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REPORTES BREVES

ngel Gilberto Len-Verastegui


Enfermedad
de Parkinson
por exposicin
ocupacional a paraquat

Salud en el Trabajo, Unidad de Medicina Familiar 45,


Instituto Mexicano del Seguro Social, San Luis Potos, Comunicacin con: ngel Gilberto Len-Verastegui
San Luis Potos, Mxico Correo electrnico: angel.leon@imss.gob.mx

Resumen Summary
La enfermedad de Parkinson es una patologa neurodegenerativa Parkinsons disease is considered a neurodegenerative disorder,
en cuya etiologa intervienen factores ambientales como los which involves environmental factors in the etiology of the dis-
agentes qumicos con efectos neuromoleculares, entre los cuales ease. Such as chemical agents with neuromolecular effect
destacan el MPTP (1-metil-4-fenil-1, 2, 3, 6 tetrahidropiridina), among which is the MPTP (1-methyl-4-phenyl-1, 2, 3, 6 tetra-
el MPP (1-metil-4-fenil hidropiridnico) y el paraquat; este ltimo hydropyridine), MPP (1-methyl-4-phenyl hypyridinium), paraquat,
es utilizado como herbicida en los campos agrcolas de Mxico. the latter used as a herbicide in the agricultural fields of our
En estudios epidemiolgicos y experimentales se ha documenta- country. It has been documented in epidemiological and ex-
do la asociacin de exposicin ocupacional al paraquat y la perimental studies the association of occupational exposure to
enfermedad de Parkinson. El objetivo del presente artculo es paraquat and Parkinsons disease. The aim of this paper is to
describir un caso clnico de enfermedad de Parkinson en un describe a clinical case of occupational medicine in Parkinsons
trabajador expuesto ocupacionalmente al paraquat y destacar la disease in occupationally exposed workers to paraquat, elevat-
importancia de la historia clnica laboral. ing the importance of medical history work, which was the key to
the clinical case study.

Palabras clave Key words


enfermedad de Parkinson Parkinson disease
paraquat paraquat
exposicin ocupacional occupational exposure

La enfermedad de Parkinson es un desorden neurodegenera- tetrahidropiridona (MPTP por sus siglas en ingls).1 Esta sus-
tivo, progresivo, de curso prolongado, que se manifiesta en la tancia, as como algunos pesticidas, pueden inhibir el primer
edad adulta y que clnicamente se caracteriza por temblor rt- complejo enzimtico de la cadena transportadora de electro-
mico involuntario, rigidez, prdida de la expresin facial, sali- nes en la mitocondria.1 Los pesticidas estn destinados a
vacin y manifestaciones psiquitricas, particularmente de eliminar animales, vegetales, microorganismos y virus o a pre-
tipo depresivo.1 En la mayora de los casos el padecimiento es venir su accin.3 Se distinguen cinco grupos principales:3,4
espordico, pero en cerca de 5 % se identifican antecedentes
familiares. Adems de las manifestaciones clnicas, la enfer- Insecticidas y acaricidas.
medad de Parkinson se caracteriza por depsitos de material Rodenticidas
proteico en el citoplasma de las neuronas, que se conocen Herbicidas.
como cuerpos de Lewy; el hallazgo ms notable es una prdi- Fungicidas.
da selectiva de las neuronas dopaminrgicas en la sustancia Helicitas.
negra y el locus ceruleus.1 Afecta a personas mayores de 60
aos de edad.2 El caso clnico que se describe trata de piretrinoides, que
Entre los factores ambientales desencadenantes de la en- pertenecen al grupo de los herbicidas y cuya toxicidad para
fermedad se ha documentado la intoxicacin por la metil-fenil- los mamferos es escasa y se metabolizan rpidamente en el

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organismo. Las piretrinas de origen natural se extraen del lo que impide su deteccin oportuna; adems, lo anterior limi-
Chrysantemum cinaerifolium. Este grupo de compuestos ta el registro de los eventos nocivos para la salud. Se estable-
afecta esencialmente ganglios basales del sistema nervioso ce que las personas expuestas a pesticidas tienen 70 % de
central y provoca una excitacin nerviosa repetida, al pro- riesgo de padecer Parkinson.7
longar la permeabilidad para el ion sodio durante la fase de Del grupo de los herbicidas derivados del bipiridilo, los
reconstitucin del potencial de accin de las neuronas.3,4 dos principales son el diquat (dibromuro de 1,1,-etilen-2.2-
De acuerdo con la Organizacin Internacional del Traba- dipiridilio) y el paraquat (dicloruro de 1,1-dimetil-4,4-
jo, estimaciones de enfermedades ocupacionales hechas en dipiridinio). El paraquat es una sustancia muy txica que puede
1994 indican que hubo entre dos y cinco millones de casos de ser absorbida por todas la vas, sin embargo, las intoxicacio-
envenenamiento por plaguicidas en 40 000 instalaciones.5 En nes suelen producirse por ingestin voluntaria o ms rara-
algunos pases, los plaguicidas causan 14 % de las enferme- mente por contacto cutneo.3,4 Los trabajadores expuestos a
dades ocupacionales en la agricultura y 10 % de los decesos.5 aerosoles de paraquat pueden padecer epistaxis.3 El paraquat
En Mxico, en 1995 llegaron al pas 50 millones de kilogra- se comporta como un radical libre y puede producir una
mos de plaguicidas agrcolas, ms de 5 millones de kilogramos lipoperoxidacin como consecuencia de la transformacin del
de plaguicidas urbanos, medio milln de plaguicidas de uso oxgeno molecular en radical superxido.3,4 La lipoperoxidacin
pecuario, as como 22 millones de kilogramos de fertilizantes. es un mecanismo importante en la accin txica del paraquat,
Fueron clasificados de la siguiente manera: 57 % ligeramente como lo corrobora la accin sinrgica de una deficiencia de
txico, 25 % moderadamente txico y 9 % extremadamente antioxidantes (vitamina E y selenio).3
txico.6
La intoxicacin por plaguicidas se reporta dentro de la
notificacin semanal de casos nuevos; en 2004 fueron 3898 Historia clnica laboral
casos, para una tasa nacional de 3.7 por 100 000 habitantes.
Los cinco estados con las tasa ms altas fueron Nayarit con Hombre de 43 aos de edad sin carga gentica para enferme-
36.02, Sinaloa con 13.83, Jalisco con 12.74, Colima con 8.05 y dad de Parkinson ni antecedentes de importancia para el
Chiapas con 6.79, con tendencia a la alza de casos nuevos. padecimiento que aqu se describe. Inici su relacin obre-
El grupo de edad ms afectado fue el de 25 a 44 aos.6 ro-patronal con la empresa fabricante de pesticidas para la
La contaminacin causada por plaguicida o herbicida que labora en la dcada de 1980, con el puesto de ayudante
aparece a mediano o largo plazo de su uso constante y las general de las lneas de produccin de insecticidas, donde
manifestaciones adversas no son evidentes de inmediato, sus actividades rutinarias consistan en surtir de botellas
contenedoras de pesticidas a la mquina envasadora, que
tiene como equipo de seguridad un extractor con carbn
activado; adems, tena que vigilar los derrames de pestici-
das; si esto ocurra, tena que abrir la puerta de la envasadora
y limpiar el derrame del pesticida con una franela seca, ope-
H3 C N+ N+ CH3 racin que se repeta ocho a 10 veces al da en promedio. Si
el derrame era mayor sobre la mquina, tambin tena que
limpiar la mquina con una franela seca. No se dispona de
Paraquat (1,1-dimetil-4, 4-dipiridinio) equipo de proteccin colectiva para exposicin inhalatoria y
cutnea a herbicidas e insecticidas, solo se usaba ventila-
cin natural; en ese puesto, el trabajador gener una anti-
gedad de tres meses.
N CH3
El siguiente puesto de trabajo que desempe fue el de
supervisor de produccin; donde sus actividades rutinarias
consistan en organizar al personal del rea, inspeccionaba los
MPTP (1-metil-4-fenil-1,2,3,6, tetrahidropiridina)
tanques de almacenamiento de los insecticidas y herbicidas y
los transfera a la envasadora para trabajar en las distintas l-
neas de produccin. Realizaba la funcin de inspector de cali-
N+ CH3 dad para supervisar el llenado de los contenedores y botellas,
as como el sellado y el etiquetado. Tena bajo su responsabili-
dad tres a cuatro lneas de produccin y entre 14 y 20 personas.
MPP+ (1-metil-4-fenil hidropiridnico) Cuando haba fugas del producto, principalmente por mal sella-
do de los herbicidas, l tena que limpiar con ayuda de otros
Figura 1 Estructura qumica de paraquat MPTP y MPP+ trabajadores. En promedio realizaba esta actividad dos veces al

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ractersticas fsico-qumicas; realizaba esta operacin en


la campana extractora pero no usaba mascarilla, solo por-
MPTP taba guantes.
Astrocito En el almacn, revisaba la materia prima y los ingredientes
activos; cada vez que llegaban los muestreaba. De forma
ocasional no usaba mascarilla y en muchas ocasiones se
impregnaba el uniforme con los ingredientes activos.
En la lnea de produccin, verificaba el peso, sellado y
Microglia etiquetado de las botellas. Con frecuencia se presenta-
O2
MPP+ ban derrames sobre la banda transportadora y mqui-
PQ nas; a diario, el trabajador se humedeca el uniforme y su
piel permaneca por periodos prolongados en contacto

O2 con los herbicidas.
Trataba con qumicos las aguas residuales del proceso de
PQ+
produccin; utilizaba hidrxido, polmero y sulfato de alu-
Neurona Paraquat
minio. Durante estas actividades se salpicaba de agua no
tratada. La exposicin era inhalatoria y cutnea.

Figura 2 Esquema del mecanismo de toxicidad del para- Al final del turno, se retiraba a su domicilio con el uniforme
quat y el MPTP. El MPTP es convertido a su meta- con el que haba llegado a la empresa. El trabajador refiere que
bolito txico MPP+ y promociona estrs oxidati- las prendas se impregnaban de un color verde y de un olor
vo y dao mitocondrial. O2 = anin superxido, fuerte y picante. En su casa lavaba el uniforme.
PQ+ = paraquat con radical monovalente
Padecimiento
da, sin equipo de proteccin personal; en ocasiones, el conte-
nido de las botellas con fuga se derramaba sobre sus manos. Se inici seis aos antes del momento que aqu se describe,
Entre los principales productos que se envasaban durante el con rigidez e hipocinesia de la extremidad superior izquierda.
periodo que labor en este puesto de trabajo estaban paraquat, Un ao despus se agreg rigidez en la pierna izquierda,
diquat y piretroides; al aspirar paraquat presentaba sangrado temblor en reposo de la mano izquierda y desviacin de la
nasal, al igual que otros trabajadores que estaban en la lnea, comisura bucal; se intensific el temblor y comenz a arras-
sobre todo cuando limpiaban el rea. En ese puesto tuvo expo- trar la pierna izquierda al deambular. El trabajador acudi al
sicin inhalatoria y cutnea a herbicidas e insecticidas. mdico familiar y por falta de respuesta al tratamiento fue
La empresa, por el tipo de giro industrial, cuenta con un derivado al servicio de neurologa, donde se le diagnostic
edificio especial dividido en rea blanca y rea gris, donde se enfermedad de Parkinson. Continu laborando con la sinto-
lleva a cabo un protocolo de seguridad: al llegar los trabaja- matologa; al tratamiento se agreg biperideno. A cuatro aos
dores de su domicilio entran al rea blanca donde se retiran la de los sntomas iniciales, se agreg apraxia al vestirse, al
ropa y se colocan el uniforme y el equipo de proteccin per- pararse desde una posicin sedente, al subir o bajar escale-
sonal; posteriormente, se trasladan a las reas de produc- ras; as como dolor de cintura escapular y rigidez de los
cin. Al trmino de la jornada laboral, los trabajadores deben hombros y cuello. Un ao despus se aadi disgrafa.
ir al rea gris para quitarse el equipo de proteccin personal, En la ltima valoracin fsica por el Servicio de Neurolo-
el cual es lavado dentro de la empresa. Los trabajadores se ga del Hospital General de Zona 1, San Luis Potos, se regis-
baan y se colocan la ropa con la que llegaron de su domici- traron los siguientes datos: paciente con rigidez significativa
lio, para posteriormente retirarse de la empresa. de hemicuerpo izquierdo, con repercusin en las actividades
El trabajador aqu descrito posteriormente ascendi al de la vida diaria y laboral. Talla de 1.71 m, peso de 78 kg,
puesto de supervisor de calidad. Como su categora era de tensin arterial de 130/80 mm Hg, frecuencia cardiaca de 80
confianza, por iniciativa propia modific el protocolo de se- por minuto, frecuencia respiratoria de 20 por minuto. El pa-
guridad: ya llevaba puesto su uniforme al llegar de su domici- ciente presentaba facies en mscara, estaba tranquilo, cons-
lio y en su trabajo solo se colocaba los zapatos de seguridad, ciente, cooperador al interrogatorio y a la exploracin fsica.
los lentes y el casco. Sus funciones consistan en realizar las Cara simtrica, boca simtrica, mucosas bien hidratadas y
actividades de inspector de calidad en las siguientes reas: normocrmicas, faringe normal, sistema cardiorrespiratorio
sin compromiso, abdomen globoso a expensas de panculo
En el laboratorio realizaba el anlisis de muestras, tanto adiposo, blando depresible, extremidades superiores con
de herbicidas como insecticidas, para conocer sus ca- temblor fino en reposo de predominio izquierdo, rigidez de

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H3 C N+ N+ CH3

2+
Paraquat (PQ )

NADPH
O2

Va de la pentosa
fosfato

ONOO O2

PQ+ NADPH+ + H+

NO

+
2H

SOD
2+
Fe

GPX

OH + OH + Fe
3+ H2O2 (2x)H2O

Reaccin de
Fenton
(2x)GSH GSSG

GPX = glutatin peroxidasa, GR = glutatin reductasa


GSH = glutatin reducido, GSSG = disulfuro de glutatin GR
H2O2 = perxido de hidrgeno, NADP = aldehdo reductasa
NADPH = nicotinamida adenina dinucletido fosfato
NO = xido ntrico, O2 = anin superxido
OH = radical hidroxil, ONOO = peroxinitrato
NADP+ NADP + H+
PQ+ = paraquat con radical monovalente, SOD = superxidodismutasa

Figura 3 Ciclo de redox por paraquat. Paraquat es un herbicida cuaternario de nitrgeno altamente txico que induce
ciclo de redox en algunos tipos de clulas. Cortesa de Rodrigo Franco. Chem Biol Interact 2010 Nov 5;188
(2):289-300. Epub 2010 Jun 11

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predominio izquierdo de toda la cintura escapular, signo de la El principal agente qumico al que estuvo expuesto el traba-
rueda dentada en hombro, mueca y codo izquierdos, signo jador y que est ampliamente relacionado con neurotoxicidad
de Froment positivo izquierdo, disgrafa, dificultad para reali- es el paraquat.9 Este herbicida es un derivado del bipiridilo y es
zar pinza fina, fuerza 4/5 bilateral, extremidades inferiores con considerado con un riesgo inaceptable por sus efectos ad-
rigidez izquierda. Logr la sedestacin autnoma pero en for- versos en la salud; sus formas de exposicin ms frecuentes
ma lenta; bipedestacin en postura desgravada, marcha son la inhalatoria y la cutnea.8 En mltiples estudios epide-
festinante. Romberg positivo con ojos abiertos, disdiadoco- miolgicos se ha encontrado relacin entre la manipulacin
cinesia bilateral, control de esfnteres. de paraquat y la enfermedad de Parkinson.8 Este pesticida es
ampliamente empleado en actividades agrcolas.
Estudio de puesto de trabajo Se ha demostrado claramente que la toxicidad provocada
por plaguicidas modifica una amplia variedad de funciones
Como resultado del anlisis del puesto de trabajo, se corrobo- neurolgicas.9 En particular, existe fuerte evidencia de que la
r la exposicin a los siguientes herbicidas: paraquat, en dife- exposicin a plaguicidas predispone a enfermedades neuro-
rentes concentraciones, de 8.7 % a 27.6 %; diquat a 20 % y a degenerativas. Los datos epidemiolgicos han sugerido una
insecticidas piretroides. Por las caractersticas del proceso, relacin entre la exposicin a plaguicidas y la neurotoxicidad,
existi exposicin cutnea e inhalatoria a los ingredientes ac- con riesgo relativo de 1.7 (IC 95 % = 1.2-2.3).10
tivos de los insecticidas y herbicidas; la cutnea fue la ms Se ha suscitado un creciente debate respecto a este tema
importante. y existen numerosos artculos que sealan la relacin entre la
Asimismo, el protocolo de seguridad sobre el uso del uni- enfermedad de Parkinson y la exposicin a paraquat, como
forme y el equipo de proteccin personal era llevado a cabo por ejemplo los de Isenring,8 Ascherio,10 Thrash,11 Dinis
por el personal sindicalizado. Oliveira,12 McCormack,13 Han,14 Costello,15 Dhillon,16 Hatcher,17
Brooks18 y Dick.19 Para el estudio del mecanismo por el que el
Diagnstico paraquat ejerce su efecto neurotxico en la sustancia negra
del mesencfalo, se usa el modelo de la analoga de la estruc-
Nosolgico: enfermedad de Parkinson estadio III de la tura qumica del paraquat, MPTP y MPP+, de acuerdo con
escala de Hoenh y Yarh. Broussolle20 y Dinis Oliveira y sus colaboradores12 (figura 1).
Etiolgico: exposicin cutnea e inhalatoria a herbicidas. Se tiene como antecedente que desde la dcada de 1970,
Anatomofuncional: intoxicacin crnica por herbicidas, el MPP+ es utilizado como herbicida bajo el nombre comer-
con afeccin de la sustancia negra a nivel del mesencfalo, cial de cyperquat.21 En 1982, algunos drogadictos en el Nor-
que comprometa la sntesis de dopamina con afeccin te de California desarrollaron sntomas de Parkinson debido
sistmica, rigidez de las extremidades, bradicinesia y tem- a la contaminacin de herona sinttica con MPTP, este des-
blor en reposo con limitacin funcional. cubrimiento aport el primer indicio de que toxinas exgenas
estn involucradas en la fisiopatologa de la enfermedad de
Parkinson; a diferencia de los pacientes con enfermedad de
Discusin Parkinson, quienes presentan dao de la sustancia negra en
las autopsias, en esos individuos con intoxicacin no se
El trabajador, quien seis aos atrs present un cuadro de encontraron cuerpos de Lewy.22
hipocinesia que afectaba la cintura escapular izquierda, evo- El MPTP es un molcula lipoflica que cruza rpidamente
lucion a cuadro clnico que corresponde a enfermedad de la barrera hematoenceflica; este compuesto, aparentemen-
Parkinson. De acuerdo con los antecedentes laborales, en te no daa a la neuronas dopaminrgicas, pero es meta-
su puesto de trabajo se document la exposicin durante 14 bolizado: en los astrocitos, por la monoxidasa tipo B se
aos a agentes qumicos como el paraquat, el diquat e insec- convierte de MPTP a MPDP (figura 2), el cual entra a un
ticidas piretroides. El tipo de contacto fue inhalatorio y cut- ltimo proceso de oxidacin y genera MPP+. Este meta-
neo, debido al no apego a las medidas de seguridad. Otros bolito polar es liberado de los astrocitos y es captado por
trabajadores de la lnea de produccin presentaban epistaxis. las neuronas dopaminrgicas. El MPP+ se une a los trans-
De acuerdo con la literatura mdica, el paraquat es una portistas dopaminrgico con alta afinidad y se acumulan
sustancia capaz de generar este tipo de cuadros por sus carac- altos niveles en la mitocondrias, donde inhibe el transpor-
tersticas fisicoqumicas que daan mucosas. El trabajador es- te de electrones (figuras 3 y 4); a su vez, produce especies
taba en contacto cutneo continuo y no segua las medidas de reactivas de oxgeno en la mitocondrias.22-25 Las especies
seguridad una vez que ascendi al puesto de control de cali- reactivas de oxgeno sintetizadas son aniones superxidos,
dad: llegaba a la empresa y se retiraba a su casa con el uniforme perxido hidrgeno, radicales hidroxilo y radicales peroxi.
puesto y no se baaba en la empresa. Este tipo de riesgo fue El xido ntrico genera estrs oxidativo de las clulas debi-
descrito por Richard Isenring y sus colaboradores.8 do al exceso de produccin de especies reactivas de oxge-

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Microglia Astrocitos

Paraquat

ROS ROS

NADPH Complejo I
Ciclo de Redox Oxidasa


O2 H2O2 OH

Estrs oxidativo
Oxidacin Cyt C
Protenas/ADN/lpidos
IRE 1

Trx

ASK1

P53

JNK

Caspase 3/6/7

Bax Bak

Miembros de la familia Bcl-2 Apoptosis

Figura 4 Mecanismo molecular que involucra la induccin de neurotoxicidad por paraquat. El paraquat puede promo-
ver la generacin de ROS en el citoplasma por tres distintos mecanismos: 1. Ciclo de Redox. 2. Inhibicin de
la cadena de transporte de electrones en la mitocondria. 3. Induccin/activacin de enzimas generadoras de
ROS como NADPH oxidasas. ASK1 = quinasa reguladora de seal de apoptosis 1, Bak = protena destructora
del antagonista hmologo bcl-2, Bax = protena X asociada a bcl-2, Caspase = cistena aspartato proteasa,
Cyt C = citocromo C, H2O2 = perxido de hidrgeno, IRE 1 = enzima que requiere de inositol 1, JNK = quinasas
c-Jun N-terminal, NADPH = nicotinamida adenina dinucletido fosfato, O2 =anin superxido, OH = radical
hidroxil, Redox = xido reduccin, P53 = gen p53, ROS = especies reactivas de oxgeno, Trx = tioredoxina.
Cortesa de Rodrigo Franco. Chem Biol Interact 2010 Nov 5;188(2):289-300. Epub 2010 Jun 11

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no y la insuficiente defensa de antioxidantes puede daar cin a los probables efectos adversos que puede generar una
las protenas celulares, lpidos y ADN, con estimulacin de sustancia o un proceso, bajo el argumento de que no existen
la cascada de la apoptosis clsica.22-26 pruebas de que sean nocivos. Una vez que se obtienen di-
Existe informacin que indica que el paraquat tiene ms chas pruebas, miles de personas pueden haber muerto o su-
efectos citotxicos que el MPP+; el paraquat es selectivo en frido daos irreversibles para su salud.28
las terminales de las neuronas dopaminrgicas que contienen De aqu la importancia de la Declaracin de Sel de 2006
melanina en la sustancia negra a travs del transportador de sobre la seguridad y salud en el trabajo, la cual establece el
dopamina, provocando prdida de neuronas dopaminrgicas. derecho humano fundamental a un medio ambiente de tra-
Esta toxicidad es selectiva ya que las clulas GABArgicas en bajo seguro y saludable, y que la globalizacin debe ir acom-
la misma regin no se ven afectadas.22,23 paada de medidas preventivas para garantizar la seguridad y
En las neuronas, el paraquat puede producir intrace- salud de todos en el trabajo.29 Este espritu est implcito en el
lularmente una sntesis elevada de especies reactivas de ox- Convenio 187 sobre el marco promocional para la seguridad y
geno como lo hace el MPP+ con la oxidacin de lpidos, salud en el trabajo 2006, de la Organizacin Internacional del
protenas y ADN; como va final comn est la estimulacin Trabajo.29
de la apoptosis celular (figura 4). Al producirse dao neuromo-
lecular de la sustancia negra del mesenceflo, los pacientes
presentan un cuadro tpico de enfermedad de Parkinson.23-25 Conclusiones
Se afirma que las metaloporfirinas y la porfirina de magnesio,
con potencial preventivo del estrs oxidativo celular inducido La historia clnica laboral fue la piedra angular en el caso
por paraquat, son una posible estrategia teraputica para es- descrito. Con los elementos coadyuvantes como el anlisis
tos desrdenes neurodegenerativos.27 especfico del puesto de trabajo y la literatura mdica revisa-
Por lo anterior, en el trabajador existi una amplia asocia- da, se estableci que la exposicin a paraquat gener la enfer-
cin entre la exposicin inhalatoria y cutnea del paraquat en medad de Parkinson. Por lo tanto, se trat de una enfermedad
sus actividades laborales y la enfermedad de Parkinson, por de trabajo.
lo que se determina que esta es una enfermedad de trabajo.
Con este caso clnico se refuerza la necesidad de fomentar
la seguridad y la prevencin en el trabajo, derivada del prin- Agradecimiento
cipio 15 de la Declaracin Ro sobre el Medio Ambiente y el
Desarrollo, que resalta la necesidad de prevenir e impedir ac- A Rodrigo Franco, de Redox Biology Center School of
tividades humanas nocivas antes de que la ciencia proporcio- Veterinary Medicine and Biomedical Sciences, University
ne pruebas irrefutables de que hay un problema. Existen of Nebraska-Lincoln, por su gran apoyo. As como a Rafael
numerosos ejemplos de qu sucede cuando no se presta aten- Huerta Aldama.

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