awal dari suspek massa abdomen. Bone Marrow Examination Biopsi bone marrow adalah metode rutin dan penting untuk mendeteksi penyebaran bone marrow pada neuroblastoma. tidak dapat dideteksi secara reliable hanya dengan petanda tumor saja. meskipun kedepannya mempunyai diagnosis yang lebih baik. Radiography Rontgen dada dapat digunakan untuk memperlihatkan massa mediastinum posterior. Magnetic Resonance Imaging (MRI) MRI adalah modalitas imaging yang lebih sensitif untuk diagnosis dan staging dari neuroblastoma. diambil spesimen dari lokasi multiple direkomendasikan. Modalitas lain biasanya digunakan setelah screening dengan USG untuk menyingkirkan diagnosis banding.4 3. khususnya berkaitan dengan membedakan antara neuroblastoma dan tumor wilms. b.4 c.untuk mengumpulkan informasi yang akurat.4 e. Aspirasi dan biopsi harus dilakukan. yang sangat sugestif dari diagnosis. Spesifitas MRI 97% sedangkan CT 88%. Oleh karena itu. limfadenopati. dan kalsifikasi. biasanya neuroblastoma di toraks pada anak. yang juga menunjukkan bukti daerah invasi.CT Scan adalah metode yang menggambarkan massa abdomen yang dapat dilakukan tanpa pembiusan. MRI adalah modalitas pilihan untuk menentukan keterlibatan sumsum tulang belakang. jika dibandingkan saat awal presentasi. Sensitivitas MRI adalah 83%. bungkus vaskuler. adanya relaps penyakit ini atau perkembangannya.4 d. Scintigraphy Metaiodobenzylguanidine (MIBG) merupakan imaging pilihan untuk mengevaluasi penyebaran ke tulang dan bone marrow oleh neuroblastoma. Isotop 123 dari I- metaiodobenzylguanidine (123I-MIBG) selektif diambil sel tumor mensekresi katekolamin (ditunjukkan lebih dari 90%). Itu dapat menunjukkan kalsifikasi pada 85% kasus neuroblastoma. Pemeriksaan Radiologi a. Computed Tomography (CT) CT umumnya digunakan digunakan sebagai modalitas untuk evaluasi neuroblastoma. Dengan akurasi mendekati 97% ketika dilakukan dengan bone scan. Gambaran USG neuroblastoma lesi solid.

Kelompok Risiko Kelompok risiko Prediksi angka bertahan hidup 3 tahun Risiko rendah >90% Risiko sedang 70-90% Risiko tinggi <30% 1. Klasifikasi Evans digunakan oleh the former Children Cancer Group (CCG) dan klasifikasi St Jude Children’s Research hospital digunakan institusi POG. Faktor biologi yang berpengaruh saat ini adalah status MYCN. MIBG Scanning juga di rekomendasi untuk evaluasi awal memonitor respon terapi. Etoposide) diberikan 4 atau 8 siklus berdasarkan gambaran histologi. sesuai radiography. Kelompok risiko tinggi . Carboplatin. lebih dari 1 tahun dengan non-MYCN dan gambaran histologi baik. Staging Tumor Terdapat dua sistem primer yang digunakan untuk staging neuroblastoma. dibuatlah sistem yang diterima. ploidy (untuk infants). Evaluasi dari tumor primer dan penyebaran lokasi metastasis pada INSS tergantung dari pemeriksaan imaging (CT atau MRI). Pembedahan dilakukan setelah kemoterapi. 3. Klasifikasi Evans meliputi luasnya tumor. klasifikasi histopatologi. 2. International Neuroblastoma Staging system (INSS). Jika penyakit timbul kembali. Empat agen kemoterapi (Cyclophosphamide. Kelompok risiko rendah  Stadium 1 ( localized resectable neuroblastoma)  Stadium 2 < 1 tahun  Stadium 4S Kemoterapi adjuvant biasanya tidak diperlukan untuk kelompok pasien ini kecuali pada kasus pada kasus penyakit stadium 4S yang mengancam kehidupan. doxorubicin. H. radioterapi dapat dipertimbangkan.7 5. Kedua sistem staging mempunyai nilai prognosis. Faktor Risiko dan Terapi Berdasarkan Faktor Biologi Penatalaksanaan neuroblastoma pada anak tidak hanya berdasarkan dari stadium tetapi juga berdasar pembagian risiko sesuai klinis dan variabel biologi. Kelompok risiko sedang  Stadium penyakit 3/4/4S . umur < 1 tahun dan gambaran histologi baik  Stadium 3. Klasifikasi The Jude menggambarkan staging surgicopatologi. penyebaran limfonodi. 4.

b. Kelompok Risiko rendah a.  Untuk pasien < 50%: kemoterapi 4 siklus dengan dosis sedang menggunakan carboplantin. etoposide. dan doxorubicin. Jika respon buruk. Observasi setelah pembedahan hanya didapatkan pasien dengan > 50% reseksi tumor primer. Pasien dengan INSS penyakit stadium 4S:  Mayoritas pasien dengan INSS stadium 4S masuk kelompok risiko rendah dengan EFS 86% dan OS 92%  Mayoritas tumor 4S akan regresi spontan. Event free survival (EFS)3 tahun sebanyak 94%. Selama 3 tahun yang bergejala 85%.  Tidak ada komplikasi yang mengancam jiwa. Semua Pasien INSS Stadium 1:  Pembedahan tumor primer dengan observasi kekambuhan penyakit. Semua pasien dengan INSS stadium 2A. stadium 2B tanpa amplifikasi MYCN:  Pembedahan tumor primer tanpa kerusakan organ vital. Penelitian menunjukkan bahwa secara singkat ciclophosphamide oral dosis rendah (5mg/kg/hari selama 5 hari setiap 2-3 minggu) atau sampai 4 siklus untik kemoterapi risiko sedang (siklus 1-4. tidak ada indikasi pengobatan. umur > 1 tahun dan mempunyai amplifikasi MYCN.  Reseksi bedah dari tumor primer biasanya tidak diperlukan. meskipun pasien kurang dari 2 bulan mempunyai insidensi tinggi gagal nafas dan disfungsi hati oleh karena infiltrasi diffuse tumor ke hati. Protokol COG ANBL0531 menurunkan kemoterapi sampai 2 siklus.  Stadium 3/4/4S . tabel 22-10) sering menginduksi remisi. dan meningkatkan kemungkinan reseksi. . Agen dan dosis kemoterapi terdapat pada tabel dibawah.umur < 1 tahun dan amplifikasi MYCN  Stadium 3 pada anak > 1 tahun dengan amplifikasi MYCN atau non MYCN amplified dan gambaran histologi yang tidak baik. kemoterapi lini kedua digunakan. meskipun biopsi lokasi primer atau lokasi metastasis dibutuhkan untuk kepastian karakteristik biologic  Kemoterapi dimanfaatkan pada pasien dengan komplikasi yang mengancam kehidupan seperti gangguan pernafasan dan disfungsi hati berat. cyclophosphamide. Pengobatan 1. gambaran histologi tidak baik. I.  Stadium 4 pada anak > 1 tahun Induksi kemoterapi multiagen untuk remisi tumor. overall survival (OS) 99%.  Penyakit stadium 2A/2B. keseluruhan survival 99% c.

Radioterapi dosis rendah dapat juga dimanfaatkan (150 cGy dua sampai tiga kali di 2/3 anterior hati melalui por oblik lateral. dan ploidi. Kelompok risiko sedang Pengobatan Pembedahan diindikasikan seperti yang dijelaskan dibawah modalitas pengobatan umum sebelumnya. dan European Neuroblastoma Study Group Pengobatan untuk pasien berisiko sedang Favorable Biology . Rejimen ini menggunakan empat agen yang paling aktif dalam neuroblastoma (carboplatin. Tabel dibawah menjelaskan induksi kemoterapi berbagai tingkat respon dari Pediatric Oncologi Group (POG). etoposid. telah mengembangkan rejimen kemoterapi yang dirancang untuk memelihara atau meningkatkan kelangsungan hidup untuk meminimalkan morbiditas akut dan jangka panjang. Kemoterapi harus dihentikan jika didapatkan hasil remisi sebelum mencapai 4 siklus kemoterapi. the Children’s Cancer Group (COG). dan doxorubicin). Untuk detail kemoterapi. sesuai dengan skema ini: Tabel. Shimada histopatologi. dan biologis meliputi MYCN. Children’s Cancer Group. dan pasien dengan biologi tidak menguntungkan mendapatkan dua program (delapan siklus).  Pasien stadium 4 S dengan biologik tidak baik jarang menjadi calon untuk perawatan yang lebih intensif. umur. Induksi regimen kemoterapi dan respon dari Pediatric Oncology Group. Pasien dengan neuroblastoma berisiko sedang dan biologi yang menguntungkan mendapatkan satu saja dari empat siklus kemoterapi. berdasarkan tahap klinis INSS. Baru-baru ini COG. dan the European Neuroblastoma Study Group (ENSG). 2. siklofosfamid. Masing-masing siklus diberikan setiap 3 minggu.

Agen nonsitotoksik Induksi kemo terapi Karena neuroblastoma sensitif kemoterapi. Terapi untuk penyakit residual minimal: a. Durasi induksi terapi pada masing-masing protokol kira-kira 4-5 bulan. Cyclophosphamide 1000 mg/m2 atau 33 mg/kg lebih dari 1 jam sehari untuk 1 hari 4. Masing-masing 4 siklus diberikan dengan interval 3 minggu. dosis kemoterapi diberikan miligram per kilogram. tujuan induksi terapi adalah untuk mereduksi secara maksimal pada tumor primer dan lokasi metastasis. 1. Radiasi untuk lokasi tumor b. Variasi obat yang diberikan: Pengobatan untuk pasien berisiko sedang Unfavorable Biology Pasien ini menerima tambahan 4 siklus kemoterapi: Kelompok risiko tinggi Pengobatan Pembedahan diindikasikan dilakukan dibawah modalitas pengobatan. Doxorubicin 30 mg/m2 atau 1 mg/kg IV lebih dari 60 menit perhari untuk 1 hari.Untuk anak umur < 1 tahun atau berat ≤ 12 kg. Terapi konsolidasi dosis tinggi dengan stem sel autolog 3. Induksi kemoterapi 2. Carboplatin 560 mg/m2 atau 18 mg/kg IV lebih dari 1 jam untuk 1 hari 2. Terapi konsolidasi . Etoposide 120 mg/m2 atau 4 mg/kg IV lebih dari 2 jam sehari untuk 3 hari 3. Secara keseluruh angaka ketahanan hidup ditingkatkan menjadi 43-50% dengan penatalaksanaan yang komprehensif: 1.dengan probabilitas ketahanan hidup jangka panjang kelompok pasien kurang dari 15%.

Tabel.Fase terapi berikutnya adalah konsolidasi. Hal ini terutama berlaku untuk pasien berisiko sangat tinggi seperti usia lebih dari 1 tahun dan amplifikasi MYCN penyakit metastasis. Daftar yang direkomendasikan: . Regimen konsolidasi dan 3 tahun ketahanan hidup dari Recent Pediatric Oncology Group. 3 tahun survival rate pada pasien yang diberikan rejimen myeloablative diikuti oleh penyelamatan stem sel jauh lebih unggul (38-50%) dengan kemoterapi saja (15%). Children’s cancer group. Tujuannya untuk menghilangkan setiap tumor yang tersiasa dengan agen sitotoksik myeloablative dan penyelamatan sel induk. And European Neuroblastoma Study group Monitoring Post Operasi Monitoring rutin pasien selama mengikuti kelengkapan terapi. mendeteksi risiko kekambuhan penyakit.

Faktor risiko untuk kekambuhan: 1. Kekambuhan lokal pada lokasi primer: a. Kambuh pada bone marrow: a. Keterlibatan tulang pada saat diagnosis awal. Sumsum tulang berisi >0.1% b. 2. Keterlibatan sumsum tulang pada saat diagnosis awal 3. Reseksi inkomplit pada tumor primer. Kambuh pada tulang: a. Pengangkatan tumor secara pembedahan pada tumor primer penting untuk prognosis jangka panjang.6 .

Hallet A.F. Neuroblastoma and other adrenal tumor. editors. Hickey RJ. Sandoval JA. In: Carachi R. 2011. Traunecker H. Clinical significance of serum biomarkers in pediatric solid mediastinal and abdominal tumors. Rutigliano D. Lanzkowsky P. Tumor markers in infancy and childhood. Pediatric in Review 2011. 306-8 5.11:202-19 4. Neuroblastoma. A review and update on neuroblastoma.L. 540-46 . Haider N. Elsivier. 2008. Quanglia. 103-8 3.Daftar Pustaka 1. Handbook of pediatric surgery. Azmy A. Malkas LH. The surgery of childhood tumors.N. Grosfeld J. manual of pediatric hematology and oncology. 2005. 13:1126-53 2. 2010. Square R.391-8 6. Ricafort R. Int J Mol Sci 2012.