VERTIENTES

© VERTIENTES Revista Especializada en Ciencias de la Salud, 17(2):98-107, 2014. Artículo de revisión

Ciclo celular: Mecanismos de regulación

María del Carmen Lagunas Cruz*
Arturo Valle Mendiola*
Isabel Soto Cruz*

Resumen
El ciclo celular es un proceso en el cual una célula crece y se divide para crear una copia de sí misma,
permitiendo crecer y reemplazar las células a medida que se desgastan. En los animales, el ciclo de una
célula normal toma alrededor de 24 horas de principio a fin para los diferentes tipos de células, aunque
algunas, como las de la piel o las tumorales, están constantemente pasando por este ciclo, mientras
que otras pueden dividirse rara vez, o no hacerlo.
La secuencia de eventos que se producen cuando se estimula una célula para crecer y dividirse
constituye el ciclo celular. Inicia con células en reposo (fase G0), las cuales tienen que ser estimuladas
por factores de crecimiento con el fin de entrar en el ciclo celular, lo que comienza con el primer período
de crecimiento (fase G1) en el que se prepara para un período de síntesis de ADN (fase S). Hacia el
final de G1, hay un punto de restricción (R), en que se repara el ADN en caso de estar dañado. De no
ser así, sigue adelante el ciclo. Una vez que se han duplicado sus cromosomas, la célula entra a un
segundo período de crecimiento (fase G2), cuando se prepara para dividirse en dos células hijas durante
el período de la mitosis (fase M). Esta fase M se divide en una serie de pasos discretos que comienzan
con la profase y luego pasan a través de la metafase, anafase, telofase y, finalmente, el proceso de la
citocinesis, que divide la célula en dos iguales.
Palabras Clave: Reposo, restricción, síntesis, daño, reparación.

Cell cycle: regulation mechanism

Abstract
The cell cycle is a process in which a cell grows and divides to create a copy of itself, allowing the cells to
grow and replace as they wear out. In animals, the cycle of a normal cell takes about 24 hours from the
beginning to the end for most cell types, although some, such as skin cells, or tumor cells, are constantly
undergoing this cycle, while others can divide rarely or do not divide at all.
The sequence of events that occur when a cell is stimulated to grow and divide is the cell cycle. It starts
with resting cells (G0) that have to be stimulated by growth factors to enter the cell cycle, which begins
with the first period of growth (G1) to be prepared for a period of DNA synthesis (S-phase). Towards the
end of G1, there is a restriction point (R), in which DNA should be repaired if damaged, if not the cycle
goes on. Once the cell has doubled its chromosomes, the cell goes into a second period of growth (G2),
as it prepares to divide into two daughter cells during the mitosis (M phase). This phase M is separated
into a series of discrete steps beginning with prophase and then pass through the metaphase, anaphase,
telophase and, finally, the process of cytokinesis, then the cell divides into two equal.
Key Words: Rest, restriction, synthesis, damage, repair.
Artículo recibido el 07 de octubre del 2014 y aceptado el 13 de noviembre del 2014.

* Laboratorio de Oncología Molecular. Unidad de Investigación
en Diferenciación Celular y Cáncer. FES Zaragoza, UNAM.
E-mail: sotocruz@unam.mx

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ya que si las células presentan DNA mediante el flujo de nutrientes y desechos.5-3 horas En el estado hipofosforilado. La fase S (síntesis) es la segunda fase del ciclo celular.: Ciclo celular: Mecanismos de regulación Introducción Comprende el periodo que transcurre entre el fin de una La célula se considera la unidad básica de la vida. G2 12h y M 1h papeles distintos en la regulación transcripcional y función de Tabla I. Durante este tiempo la célula duplica su tamaño y La relación entre proteínas y lípidos varía con respecto a la masa debido a la continua síntesis de todos sus componentes. La división celular conlleva a la Consistentemente. La interfase es la fase más larga del ciclo celular entrar en fase S está estrechamente controlada por el complejo y comprende tres etapas. identidad de la membrana. El proceso de división celular desempeña varios papeles ADN. a 12 horas. sustituyendo las células Los puntos de control evitan la progresión del ciclo celular en que mueren por uso y desgaste o por accidentes. S 8h. 20 horas cultivo Hepatocitos humanos 1 año En células de mamíferos. Duración de algunos ciclos celulares. organismo crece completamente. barrera para el desarrollo del cáncer6. la familia E2F se compone por ocho miembros y la diversidad que se encuentra en esta familia refleja Algunos casos de cáncer G1 12h.4. permitiendo la especie es la característica que mejor distingue a los seres formación de las cromátidas hermanas. está activa y lleva a cabo su función mediante la inhibición de la progresión del ciclo celular15. como resultado de la expresión de los genes que codifican las proteínas responsables de su fenotipo particular. Una célula en condiciones normales es notable debido a la fidelidad con la que el ADN pasa de una generación de células La progresión del ciclo celular es activada directamente por una a la siguiente. E2F2 y E2F3a. el óvulo fertilizado o cigoto. ciclina D/CDK4/6 y los complejos ciclina E/CDK2. una proteína de ADN. requiere de eventos regulados. está rodeada mitosis y el inicio de la síntesis de ADN. Con la duplicación del vivos. la fase S y la fase G21. en esta La capacidad de los organismos para perpetuar su propia se produce la replicación o síntesis del ADN. están controlados por la maquinaria de regulación del supresora de tumor que desempeña un papel fundamental en ciclo celular2. La ciclina D1 es una proteína codificada por el gen CCND1 localizado en el cromosoma Células Tiempo 11q13. dando tiempo para que la reparación se produzca al mismo tiempo y se prevengan alteraciones La reproducción de una estructura tan compleja como una célula genéticas capaces de propagarse en las generaciones posteriores. bloqueando a los factores de Epitelio intestinal 12 horas transcripción E2F1. presencia del ADN dañado5. a varios componentes intracelulares. et al. seguido del complejo ciclina A/CDK2 a lo largo de la fase S9. permite a los organismos ADN que al principio. los puntos de control proporcionan una distribución del material genético (ADN) en dos células hijas. Después que un ciclo celular en una célula de mamífero4. La proteína Rb inhibe la expresión de los genes necesarios para la entrada en la fase S por el secuestro de los factores de Transición G1/S transcripción de la familia E2F11. Lagunas Cruz MC. La fase G1 es la primera fase del ciclo celular. al formar un complejo con las cinasas dependientes de ciclina CDK4 o 6. La ciclina D. . La célula puede encontrarse en dos estados serie de heterodímeros formados por las ciclinas y las cinasas claramente diferenciados: el estado de interfase y el estado dependientes de ciclina (CDKs). activa la acción de la cinasa cuyo sustrato principal es la proteína Rb13. Levadura 1. el núcleo contiene el doble de proteínas nucleares y de importantes en la vida de un organismo. la proteína supresora de tumores Embrionarias de rana 30 minutos Rb. participa en la dañado deben ser arrestadas en esta fase para que no se sintetice transmisión de información respecto del ambiente extracelular DNA dañado.12. la fase G1. las células. Esta fase dura de 6 por una membrana que contiene tanto lípidos como proteínas. que son esenciales para la Fibroblastos de mamífero en expresión de genes que le darán continuidad al ciclo16. Esta fase transcurre a lo largo de 10 a que se reproducen de forma sexual desarrollarse a partir de 12 horas y ocupa alrededor de la mitad del tiempo que dura el una sola célula. La decisión de una célula para de fase M. la división celular se involucra en procesos de renovación y reparación.7. La carga genética en humanos es diploide3. Esta proteína actúa sobre el ciclo celular acelerando Escherichia coli 20 minutos la fase G114. en la que existe crecimiento celular con síntesis de proteínas y de ARN. crecimiento y síntesis regulada por la proteína de retinoblastoma (Rb). Los factores E2F4 al 8 actúan principalmente como 99 . Este proceso tiene una duración variada entre los el control negativo de ciclo celular y en la progresión tumoral 11 organismos (tabla 1). Este es un punto Las proteínas de membrana catalizan reacciones químicas importante de revisión. la progresión de la fase G1 a S también está La regulación de la proliferación celular. En células Puntos de control de las fases del ciclo celular de mamíferos.8.

conduciendo a la detención del ciclo celular y la inhibición del crecimiento (tomado y modificado16). en respuesta a se piensa que es crítico regular la actividad de la ciclina E una variedad de estímulos de estrés23. mitosis. se inhibe la producción en G2. iniciar la replicación y el bloqueo de los E2F activantes. ciclina B y proteínas de la maquinaria de replicación (cdc6 y un ciclo de 24 horas. para el funcionamiento normal de las células. De esta G1 en células de mamíferos está mediada por las actividades manera se impide la acción fosforilante de estos sobre RB y del complejo ciclina D1/CDK4 o CDK6 y el complejo ciclina no se expresan los genes que permiten el paso por el punto de E/CDK217. durante la progresión restricción antes del límite G1/S. teniendo ahora dos La fosfatasa cdc25A remueve grupos fosfato inhibidores de cromátidas cada uno25. y CHK2. metafase. Al final D/CDK deja en libertad a los E2F activantes.24. La entrada a la Figura 1. La progresión de la fase la progresión del ciclo celular en la transición G1 a S. Esta fase se Los E2F activantes también promueven la expresión de la ciclina subdivide en profase. por lo tanto. S o se explica más adelante. orc1) en la misma transición G1/S. En A. la fase M dura alrededor de 30 minutos 25. termina desemboca en la activación transcripcional de la ciclina E y la cuando la cromatina empieza a condensarse al inicio de la fosfatasa cdc25A21.18 (figura 1). telofase y citocinesis. 100 . el estrés genotóxico activa a los sistemas ATM/ATR. La para regular la progresión del ciclo mediante la coordinación proteína p21 se une e inhibe la actividad de los complejos ciclina- de un gran grupo de genes implicados en la regulación del paso CDK2 o CDK1 y. Es la división celular en la que una célula progenitora se divide en dos células idénticas. de hecho. Los miembros de la familia del La proteína reguladora de la progresión del ciclo celular p21 factor de transcripción E2F son conocidos por su capacidad es un inhibidor de cinasas dependientes de ciclina (CDK). La expresión del gen p21 está G1/S. ciclina E/CDK2 suprime la fosforilación de Rb y la actividad transcripcional de E2F. funciona como un regulador de de G1 a S (como el gen de ciclina D). De este modo. conduciendo a la fosforilación y activación de las cinasas CHK1 asegurando que se sinteticen solo las necesarias22. Genes involucrados en la transición G1/S del ciclo celular. ya que se ha duplicado el material genético. y conduce a la disociación de E2F1 de Rb. A nivel molecular. Tiene una duración entre 3 y 4 horas. de proteínas que intervienen en la progresión de la etapa S.15. VERTIENTES represores transcripcionales. como cuando el DNA ha sufrido algún daño previo durante G1. La carga genética de humanos es haploide. la alteración del complejo E2F/Ciclina E es bien conocido por Transición G2/M estar involucrado en el desarrollo del cáncer en diversos tipos de La fase G2 es la segunda fase de crecimiento del ciclo celular tumor19. que culmina la inactivación de la proteína Rb20. los cuales tienen de este periodo se observan al microscopio cambios en la la capacidad de reemplazar al complejo represor p107/E2F4 de estructura celular. anafase. Esta proteína Rb. el complejo ciclina E/CDK2 hiperfosforila la proteína estrechamente controlada por la proteína p53. Si se suprime el complejo ciclina D/CDK4. CDK2 y permite así la formación del complejo ciclina E/CDK2. Esta acción celular. La formación del complejo El punto conocido como G2/M ocurre antes de la división ciclina A/CDK2 permite activar parte de la maquinaria para celular. media la detención del ciclo celular en fase G1. La fosforilación parcial de Rb por el complejo ciclina en la que continúa la síntesis de proteínas y ARN. En este punto se debe evitar el inicio de la mitosis. La fase M (mitosis). que indican el principio de la división sus promotores blanco en etapa temprana de G120. seguido de la fosforilación de Cdc25C. Por lo tanto.

o bien regulan o llevan a al núcleo en prometafase coincidiendo con la desintegración cabo eventos río abajo del complejo ligando receptor de los de la membrana nuclear.: Ciclo celular: Mecanismos de regulación mitosis se detiene cuando la fosfatasa Cdc25c es retenida en el después del término de la mitosis. Por otro lado. La ciclina B. tales como las proteínas de la familia Rb. se observa el efecto de p21. factores de crecimiento. et al. precisa y no menos compleja. Todos Figura 2. al retener en a la citocinesis. otra proteína de la vía de p53. de la fase M). componentes del centrosoma y el huso. proliferación celular. Pueden seguir cuatro vías posibles. Lagunas Cruz MC. que reduce Sistemas de control del ciclo celular la fosforilación de RB y evita que E2F se libere para mediar El ciclo celular es una red compleja controlada por un sistema la expresión de Ciclina B y CDC2. p130. diferenciación y para inhibirlo (figura 2). efecto inhibitorio de P21 y factor RB unido a E2F impiden la activación del complejo CiclinaB/ CDC2 y la liberación del factor E2F para estimular la síntesis de ciclina B y CDC2 (tomado y modificado16). GADD45. 101 . cuando no es degradada por carecer de la secuencia de reconocimiento por el El sistema ATM/ATR también activa el sistema de señales p53 complejo APC. hay una serie de inhibidores de CDK (familias Cip. Eliminación de CDC25. Ocurre solo así como proteínas de separación de los cromosomas. ciclo celular. el cual es activado por la cinasa Polo y translocado Kip y p16) y otras moléculas que. pues ambos procesos están citoplasma por la proteína 14-3-3. En esta fase actúa el complejo ciclina B/CDK1 o MPF (promotor Además. La citocinesis es mediada por la ciclina B y es la fase en que fosfatasas reguladoras. apoptosis. marcando el final del ciclo celular27. se lleva a cabo la separación de las células hijas. dando lugar también se puede unir al complejo Ciclina B/CDC2 (CDK1) a destinos diferentes: senescencia. el citoplasma mediante la proteína 14-3-3 a la cinasa CDK1 (CDC2). la familia de factores de transcripción E2F. La proteína p21 también de señalización. arresta a las células en anafase y no se procede que contribuye a mantener a las células en G2. p107. Este sistema de señalización celular determina se une al complejo Ciclina B/CDC2 (CDK1) para bloquear la las opciones que están disponibles cuando la célula sale del entrada a la mitosis. que impide su acción sobre vinculados espacial y molecularmente de una manera altamente el complejo fosforilado Ciclina B/ (CDC2) CDK1.

está el sistema MDM2/p532. ciclinas y los inhibidores de CDK. que inicia la respuesta de daño genético. el complejo p16INK4A-CDK4 / 6. mientras que se repara el daño. la célula puede celular. Por medio de este mecanismo se previene la complejos de CDK1 y las ciclina A/B. la regulación hacia la senescencia o la apoptosis inducida por p53. ambos inducidos por p53. Sin embargo. que puede formar un complejo con CDK1. actividad Cdc25C. D2. los genes reguladores de la apoptosis ha puesto de manifiesto Si el daño se repara correctamente. la supervivencia El inhibidor de Cdk. que está constantemente comprobando el rendimiento de todos los procesos del ciclo Se sabe que CDK4. como GADD45 (arresto los genes supresores de tumores. durante la progresión ADN. el complejo pRb/E2F. Si el daño no puede ser reparado. de vigilancia de la proteína p53. complejos CDK2/E y CDK2/A son esenciales para la replicación del DNA. los en daño al ADN. incluyendo: ciclina D. CDK2 y CDK5 se expresan conjuntamente celular y. la inactivación de la acumulación de ADN dañado en las generaciones siguientes33. el complejo p53 y pRb p21/WAF1. oncogenes. y los complejos CDK2/A y CDK2/B son importantes Si el daño no es demasiado grave. Cuando 102 . A y B. Varios agentes contra el cáncer se han contemplado para mediar la fase G2/M y generar detención en las células cancerosas El incremento de p53 inhibe la progresión de G1 a S en células a través de varios mecanismos: regulación a la baja de los con ADN dañado. las células cancerosas son a menudo afectadas en el punto de control G1. p53 estimula la síntesis cómo las vías de señalización para detección de daños en el de Mdm2. vías de señalización involucradas en la proliferación. Un ejemplo de estos agentes proteína p53 confiere una ventaja proliferativa a las células se probó en las células A549 de adenocarcinoma tratadas con vecinas que no tienen dañado su ADN y que presentan bajos dioscoreanona. además de Por otro lado. p21Cip1. Ciclina A. la membrana mitocondrial. Esto es debido a las características aeróbicas o anaeróbicas durante el desarrollo del tumor35. G2 y M. metabólica. y un porcentaje de apoptosis mediada por las funciona normalmente constituye un sistema muy eficaz en la proteínas Bax y Bcl-2 a por medio de la permeabilización de protección de la integridad del ADN del organismo34. mientras que las células de cáncer Generalmente. hay respuesta a la radiación ionizante (RI). ya que de la apoptosis. De esto se deduce que cuando la proteína p53 la fase G2/M. radica en que es diana molecular crítica en la progresión maligna36. la senescencia. debido a las mutaciones o Algunos de estos elementos de control del ciclo celular funcionan alteraciones en los reguladores clave de este puesto de control. entrar en apoptosis o en senescencia. y desempeña un papel importante en la detención de células en Estudios recientes han propuesto el cáncer como una enfermedad G1 o en G2/M en respuesta al daño del ADN31. que a menudo resulta tempranamente en respuesta a factores de crecimiento. también fosforila a proteínas de la membrana nuclear. El sistema de p53 también es sensible al estrés celular de de la fase G1. el desarrollo del cáncer y las respuestas tumorales interacciona directamente con la endonucleasa AP y la ADN para el tratamiento del cáncer se ha convertido en un tópico polimerasa que están implicados en la reparación por escisión. CDKs. (localizado en el cromosoma 9p21) y de su vía reguladora. También pueden activar la proteína ataxia telangiectasia mutada Ciclo celular y cáncer (ATM). el ciclo celular y por daño al ADN) que colaboran en la reparación del ADN. importante de investigación. es sobreregulado en este proceso celular. la trascendencia de la funciones de la proteína pRb estabilizar a la ciclina B. p14ARF y el complejo Presidiendo el funcionamiento del ciclo celular. y la interrupción de la polimerización de Además. en la primera etapa de G1 y representan los blancos para las Se ha reportado que en células ductales pancreáticas normales. las señales de estrés. G1 y G2. E. la cual indujo detención del ciclo celular en niveles de p53. activando su autodestrucción y la progresión en el ADN están ligadas a la proliferación. el complejo p27KIP1-CDK2. Sin embargo. funcionan dentro de varias vías. de páncreas responden a RI con arresto G2/M solamente32. la detención del ciclo celular vía incremento de la tubulina y el montaje del huso. conduciendo a la activación de la caspasa 330. Una amplia investigación sobre p53 también induce ciertas proteínas. celular inducida por p53 se produce. VERTIENTES estos componentes se unen para controlar la secuencia ordenada ciclo celular. mostrando activación de ambos puntos de control. el control del ciclo celular y la estabilidad del genoma. El supresor tumoral p53 es un factor de transcripción que regula el metabolismo. D3. la detención del ciclo ciclo celular. Se ha observado que el tratamiento con radiación impide la proliferación de las células cancerígenas debido a la inducción El producto del gen retinoblastoma (pRb) en su estado de daño en el ADN. que puede activar los puntos de control del hipofosforilado se une al factor de trascripción E2F. si el daño es grave. senescencia y apoptosis celular29. El complejo CiclinaD/CDK4 funciona fuentes externas tales como la radiación. Las células normales poseen puntos de control de eventos que constituye el ciclo celular. en particular. la célula es impulsada El enlace íntimo entre el ciclo celular. la detención del ciclo para la mitosis28. los relacionados con la síntesis de con las ciclinas D1.

algunos tipos celulares de cáncer. río arriba y efectores río abajo de mTOR están desregulados en varios tipos de cánceres. También La senescencia celular es un estado de detención replicativa hay vías de señalización antiproliferativas. Marcadores validados específicos transformante-β (TGF-β). 103 . lo cual impide la transición a M por El proceso de regulación del ciclo celular desempeña un papel falta de activación del complejo ciclina B1/Cdk1. El gen p16 se encuentra relacionado con el ciclo La vía de señalización de MAPK se activa en respuesta a citocinas celular. oncogénica de células normales. mTOR se activa comúnmente en cánceres humanos. En la transición de G2 a M. Entre estas vías de señalización se encuentra acontecimientos de manera prematura telómero-independientes. el pRb libera a E2F. Por lo tanto. perdiendo la célula este importante conduce a la inhibición de la proliferación celular. El factor Myc la fase S del ciclo celular37. et al. ya que se requiere de la interacción de varios factores para desarrollar un tumor37. Su función es la inhibición de las cinasas dependientes proinflamatorias y distintos tipos de estrés. que no solo impide que las células pueden identificar las células senescentes. aumenta la transcripción de la ciclina D. se inicia el proceso de apoptosis. Un ejemplo importante es la y metabólicamente activas. Por ejemplo. crítico en la oncogénesis y en el desarrollo de la resistencia p38 MAPK actúa como una proteína reguladora que impide la terapéutica. pero resistente a los estímulos vía de señalización Smad controlada por el factor de crecimiento apoptóticos y mitógenicos. La alteración en la función de Rb se puede deber a una mutación del gen p16. encontrados en muchas células tumorales. cambios en la morfología celular. que a menudo están mutados para convertirse en que posteriormente la llevará a muerte. que evitan que las permanente que permite que las células permanezcan viables células entren en el ciclo celular. sino que también impulsa a que las actividad asociada a la senescencia: S-β-galactosidasa asociada células se diferencien. Diversas publicaciones se han enfocado en las vías moleculares involucradas con la aparición de la senescencia. Muchos de los elementos positivos son proto. Vías de señalización involucradas en la regulación la activación de p38 MAPK por daño en el ADN conduce a la del ciclo celular degradación de Cdc25C. Las son recogidos por las cinasas MKK3/6 que fosforilan a p38 en alteraciones del gen p16 pueden dar lugar a la falta de proteínas. la tales como falta de reparación de rompimiento del ADN de doble vía JAK-STAT. entre otros41. p16 activada (estabiliza a p53) y p53 (que La célula presenta receptores de superficie para factores de puede activar a ATM. la activación de p38 en G1 inhibe la expresión de la ciclina D1. En caso de que la célula genes activos constitutivamente originando los oncogenes sufra daño al ADN. alteraciones de la cromatina. mecanismo de control del ciclo celular. Wnt. lo cual lleva a la trascripcion La vía de señalización de Wnt actúa a través de β-catenina para de genes críticos para la progresión de células de la fase G1 a aumentar el nivel del factor de transcripción Myc. Los elementos negativos están constituidos por los supresores de tumores. residuos de Thr y Tyr activándola. D141. cadena. la vía de la proteína cinasa activada por mitógeno (MAPK). como la radiación y de ciclinas 4 y 6. pero también puede ser inducida por los eventos en G1. Senescencia que son inactivados en muchas células tumorales. a senescencia. mTOR. incluyendo la entren en el ciclo celular. Dado que la vía de señalización Aunque la estimulación constitutiva de la proliferación celular. Cuando las células envejecen inician una etapa de senescencia oncogenes. proliferación celular en respuesta al daño celular 40. muchos a través de factores de crecimiento normales es necesaria para investigadores están desarrollando activamente inhibidores que el desarrollo tumoral. Se ha reportado que la fosforilación de transductores de señal y activadores de la transcripción 3 (STAT3) es importante en la Otro paso importante relacionado en la tumorogénesis es la inducción de la detención del ciclo celular en G1 a través de la pérdida de señales anticrecimiento que mantienen las células supresión de la expresión de p21 y la degradación de la ciclina progresando a través del ciclo celular. El blanco de la cinasa de rapamicina en mamíferos (mTOR) juega un En las células de los mamíferos el proceso de regulación del papel en respuesta a señales celulares. que es un componente inicial de la maquinaria de señalización del ciclo celular38. sistemas altamente dinámicos. lo cual evita la fosforilación de la pRb e impide los choques térmico y osmótico. es insuficiente para causar transformación se dirigen a los componentes clave en la vía39. dichos estímulos la progresión del ciclo celular desde la fase G1 a la fase S. Lagunas Cruz MC. La senescencia es una diferentes vías de señalización involucradas en proliferación que consecuencia natural de la replicación del ADN de los telómeros conducen a las células mediante la activación de los primeros asociada a la erosión. Por lo general. lo cual impide la transición a S. La activación de esta vía o a proteínas no funcionales.: Ciclo celular: Mecanismos de regulación se fosforila. que inicia la respuesta de daño genético) y crecimiento cuyo blanco principal son las ciclinas. con elementos positivos y negativos.39. entre otras38. Es un regulador clave ciclo celular desempeña un papel crítico en la oncogénesis y de la proliferación celular y se sabe que muchos activadores en el desarrollo de la resistencia terapéutica2. Existen la detención del ciclo celular permanente. Estos hallazgos sugieren que la vía de JAK/STAT juega un papel crucial en la regulación del ciclo celular de macrófagos Las vías de señalización involucradas en proliferación son murinos.

Estos últimos. exportina 5/Ran-GTP y son cortadas por Dicer/TRBP para Si el daño del ADN permanece sin reparar. varios estudios han revelado ahora que los miembros ejemplo. Los miRNAs son reguladores clave de diferentes procesos la senescencia y la apoptosis. Es iniciación y progresión del cáncer. E2F3 y CDK647. Entre los blancos de integral del desarrollo de los tejidos. VERTIENTES centrándose en los cambios de la organización de la cromatina por los que los miRNAs inducen inestabilidad genómica. La última década antitumorigénicos. regula la cantidad de células esta familia se encuentra MYC. entre muchos otros. lo cual sugiere una relación Papel de los miARN en la regulación del ciclo celular directa entre expresión anormal de miRNAs y la patogénesis Los micro ARN (miARN) son ARN pequeños no codificantes del cáncer52. cáncer de de la familia Bcl-2 también interfieren con el ciclo celular. estos incluyen agentes genotóxicos. efectos que son distintos a su función en la apoptosis43. en sitios del genoma humano asociado con amplificación. cáncer de mama50. Estudios detallados han revelado reparación o recombinación del ADN y con la senescencia que más de la mitad de los genes de miRNAs están localizados celular. un tema interesante pero muy se conocen como miRNAs oncogénicos (tabla 2). familia de miRNAs. la respuesta al daño del ADN y la separación mitótica44. La expresión ectópica de estos miRNAs señales a las proteínas “transductoras”. que van desde todos los aspectos de la biología básica la proliferación celular y estimuladores de la apoptosis. incluso después de la quimioterapia y la radiación. incluidos los mecanismos de reparación del ADN. el grupo de miRNAs que actúan en sentido opuesto. mientras que senescencia. las vías celulares específicas. por otro lado. Existen proteínas complejas que miR-215. ya que sus blancos son proteínas las señales a numerosas proteínas “efectoras” implicadas en que regulan los puntos de control de G1/S y G2/M48. Se han clasificado mecanismos envejecimiento humano asociados con la pérdida de la función de inestabilidad genómica en defectos en la regulación del ciclo de órganos y tejidos en el ser humano42. por Además. Se han publicado resultados de la participación de miRNA estimulando la proliferación celular e inhibiendo la apoptosis en la inestabilidad genómica. el acortamiento la otra hebra normalmente es degradada45. Muchas de las proteínas blanco infectados. contrario. Por el del cáncer hasta exploraciones diagnósticas y terapéuticas. la cual incluye a miR-34a-c. por un lado. Dependiendo de su tisular requiere un equilibrio cuidadosamente orquestado entre la localización genómica. desatendido hasta la fecha. es inducida por daño al ADN y estrés oncogénico de manera dependiente Apoptosis de p53. asociada con hebras (la antisentido) se incorpora al complejo de silenciamiento una RDA persistentemente activa. tejidos arresto del ciclo celular en G1. deleción o translocación en cáncer. la reparación del daño y. también conocidos como ha visto un aumento exponencial de las publicaciones sobre miRNAs supresores de tumores actúan como inhibidores de miRNAs. proliferativa de las células en los organismos vivos. Por ejemplo. en particular considerados como uno de los motores más importantes de la la formación de heterocromatina asociada a la senescencia. a su vez. La homeostasis procesamiento/maduración y degradación. que componen un órgano o tejido. pulmón51. aunque su mecanismo preciso importante entender los procesos normales y prematuros de ha sido difícil de comprender. La expresión ectópica del miR-34a induce apoptosis o La apoptosis elimina las células con DNA dañado. las células activan intrónicos son cotranscritos junto con su gene huésped a partir una cascada de eventos conocidos como respuesta al daño del de un promotor común45. el linfoma de Burkit49. La familia de proteínas Bcl-2 se celulares. por lo que se han buscado alteraciones en el encuentra entre los más importantes reguladores de la apoptosis microRNAoma en diferentes enfermedades. celular es un programa de salvaguarda que limita la competencia La biogénesis de los miRNA comprende la transcripción. es parte apoptosis y reparación del daño al ADN46. diferente: los miRNAs intergénicos contienen su propio promotor y unidades reguladoras. los miRNAs se transcriben de manera proliferación. ambos son regulados para inducir una alta expresión involucran “sensores” que detectan el daño al ADN y transmiten por el estrés genotóxico. Solo una de las en un estado permanente de senescencia celular. Se discuten los posibles mecanismos 104 . la senescencia celular. mientras que los mRNAs Tras la generación de un daño en el ADN. tumorales vs células normales en diferentes tipos de cáncer. que. incluido el cáncer. la senescencia y la muerte celular42. las células entran producir un dúplex de alrededor de 20-25pb. La activación RDA se ha inducido por RNA (RISC/Argonauta 1-4). linfocitos B y linfocitos T) para evitar un autoataque. que están asociados con la senescencia celular. transmiten induce arresto del ciclo celular. Además. ADN (RDA) para coordinar. la detención transitoria de la progresión del Los miRNAs son exportados del núcleo al citoplasma por la ciclo celular hasta que el daño se ha eliminado en su totalidad. regula ciertas células del sistema inmunitario (los de miR-34a están involucradas en la progresión del ciclo celular. mantiene la homeostasis mediante la actividad coordinada de los productos de genes Otro ejemplo de miRNAs regulados por p53 son el miR-192 y que regulan la muerte celular. y lleva a cabo las funciones vitales para decidir si una célula Se han encontrado patrones alterados de miRNAs en células vive o muere. el cual se une al observado en respuesta a diferentes estímulos que inducen 3’UTR del gene blanco e inhibe su expresión. de aproximadamente 20 nucleótidos de longitud que regulan la expresión de genes codificadores de proteínas a través de Los miRNAs involucrados en cáncer pueden ser pro o mecanismos vinculantes complementarios. una o la disfunción de los telómeros y la activación de oncogenes29. los puntos de control del ciclo celular.

ya que de este modo podemos dilucidar 7. B-cell lymphoma 2.1016/j. ageing and cancer. mir-21 PTEN próstata y estómago miR-372. colon y próstata miRNAs oncogénicos (regulados a la alta en cáncer) Grupo de miR17-92 E2F1. Molecular cell biology. 468 (23):1074-1080. Large tumor supresor kinase 2. 2014. Agradecimientos Este trabajo se realizó con el apoyo al Proyecto PAPIIT IN 10. glioblastoma. Cell-cycle checkpoints and cancer. 247. extracelular signal-regulated kinase. el caso de senescencia. aunque esta relación es difusa en doi: 10. Bartek J. LATS2 Carcinoma Yonsei Medical Journal. Trinidad P. Wang J. Marco AM. Signaling pathways that control cell esta relación. checkpoints in perspective. 2007. páncreas y próstata Mama. 2006. por lo que se requiere ahondar más en 9. Coudreuse D and Nurse P. 432(7015):316-323. hígado. Luke B. hígado. Cold Spring Harbor perspectives in biology. Sperka T1. La sobreexpresión de miRNAs oncogénicos regula negativamente 2. pulmón. Klermund. Tratado de El ciclo celular es un proceso altamente complejo que requiere otorrinolaringología y cirugía de cabeza y cuello. Kastan MB1. E-caderina (involucrada en la adhesión celular). senescencia y la apoptosis. promueve la sobrevivencia y crecimiento celular)52. Bender K. pulmón.. PTEN.2014. Es importante conocer los puntos de restricción de cada fase 2004. Ortega A.053. ya que esto puede conducir a una transformación maligna. 46(5):597–613. 1. 2000. Driving the cell cycle with a minimal CDK control network. Giacinti C and Giordano A. así como impedir que una 5.celrep. High Nutrient Levels and TORC1 El campo de investigación de ciclo celular es amplio. 13(9):579-90. 2005. Cell reports. Madrid. Nature reviews. páncreas. 373 LATS2 Cáncer de células germinales testiculares mir-106a Rb1 Colon. pulmón. mama. Algunos miRNAs supresores de tumores y oncogénicos (modificada52). 5(3):a008904. (inhibidor de CDK2). del Personal Académico (DGAPA) de la Universidad Nacional Erk. colon y pulmón miR-127 Bcl-6 Vejiga. The DNA damage response: putting célula que presente un daño en el ADN continúe duplicándose. la cual 3. Rb1. 221512. Aberrant Cell Cycle Regulation in Cervical genes supresores de tumores. RB and cell cycle progression. duplicaciones innecesarias del ADN. 1994. proliferation. and tensin homolog. TGFBR2. páncreas y próstata Tabla 2. Conclusiones 4. Zhou BB and Elledge SJ. 2013. Rat sarcoma. DNA damage checkpoints in su importancia y usarlos como posibles blancos en el uso y stem cells. Nature. proporcionado por la Dirección General de Asuntos 105 . leucemias.: Ciclo celular: Mecanismos de regulación miRNAs Blanco Tipo de cáncer miRNAs supresores de tumores (eliminados o regulados a la baja en cáncer miR-15A Bcl-2 Leucemia linfocítica crónica de células B miR-16-1 Bcl2 Adenomas. Lagunas Cruz MC. 8. Rudolph KL. Oncogene. Suárez N. doi: 10. 9(1):324-35. del ciclo celular. Young TK and Min Z. 2010. Cell. Gil CG. PTEN (fosfatasa dual que inhibe la vía de PI3K. Nature. Gl Phase Progression: Cycling on Cue. Sherr CJ. desarrollo de fármacos dirigidos contra células tumorales y 2012. Duronio RJ and Xiong Y. Pp. incluyendo a RB1. Abreviaciones: Bcl-2. colon.a008904. poder minimizar el efecto sobre células normales. Bibliografía retinoblastoma 1. TGFBR2 Linfomas. colon.1101/cshperspect. 408(6811):433-439. PTEN. et al.08. LATS2. 79(4):551-555. Ras. Transforming growth factor beta receptor 2. linfomas let-7 RAS Pulmón mir-143 Erk5 Mama. . y Activity Reduce Cell Viability following Prolonged Telomere se interrelaciona con otros fenómenos biológicos como la Dysfunction and Cell Cycle Arrest. phosphatase Autónoma de México (UNAM). Nature. para evitar Médica Panamericana. Editorial de una alta precisión en los puntos de control. 25(38):5220-5227. 6.

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