López-Saavedra y Lizano-Soberón, Cancerología 1 (2006): 31-55

Cáncer cérvicouterino y el
virus del papiloma humano:
La historia que no termina
Alejandro López Saavedra1 y Marcela Lizano Soberón1.
1 Unidad de Investigación Biomédica en Cáncer. UNAM - INCan.
Subdirección de investigación básica. Instituto Nacional de Cancerología. México D.F.

Resumen•

A
NIVEL MUNDIAL, el cáncer cérvi- pueden afectar el ciclo viral, la respuesta celular
couterino es la segunda causa de muer- y muy posiblemente influyan en el desarrollo de
te por neoplasias malignas en la mujer. lesiones cervicales y su progresión a cáncer. Por
Sin embargo, gracias a la citología y a la otro lado, también se sugiere que las diferencias
histopatología se le puede detectar tempranamen- biológicas y funcionales entre las llamadas varian-
te y tratar oportunamente, reduciendo el impacto tes virales, pudieran tener impacto en la etiología
de esta enfermedad. Sumado a estas medidas, el del cáncer. La distribución geográfica y el potencial
panorama se torna más favorable al contar ahora oncogénico de estas variantes virales proporcionan
con vacunas que prometen disminuir este cáncer, datos que ayudarán a un diseño más eficiente de
especialmente en los países que presentan mayor vacunas y protocolos de vacunación. La suma de
número de casos. La relación entre el cáncer cér- estos estudios ofrece un panorama más detallado
vicouterino y el virus del papiloma humano, pro- de la biología del virus, de nuevas interacciones de
puesta a principios de los años 80’s por el doctor éste con la célula hospedera, de la importancia de
Harald zur Hausen, continúa siendo hoy explora- las variantes virales y de posibles blancos terapéu-
da por diversos estudios. Algunos de los resulta- ticos; lo que hace que la relación entre el cáncer
dos se exponen en la presente revisión, lo que nos cérvicouterino y el virus del papiloma humano,
ayuda a tener una mayor comprensión de la bio- sea una historia que no termina.
logía del virus y de su papel en la carcinogénesis.
Como ejemplo de ello, se han identificado nuevas Palabras clave: VPH, cáncer cérvicouterino,
funciones biológicas de las proteínas virales que variantes, ciclo viral


Correspondencia a:
Alejandro López Saavedra.
Laboratorio de Carcinogénesis, Subdirección de Investigación Básica.
Instituto Nacional de Cancerología.
Av. San Fernando 22, Col. Sección XVI. CP 14080. Del. Tlalpan. México, D. F.
Tel: 58280400 ext. 168. e-Mail: alejannb@yahoo.com
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Epidemiología Y Etiología Del EL VIRUS DEL PAPILOMA HUMANO
Cáncer Cérvicouterino•
Casi todos (99,8%) los casos de cáncer de cuello
Según la Organización Mundial de la Salud, el cáncer uterino se deben a tipos específicos de un virus
cérvicouterino (CaCu) es la segunda mayor causa de DNA tumoral transmitido por vía sexual, que se
mortalidad femenina por cáncer en todo el mundo, denomina virus del papiloma humano (VPH). El
con unas 300.00 muertes al año. El 80% de los casos enlace entre el CaCu y el VPH fue demostrado
corresponden a los países en vías de desarrollo (1) a principios de los años 80’s por el doctor Ha-
y cerca de 500 000 casos nuevos se presentan cada rald zur Hausen y la infección es un requisito ne-
año. Tan solo en el año 2002 se presentaron 493 243 cesario para el desarrollo de esta enfermedad3.
y de estos, 273 505 fueron decesos (2). La infección por VPH puede ser causa de otros
carcinomas ano genitales incluyendo de pene(25),
En México, en el año 2002, se presentaron 12 512 vagina(26), vulva (27) y ano(28).
nuevos casos de cáncer cérvicouterino, de los cua-
les 5 777, el 46% de los casos, fueron decesos (2). HISTORIA DEL VPH CON EL CaCu
Esta enfermedad fue la primera causa de muerte
entre las mujeres mexicanas con cáncer, ocupando Por mucho tiempo se sospechó una etiología infec-
un 16.6% de otros cánceres (Figura 1). La mayoría ciosa para las verrugas, esto se demostró al fin en el
de las mujeres que desarrollan este cáncer tienen siglo XIX. Uno de los primeros reportes de transmi-
entre 40 y 50 años de edad. Sin embargo, cada sión de verrugas en humanos fue por un accidente
vez es más común ver mujeres jóvenes infectadas, ocurrido en 1845 a un fabricante de velas de cera,
que a edades de 20 y 30 años se les diagnostica que mientras estaba removiendo un condiloma aci-
cáncer cérvicouterino. cular con su instrumento se lastimó debajo de la uña.

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10). Estos y años. a la progresión maligna(6). sigue un patrón típico de enfermedades transmiti- ló extractos de papilomas laríngeos en heridas hechas das sexualmente. contienen genomas del virus del papilo. También se demostró Estudios han reportado el uso de anticonceptivos que tales extractos causaban la aparición de verru. diloma de pene. veridad de la enfermedad. Representa el 27% del de cérvix. Común entre los tipos virales causadas por un agente transmisible. que las verrugas genitales y los tejidos de cáncer • Predisposición genética. después de los 30 años decrece la preva- mujer desarrolló condiloma genital y en los brazos lencia. eran sensibles de los anticonceptivos orales) y la dexametasona. • Carga viral. a glucocorticoides. La herencia afecta la susceptibilidad a la 33 CaCU y VPH . de alto riesgo y factor determinante en el desarro- llo a cáncer. transmisión de verrugas que aparecen de manera • Uso prolongado de anticonceptivos orales. tidas sexualmente. genéticos secundarios dado que las proteínas virales gresar a la malignidad fue establecido por los es. obtenido de un joven estudiante • Verrugas genitales. Luego el extracto fue • Pareja sexual con cáncer de cérvix o de pene. 8. interfieren con los puntos de control del ciclo celu- tudios de Shope. Se usó un extracto de con. El CaCu es más común después de los 35 de los varones aparecieron verrugas (5). por el mismo en su brazo. sultados anormales. Correlaciona directamente con la se- El Dr. La infección es más común en mujeres tente. La re- natural en los conejos comúnmente llamados de gión larga de control. • Tener historial de otras enfermedades transmi- cación hecha en 1917. hasta que la uña fue finalmente removida. LCR por las siglas en inglés. 9. del tumor. • Promiscuidad. lo que • Coinfección con otros virus. de 18 a 30 años de intacta”. zar una carga viral más alta que otros tipos virales. fermedad venérea alguna. test de papanicolaou con re- de medicina que no presentaba síntomas de en. gas solo en conejos y no en otros animales. que estudiaron la lar e inducen inmortalización de los queratinocitos. detectados por Richard Shope en 1933. por medio de experimentos de hibridación. Después de 9 meses brotó una verruga en el sitio de inoculación (4). Estos investigadores descubrieron el genoma viral. lo que sugiere infección a temprana edad y otros experimentos concluyeron que las verrugas progresión lenta a cáncer (12. 13). Después de 2. en cola de algodón. • Edad. todos en el cérvix. el investigador Ullmann inocu. El VPH 16 puede alcan- trar. efecto de los factores subyacentes para el desarrollo ma humano (7. tales como sífilis y gonorrea. •Actividad sexual a temprana edad. inducibles por hormonas este- después de inocularlos con extracto de verrugas roidales como la progesterona (componente activo de los conejos de cola de algodón. Esta teoría fue rebatida por una escandalosa publi. her- El primer virus del papiloma fue aislado de conejos pesvirus humano tipos 6 y 7(HHV-6). como el del herpes ilustra la especificidad del virus por su hospedero. que luego de destruirla repetidamente re- aparecía. Hay una fuerte asociación entre el número de parejas que han tenido tanto la mu- Las verrugas genitales y el CaCu siempre fueron jer como su compañero a lo largo de su vida y la referidos como manifestaciones de enfermedades adquisición del VPH (11). Harald zur Hausen fue el primero en demos. contiene elementos de respuesta que las lesiones formadas en conejos domésticos. orales y la alta positividad al DNA viral (14). venéreas comunes. El riesgo de contraer un VPH genital está influen- ciado por la actividad sexual. por lo que el CaCu En otro experimento. citomegalovirus (CMV). inoculado en el antebrazo del autor y el de su asis. así como en la mucosa genital de una “virgo jóvenes sexualmente activas. genitales representaban enfermedades distintas • Persistencia viral. La persistencia puede inducir cambios El concepto de que algunas verrugas pueden pro.5 meses la desafortunada edad. simple (HSV) tipo 2. Rous y otros.Tiempo después apareció en el lugar de la lesión una FACTORES DE RIESGO PARA LA INFECCIÓN verruga.

una mujer que parece los tipos virales oncogénicos que evitan la madura- haber tenido una regresión de su infección entre ción y diferenciación. DESARROLLO DE LESIONES Y CÁNCER PREVALENCIA. 22). más (mas profundas). también vierten espontáneamente en individuos inmuno. Se caracteriza por presentar mayor ac- mayoría son transitorias y solo cerca del 25% desa. acumulación de anormalidades genéticas que favo- recen la malignidad. Una metaplasia de las mujeres infectadas no mostrarán evidencia escamosa atípica. Cerca del 50% de progresión independiente en cada tipo viral. tanto oncogénicos como no oncogénicos. con tipos virales oncogénicos parece ser más alta que aquella con tipos virales no oncogénicos (18. La zona de transformación del cuello uterino pués. grado 1) bajo otro sistema de clasificación. 19). HSIL es comúnmente positivo a manece en forma latente. mientras que cerca del 90% clinan después de la menopausia. solo el 5 o 10% de ellas de. o condilo- alta entre mujeres jóvenes. pueden causar LSIL en la zona de La mayoría de las lesiones leves o moderadas re. produciendo una replicación sus visitas de seguimiento estaría aún en riesgo de continua de células inmaduras y eventualmente la desarrollar alguna lesión asociada al VPH. el 90% de edad aumenta17. • Variantes virales intratipo. célula. la interacción entre los virus o la probabilidad ciada y es dependiente de la edad. la incidencia de infección estas son causadas por los tipos virales 6 y 11 (23). contiene VPH pero la correlación es menos pronun- dero. las verdaderas precursoras del CaCu y que se ca- lógicamente. REGRESIÓN Y PERSISTENCIA El resultado usual de la infección por VPH es una ve- rruga o papiloma. Este también claro si esto es debido a la susceptibilidad del hospe. en aquellos con una HSIL. adolescentes sexualmente activas y mujeres jóvenes son manifestaciones transitorias de la infección viral adquieren una infección por VPH. Los estudios de Bachtiary y van der Graaf sugieren El CaCu de células escamosas es el más común. la productiva. inducida por algún virus y que se alguna del tipo viral adquirido después de 12 a 36 desarrolle en esta región. tividad mitótica y contenido de células inmaduras rrollan una lesión intraepitelial de bajo grado (LSIL en el tercio inferior del epitelio. No está glandular. que también se conoce como NIC 2 o NIC deficiencia inmune. Las verrugas genitales. hay una fuerte tendencia para que la racterizan por presentar mayor actividad mitótica y infección persista y malignice en caso de infección contenido de células inmaduras en los tercios central con VPH de alto riesgo oncogénico. se transmiten por contacto sexual. Este se diferencía y por las siglas en inglés bajo el sistema Bethesda de madura. conocido como NIC 1 (neoplasia intraepitelial cer- competentes (20). que la infección múltiple está asociada con un mayor mientras que el 10 % de los casos son de origen riesgo de progresión de la enfermedad (24). heredada o inducida farmaco. Los virus genitales. Es un sitio significa que aquellas mujeres que en alguna ocasión de continuos cambios metaplásicos. transformación del cuello uterino. solo del 20 a 40% de estas LSIL progresarán es la unión entre el epitelio columnar del endocer- a lesiones intraepiteliales de alto grado (HSIL). LSIL puede establecerse al ini- Se ha encontrado que la infección con múltiples tipos cio. Esto vix y el epitelio escamoso del ectocervix. LSIL. Sin embargo. es decir adenocarcinoma. la pubertad y durante el primer embarazo y de- sarrollarán una HSIL. Si el virus per. de las mujeres con adenocarcinoma in situ (AIS) 34 López-Saavedra y Lizano-Soberón. al mismo tiempo o en ausencia de HSIL. Sin embargo.infección por VPH. mostrando anormalidades menores de la clasificación de células displásicas cervicales). Además. virales de VPH está asociada con persistencia (23). Las verrugas de la piel pueden ser La prevalencia de infección por VPH alrededor del verrugas planas (superficiales) o verrugas plantares mundo en mujeres va de un 2% a un 44%16. 3. Cancerología 1 (2006): 31-55 . más activos en adquieren un VPH. Des. la capacidad para resolverla y el Patología• tiempo de desarrollo de la enfermedad (15). Se sabe que más del 70% de las vical. puede progresar a una meses (21. decayendo conforme la mas. y superior la lesión.

Infectan específicamente el epitelio escamoso de más de 20 especies diferentes La escisión por medio del asa electro quirúrgica es de mamíferos. El cáncer localmente avanzado es tratado con ra. nización Mundial de la Salud. El genoma del VPH consiste de una molécula de culas tipo virus (virus . Los capsóme- les.like particles. Recientemente se han introducido los méto- dos moleculares para detectar VPH en muestras El virus del papiloma. buidos en la naturaleza. que nes. El VPH es relativamente estable y debido a que no tiene una envoltura. en mayor proporción y L2. ros están hechos de dos proteínas estructurales: L1 dioterapia dirigida al tumor y sitios de esparcimiento. También se mencionó el muy pro- del VPH en lesiones precancerosas pueden preve. El objetivo es destruir células malignas en el cér. así como aves y reptiles (34. VPH 16 y 18 y con lo que se denomina carcinoma adenoescamo. Posteriormente otros científicos detallaron de control. Existen evaluaciones internacionales en fase 3 o mezclado con carcinoma de células escamosas. El cáncer que comienza a invadir se trata con La partícula viral del papiloma humano tiene una cáp- histerectomía o con radioterapia de alta energía (18 side de 72 capsómeros (60 hexámeros y 12 pentá- MV). que han mostra- so. Se divide en tres regiones: la región larga tes (30). una familia recientemente reconoci- la citología cervical es el de Bethesda. de 8 Kb. de diagnóstico han sido la histopatología y méto- dos citológicos como el papanicolaou. la cual fue prevista para mediados de este año 2006. 11. La países desarrollados sobre todo en mujeres jóve. inició el pasado mes de agosto un proceso interno de preparación para la in- DIAGNÓSTICO Y TRATAMIENTO troducción de dicha vacuna. se cree que esto puede deberse al incremento es la Oficina Regional para las Américas de la Orga- en el consumo de anticonceptivos orales. contra infección persistente de VPH 16 y VPH 18 camoso. y mostraron protección al 100% pacientes que han sido operados por carcinoma es. 6. en los mercados de los La detección temprana y el tratamiento oportuno países miembros. DEL PAPILOMA HUMANO ción. DNA circular de doble cadena. que no contiene marco de lectura la técnica y demostraron que solo L1 era suficiente alguno. por lo que se tendrá primero que nir la progresión a cáncer. meros). VACUNAS EL GENOMA DEL VIRUS DEL PAPILOMA HUMANO Zhou y colaboradores (1991) desarrollaron las partí. Los métodos principales hacer análisis y perfiles de precios (120). El sistema actual de reporte para clasificar pillomaviridae. da como distinta de los polyomavirus por el Con- tes con resultados de papanicolaou anormales que sejo Internacional para la Taxonomía de los Virus. perma- Prevención• nece infeccioso en un ambiente húmedo por meses.tienen también NIC y es a menudo encontrado en 2B multicéntricas. no tienen una lesión cervical seria son evaluadas (ICTV) (33). que busca BIOLOGÍA MOLECULAR DEL VIRUS cambios en las células de la zona de transforma. 35 CaCU y VPH . aproximadamente do los genes L1 y L2 de VPH 16 en células eucarion. VLP) expresan. Estos virus están ampliamente distri- por colposcopia y por toma de biopsia o cono. buen tratamiento para las lesiones escamosas no in- vasivas. la región que corresponde a las proteínas para el ensamble de las VLP’s (31). que contiene al genoma viral (Figura 2). 18. La incidencia de estos cánceres aumenta en los do resultados satisfactorios y muy prometedores. Recientemente tempranas (E1 a E8) y la región que corresponde a se reportaron resultados exitosos de la aplicación de las proteínas tardías (L1 y L2). Las pacien. Ejemplo de la organi- la vacuna profiláctica VLP de L1 en 2 pruebas fase zación del genoma viral se muestra en la (Figura 3). pertenece a la familia Pa- clínicas. con un diámetro aproximado de 55 nm y vix. VP. tejidos paracervicales y nodos linfáticos regiona. Organización Panamericana de la Salud (OPS). de una vacuna profiláctica bivalente. 35). bable alto costo. otra tetravalente VPH 16. El adenocarcinoma invasor puede ser puro (32). LCR.

Cancerología 1 (2006): 31-55 .36 López-Saavedra y Lizano-Soberón.

como por ejemplo el bloqueo de la apoptósis me. La unión de E7 a la forma activa de pRB con- dación por la vía de la ubiquitina (36. codifica para una proteína de casi 150 aminoácidos con un peso molecular de 16 a 18 kDa. La proteína E5 veles en las capas superiores del epitelio en diferen- ciación (39). de aproximadamente 230 a 250 pb. que a su vez inte- La acción clave de E6 de los VPH de alto riesgo ractúan con factores de transcripción de la familia (E6 – AR) es inhibir la función de P53. Para duce a la liberación de los factores de transcripción ello E6 requiere a la proteína celular asociada a E6 E2F independientemente de la presencia de facto- (E6-AP). (40). AP1 e inhibidores de los comple- CaCu a menos de la mitad del nivel presente en las jos CDK. El incremento de P53. de aproximadamente 450 a 500 pb. Esto le confiere La proteína E7 varias funciones que alteran el ambiente celular. probablemen- te mataría a una célula infectada por VPH antes de La proteína E6 que la replicación de este ocurriera. Este cambio reduce dramáticamen. la replicación celular (Figura 4) (41). co- diante la degradación de p53. Estas interacciones P53 o lo hacen débilmente y no lo degradan. estimulada. de P53 para activar o reprimir la transcripción de En el Cuadro 2 se resume la interacción de E7 con sus genes blanco. E2F. como p21 y p27. El gen E7. Esta proteína reemplaza a Mdm2. respecto se ha visto que E6 interactúa con Bak. así como la difica para una proteína de 90 aminoácidos con un 37 CaCU y VPH . La mayoría de las proteínas E6 liberación de E2F se expresa ciclina E. importante de los VPH de bajo riesgo (E6 – BR) no se unen a para el progreso de la fase S. lo que promueve el células normales no infectadas es quien degrada a progreso de la fase S del ciclo celular y por tanto P53 (Figura 4). gracias a nuevos estudios en el tema. así como las pacidad transformante e inmortalizante. co- la proliferación inducida por el VPH. En consecuencia E6 inhibe la capacidad a P53 y por tanto bloquea esta respuesta celular.LAS PROTEÍNAS DEL VIRUS DEL PAPILOMA consecuente inducción de apoptósis. tósis. mediante su degra. E6 es de las que se expresan muy tempranamente durante una infección por VPH. Por tanto la modulación de los niveles de P53 por parte de E6 El gen E6. que en res de crecimiento externos. posibles consecuencias funcionales que le puede acarrear a la célula. es importante para una infección productiva. La familia pRB controla la replicación celular teína supresora de tumores. una pro. mediante el incremento de la apop- do su función independientemente de su degrada. racción con p300 y CBP. de aproximadamente 300 a 320 pb. una proteína proapoptótica que se expresa en altos ni. En el Cuadro 1 se resume la interacción de E6 con na tiene un potencial oncogénico débil en algunas otras proteínas celulares. 37). incluyendo la estabilización de P53 que normalmente contra- E6 también puede retener a P53 en el citoplasma rrestaría esta replicación celular. aminoácidos con un peso molecular de 10 kDa. La proteí. que se daría por El gen E5. e incremento de la vida E7 tiene la mayor capacidad transformante y actúa celular por la sobre activación de la telomerasa. Sin embargo la proteína E6 – AR degrada ción (38). que se ha establecido líneas celulares y coopera con E7 para la plena ca. mediante la unión a proteínas celulares supresoras de tumores de la familia pRB. Como resultado de la células normales. inducen múltiples respuestas celulares. A este último cias funcionales que le puede acarrear a la célula. E7 también se te la vida media de P53 (desde 3 horas hasta 20 asocia con otras proteínas tales como desacetila- minutos) y el nivel de proteína en las células de sas de histonas. E6 puede superar la apoptósis otras proteínas celulares y las posibles consecuen- dependiente e independiente de P53. anormalmente bloqueando su translocación al núcleo y así inhibien. la alteración de la difica para una proteína de aproximadamente 100 transcripción de genes celulares a través de la inte.

Cancerología 1 (2006): 31-55 .38 López-Saavedra y Lizano-Soberón.

39 CaCU y VPH .

como el del factor de el EGF es necesario en la fase G1 del ciclo celular. en la dades α y β. en especial el retículo endoplásmico y Golgi.peso molecular de 14 kDa. donde las subunidades α y β se asocian a una cha- do en los queratinocitos que expresan E5 (44. Se ha visto en células de roedores que expresan E5 brana e hidrofóbica que se halla principalmente en aumento en la expresión de c-Fos y c-Jun. sugiere que la actividad de E5 estimula a las células a to derivado de las plaquetas (PDGFR) (45. En los com- 40 López-Saavedra y Lizano-Soberón. La molécula del complejo mayor el contenido de los endosomas. 43. Es una proteína de mem. Entrega péptidos antigénicos desde prolongación de su señal activa y en el reciclaje del los compartimentos endocíticos hasta la superficie 40% de los receptores para anclarse de nuevo en la celular para ser reconocidos por las células T CD4+. influyendo así en la jarse y sobre regular la actividad de los receptores producción de los mensajeros tempranos. 50). proteína heterodimérica compuesta de las subuni- lo que resulta en la retención del receptor. pero también en en presencia de EGF (49. Dado que de factores de crecimiento. 47). Los antígenos del MHC-II son sintetizados en el RE que el incremento en el número de EGFR observa. células NIH3T3 que expresan E5. Cancerología 1 (2006): 31-55 . de unión díos en los HFK. La ATPasa es un complejo proteico. 51). 44). La LCR de los VPHs la membrana citoplasmática (42. través de esta fase y en S. superficie en ausencia del ligando. tiene sitios de unión a AP – 1 y en presencia de E5 aumenta la actividad transcripcional del promotor en La función principal de la proteína E5 es acomple. se crecimiento epidermal (EGFR) o el del crecimien. perona llamada cadena invariante (Ii). cuya subunidad de 16 KDa forma el ción de los péptidos antigénicos con las moléculas poro por lo que pasan los iones H+ que acidifican del MHC-II (52). 46. Esto quizás expli. Se sabe que E5 de de histocompatibilidad clase II (MHC-II) es una VPH–16 inhibe la acidificación de los endosomas. E5 de VPH–16 y de VPB–1 se une también a la subunidad de 16 KDa de la ATPasa vacuolar Si E5 inhibe la acidificación de los endosomas tar- (48). podría también afectar la interac- a membrana.

E1 interacciona directa- sar moléculas MHC-II.partimentos endocíticos. topoisomerasas de antígenos e inducir una respuesta inmune. en una secuen- de 12 – 14 kDa y en el péptido Ii asociado a la cia palindrómica de 18 pb rica en A y T que se clase II (CLIP). de aproximadamente 1100 una región espaciadora de longitud variable y una pb. La degra. El producto del gen E2. lo que su- El gen E1 es el más grande y de los mas conser. la cual aumenta la especificidad de E1 por su se- lécula αβ de MHC-II inhibiendo la acidificación de cuencia. cación C) para que se lleve a cabo la replicación. Se divide región carboxilo terminal más grande. así como su capacidad para desenrollar la los endosomas donde Ii es digerido por proteasas doble hélice.proteinasas hasta convertirse en el péptido hallan codificadas en el domino carboxilo terminal. La unión de E1 a su sitio en la LCR depende a su dación proteolítica secuencial de Ii es dependiente vez de su acomplejamiento con la proteína viral E2. tremo amino terminal. en el pequeño péptido inducido por leupeptina (SLIP). E1 se une al origen de replicación. inducido por leupeptina (LIP). Estas funciones de ATPasa y de helicasa hacen de esta cuencialmente degradado por medio de cisteín y no proteína viral la única con actividad enzimática y se cisteín . pero sí las de Langerhans. que participa en la replicación del DNA viral. . – DP mente con la DNA polimerasa α. es una proteína nuclear de 45 kDa. hélice (Figura 5) (55.2 kDa (VPH 10) para la proteí. que en la replicación del DNA viral (Figura 5).DM y Ii) cuando son estimulados por interferón γ. mientras que y – DQ en muchos desórdenes de la piel. que el sustrato pasa a través del centro del anillo génico es expresado en la superficie celular como hexámerico (53. Las interacciones E2-E1 hacen que E2 que funcionan solo a pH ácido. E5 entonces podría atraiga otras moléculas de E1 a un complejo inicial disminuir el reconocimiento inmune de los querati. Luego el dímero αβ – péptido anti. Ii del trímero αβIi es se. La unión de E1 al sitio de una molécula MHC-II madura. tales como HLA – DR. El hexámero rodea al DNA de modo HLA – DM. que estabilizan la les permite funcionar como células presentadoras cadena sencilla del duplex abierto. lo que esta necesita las proteínas RPA. La proteína E2 pues es blanco de una serie de fosforilaciones que influyen positiva o negativamente en la función. Conforme se ensamblan oligómeros nocitos infectados interrumpiendo la función de las más grandes de E1. 56).E2TAD funciona vados de los VP. giere que la interacción E1DBD . Se ha demostrado recientemente que el dominio de La proteína E1 unión al DNA de E1 (E1DBD) estimula la actividad transcripcional de E2 dependiente de E1. del pH. proceso catalizado por hexámeros. un dominio amino terminal. crítico para el correc- queratinocitos humanos normalmente no expresan to ensamblaje del complejo de iniciación y para las moléculas MHC-II. mediante una reacción dependiente de ATP. Algu- na nuclear de 593 (VPH 48) a 681 aminoácidos nas de las interacciones de E1 con otras proteínas (VPH 10). relacionada en tres dominios funcionales.5 más en la regulación de la actividad transcripcional (VPH 47) a 76. gomerización e interacción entre moléculas de E2 41 CaCU y VPH . El primero. es el dominio de activación (E2TAD). casi 2 Kb de secuencia y de 67. que se sospecha regu- la las actividades de E1 residentes en el C-terminal. En la epidermis los origen causa una curvatura. Promueve la oli- de ATP. en el ex- en función a las ATPasas y helicasas. Los I y II y los cofactores PCNA y RFC (factor de repli- queratinocitos de prepucio también muestran acti. de 21 – 22 kDa. 54). vidad inmune (expresando HLA – DR. Se ha primeras etapas de desenrrollamiento de la doble documentado que los queratinocitos pueden expre. formando hexámeros y dobles por un péptido antigénico. Por tanto E5 afecta la maduración de la mo. CLIP es finalmente intercambiado halla en la LCR. responsable de regular la transcripción E1 es una 3’ → 5’ helicasa hexamérica dependiente y la replicación del DNA viral. E2 es finalmente desplazado proteínas MHC clase II. E2-E1-DNA. La proteína se divide en tres regiones: celulares se resumen en el Cuadro 3.

de casi 100 aminoácidos. 61). En preferenciales pero no requeridas para la unión VPH 11 es importante para regular la función de al DNA. La región NNNN se llama espaciadora. Cancerología 1 (2006): 31-55 . El genoma de los plejo E2 .DNA. que conformacionales (Figura 6) (60. además que le da estabilidad al com. E2 durante la transcripción del ARNm y la repli. secuencia varía con el tipo viral. El tercer dominio. que se hallan hacia el 5’ del promotor al DNA. El segundo sufre un cambio de conformación al unirse a la dominio es el de bisagra o dominio central. de lon. en el extremo VP-AR contiene 4 sitios E2BS ubicados en la LCR carboxilo terminal. llamado el sitio de unión de E2 (E2BS). viral que regula la expresión de los genes tempra- 42 López-Saavedra y Lizano-Soberón. es de dimerización y de unión (Figura 6). su longitud es conservada entre los VPs pero la cación viral. provocando una E2 se une al palíndrome de 12 pb ACCgNNNN- curvatura en la molécula de DNA y otros cambios cGGT. proteína. Las letras en minúsculas son las bases gitud y secuencia más variables entre los VPs.unidas al DNA en sitios distantes.

E2 induce arresto en BS2 y BS3 también contribuye a la represión del G1 por medio de la activación del complejo p21/ promotor compitiendo con factores de transcrip. 65.nos. La unión a los sitios aumento de P53 (64. ciendo. BS1. quien también interactúa con el co- o activación de dicho promotor y la replicación del activador p300. de los cuatro existentes. La unión de E2 al DNA provoca la represión AMF-1/Gps2. Las células murieron por apoptósis. 66). el VP. esta apoptósis inducida no son del todo claros. E2 también tienen una función anti proliferativa. no solo interfiere con la unión de TBP a la pues puede reprimir el crecimiento e inducir apop- caja TATA. la cual cual se sabe tiene una actividad de acetilación de es mutante a p53 y no tiene secuencias víricas en histonas (HAT). así como del génica por un efecto aditivo (63). A su vez. Por tanto la unión de E2 a AMF-1 DNA viral. al que se haya uni- do. así como por el consecuente que TBP ya se unió a su sitio. E2 puede también invocar puede ser tanto independiente de P53 (66). La interacción es débil pero se su genoma. inhibidor del complejo ciclina E/CDK2. A dife- aunque los mecanismos para que se lleve a cabo rencia del arresto en G1. sino también afecta la estabilidad del tósis. E2 es más afín a BS4 y la unión a senescencia. HeLa provoca muerte por apoptósis (65). como al complejo de preinicio de la transcripción (PIC) de secuencias virales. La unión a BS3 es necesaria para la arresto lleva a la célula transformada por VPH a replicación viral. Esto se comprobó transdu- e influye en el remodelaje de la cromatina (62). sabe que E2 también se une a la proteína celular 43 CaCU y VPH . WAF. La unión al sitio más próximo del promotor. con un adenovirus que porta el gen E2 de interactuando con el coactivador CBP/p300. a la línea celular de osteosarcoma Saos. sitio. en parte mediante la represión de la trans- complejo de preinicio de la transcripción una vez cripción de E6 y E7. Este ción como SP1. La reintroducción de E2 en células este sitio regula positivamente la expresión génica. estas funciones dependen de atrae a p300 y el resultado es la sobre expresión la concentración intracelular de E2.

E4 mente 12 copias de L2. El tamaño varía según el tipo esta con E4. interaccionan con E2 para facilitar la amplificación del genoma viral y esta región: por citar algunos. Se ha y SiHa. de las concentraciones relativas de ambas proteínas. se expresa después de L2. La proteína relacionado con la liberación de los viriones. Cancerología 1 (2006): 31-55 . celular durante el ciclo viral (70). aproximadamente creé que es importante para el mantenimiento del 260 pb. L2 se acumula en estructuras nucleares conocidas como dominios oncogénicos de la proteína de leu- E1^E4 de VPH 16 causa arresto en la fase G2 del cemia pro-monocítica (PML) durante el ensamble ciclo celular cuando se expresa en células HeLa del virus y atrae a L1 hacia estos dominios. de 10 a 44 kDa. que como L1. está contenida dentro del marco de lec. de alrede- Esta evidencia sugiere que durante la infección pro. de la cápside se acumulan en este sitio para facili- querimiento de E1^E4 y E2 para inhibir la división tar el empaquetamiento. El hecho de que ambas proteínas. se ex. temprano. E4 regula los niveles de la proteína nuclear rosos factores. epitelio infectado (72. La región larga de control (LCR) es un segmento pueden inhibir el ciclo celular. cápside contiene 360 copias de L1 y aproximada- sa en regiones perinuclares y citoplasmáticas. sugiere que cooperan genómico. de 43 a 53 kDa. intervenir en la especificidad por el tejido como 44 López-Saavedra y Lizano-Soberón. A las concentraciones fisiológicas hay un incremen. es la minoritaria proteínas estructurales del virus y el ensamblaje de de la cápside viral. E2 y E4. La adición de E4 incrementa o dismi. presa a partir de un ARNm procesado (E1^E4) de manera abundante durante las etapas tardías del Las proteínas L1 y L2 ciclo viral y la replicación vegetativa del DNA viral (67. de 57 kDa y que conforma cerca del del citoplasma (IF) durante las LSIL causadas por 80 % de la cápside. Esto sugiere un papel antagónico con la sugerido que estos cuerpos PML son el sitio de la proliferación celular inducida por E7 durante la replicación del DNA viral (75) y que las proteínas etapa productiva de la infección. que no contiene marco de lectura al- durante el ciclo viral. dependiendo de casi 850 pb en el caso de los VPH genitales. así como otros factores que parecen queño marco de lectura E8 con parte de la proteí. La proteína E4. La proteína mayo- parte en los filamentos intermedios de queratina ritaria L1. LA REGIÓN LARGA DE CONTROL (LCR) E4 puede expresarse junto con E1 y E2 durante la infección. La VPH 16. extendiéndose de un 7 a 11% del genoma y nuye la transcripción mediada por E2. celulares y virales. 73). transcripción. Esta proteína de 20 kDa reprime la replica- ción viral. que ya se mencionaron anteriormente y que modulan la actividad transcripcional y la repli- La proteína E2 ^ E8 cación del virus. La proteína E4 se localiza en células que expresan E4 (74). así como el re. La expresión elevada de E2 y guno y que sí tiene numerosos elementos de res- E4 en células epiteliales en cultivo provoca la acu. pero también se halla de manera difu. receptores Recientemente se ha descrito una nueva proteína de glucocorticoides que modulan positivamente la E2. se produce en las partículas virales. componentes de la maquinaria ba- sal de transcripción como SP1 y TBP.La proteína E4 na E2. La LCR puede dividirse en 3 partes: el promotor to de la actividad transcripcional del promotor P97. puesta en cis que gobiernan la expresión génica y mulación de E2 en el citoplasma y co-localización de la replicación viral. las proteínas virales la expresión de proteínas tempranas (71). 69). resultado de una fusión del producto del pe. Nume- ductiva. el amplificador o enhancer. 68. E1 y E2. viral. organizados en 72 cap- causa el colapso de dichas queratinas y esto se ha sómeros de una partícula icosaedral. La expresión precede la síntesis de las La proteína L2. dor de 230 pb y la región más alejada del 5’. estado latente observado en las células basales del tura de E2. así como la transcripción y por tanto se La secuencia codificante de E4.

45 CaCU y VPH .

TEF. epitelio. donde la entrada depende de la presencia de los protegli. (Figura 7) (76). fijándose primero a proteínas como integri. responsable de la transcripción de los on. es activo en células de tejido de cán- cer cervical o en los queratinocitos de la piel. Y SÍNTESIS DE LOS VIRIONES marán la capa basal del epitelio estratificado de la zona de transformación. Cancerología 1 (2006): 31-55 . En VPH 31. en bajo número de copias. dado el na α-6 y heparán – sulfato (77. celulares epiteliales. aumenta la actividad transcripcional del promotor canos de sulfato de heparina presentes en la mem. 78. Se cono. 79). de un ARNm bicistrónico bajo el control del promotor temprano en la LCR. lo que permitiría el temprano. conocido como el enhan. promueve la transcripción de proteínas involucradas La internalización del virus ocurre por endocitosis en la replicación del DNA viral. etc. microtrauma. se ha visto que si hay una falla tes tipos celulares (80-89). INFECCIÓN Y DESENSAMBLE DEL VIRIÓN evita que la célula basal interrumpa el ciclo celular una vez que esta migra al estrato suprabasal del Las partículas infecciosas entran a las células ba. La ceosoma. Este pro- brana plasmática. no es activo en las células epiteliales del hígado (HepG2) o del seno (MCF7). facilitan la segregación correcta de los genomas que pertenecen a familias de proteínas cuyos miem. se cen diversos factores proteicos de las células epiteliales expresan las proteínas E1 y E2 (92). tardío dependiente de la diferenciación. 78. E2. aumentando de lulas basales que contienen el genoma viral. Esta especificidad por el Después de la infección y desensamble en las cé- tejido. en el estrato espinoso. No se ha identificado un Para que se produzcan viriones infecciosos. que podrían ser el lugar de unión motor se halla en el marco de lectura del gen E7 y inicial previo a la unión con el receptor (77. El Ciclo Viral• FASE PROLIFERATIVA En la (Figura 8) se resume el ciclo viral y a continuación se describe brevemente cada una de sus etapas. durante la división celular. La expresión de E6 y E7. Skn – 1a/i. E7 que estimulan el progreso de la fase de ciclo celular G1 a S. Esto ocurre en las capas supe- propuesto como candidato. que además asociados a la actividad transcripcional del promotor. tales como E1. de vesículas cubiertas de clatrina (90). Sin em. 46 López-Saavedra y Lizano-Soberón. Estas proteínas retardan la diferenciación sales o germinales a través de una abertura en el celular (94) y promueven la proliferación median- epitelio estratificado. no muy común en muchos virus. la formación de lesiones cervicales se facilita por la AMPLIFICACIÓN DEL GENOMA infección de células columnares que después for. El desensam- Los VP infectan solo a los tejidos epiteliales de la piel y ble del virión puede ser a través del rompimiento mucosas. Para los VPH – AR como VPH 16. se pierde el estado episomal y se ensambla en el enhancer. MANTENIMIENTO DEL GENOMA bargo.KRF. de enlaces disulfuro internos de la cápside. va que conduce al incremento del número de cé- motora hacia el extremo 3’ del LCR. interacciona con las proteínas del aparato infección inicial es seguida por una fase proliferati- basal de transcripción. El complejo proteico que para expresar E1. que se unen en la región pro. Tal abertura puede ocurrir te interacciones con proteínas celulares responsa- en condiciones donde la piel tenga alguna lesión o bles del control del ciclo celular. lo que esta manera la actividad transcripcional del promotor puede requerir la expresión de las proteínas E6 y y por ende la expresión de los genes tempranos (81). los VP receptor de membrana definido para la entrada del deben amplificar su genoma y empaquetarlo en la virus. aunque el complejo integrina α6 – β4 se ha partícula proteica. Además se ha visto que riores del epitelio. en líneas bros se hallan en diferentes cantidades en los diferen. el genoma viral se integra al de la célula (93). 79). El promotor ambiente reductor de la célula. AP1 . 10 a 200 por célula. corresponde lulas basales y para mantener su genoma episomal al amplificador transcripcional o enhancer. transporte del DNA viral al núcleo de esta (91). cogenes virales.

Los de las partículas virales ocurre en el estrato granulo. camente en su potencial oncogénico (97-105). los VP-Beta y los otros individuos. El virus es medad neoplásica cutánea con componente genéti- estable extracelularmente ya que es resistente a la co. pos étnicos humanos definidos y aislados. táneas neoplásicas benignas. pues que infectan tanto a humanos como a animales for. VP-Beta incluyen todos los tipos de VPH asociados so del epitelio y eventualmente las células infectadas con epidermodisplasia verruciformis (EV). gas. así como las constituyentes de la cápside. VP-Gama establecen infecciones asintomáticas. Los diferentes géneros cas y estas difieren entre sí por 1 – 5% en su se- comparten menos del 60% de identidad en la se. En aquellos portadores que no son genéticamen- desecación y puede ser transmitido directamente a te predispuestos a la enfermedad. las especies de un género comparten una identidad de secuencia de 60 a 70% y los tipos Además de los factores de riesgo para la progresión a virales dentro de una especie comparten de 71 a CaCu ya mencionados. o en tadas permanecen en el ambiente antes de que el el peor de los casos producen pequeñas lesiones cu- virus sea transmitido a una nueva superficie epitelial. cuencia de L1. los complejos de citoqueratina (95) (Figura 8). como Hasta la fecha se han descrito y secuenciado com. desarrollados. a cáncer de piel en individuos inmuno-suprimidos.E4 y E5. aquellos que colonizaron primero el continente pletamente 118 tipos virales y se ha identificado un americano hace unos 12 000 años. mientras que la cia. estos dos géneros también se han hallado asociados neas. Esta diferencia puede deberse a que 47 CaCU y VPH . Diferencias de 2 de estos alrededor del mundo. El teína E4 contribuye al egreso del virus de las capas Cuadro 4 resume la relación entre la taxonomía y pa- superiores del epitelio mediante el rompimiento de tología de algunos VP’s. diversos estudios sugieren que estas difieren biológi- man 16 géneros que se identifican por letras grie. En México los número mayor de posibles nuevos tipos mediante inmigrantes europeos se mezclaron con los nativos la amplificación de regiones subgenómicas. El género clínicamente más importante es el referido L1 y L2. Contiene a todos los tipos de el sitio de origen de la replicación viral. Todos los Los VP se clasifican en 3 niveles taxonómicos: Gé. Como consecuen- a 10% definen a un subtipo viral. las variantes virales intratipo 89% de identidad de secuencia. LAS VARIANTES INTRATIPO NOMENCLATURA Y CLASIFICACIÓN DEL VIRUS DEL PAPILOMA HUMANO DE LOS VIRUS DEL PAPILOMA Se especula que hace varios miles de años. Cinco de estos géneros se componen exclusi- vamente de VPH’s y VP’s identificados en algunos Los países en vías de desarrollo tienen incidencias primates. cuan- El gen L1 es el más conservado del genoma viral do las especies humanas evolucionaron. Las distancias genéticas entre como tal solo si la secuencia nucleotídica del gen los aislados virales evolucionaron en paralelo con L1 difiere por poco mas del 10% de aquella del los grupos étnicos humanos y con la dispersión tipo viral conocido mas cercano. tipos virales hoy en día. Un nuevo tipo viral es reconocido a los de hoy en día. una enfer- se descaman de la capa superior de este. Alternativamente las células infec. ciertas variantes virales predominaron en gru- diferencia menor a 2% define a una variante viral. tienen variantes genómi- nero. y hoy en día la población contiene las variantes virales específicas de cada grupo étnico. Especie y Tipo (96). Algunos de los virus de como ocurre en virus que infectan superficies cutá. El ensamble VPH asociados a lesiones en mucosas o genitales. los tipos y por tanto ha sido usado para identificar nuevos de VPH ya existían con genomas muy parecidos tipos virales. cuencia del DNA (106-109). Para la replicación viral se necesita que E2 como los virus del papiloma-Alfa o VP-Alfa (en inglés se una a la LCR y que promueva la unión de E1 en Alpha-papillomavirus). El VP no es lítico y se ha sugerido que la pro. Los VP conocidos podrían ser otro factor de riesgo importante. todos los otros géneros contienen tipos más altas de cáncer cérvicouterino que los países encontrados en varios mamíferos y aves.

mayor de progresión (103). Forman 5 ramas filogenéticas y por su distri. Asiático – Amerindia (AAI). También se Se ha sugerido que las variantes no europeas de han identificado ramas filogenéticas menores como la VPH 16 y 18 se hallan involucradas con un riesgo norteamericana – 1 (NA1) y AA – G183 / AA – c. 111). Africana (Af) y les con diferentes propiedades patogénicas (106). se han identificado tres ramas filoge- poblaciones están expuestas a cepas o variantes vira. Asiático – americanas (AA). Cancerología 1 (2006): 31-55 . Africana – 1 (Af1) y Africana – 2 (Af2) (110. mente representa a las variantes de VPH 18 de los bución geográfica se clasifican como Europeas (E). indígenas americanos (108). siendo esta última la clona de referencia o prototipo de VPH 18.estos últimos tienen acceso a mejores sistemas de Por medio del análisis de secuencia de la LCR en salud pública. Sin embargo otra posibilidad es que las VPH – 18. Asiáticas (As). Por ejemplo. las va- riantes AA de VPH 16 tienen una actividad trans- 48 López-Saavedra y Lizano-Soberón. es un aislado de origen brasileño y que probable- diadas. néticas principales: Europea (E). la cual Las variantes intratipo de VPH 16 son las más estu.

Esto indica que las variantes actividad patogénica para cada variante viral. mientras que las variantes AAI y E se hallaron en drían repercutir de distinta manera en funciones tipos histológicos de pronóstico menos favorable. en Estos datos y el conocimiento de la distribución el Instituto Nacional de Cancerología (INCan) de geográfica de las variantes intratipo. diente a esta última se halló en mayor proporción te. 49 CaCU y VPH . que ayude al diseño y optimiza- de VPH 18 pertenecientes a las familias Europea. que mediante la formación de dímeros E6*1/E6. (1997) (119) Dado que la LCR contiene sitios de unión a E2 y se observó que diferían en el tipo histológico de y sitios de unión a factores de transcripción. meja esta variante Africana con un tipo viral de riantes virales con el tipo histológico de las lesiones VPH de bajo riesgo oncogénico. tales como la modulación de la expresión de genes tales como carcinoma adenoescamoso y adenocar- virales y la replicación. Recientemente. como se menciona mas adelan. en diferencias de la para la variante AAI. versidad y patogenicidad de distintas especies. dra A. cional más alta que aquella de las Europeas (112). La variación en la secuencia cinomas. La variante Af pre- filogenéticas (102). actividad transcripcional del promotor temprano nómicas específicas y se ha especulado que estas de la LCR mucho menor que las variantes E y AAI.cripcional mas elevada que aquella de otras ramas Africana y Asiático – Amerindia. las las lesiones cervicales en las que se encontraron.99. Estas diferencias en la actividad transcripcional del impide que P53 sea degradado eficientemente por promotor temprano o en la actividad biológica de la proteína completa E6. AAI y Af podrían diferir en su potencial oncogénico al poseer proteínas E6 con propiedades biológicas SIGNIFICANCIA FUNCIONAL diferentes (118). podrían repercutir a su vez. se han asociado rrelacionar también con bajos niveles de producto variantes virales específicas con persistencia en la in. De la Cruz – Hernández y col. siendo este último mas exclusivo para la de genes como E6 y E7 podría ser también de variante AAI o Referencia. po.114-117). se observaron diferencias en tes para establecer una base de datos sobre la di- los patrones de procesamiento alterno del produc. entre las variantes virales. transcrito de los oncogenes tempranos virales y por fección o progresión de las lesiones (97. son importan- la Ciudad de México. mismas variantes virales de VPH 18 en un estudio en vías de publicación realizado por López – Saave- Existen diversas publicaciones que han determi. tipos to transcrito (RNA) del gen E6 de variantes virales y variantes de VPH. Mediante genes repor- importancia funcional al modificar la estructura de teros. corresponde a una proteína pequeña llamada E6*1. mientras que las variantes no sentó en mayor proporción el transcrito de E6 que Europeas de VPH 18 tienen una actividad transcrip. El transcrito correspon- proteínas virales. en un estudio realizado por E. lo que ase- También se ha propuesto la correlación entre las va. (2005). podrían repercutir en el potencial oncogénico de Esta actividad transcripcional disminuida podría co- las variantes virales. se hicieron ensayos de expresión con estas estas proteínas y por ende su función. cervicales. La diferencias en la secuencia nucleotídica de la LCR variante Af se halló solo en carcinomas escamosos. Por ejemplo. ción de protocolos de tratamiento y vacunación. y de los genes E2. Estas variantes de VPH 18 se ca- DE LA VARIACIÓN INTRATÍPICA racterizaron en otro estudio previo realizado en el mismo instituto por Lizano M y col. ende de las proteínas correspondientes. Se halló también que la variante Af tiene una nado tales diferencias funcionales en regiones ge.

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