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La infeccin con el virus de la inmunodeficiencia humana tipo 1 (VIH-1), el retrovirus que causa el

sndrome de inmunodeficiencia adquirida (SIDA), es una de las principales causas de muerte en todo
el mundo. Todos los agentes antirretrovirales disponibles actualmente inhiben esenciales contra el
VIH-1 enzimas - ya sea la transcriptasa inversa o la proteasa (Fig. 1). Los avances recientes han
mejorado notablemente los resultados para muchos pacientes que reciben estas clases de frmacos
antirretrovirales. Sin embargo, el xito de la terapia de corriente est limitada por la aparicin de
virus resistentes a los frmacos, la necesidad de adhesin sostenida a regmenes complejos, y el
potencial de efectos txicos. Se necesitan nuevas clases de agentes seguros y eficaces con un bajo
riesgo de resistencia cruzada con otros frmacos antirretrovirales.

Orientacin de la entrada viral puede tener ventajas sobre la inhibicin de pasos en el ciclo de vida
viral despus de que la clula ha sido infectado. Una mejor comprensin de cmo el VIH-1 se une y
entra en las clulas ha llevado a una reevaluacin de los intentos anteriores para bloquear la entrada
del virus y una evaluacin de nuevos enfoques (Tabla 1). En este artculo, se describe los pasos
implicados en la unin del virus y la entrada, realiza una puesta en agentes en fase de desarrollo
que han sido diseados para inhibir cada uno de estos pasos, y considerar las perspectivas de estos
compuestos en el tratamiento del virus de inmunodeficiencia humana (VIH) infeccin.

VIH-1 unin y entrada

Caracterizacin temprana de la envoltura viral y el tropismo CD4 + T-cell

La caracterizacin inicial del VIH-1 se centr en su tropismo para maduro helper linfocitos T
humanos, que expresan la protena de superficie CD4 (o T4) (tambin expresado en monocitos,
clulas dendrticas, microglia y cerebro). Los estudios moleculares demostraron que, al igual que
otros retrovirus, la partcula de VIH-1 est rodeado por una bicapa lipdica, derivada de la clula
husped y salpicado de glicoprotenas virales (Fig. 2). La infectividad del VIH requiere la subunidad
glicoprotena de superficie (gp120) y la subunidad transmembrana glicoprotena (gp41) de gp160,
una protena precursora viral. Las dos subunidades se escinden de gp160 por las proteasas de la
clula husped y luego vuelven a montar como estructuras oligomricas (trmeros) en la membrana
viral (Fig. 3A).

La secuencia de aminocidos de gp120 contiene cinco regiones variables (V1 a travs de V5), que
alternan con regiones ms conservadas; las regiones variables tienden a estar expuestos en la
superficie viral. Regiones no contiguas de la molcula de gp120 se unen para formar el sitio de unin
de CD4, y pequeas deleciones o sustituciones en cualquiera de CD4 o regiones conservadas de
gp120 interrumpen la unin del virus.

El diseo de inhibidores de la entrada viral debe tener en cuenta la estructura tridimensional y la


variabilidad en la secuencia de la intacta de tipo salvaje del VIH-1 sobre, en lugar de las secuencias
lineales de protenas desnaturalizadas o los sobres de las cepas adaptadas en el laboratorio de VIH-
1, que no predicen de manera fiable la actividad in vivo de los agentes de investigacin que bloquean
la entrada del virus.
La bsqueda de cofactores de entrada

Debido a que solo CD4 es insuficiente para permitir la entrada del VIH-1, desde hace tiempo se
sospechaba que se requieren receptores adicionales u otros factores. Aunque la mayora de VIH-1
aislados de infectar con xito las clulas T auxiliares primarias, los aislados virales individuales tienen
una gama de tropismos (por ejemplo, in vitro, algunos preferentemente infectar a los macrfagos a
travs de lneas de clulas T) y causar diversos grados de fusin celular (formacin de sincitios o
clulas gigantes multinucleadas) en lneas de clulas T. eran conocidos Los residuos de aminocidos
dentro de los sitios V3 de bucle conservadas de gp120 para afectar a la fusin de membranas, pero
la base de las diferencias en el tropismo era hasta hace poco mal entendido. pistas importantes para
el misterio "co-receptor" surgieron del descubrimiento de que b-quimiocinas (macrfagos protenas
inflamatorias 1a y 1b [MIP-1a y MIP-1b], as como RANTES [regulado a la activacin de clulas T
normales expresadas y secretadas]) , que son citoquinas quimiotcticas producidas por macrfagos,
clulas T activadas y clulas asesinas naturales, suprimir la replicacin de algunas cepas de VIH-1.

Correceptores de quimioquinas (cc receptores de quimioquinas CXC y 5 de los receptores de


quimioquinas 4)

Tras el descubrimiento seminal de Feng y sus colegas de que un receptor de quimiocinas acoplado
a la protena G, CXC receptores de quimioquinas 4 (CXCR4), fue la clave para la entrada celular en
busca de virus que crecen bien en cultivos de lneas de clulas T (virus X4), varios grupos de los
investigadores confirmaron rpidamente que los receptores de quimioquinas eran el eslabn
perdido en nuestra comprensin del VIH-1 entrada (Fig. 2). La expresin de CXCR4 hizo lneas de
clulas CD4 + de otro modo impenetrables susceptibles a la infeccin productiva de HIV-1.
Quimioquinas CC receptor 5 (CCR5), un receptor b-quimiocina con una estructura
seventransmembrane-protena similar a la de CXCR4, se encontr que para servir como un
coreceptor para no inducen sincitio o macrfago-trpico VIH-1 (virus R5). Los receptores de
quimiocinas son los sitios de unin principales para muchos retrovirus relacionados, y el VIH-1 se
pueden modificar genticamente para permitir la entrada de clulas CD4 independiente, lo que
sugiere que CXCR4 y CCR5 son los receptores primordiales, en lugar de slo cofactores.

VIH-1 aislados del tipo R5 han sido implicados en la mayora de los casos de infeccin de transmisin
sexual del VIH, mientras que los virus X4, que se replican mejor en lneas de clulas T, a menudo
predominan en las ltimas etapas de la enfermedad del VIH y puede estar asociada con la progresin
rpida a SIDA y la muerte. aislados clnicos pueden contener mezclas de R5 y X4 virus, y algunas
cepas virales individuales (R5X4, o los virus con tropismo dual), puede utilizar el CXCR4 (X4-virus) o
del receptor CCR5 (R5-virus). Como han sugerido los experimentos anteriores, las secuencias de
aminocidos de bucle V3 en gp120 son los principales determinantes de afinidad
chemokinereceptor. Aunque otros receptores de quimiocinas (receptores de quimiocinas CC 2, 3 y
8, Bob, y otros) pueden facilitar la entrada de determinadas variantes del VIH-1 in vitro, todos los
aislados clnicos de VIH-1 uso CCR5, CXCR4, o ambos para la entrada.

De origen natural defectos de acogida en la expresin de CCR5 han demostrado la importancia


clnica de estos receptores. Una delecin homocigtica que impide la expresin de CCR5 se produce
de manera desproporcionada entre las personas que estn frecuentemente expuestas al VIH-1, pero
que sin embargo no infectarse. mutacin heterocigota o parcial de un gen responsable de la
expresin de CCR5 en la superficie celular no bloquear la infeccin pero proporciona cierta
proteccin contra la progresin de la enfermedad. raros casos de infeccin en personas con una
delecin homocigtica del gen responsable de la expresin de CCR5 parecen ser causadas por virus
X4.

Fusin de membranas

El paso final en la entrada viral, la fusin de la envoltura viral con la membrana celular, est mediada
por gp41. La secuencia molecular de gp41 incluye regiones "heptad-repeticin" (HR1 y HR2), lo que
refleja la presencia de regiones hidrofbicas peridicas que se encuentran en las estructuras
helicoidales un "doble espiral". Las mutaciones en las regiones de recursos humanos interfieren con
la propiedad de fusin de gp41.

Se ha propuesto un modelo de fusin de membranas mediada por gp41 anloga al mecanismo de


"resorte" de influenzavirus. Despus de influenzavirus se une a una clula diana y entra en el
endosoma rico en cido, la conformacin de los cambios en las protenas hemaglutinina, cambiando
un "pptido de fusin" en posicin favorable para la mediacin de la fusin. El modelo predice que
el trmero gp120-gp41 tiene cada gp41 en una configuracin de alta energa, con el pptido de
fusin seal hacia el interior, hacia la superficie viral (Fig. 3A). La unin de gp120 a CD4 y los
receptores de quimiocinas se cree que la liberacin gp41 de esta configuracin, haciendo que el
pptido de fusin a la primavera hacia fuera, hacia la membrana celular (Fig. 3B). Todava en su
asociacin trimrica, las regiones HR1 a continuacin, se pliegan sobre en la ranura hidrfoba
formada por las tres regiones correspondientes HR2, formando un establo seis hlice paquete, con
lo que las membranas viral y celular en proximidad para la fusin y entrada (Fig. 3C).

Cristalizacin de la funcin dinmica de las protenas de la envoltura viral.

Cristalizacin parcial de rayos X de las glicoprotenas del VIH-1, en el complejo con los receptores,
arroja luz sobre las interacciones tridimensionales entre los componentes virales y del husped
durante la unin y la entrada. Esta formacin de imgenes de los complejos ha confirmado que los
cambios conformacionales secuenciales que siguen a la unin del virus a CD4 y los receptores de
quimiocinas y ha sugerido la existencia de varios pasos interdependientes en el proceso de entrada
viral.

Inhibicin de la entrada viral

La inhibicin de la interaccin de gp120 con la molcula CD4.

Los intentos iniciales para bloquear la entrada del VIH se centr en la interaccin entre gp120 y CD4.
CD4 soluble recombinante (rsCD4), que fue desarrollado como un seuelo de fijacin viral-,
demostr una potente inhibicin de la infeccin por VIH-1 in vitro. En el mbito clnico, sin embargo,
tena una actividad insignificante rsCD4 excepto a dosis muy altas. Una molcula quimrica que
consiste en CD4 recombinante y globulina gamma tena una vida media extendida an tena poca o
ninguna actividad cuando se administra con zidovudina. A pesar de estos fracasos, los nuevos
inhibidores de la interaccin entre gp120 y CD4 se siguen buscando.

PRO 542, un tetrmero hbrido, contiene dominios del receptor CD4 dentro de una cadena principal
de IgG2 y acta como un seuelo para la unin gp120. Es activo in vitro frente a diversas cepas de
VIH-1, incluyendo aislados clnicos. PRO 542 se debe administrar por va parenteral, pero tiene una
vida media en plasma de ms de tres das. En estudios experimentales, el compuesto fue bien
tolerado y no haba evidencia de actividad antiviral en adultos y nios.

Anticuerpos anti-CD4 monoclonales tambin pueden bloquear la interaccin entre gp120 y CD4;
algunos de estos anticuerpos monoclonales puede inhibir la replicacin de mltiples subtipos de
VIH-1 in vitro. Aunque los anticuerpos anti-CD4 pueden tener efectos inmunosupresores, un
reciente informe sobre un anticuerpo humanizado anti-CD4 llamada TNX-355 demostrado ningn
evento adverso grave en el corto plazo y sin deplecin de linfocitos CD4. Este ensayo de aumento
de dosis mostr reducciones clnicamente significativas en la carga viral (de> 1,0 log copias de ARN
del VIH-1 por mililitro) de dos a tres semanas despus de una dosis intravenosa nica de 10 a 25 mg
por kilogramo de peso corporal.

Ciertas molculas pequeas pueden competitiva y reversible inhibir la entrada viral mediante la
unin de gp120 y el bloqueo de la interaccin gp120-CD4. Un compuesto de plomo de este tipo
(BMS-806) demostr una potente inhibicin del VIH-1 in vitro, pero la actividad variaba entre los
diferentes subtipos (subtipos) de VIH-1 e incluso dentro de la misma clade. Las mutaciones en la
regin de gp120 que se une a CD4 causan resistencia a BMS-806, apoyando el mecanismo de accin
propuesto.

Interferencias no especficas con el accesorio

El sulfato de dextrano y otros polianiones pueden inhibir la replicacin del VIH-1 in vitro. atribuido
originalmente a la interferencia no especfica, carga mediada por interacciones con gp120-CD4, el
efecto de sulfato de dextrano se ha relacionado ms recientemente a su capacidad para unir al bucle
V3 de X4 o virus R5X4, bloqueando as la unin de gp120 a correceptores. El sulfato de dextrano
inhibe la replicacin de cepas X4, pero puede mejorar infecciones R5 in vitro. Clnicamente sulfato
de dextrano, intravenosa era txico y, en algunos casos pareci aumentar la replicacin viral.

PRO 2000 es un polianin naftaleno que se une a CD4 pero no a gp120; que se encuentra
actualmente en ensayos clnicos como un microbicida tpico. Cyanovirin-N, otro compuesto tpico
con un ingrediente activo derivado de algas azul-verdes, puede interferir con varias funciones de
unin al receptor de gp120 simultneamente.

Bloqueo de la unin de receptores de quimioquinas

Varios agentes que se unen a los receptores CCR5 y CXCR4 y bloque de VIH-1 de replicacin in vitro
se encuentran en desarrollo. CCR5 puede ser una diana deseable, ya que las personas sin la
expresin de CCR5 en la superficie de las clulas son relativamente resistentes a la infeccin por
VIH-1 y no tienen deficiencias inmunolgicas evidentes. Sin embargo, el papel de CCR5 en las
respuestas inflamatorias e inmunes no se entiende completamente y puede variar en diferentes
situaciones clnicas. Debido a que las variantes X4 estn vinculados con un rpido descenso en el
nmero de clulas CD4, tambin es potencialmente una preocupacin de que los inhibidores de
CCR5 pueden ejercer favoreciendo virus CXCR4-trpico una presin de seleccin.

Los ligandos naturales de CCR5 - el B-quimiocinas MIP-1 a, MIP-1 b, y RANTES - inhiben la replicacin
del VIH-1 in vitro. Una serie de molcula pequea b-quimiocinas antagonistas y anticuerpos
monoclonales tienen una potente actividad in vitro (una concentracin inhibidora del 50 por ciento
[IC 50] de menos de 10 nM) contra variantes R5, no tienen actividad contra el virus X4, y actuar de
forma sinrgica con los frmacos antirretrovirales aprobados. Varios compuestos estn ahora en
desarrollo clnico. En un estudio piloto a corto plazo, uno de tales compuestos, SCH-C, la reduccin
de la carga viral plasmtica media por un factor de aproximadamente tres, aunque el efecto vari
de un sujeto a otro. Seleccin de SCH-C-VIH-1 resistente in vitro se ha observado sin un interruptor
de CCR5 para el uso de co-receptor CXCR4.

Debido a que el CXCR4 se produce en una gama ms amplia de tipos de clulas que CCR5, existe la
preocupacin acerca de los posibles efectos adversos del bloqueo de este receptor. De hecho, los
ratones knock-out CXCR4 tienen defectos congnitos fatales (incluyendo el desarrollo de clulas B
anormales y mltiples malformaciones). Varios antagonistas de CXCR4 (bicyclams catinicos) con
actividad in vitro se han desarrollado, pero ha sido difcil de administrar, y su actividad in vivo ha
sido limitada. Un estudio piloto de un antagonista de CXCR4 con 40 sujetos infectados por el VIH
demostr presin selectiva contra variantes X4, pero se observ una respuesta de la carga viral en
plasma en un solo tema. cambios de aminocidos en gp120 (algunos en el bucle V3 y alrededor) que
confieren resistencia a antagonistas de CXCR4 se han descrito. La A-defensinas, recientemente
descrito factores endgenos del VIH-1-inhibidor, son pequeas protenas catinicas que actan
predominantemente contra variantes X4; al menos parte de esta actividad antiviral puede estar
relacionado con el bloqueo de la entrada del virus.

El bloqueo de la fusin del virus con la membrana celular

Los pptidos sintticos que imitan segmentos HR2 de la gp41 y probablemente bloquean la fusin
por unin competitiva a la ranura hidrfoba formada por regiones HR1 entrelazados cuando gp41
est en su conformacin extendida (Fig. 3) tienen efectos significativos en antirretrovirales vitro.
Dos pptidos, T-20 y T-1249, actualmente se estn estudiando en ensayos clnicos. Varios grupos de
investigadores han demostrado que otros compuestos en desarrollo preclnico - pptidos ms
pequeos, as como una protena "de cinco hlice" - inhiben la replicacin del VIH-1 por los
mecanismos relacionados.

T-20 (enfuvirtida)

Enfuvirtida (T-20), un pptido 36-amino-cido derivada de la secuencia HR2 de una cepa de


laboratorio del VIH-1, tiene una amplia actividad contra X4, R5, y variantes dualtropic de VIH-1 y es
ms avanzada de desarrollo clnico . El tratamiento oral con este gran pptido no es factible. El
estudio clnico inicial de la monoterapia con enfuvirtida intravenosa demostr efectos
antirretrovirales potentes sin efectos txicos clnicamente significativos a corto plazo. Se llevaron a
cabo estudios adicionales para evaluar el uso de enfuvirtida mediante inyeccin subcutnea. En una
fase 2 estudio de 28 das la participacin de 78 adultos infectados con VIH en los que haban
fracasado los regmenes convencionales, enfuvirtida fue entregado por infusin subcutnea
continua con el uso de una bomba de insulina o por inyeccin subcutnea dos veces al da.
disminuciones relacionadas con la dosis en la carga viral se observaron con ambos mtodos de
administracin, pero infusin subcutnea continua se vio obstaculizada por dificultades tcnicas.
Las mayores reducciones en la carga viral (reduccin media, 1,6 log copias de ARN del VIH-1 por
mililitro) se observaron en el grupo que recibi dos inyecciones diarias de 100 mg de enfuvirtida.
rebote de carga viral durante el tratamiento se observ en algunos temas, y resistencia a los
medicamentos se demostr en los virus de algunos de estos temas.
la actividad a largo plazo y la tolerabilidad favorable aparecieron en 70 sujetos que previamente
haban participado en ensayos clnicos a corto plazo, que luego se les ofreci un tratamiento
adicional de etiqueta abierta con enfuvirtida (50 mg dos veces al da mediante inyeccin
subcutnea). Un ensayo, aleatorizado y abierto que incluy pacientes que haban recibido
inhibidores de la proteasa, pero no haban tenido una respuesta clnica a ellos sugiri que el cambio
a un rgimen de rescate que contiene un inhibidor de la transcriptasa inversa no nuclesido ms
enfuvirtida fue ms eficaz que el mismo rgimen de rescate sin enfuvirtida. Estos resultados fueron
similares a, o mejor que los de otros ensayos con regmenes de rescate para los sujetos que haban
sido tratados con mltiples regmenes antirretrovirales, pero el tamao limitado de estos estudios
y sus diseos se oponen a conclusiones definitivas.

Los resultados de dos estudios de fase 3 paralelas de enfuvirtida en pacientes con un extenso
tratamiento previo, una (T-20 vs Optimized Regimen nico estudio 1 [TORO 1]) la participacin de
491 sujetos en Amrica del Norte y Amrica del Sur y el otro (T-20 Optimizado vs. Rgimen nico
estudio 2 [TORO 2]) la participacin de 504 sujetos en Europa y Australia, se publican en este nmero
de la Revista. Todos los participantes se sometieron a la resistencia genotpica y fenotpica pruebas
para ayudar con la seleccin individualizada del mejor rgimen disponible antirretroviral (el rgimen
de base optimizado), que consista en tres a cinco medicamentos, y luego fueron asignados
aleatoriamente en una proporcin de 2: 1 para recibir el optimizado rgimen de base ms la
enfuvirtida subcutnea o el rgimen de base optimizado solo. En la semana 24, las reducciones
medias de la carga viral en estos pacientes con la enfermedad relativamente avanzado y resistente
al tratamiento fueron significativamente mayores entre los receptores de enfuvirtida que entre los
controles.

Los eventos adversos ms comunes en todos los estudios de enfuvirtida subcutnea han sido las
reacciones de sitio de la inyeccin, que generalmente son leves, pero se producen en la mayora de
los pacientes. Estas reacciones suelen dar lugar a ndulos subcutneos pruriginosas, aunque en
ocasiones se observan masas inflamatorias dolorosas de mayor tamao. En los estudios de fase 3,
la auto-administracin de enfuvirtida fue en general exitosa; aproximadamente el 3 por ciento de
los pacientes interrumpieron el tratamiento debido a reacciones locales. Un complejo proceso de
sntesis se requiere para producir enfuvirtida, pero se est racionalizando los mtodos, y el frmaco
ha recibido recientemente la aprobacin de la Administracin de Alimentos y Drogas.

T-1249

El segundo pptido inhibidor de fusin que se encuentra ahora en desarrollo, T-1249, se une a una
regin de solapamiento parcial con la regin a la que se une la enfuvirtida pero que se extiende en
una "profunda bolsillo" regin de HR1 que es importante para la formacin de la sixhelix estructura
requerida para la fusin. T-1249 ha sido estudiado en una fase 1-2 prueba de 14 das realizado en
115 sujetos infectados por el VIH-1. Los sujetos recibieron T-1249 por s solo en una dosis diaria total
que vara desde 6,25 hasta 200 mg, con algunos grupos que recibieron inyecciones oncedaily y otros
dos inyecciones diarias. Se observaron los mayores descensos en la mediana del VIH-1 RNA niveles
plasmticos (2,0 log copias por mililitro) en los sujetos que recibieron 150 a 200 mg una vez al da.
Se observaron tres eventos adversos graves se cree que estn relacionados con T-1249.

La resistencia a la enfuvirtida y T-1249


Los anlisis de VIH-1 a partir de pacientes en los grupos de dosis media del original fase 1 de prueba
de la enfuvirtida demostraron una rpida evolucin de los cambios en la regin de codificacin HR1,
que se correlacionaban con la resistencia a la droga. Las mutaciones se agrupan alrededor de una
regin especfica gp41, apoyando el supuesto mecanismo de accin de la enfuvirtida. Dos cambios
de aminocidos en esta regin pueden dar lugar a una disminucin en un factor de 100 en la
susceptibilidad. La mayora de las variantes que son resistentes a la enfuvirtida mantienen la
susceptibilidad a la T-1249 in vitro. Los virus que contienen mutaciones que confieren resistencia a
la enfuvirtida puede tener desventajas de la capacidad de replicacin (disminucin de la "aptitud
viral") en ausencia de presin de seleccin de la droga, en comparacin con el virus de tipo salvaje.
Recientemente, la actividad antiviral de T-1249 se demostr en sujetos con exposicin previa
prolongada a enfuvirtide y el virus de la enfuvirtida resistente documentado.

Consideraciones futuras

Una nueva clase, diverso de compuestos diseados o seleccionados para inhibir la entrada del VIH-
1 en las clulas husped se est acercando a la aplicacin clnica. la experiencia clnica inicial con
algunos de estos compuestos ha sido favorable, y no se han observado efectos txicos o patrones
de resistencia a frmacos que se superponen con los de las terapias actualmente disponibles.
Ensayos clnicos aleatorios han demostrado recientemente un beneficio cuando un inhibidor de la
fusin, enfuvirtida, se da como parte de un rgimen de rescate para pacientes con VIH-1 opciones
teraputicas que actualmente han limitado resistentes a los medicamentos.

Al igual que con todos los agentes antirretrovirales disponibles, la actividad clnica de inhibidores de
la entrada viral estar limitada por la seleccin de variantes virales resistentes a los frmacos a
menos que los compuestos se pueden utilizar junto con otros frmacos eficaces. Debido a virus con
tropismo dual o poblaciones mixtas de virus pueden estar presentes dentro de la misma mquina,
inhibidores de CCR5 y CXCR4 pueden tener una mayor probabilidad de eficacia clnica si se pueden
administrar de forma segura en combinacin. La disponibilidad de los receptores de quimioquinas
modula la susceptibilidad a inhibidores de la membrana de fusin en algunos ensayos in vitro; sin
embargo, no hay evidencia hasta la fecha que esta observacin tendr consecuencias clnicamente
significativas. Varios grupos han demostrado una potente sinergismo entre inhibidores de la entrada
viral cuando varias combinaciones de agentes dirigidos a la interaccin gp120-CD4 (PRO 542),
antagonistas del receptor de chemokine-, y los inhibidores de pptido de fusin se evalu in vitro.

Las observaciones con respecto a la gama de susceptibilidad de las diferentes cepas virales bajo
diferentes condiciones de ensayo y con respecto a los diferentes grados de sinergia entre los agentes
que bloquean la entrada del virus puede tener explicaciones similares patognicos: factores que
impiden los pasos iniciales hacia la entrada, en especial las interacciones con CCR5 o CXCR4, mayo
aumentar la ventana de oportunidad para los inhibidores de pptidos, tales como enfuvirtida para
interferir con la fusin gp41 mediada. Estos hallazgos sugieren que puede haber buenas
perspectivas de potentes combinaciones de inhibidores de la entrada, as como inhibidores de la
proteasa del VIH-1 o inhibidores de la transcriptasa inversa se administran juntos hoy.
Figura 1. El ciclo de vida del virus de la inmunodeficiencia humana tipo 1 (VIH-1),

Mostrando de objetivos potenciales para la terapia antirretroviral.

VIH-1 se une a receptores en la superficie celular, se somete a la fusin de membranas, y luego


libera las copias del genoma de ARN en el citoplasma. Despus de la invasin exitosa de la clula, la
enzima transcriptasa inversa viral transcribe el ARN viral de cadena simple en el ADN de doble
cadena que puede ser integrado en el material gentico del husped humano. Transcriptasa inversa
inhibidores fueron los primeros agentes aprobados para el tratamiento del VIH-1; actualmente
disponibles inhibidores de esta enzima son antagonistas de los nuclesidos (zidovudina, didanosina,
zalcitabina, lamivudina, estavudina, abacavir, y formulaciones combinadas), inhibidores no
nuclesidos de la competencia (nevirapina, delavirdina y efavirenz), y anlogo de un nucletido
(tenofovir). Se requiere que la enzima integrasa viral para la integracin del ADN proviral en el
genoma husped antes de la replicacin. inhibidores de la integrasa en investigacin estn
actualmente en ensayos clnicos tempranos. Cuando la clula infectada sintetiza nueva protena, el
ADN proviral integrado tambin se traduce en los bloques de construccin de protenas de nueva
progenie viral. Los componentes virales entonces se renen en la superficie celular y Bud partculas
virales inmaduras. La maduracin final de los virus recin formados requiere la proteasa de HIV-1
de digerir componentes ms grandes en las piezas intrincadas que componen un virin infeccioso.
Varios inhibidores de la proteasa (ritonavir, indinavir, nelfinavir, amprenavir, lopinavir-ritonavir y
saquinavir dos formulaciones de) estn actualmente en uso clnico.