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Sbobina di Ematologia del 17/03/15 tenuta dal Prof. Selleri. Sbobinatore: Cipriano Di Mauro.

Correttore: Liana Punzi

Oggi parliamo delle Gammapatie Monoclonali.

Le Gammapatie Monoclonali sono quadri clinico-laboratoristici caratterizzati dalla proliferazione


e dall accumulo nel midollo osseo di un clone di linfociti B e plasmacellule sintetizzanti
immunoglobuline (Ig) identiche per caratteristiche isotipiche (stessa classe di Ig) e idiotipiche
(stesso sito di legame con lantigene nella regione variabile) complete o incomplete, rilevabili nel
siero e/o nelle urine. Tali Ig prendono il nome di Componente Monoclonale (CM).

Abbiamo:

-Gammapatia Monoclonale di significato non determinato (MGUS), molto frequente

-Gammapatie Monoclonali neoplastiche che a loro volta comprendono il Mieloma multiplo


(MM), il Plasmocitoma localizzato, la Leucemia plasmacellulare, la Macroglobulinemia di
Waldenstrom.

GAMMAPATIA MONOCLONALE DI SIGNIFICATO NON DETERMINATO (MGUS)

-La diagnosi occasionale in corso di accertamenti laboratoristici (il quadro proteico si chiede
sempre);

-La clinica per definizione assente (nessun sintomo o danno dorgano);

-Lincidenza aumenta progressivamente con let (fondamentalmente sopra i 50 anni);

-Non necessitano di terapia.

-I criteri diagnostici della MGUS sono:

Concentrazione della componente monoclonale (CM) < 30g/dL

Infiltrazione plasmacellulare midollare < 10%

Normale concentrazione delle restanti classi immunoglobulinche.


La probabilit di progressione a Mieloma Multiplo nei pazienti con MGUS aumenta con let.
Pertanto la MGUS deve essere seguita nel tempo con controlli semestrali e annuali, perch dopo 20
anni la probabilit che la malattia si evolva in MM del 20-25%.

Il professore non si sofferma sulla slide che riguarda i criteri di diagnosi differenziale tra MGUS,
MMasintomatico e MMsintomatico e in cui riportata la seguente tabella:
CM PC midollari (%) Classi Ig Danno dorgano
MGUS <30 g/dL <10 Normali Assente
MM >30 g/dL >10, < 30 Normali Assente
smouldering/
asintomatico
MM sintomatico Come MM sm >10 Spesso ridotte Presente

MIELOMA MULTIPLO

-Rappresenta l 1% di tutte le neoplasie e il 10% delle neoplasie ematologiche nei bianchi;

-Lincidenza aumenta con let e raggiunge un picco durante la settima decade di vita;

-Predomina nel sesso maschile;

-C incremento del rischio di mieloma multiplo nei soggetti con MGUS (intorno al 15% a 10 anni
dalla diagnosi);

-Pu essere associato ad esposizione ad agenti tossici ambientali come radiazioni ionizzanti,
pesticidi, benzene e altri fattori chimici.

Pi fattori, sia ambientali che genetici, concorrono nella genesi del Mieloma Multiplo. In passato si
puntato molto sul virus HVV8 anche se poi si visto che non era responsabile della malattia.

Il mieloma multiplo, come abbiamo detto, unespansione clonale maligna di plasmacellule


elettiva del midollo osseo e caratterizzata da sintesi di immunoglobuline e suoi frammenti
monoclonali (componente monoclonale) che si accumulano nel sangue e nelle urine. Altre
caratteristiche sono le lesioni ossee di tipo osteolitico, segni di insufficienza renale e di sofferenza
midollare, prima tra tutti lanemia.

Nella patogenesi del mieloma multiplo gioca un ruolo importante il microambiente midollare.

La plasmacellula mielomatosa ha delle caratteristiche immunofenotipiche particolari: la


plasmacellula normalmente esprime il CD38, CD19, CD49d ma non esprime il CD56; la
plasmacellula mielomatosa comincia ad acquisire tutta una serie di antigeni prima non presenti sulla
plasmacellula normale come CD138 e CD56. Le plasmacellule hanno origine dalle cellule B e ci
dimostrato dallespressione di marcatori come CD19, CD20, CD28, CD23. Le cellule mielomatose
esprimono le molecole di adesione CD49d, CD49e, CD49f e CD56 in accordo con lidea che esse
abbiano un rapporto molto stretto con il microambiente midollare.

Le anomalie citogenetiche pi frequenti nel MM sono di tipo:

-numerico (iperdiploidia o ipodiploidia)

-strutturale

Tra le anomalie strutturali troviamo:


-t(4;14)(q16;q32)

-t(11;14)(q13;q32)

-t(6;14)(p21;q32)

-t(14;16)(q32;q23)

-t banda 8q24(c-myc)

-Del7p

Il professore mostra una slide in cui si vede il cariotipo di un maschio affetto da MM: 46XY del(13)
(q14). La citogenetica classica ci viene in aiuto nella classificazione prognostica di tutte le emopatie
neoplastiche tra cui il MM.

Il professore mostra un altro cariotipo di un maschio 45XY -13 in cui presente un unico
cromosoma 13. Questa una forma a prognosi negativa.

Oggi si usano sonde fluorescenti (FISH) ed pi facile la diagnosi delle anomalie citogenetiche pi
comunemente associate a Mieloma Multiplo. Tali sonde si vanno a localizzare a livello dei linfociti
B e delle plasmacellule.

Quadri clinici del MM:

-Nel 30% dei casi circa la diagnosi di MM occasionale, sulla base di esami di laboratorio di
routine;

-Nel restante 70% dei casi presente una clinica.

I quadri clinici pi frequenti sono: patologie scheletriche da produzione di citochine prodotte dalle
plasmacellule, insufficienza renale da aumentata escrezione di catene leggere urinarie (proteinuria
di Bence-Jones), morbilit infettiva secondaria a immunodepressione (c retroinibizione della
produzione delle normali immunoglobuline).

Linsufficienza midollare non dovuta solo ad invasione midollare, ma trova la sua giustificazione
anche nel deficit di Eritropoietina dovuta a Insufficienza renale cronica (seppur ci siano quadri
sfumati) e a inadeguata produzione del fattore di crescita, nella mielosoppressione post terapia e
nella produzione di citochine infiammatorie da parte delle plasmacellule.

I sintomi sono per molto pi complessi.

Laccumulo della componente monoclonale a livello ematico pu dare origine a sindromi da


iperviscosit, soprattutto a livello dei piccoli vasi, determinando vertigini e cefalea. Laccumulo
ematico di componente monoclonale pu determinare linterferenza con vari fattori della
coagulazione in particolare con il I, il II, il V, il VII, lVIII e provocare manifestazioni emorragiche.

Il deposito parenchimale della componente monoclonale pu provocare il famoso rene da


mieloma e Insufficienza renale cronica da precipitazione intratubulare delle catene leggere,
aggravati dallipercalcemia dovuta alla patologia scheletrica, dalliperuricemia legata alla
proliferazione delle plasmacellule e dalla disidratazione che di solito si verifica in queste
situazioni.

Si pu avere deposizione delle catene leggere anche lungo la membrana basale dei tubuli e dei
glomeruli con glomerulosclerosi nodulare. Oppure si ha la famosa amiloidosi AL con deposizione
di fibrille di amiloide nei glomeruli con un quadro di sindrome nefrosica. Laccumulo
intracardiaco di amiloide provoca una cardiomiopatia.

PATOGENESI DELLA MALATTIA OSSEA DEL MM:

Le caratteristiche del MM sono le lesioni osteolitiche a stampo, che possono comparire a livello di
tutte le ossa e che sono causate da un alterato rapporto tra RANK e RANKL che provoca un
disaccoppiamento tra la formazione e la distruzione ossea a favore della distruzione. Ci avviene
per attivazione degli osteoclasti da parte del RANKL. Si verifica un aumento del riassorbimento
osseo per aumentata attivit osteoclastica e una ridotta neoformazione ossea per ridotta attivit
osteoblastica.

La patologia scheletrica:

-E presente in circa il 70% dei pazienti alla diagnosi, nella quasi totalit nelle ricadute

-Pu interessare tutte le ossa, per lo pi colonna vertebrale e ossa piatte, sede di mielopoiesi

-Lesioni osteolitiche, osteoporosi e quadri misti

-Condizione fortemente la qualit di vita dei pazienti (dolore, rischio di complicanze quali fratture
patologiche, crolli vertebrali, compressione midollare)

-Possibilit di sviluppo extra-osseo

Per evitare schiacciamenti midollari in un paziente con sospetto mieloma in genere si effettua una
RM della colonna vertebrale e in seguito si procede con interventi di stabilizzazione.

Lapproccio radiografico di estrema importanza. La prima cosa che si chiede al paziente con
sospetta Gammapatia Monoclonale quella di fare la Radiografia dello scheletro in toto (cranio,
omeri, emicostali, rachide, bacino,femori). Inoltre vengono effettuati:

-RMN

-TAC

-18F-FDG-PET/TAC

-Scintigrafia con 99mTecnezio Sestamibi, effettuata per la diagnostica e il follow-up nel mieloma
multiplo (soppiantata dalla PET che pi sensibile e specifica).
RX dello scheletro in toto nel MM:

-Viene effettuata attraverso una serie di radiografie distinte che includono il torace, il cranio, gli
omeri, i femori, il bacino e lintera colonna vertebrale (sia con proiezioni antero-posteriori che
laterali)

- ancora considerato lesame strumentale principale per lo studio della malattia ossea nel MM

-La radiografia dello scheletro nel MM far vedere le caratteristiche lesioni osteolitiche a stampo,
che colpiscono in ordine di frequenza colonna vertebrale, coste, bacino, omeri e femori prossimali,
cranio, scapole e tutte le altre ossa

LRx ha comunque delle limitazioni: non riesce ad evidenziare lesioni osteolitiche nella fase
precoce poich esse si rendono evidenti solo quando il 50-70% delle trabecole ossee stato gi
distrutto (lesione osteolitica ben avanzata). Non si pu prescrivere ad un paziente con Gammapatia
Monoclonale direttamente una PET se non si ha la diagnosi formale di Mieloma Multiplo perch il
costo della PET molto elevato (circa 1000euro).

IMMAGINI RADIOGRAFICHE DELLO SCHELETRO


Limmagine a sinistra rappresenta una lesione osteolitica a livello di un corpo vertebrale, segnalata
dalle quattro frecce. Limmagine a destra rappresenta laltro pattern con cui si pu presentare il
MM che un pattern osteoporotico; per sapete che losteoporosi, soprattutto nelle donne dopo i 50
anni, abbastanza frequente e quindi difficile che, in assenza di lesioni osteolitiche, un paziente
che presenta soltanto osteoporosi venga classificato come mieloma.

A sinistra, vedete una frattura patologica che presente, in assenza di trauma, in un paziente con
mieloma. Le lesioni osteolitiche della colonna vertebrale causano al paziente dolori violenti e
limitazioni funzionali motorie. Al centro, vedete una caratteristica immagine di cranio tarlato per
la presenza di numerose aree osteolitiche nel cranio stesso. A destra, vedete le fratture patologiche
da lesione litica a livello del bacino. Si tratta di dolori inqualificabili per i quali i pazienti soffrono
molto, ecco perch, quando presente, la patologia scheletrica riduce di molto la qualit di vita di
questi pazienti per cui c necessit di prevenire queste lesioni osteolitiche.
Infine, il professore mostra unaltra
immagine radiografica (non lho inserita perch troppo sfocata) in cui si vede un evidente
collasso vertebrale secondario alla frattura patologica di una delle vertebre, la vertebra non c pi
perch crollata.

SCINTIGRAFIA TOTAL BODY CON 99TC SESTA MIBI

Questa la scintigrafia total body.


Questo un pattern di lesioni a
focolaio di mieloma e vedete il
Tecnezio sestamibi
((99mTc) sestamibi) che si accumula
nelle lesioni ossee del paziente con
mieloma multiplo. Laddove ci sono
gli accumuli di tale radiocomposto, l
troviamo la malattia. Ovviamente il
paziente in remissione completa non
presenter pi questo tipo di lesioni a
focolaio.

TAC-PET (Tomografia ad emissione di positroni Tomografia assiale computerizzata)

Dalle diapositive:
Unisce imaging funzionale (PET) e
anatomico (TAC) per la miglior accuratezza
di coregistrazione e fusione di immagini.
Localizzazione di lesioni di piccole
dimensioni (fino a 2-4 mm) per: biopsie
guidate, monitoraggio della terapia,
treatment planning in radioterapia.

Oggi abbiamo a disposizione la famosa


TAC-PET che consente di fare contemporaneamente sia la TAC che la PET. Non tutti gli istituti
possono avere a disposizione le apparecchiature di TAC-PET e spesso fanno prima la TAC e poi la
PET (i pazienti, in questo modo, vanno incontro ad una doppia esposizione) poi fanno il raffronto
della TAC e della PET sovrapponendole ma comunque non come la TAC-PET nella quale, invece,
le immagini sono ottenute nello stesso istante. Quando sono effettuate una TAC e una PET,
fondamentale il ruolo delloperatore che svolge le immagini radiografiche perch basta che il
paziente respiri un po in pi o un po in meno durante la TAC che cambia anche limmagine PET.
Quindi, importante avere una TAC-PET che permetta la localizzazione di lesioni di piccolissime
dimensioni, di 2-4 mm, utili poi per effettuare eventuali biopsie guidate e monitorare la terapia o
pianificare una strategia terapeutica adeguata da un punto di vista radioterapico, perch uno degli
approcci terapeutici di fronte a lesioni ossee del genere proprio fare la radioterapia in queste sedi.
(Il professore inizia il periodo parlando del plasmocitoma in cui c una lesione singola in una
singola sede, poi interrompe questo concetto e parla di una sua paziente: una signora che aveva
una lesione tipica, una massa, della regione dellatlante che si espandeva in sede intracranica
cerebellare, una lesione difficile da vedere che comprimeva la faringe, tant che la paziente si
recata in primis da un otorino pensando che si trattasse di una massa solida, un tumore della
faringe; in realt, il professore e uno dei suoi collaboratori hanno notato che la paziente aveva
anche una piccola componente monoclonale per cui hanno effettuato lagoaspirato midollare e la
biopsia ossea ed hanno trovato infiltrazione plasmacellulare nel midollo osseo).

Nell immagine accanto vedete la TAC-


PET nel mieloma multiplo con le frecce
che indicano tutte le lesioni a focolaio
presenti in questo paziente, anche a livello
sovracranico.

RISONANZA MAGNETICA NUCLEARE


Dalle diapositive:
-Possibilit di valutazione qualitativa del midollo osseo: lesioni tipicamente ipointense in T1,
iperintense in T2, fortemente captanti il mdc (gadolinio)
-Patterns di alterazione: Focale, variegato, diffuso
-Alto potere risolutivo nella colonna vertebrale, dove distingue malattia/osteoporosi e identifica
eventuali complicanze neurologiche
-Valutazione di masse extraossee
-Campo di vista limitato
La risonanza magnetica nucleare di grande ausilio nel caso delle lesioni della colonna vertebrale
che appaiono tipicamente ipointense in T1 e iperintense in T2, fortemente captanti il mezzo di
contrasto che, mentre nella PET il fluorodesossiglucosio, nel caso della risonanza magnetica il
Gadolinio. Il pattern di alterazione pu essere di tipo focale, variegato o diffuso. Il potere risolutivo
della risonanza magnetica nelle lesioni osteolitiche della colonna vertebrale da mieloma multiplo
molto alto. Ovviamente, non bisogna confondere, alla RMN, uno schiacciamento vertebrale dovuto
allosteoporosi e uno schiacciamento vertebrale dovuto ad una lesione litica della colonna
vertebrale.
Inoltre, la RMN molto importante anche a scopo terapeutico.
Oggi possiamo fare la stabilizzazione delle vertebre di questi pazienti con lesioni osteolitiche, in
che modo? Se la lesione non ha ancora eroso i margini della colonna vertebrale, possiamo fare
uniniezione di calcio (proprio uniniezione di calce?) allinterno della colonna cos da stabilizzare
la vertebra ed evitare violenti dolori ai pazienti (NdS: suppongo, facendo ricerche sul web, che il
professore si riferisca alla Vertebroplastica percutanea che una procedura terapeutica mini-
invasiva di radiologia interventistica e consiste nelliniezione, attraverso un ago metallico
appositamente conformato, introdotto sotto la guida combinata della TAC e della fluoroscopia
digitale, di un cemento osseo a bassa viscosit denominato polimetilmetacrilato o PMMA che
diffonde allinterno del corpo vertebrale fratturato, prevenendo ulteriori cedimenti; questo
determina riduzione del dolore. Fonte: www.vertebroplastica.it).

SINTOMI LEGATI ALLINFILTRAZIONE MIDOLLARE


(Riporto lo schema della diapositiva)

Cellula mielomatosa
Proliferazione e sostituzione
del midollo normale

Anemia vera Granulocitopenia Piastrinopenia

Astenia Infezioni recidivanti Emorragie


pallore (anche per diminuita (anche per interferenza
tachicardia produzione di Ig normali) della CM con i fattori
dispnea della coagulazione e la
membrana piastrinica)

La diapositiva in alto riassume i sintomi da infiltrazione midollare del MM, dovuti allaccumulo
della componente monoclonale. Quali sono i sintomi dellinfiltrazione midollare da parte della
mielocellula? Lanemia vera con i sintomi di anemia, la granulocitopenia con le infezioni
recidivanti e la piastinopenia con le emorragie (per interferenza della componente monoclonale con
il fattore della coagulazione e la membrana piastrinica).

MALATTIA OSSEA E AMBIENTE MIDOLLARE

Dalla diapositiva:
Ladesione delle plasmacellule allo
stroma si associa allinduzione di
numerosi fattori osteoclastici.
Ruolo centrale nella malattia svolto
dallIL-6 e dallasse RANK Ligand
(L), il suo recettore RANK e
losteoprotegerina (OPG)

I sintomi legati al riassorbimento osseo sono dovuti alla produzione, da parte della cellula
mielomatosa, degli Osteoclast Activating Factor (OAF) che sono lIL1, lIL6 e il TNF.
Qual la motivazione del danno osseo nel mieloma multiplo? Ladesione della plasmacellula allo
stroma che si associa allinduzione di numerosi fattori osteoclastici; inoltre, ruolo centrale nella
malattia svolto dallasse RANK Ligand, RANK recettore ed Osteoprotogerina. Quindi le cellule
mielomatose sono in grado di indurre nelle cellule stromali unaumentata produzione di RANKL e
una ridotta produzione di Osteoprotegerina e, quando c uno sbilanciamento del rapporto tra
RANKL e RANK recettore a favore di RANKL, si verifica unattivazione osteoclastica e quindi la
distruzione ossea.

SINTOMI LEGATI AL RIASSORBIMENTO OSSEO


Cellula mielomatosa

Produzione di Osteoclast activating factor


(OAF: IL1, lIL6 e il TNF)

Aumentato riassorbimento della matrice ossea

Lesioni osteolitiche Osteoporosi Ipercalcemia (15 mg/dl)

Dolore osseo Sintomi neurologici Ipercalciuria

Astenia Aumento diuresi Aumento


Obnubilamento osmotica riassorbimento
tubulare del calcio

Nausea,vomito Poliuria Nefrocalcinosi

I sintomi legati al riassorbimento osseo sono le fratture dovute a lesioni osteolitiche, losteoporosi e
lipercalcemia; quando presente, lipercalcemia d origine a sintomi neurologici come
lobnubilamento (a volte, arrivano pazienti con mieloma multiplo che hanno pi di 15 mg/dl di
Calcio nel siero e che hanno obnubilamento del sensorio). Altri sintomi neurologici legati
allipercalcemia sono la nausea e il vomito che contribuiscono alla disidratazione, che una
condizione drammatica perch il mieloma multiplo si accompagna anche a disturbi renali da
accumulo delle catene leggere allinterno dei tubuli e dei glomeruli che portano ad un quadro
irreversibile; inoltre, la disidratazione, oltre che a nausea e vomito, legata anche alla poliuria
secondaria allaumento della diuresi osmotica provocata dallipercalciuria. Lipercalciuria pu
provocare anche un aumento del riassorbimento tubulare del calcio e portare quindi a
nefrocalcinosi. Infine, questi tre elementi legati allipercalcemia, ovvero la disidratazione, la
poliuria e la nefrocalcinosi, possono portare allinsufficienza renale cronica.

SINDROME DA IPERVISCOSITA
(Riporto lo schema della diapositiva)
Forte aumento della componente monoclonale

Aumento viscosit ematica

Rallentamento microcircolazione

Microcircolo periferico Microcircolo SNC Aumento della resistenza al flusso

Insufficienza circolatoria Disturbi oculari Aumento lavoro cardiaco


periferica Disturbi neurologici
Sindrome emorragica Scompenso cardiaco congestizio

La sindrome da iperviscosit caratterizzata fondamentalmente da cefalea, sindrome emorragica da


interferenza con i fattori della coagulazione, disturbi oculari per rallentamento del microcircolo a
livello del sistema nervoso centrale e lo scompenso cardiaco congestizio da aumento del lavoro
cardiaco secondario allaumento della resistenza al flusso provocato da questabnorme incremento
della componente monoclonale nel siero.

SINTOMATOLOGIA NEUROLOGICA

Proliferazione delle cellule


mielomatose

Masse e manicotti Osteolisi Infiltrazione dei nervi


rachidei e costali periferica da parte della
CM o frammenti

Compressione di Crolli vertebrali


strutture nervose

Sindromi spinali Polineuropatie periferiche


Sindromi radicolari
Nevriti periferiche

La sintomatologia neurologica sempre legata alla proliferazione delle cellule mielomatose che
porta a masse e manicotti rachidei e costali con compressione di strutture nervose, sindromi spinali,
sindromi radicolari, nevriti periferiche e poi losteolisi con crolli vertebrali e, ancora, infiltrazione
dei nervi periferici da parte della componente monoclonale o frammenti che porta a polineuropatie
periferiche.

AMILOIDOSI SECONDARIA
(Riporto lo schema della diapositiva)

Deposito nellinterstizio tissutale


delle catene leggere della CM
Digestione proteolitica delle catene leggere

Formazione della sostanza amiloide

Organomegalie senza Sindrome del Organomegalie con


deficit funzionale tunnel carpale deficit funzionale

Epatomegalia Insufficienza renale


Splenomegalia Insufficienza cardiaca congestizia
Macroglossia Neuropatie sensoriali
Malassorbimento

Tra gli altri disturbi provocati dal mieloma c anche lamiloidosi secondaria dovuta al deposito
nellinterstizio tissutale delle catene leggere della componente monoclonale con formazione della
sostanza amiloide. Voi subito penserete allAlzheimer perch nellAlzheimer c laccumulo di
sostanza amiloide nei nuclei cerebrali, chiss che non sia questa la strada per studiare lAlzheimer
approfonditamente??? (Non riesco a capire bene cosa dice il prof). Un altro sintomo legato
allamiloidosi secondaria la sindrome del tunnel carpale (Il professore riferisce il caso di una
paziente: si presentata da noi una paziente che era stata operata per ben due volte di sindrome del
tunnel carpale, prima a un braccio e poi allaltro; il chirurgo non aveva fatto attenzione che la
signora presentava, al quadro proteico, una piccola componente monoclonale che, da sola, non
avrebbe permesso di fare diagnosi di mieloma multiplo ma, facendo lagoaspirato midollare,
vedemmo che aveva un infiltrato midollare superiore al 30%, per cui la paziente aveva tutti i criteri
diagnostici che permettono di fare la diagnosi di mieloma multiplo; ha iniziato il trattamento e si
sarebbe potuta risparmiare due interventi chirurgici).

ESAMI DI LABORATORIO NECESSARI PER LA DIAGNOSI


(Riporto la diapositiva)

Emocromo
Aspirato midollare
Biopsia ossea

Studio proteico
-Elettroforesi sierica ed urinaria
-Immunoelettroforesi siero e urine
-Dosaggio Ig

Esami biochimici
-Calcemia
-Creatininemia
-Albumina
-Proteine totali
-Beta-2-microglobulina
-PCR
Esami radiologici
-RX scheletro in toto
-Scintigrafia ossea al 99Tc MIBI

Indice di marcatura

Esami di laboratorio necessari per la diagnosi: emocromo, agoaspirato midollare, il quadro proteico
(non tutti i laboratori privati usano fare il quadro proteico con elettroforesi capillare, per cui lisciano
spesso la componente monoclonale). Ovviamente, il paziente con mieloma multiplo va studiato da
un punto di vista generale perch, oltre alla diagnostica, bisogna anche riconoscere se il paziente
ipercalcemico, se ha uninsufficienza renale e se ha altri disturbi che possono essere utili a
formulare una prognosi della malattia, per esempio una 2 microglobulina aumentata e unalbumina
ridotta rappresentano dei parametri prognostici negativi del mieloma multiplo. Tra gli altri esami
necessari per la diagnosi ci sono poi gli esami radiologici di cui abbiamo gi parlato.

ALTERAZIONI SIEROPROTEICHE NEL MIELOMA


(Riporto la diapositiva)

-Elettroforesi: CM nel 98% dei casi nel siero, nelle urine o in ambedue
Rarissimi i casi (1-2%) di mieloma non secernente

-Immunoelettroforesi: determina la classe di catena H e L


Nel 60-70% sono IgG (migrazione in regione gamma)
Nel 20-30% sono IgA (migrazione in regione beta)
Nel 10-15% sono catene L (Bence-Jones) (micromolecolare)
Rare le altre forme IgM, IgD o forme miste

-Immunofissazione: utile se immunoelettroforesi dubbia o per piccola CM (microm)

-Immunodiffusione: per il dosaggio delle Ig (le Ig non interessate possono essere ridotte: fenomeno
della retroinibizione)

-Proteinuria di Bence Jones: catena leggera o o dello stesso tipo della CM nelle urine nel 75%
dei casi

Per lelettroforesi c una componente monoclonale nel 98% dei casi nel siero, nelle urine o in
entrambe.
Oltre al quadro proteico, bisogna fare anche il dosaggio delle catene e nel siero e nelle urine per
vedere se c uno sbilanciamento a favore di una delle due catene leggere, dato che la componente
monoclonale costituita, oltre che da un unico tipo di catena pesante, anche da un unico tipo di
catena leggera, o o . Si fa anche limmunofissazione che consente di caratterizzare la
componente monoclonale. importante anche la proteinuria di Bence Jones. I radiologi, quando
vedono una proteinuria di Bence Jones, tendono a non fare, a torto, n la TAC n la PET per timore
che insorgano complicanze; in realt, basterebbe fare un po didratazione al paziente cos da evitare
la concentrazione dei fattori ??(anche in questo punto non molto chiaro cosa aggiunga il prof.).
Immagine di due quadri elettroproteici di pazienti con mieloma. Quando c la componente
monoclonale, il quadro assume un tipico aspetto cornuto.

DIAGNOSI DEL MM

I criteri per la diagnosi si dividono in maggiori e minori:

-Maggiori:

plasmocitoma alla biopsia ossea o dei tessuti molli: paziente con una massa caratterizzata da
infiltrazione plasmacellulare, anche senza la componente monoclonale

plasmacellule midollari > 30%

la presenza nel siero della componente monoclonale: IgG>30g/l o IgA >20g/l ; presenza
nelle urine della componente monoclonale (kappa o lambda) > 1g/24h
-Minori:

A. plasmacellule midollari comprese tra il 10 e il 30%

B. componente monoclonale sierica e urinaria inferiore ai livelli dei criteri maggiori sopra
riportati

C. lesioni osteolitiche; pur essendo un carattere distintivo, non rappresenta un criterio


diagnostico maggiore

D. retro-inibizione delle immunoglobuline IgG, delle IgA e delle IgM (IgG < 0,6g/l, IgA <
0,1g/l, IgM<0,05g/l )
Le combinazioni necessarie per la diagnosi sono :
presenza di un criterio maggiore associato a un criterio minore

oppure tre criteri minori tra cui ci sia A e B.


Per la ricerca della componente monoclonale nelle urine necessaria la raccolta delle 24h da cui
prelevare un campione da portare al laboratorista, il quale deve essere informato riguardo alla
quantit di urine emesse nel corso della giornata.

La stadiazione del mieloma multiplo secondo Durie-Salmon distingue tre stadi:

I.tutti i seguenti:

a. Hb > 10 g/dl;

b. calcemia < 200 g/dl;

c. lesioni osteolitiche assenti o 1 sola;

d. bassa produzione di componente monoclonale (IgG < 5g/dl, IgA < 3g/dl)

II.Parametri intermedi

III.Uno dei seguenti: (anemia associata a lesioni osteolitiche)

a. Hb < 8,5 g/dl,

b. elevato livello sierico di calcio nel sangue > 12 mg/dl,

c. tre o pi lesioni osteolitiche o fratture patologiche,

d. elevata produzione di componente monoclonale M (IgG > 7 g/dl, IgA < 5 g/dl)
(N.D.S.)

Gli stadi possono essere ulteriormente distinti in A e B, a seconda della creatinina sierica :
A. creatininemia < 2 mg/dl

B. creatininemia > 2 mg/dl

Lapproccio terapeutico e la sopravvivenza variano in relazione allo stadio della malattia: nello
stadio I la sopravvivenza a 60 mesi, nello stadio III dai 3 ai 14 mesi.
I parametri essenziali per la valutazione dellaggressivit del MM sono:
entit della massa tumorale: con dosaggio delle beta 2-microglobuline sieriche (pi
sono aumentate, pi la diagnosi sfavorevole), delle catene leggere sieriche ed
urinarie e dellLDH
profilo genetico esaminato tramite citogenetica e FISH.

TERAPIA DEL MM.

La prima cosa che si cerca di fare tamponare la malattia con i bifosfonati in grado di bloccare
lattivit osteoclastica, per ridurre lassorbimento osseo e quindi la calcemia e a cascata tutti gli altri
sintomi. Il farmaco che oggi viene maggiormente usato lo zolendronato, di grande utilit come
terapia di supporto, ma certo non rappresenta la terapia specifica del MM.

Viene effettuata la radioterapia soltanto sulle lesioni scheletriche, che possono provocare
compressioni nervose e dolori violenti.

Oggi la chemioterapia non viene pi utilizzata, ma si usano farmaci cosiddetti target, intelligenti
quali limatinib e la talidomide. Questultima ha per provocato gravi danni fetali in caso di
assunzione durante la gravidanza, con la nascita di neonati focomelici; pertanto prima di iniziare il
trattamento con talidomide in un paziente di sesso femminile necessario far firmare un consenso,
accertarsi che non sia in gravidanza (richiesta di un test di gravidanza) e che durante il trattamento
non vada in gravidanza (informare la paziente riguardo i rischi). La talidomide stato il primo
farmaco bersaglio per il trattamento del mieloma. Fino al 2000 veniva fatta la chemioterapia, oggi
c un protocollo terapeutico che comprende la talidomide, il desametasone e un inibitore del
proteasoma. E prevista quindi una triplice associazione: cortisone ad elevate dosi a cui la
popolazione plasmacellulare particolarmente sensibile, la talidomide e linibitore del proteasoma
che va sotto il nome di bortezomib (nome commerciale Velcade).

Oggi, pur rimanendo negli schemi terapeutici, la talidomide man mano sta per essere sostituita con
farmaci derivati da essa ma che sono pi potenti e meno tossici. Essi vengono utilizzati in terapia di
seconda linea: la lenalidomide e la pomalidomide.

Il trattamento prevede quattro cicli di talidomide con desametasone seguiti da autotrapianto. Oggi il
numero pi alto di autotrapianti nel campo del mieloma multiplo; non si fa pi un singolo, ma un
doppio autotrapianto a distanza di tre quattro mesi previo chemioterapia di condizionamento con
melphalan. Con tale tecnica la sopravvivenza migliorata, ma la ricaduta inevitabile (questo da
considerare soprattutto nei pazienti giovani). Pu essere effettuato lallotrapianto che d pi
speranze di guarigione, ma la mortalit nei primi sei mesi pi elevata del 30%.

Come funzionano la talidomide e i suoi derivati? Agiscono sulla plasmacellula andando a stimolare
lapoptosi e rompendo quei circuiti che si verificano allinterno dellambiente midollare e che sono
indispensabili per la cellula mielomatosa per proliferare. Infatti lambiente midollare gioca un ruolo
fondamentale per la proliferazione e la sopravvivenza delle plasmacellule.

CASO CLINICO: maschio, tranviere di 54 anni con astenia e dolori ossei iniziati circa 6 mesi prima
della visita. Allesame obiettivo, non si evidenziano gravi alterazioni; il paziente risulta essere solo
leggermente sottopeso. Con gli esami di laboratorio si riscontra unanemia; le proteine totali sono
pari a 11,7 g/dl, le IgG 70 g/l con retro-inibizione delle IgA e delle IgM. Allelettroforesi del siero
c uno sbilanciamento delle catene kappa e lambda, a favore delle kappa, e anche allelettroforesi
delle urine si osserva lo stesso sbilanciamento. Allo striscio del sangue periferico si riscontra una
particolare disposizione dei globuli rossi a rouleaux (le immunoglobuline fanno da ponte tra tali
cellule). LRX dello scheletro rivela la presenza di lesioni osteolitiche multiple. Il midollo, tramite
mielobiopsia, dimostra uninfiltrazione plasmacellulare superiore al 30%. Si pu fare quindi la
diagnosi di MM.