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ARTCULOS DE REVISIN REV MED

Papel de la Ghrelina en laUNIV NAVARRA/VOL


fisiopatologa 48, N 2, 2004,
del comportamiento 11-17
alimentario

Papel de la Ghrelina en la fisiopatologa del comportamiento


alimentario
LM. Seoane1, M. Lage2, O. Al-Massadi2, C. Diguez3, FF. Casanueva1
1
Laboratorio de Endocrinologa Molecular. Departamento de Medicina. Complejo Hospitalario Universitario de Santiago
de Compostela. 2Laboratorio de Endocrinologa Molecular. Departamento de Medicina. 3Departamento de Fisiologa.
Facultad de Medicina. Universidad de Santiago de Compostela

Correspondencia:
Prof. Felipe Casanueva
Laboratorio de Endocrinologa Molecular. Departamento de Medicina
Facultad de Medicina. Universidad de Santiago de Compostela
(endocrin@usc.es)

Resumen Summary
La ghrelina, es el ligando endgeno para el receptor de secretagogos Ghrelin, the endogenous ligand for GHS-R, was isolated from rat
de GH. Se ha aislado a partir de estmago, aunque existen otros stomach, although other tissues exist expressing ghrelin, such as
tejidos que tambin expresan ghrelina, como es el caso de la hipfisis, pituitary, hypothalamus, placent, ovary, testes, etc.
hipotlamo, placenta, ovario, testculo, etc. It was showed that ghrelin is implicated in GH secretion, in vivo and
Se ha visto como la ghrelina est implicada en la secrecin de GH, in vitro. There are direct evidences that proof that ghrelin administra-
tanto in vivo, como in vitro, existen evidencias que demuestran como tion induces GH secretion. There are in vivo data, showing ghrelin as
la administracin de ghrelina induce secrecin de GH. Existen datos a most potent GH secretor than GHRH.
in vivo, donde se demuestra que la potencia secretora de GH de la Evidences exist of ghrelin actions in the regulation of food intake and
ghrelina es incluso superior a la que ejerce el GHRH, que hasta hace energy homeostasis. Ghrelin has a clear role in the differents patholo-
poco se consideraba el ms potente de los secretagogos de GH gies such as obesity, anorexia and bulimia.
endgenos.
Existen evidencias de la accin reguladora de la ghrelina sobre la Key words: Ghrelin. Growth hormone. Obesity. Anorexia ner-
ingesta y la homeostasis energtica. Existe un papel claro de la ghrelina vosa. Bulimia.
en las distintas alteraciones alimentarias como en el caso de la
obesidad, anorexia y bulimia.
Palabras clave: Ghrelina. Hormona de crecimiento. Obesidad. Ano-
rexia nerviosa. Bulimia.

Ghrelina Receptor para secretagogos de GH


A finales de los aos 70 se sintetizaron las primeras mol-
(GHS-R)
culas con actividad liberadora de GH, una serie de pptidos
sintticos denominados secretagogos de GH (GHRP)1. Poste- Los receptores para secretagogos de GH pertenecen a la
riormente se sintetizaron otros compuestos similares de natura- familia de receptores acoplados a protenas G, con siete domi-
leza tanto peptdica, como no peptdica recibiendo conjunta- nios transmembrana5. Se han aislado dos tipos de este recep-
mente el nombre de secretagogos de GH (GHS)2. tor, el tipo 1a y el tipo 1b6.
GHRH y los GHS actan travs de distintos receptores y El gen de R-GHS se transcribe activamente tanto en la
por diversas vas. El descubrimiento de los secretagogos de GH hipfisis anterior como en el cerebro, es especialmente abun-
sintticos puso de manifiesto la posible existencia de una terce- dante en diversos ncleos hipotalmicos como el arcuato y
ra va endocrina que controla la liberacin pulstil de GH, ade- ventromedial que son los que estn implicados en regulacin de
ms de las ya conocidas, GHRH y Somatostatina. la secrecin de GH7.
El descubrimiento y clonacin en 1996 del receptor espe- Originalmente se crea que este receptor se expresaba
cifico para secretagogos de GH (R-GHS)3 puso de manifiesto la exclusivamente en distintos ncleos del cerebro y a bajas dosis
existencia de un ligando endgeno para este receptor. En el ao en pncreas8.
99 el grupo de Kangawa purific a partir de estmago de rata el Existe expresin de ARNm de GHS-R 1a, adems de en
ligando endgeno para los receptores de secretagogos de GH hipfisis y a niveles mucho ms bajos, en tiroides, miocardio,
denominado Ghrelina4. bazo y glndula adrenal.

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Seoane LM, Lage M, Al-Massadi O, Diguez C, Casanueva FF

Biologa molecular de la Ghrelina La ghrelina tambin ha sido identificada en placenta14


aunque en este tejido la funcin fisiolgica de esta nueva hor-
La ghrelina es la resultante de la llamada Farmacologa mona es todava desconocida.
reversa, que empez con el desarrollo de los secretagogos de Existen otros tejidos que expresan Ghrelina, como es el
GH artificiales, sigui con la clonacin del receptor y finalmen- caso de la hipfisis, donde la ghrelina es expresada concreta-
te la identificacin de hormona natural. mente en clulas somatotropas, lactotropas y tirotropas15, el
A partir del estmago de rata se aisl y purific un pptido corazn, donde se sugiere que podran existir efectos cardiovas-
de 28 aminocidos al que se denomin ghrelina9. La ghrelina culares de la ghrelina16. Adems de estos tejidos, el hgado, el
presenta una esterificacin esencial para su actividad biolgica, pncreas endocrino, las gnadas, los pulmones y los linfocitos
es una n-octanoilacin en el residuo 3 de serina10. La Des- expresan tambin pequeas cantidades de ghrelina.
Gln14-ghrelina es idntica a la ghrelina excepto en una glutamina
que se ha perdido en posicin 14 y est presente slo en canti-
dades muy bajas en el estmago, indicando que la ghrelina es Acciones fisiolgicas de la Ghrelina
la forma de mayor actividad.
Papel de la ghrelina en la regulacin de la funcin
Existen, adems, otras isoformas de la Ghrelina, que de-
somatotropa y secrecin de GH
pendiendo del tipo de acilacin que presentan en el residuo 3
de serina se clasifican en cuatro tipos distintos: Ghrelina 27aa La ghrelina es un potente liberador de GH tanto en rata
octanoilado, Ghrelina decanoilado, Ghrelina 27aa decanoilado como en humanos. Se ha postulado que el pptido secretado
y Ghrelina decenoilado11. desde el estmago circula en la sangre para estimular secre-
cin de GH por las clulas somatotropas9 (Figura 1). Esta hor-
mona estimula especficamente liberacin de GH a partir de
Distribucin de la Ghrelina en los diferentes clulas hipofisarias de rata, permaneciendo inalterados los ni-
tejidos veles de otras hormonas hipofisarias (ACTH, FSH, LH, PRL y
TSH), por el contrario in vivo la ghrelina estimula tambin
Existe expresin de ghrelina en el tracto gastrointestinal, secrecin de prolactina y ACTH. Se puede afirmar que la ghrelina
especficamente en las clulas X/A, que contienen grnulos densos estimula liberacin de GH in vivo en ratas en movimiento libre
y compactos con ghrelina12. La secrecin ocurre directamente con una potencia mayor que el GHRH17 (Figura 2).
al plasma y no en el interior del tracto intestinal, y por tanto la La ghrelina media la secrecin de GH de una manera
ghrelina es secreta a la sangre portal, para circular as, a travs dosis dependiente18. Existen trabajos donde se demuestra que
de todo el cuerpo. Se han encontrado tambin bajas concentra- GHRH incrementa expresin tanto de ghrelina19 como del re-
ciones de ghrelina en el resto del intestino, incluido el colon.
ceptor de GHS20 en hipfisis. Poco se sabe de la interaccin
Hay ghrelina en el ncleo arcuato del hipotlamo9. Exis-
entre SS y ghrelina. In vitro donde se demuestra como la ghrelina
ten neuronas inmunoreactivas para ghrelina en los ncleos
es capaz de inhibir liberacin de SS estimulada por hiperpola-
paraventricular, arcuato, ventromedial y dorsomedial del
rizacin mientras que no afecta a la secrecin basal de SS21.
hipotlamo y en la regin periformical y lecho ependimal del
Mediante estudios de hibridacin in situ se ha determinado
tercer ventrculo13.
que la administracin central de Ghrelina en rata, no produce
variaciones significativas de los niveles de ARNm de GHRH ni
Figura 1. Produccin de ghrelina en estmago y liberacin a la circu- de SS en el hipotlamo, esto parece deberse a un mecanismo
lacin de feed-back de la propia GH que podra estar enmascarando
el efecto de ghrelina sobre la expresin de estos
GH neuropptidos22. Cuando se realizaron estas medidas sobre ra-
tas Dwarf, deficientes en GH se observ como los niveles de
ARNm de SS en se ven incrementados tras la administracin
GHS-R de Ghrelina22 (Figura 3).

Hipfisis
Acciones de la Ghrelina sobre la regulacin
de la ingesta
S
A
N La administracin de ghrelina a humanos induce podero-
G Ghrelina
samente la sensacin de hambre en el 75% de los individuos
R
E estudiados23. En roedores, la ghrelina estimula la ingesta e in-
Estmago duce adiposidad tanto a nivel central como perifrico24. La exis-
Clulas
tencia de cambios relevantes en los niveles plasmticos de
endocrinas
ghrelina asociados a la ingesta, parecen reafirmar la hiptesis
de que la ghrelina circulante derivada del estmago regula los
Ghrelina
mecanismos centrales relacionados con el apetito. Se cree que
23 24 51 52 117
el efecto orexignico de la ghrelina debe estar parcialmente
mediado por la actividad aferente del nervio vago25.

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Papel de la Ghrelina en la fisiopatologa del comportamiento alimentario

Figura 2. Niveles plasmticos de GH (MediaSEM), tras la administracin de Vehculo, Ghrelina y GHRH en ratas macho adultas en libre
movimiento

GH (ng/ml) GH (ng/ml)
Ghrelin
400 400
GHRH

300 300

200 200

100 100

0 0 15 30 45 0
0 15 30 45
Tiempo (min) Tiempo (min)

GHRH (12 nmol/Kg) Ghrelin (60 nmol/Kg)


GHRH (3 nmol/Kg) Ghrelin (12 nmol/Kg)
Control (Vehculo) Ghrelin (3 nmol/Kg)
Control (Vehculo)

Figura 3. Niveles de ARNm de GHRH ncleo arcuato y de SS en el periventricular de ratas normales y Dwarf obtenidas mediante hibridacin in
situ

SST mRNA (O.D./ arbitraty units) GHRH mRNA (O.D./ arbitraty units)
120 220
*** ###
200
### !!!
100 180 !!!
160
80
### 140
!!!
120
60
100

40 80
60
20 40
20
0 0
Lewis Lewis Dwarf Lewis Lewis Dwarf
(=age) (=weight) (=age) (=weight)
Vehicle 6h Vehicle 6h
Ghrelin 6h Ghrelin 6h

Interaccin de Ghrelina con las neuronas NPY/ hipotlamo. Este efecto parece ser bastante especfico ya que
AGRP en el ncleo arcuato se ha visto que otros neuropptidos orexignicos no estn
involucrados en la estimulacin de la ingesta por ghrelina22. El
Existen evidencias que demuestran como el efecto orexig- estado nutricional afecta de manera importante la expresin
nico de ghrelina podra estar mediado por su accin en el hipotalmica de los neuropptidos involucrados en la regula-
ncleo arcuato sobre las neuronas de NPY/AgRP26,27. Parece cin de la ingesta. Se ha descrito recientemente como los
que el receptor Y1 de NPY es una de las vas implicadas en la niveles de ARNm de AgRP y NPY en el ncleo arcuato se
accin orexignica de la ghrelina25,28. Las neuronas de AgRP/ incrementan tras 72 horas de ayuno. Teniendo en cuenta que
NPY son dianas para la accin orexignica de ghrelina en el el ayuno incrementa los niveles circulantes de Ghrelina esto

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Figura 4. Niveles de ARNm de AgRP y NPY obtenidos mediante Tcnicas de Hibridacin in situ

AgRP mRNA (O.D.; arbitrary units) NPY mRNA (O.D.; arbitrary units)
280 ## 320 #
260 *** 300 * ***
240 280
220 * 260
* 240 **
200 * **
220
180 * 200 *
*
160 180
140 160
120 140
100 120
100
80
80
60 60
40 40
20 20
0 0
2h 4h 8h 2h 4h 8h
FED vehicle FED vehicle
FAST 72h vehicle FAST 72h vehicle
FAST 72h Ghrelin FAST 72h Ghrelin

Figura 5. Medidas de los niveles plasmticos de Ghrelina en pacien- Ghrelina y regulacin de la homeostasis
tes con, anorexia nerviosa (BMI<18,5), controles (18,5BMI<25)
y pacientes obesos (BMI25) energtica
Concentraciones plasmticas de Ghrelina La modificacin de determinados circuitos hipotalmicos
400 podra dar lugar a alteraciones del comportamiento alimentario
como la obesidad, anorexia o caquexia.
350 La ghrelina es un indicador de la insuficiencia energti-
300 ca30. Varios estudios realizados en humanos, han encontrado
un incremento preprandial de los niveles plasmticos de ghrelina,
350 as como una disminucin postprandial de dichos niveles, sugi-
riendo estos datos que la ghrelina juega un papel fundamental
200
en el desarrollo de la sensacin de hambre e inicio de la comi-
150 da31,32.
La observacin de que la administracin de ghrelina en
100 humanos induce sensacin de hambre en un 75% de los ca-
50 sos33, precipit un inters inminente en el estudio de las accio-
nes de esta hormona. Existe tambin, una elevacin de los
0 niveles de ghrelina asociados con el ayuno en roedores24,34.
<18,5 18,5-25 >25 Los niveles de ghrelina se encuentran alterados, tanto en
BMI (Kg/m2) pacientes obesos, como en personas que han sufrido una im-
portante perdida de peso corporal, lo que nos lleva a pensar que
esta hormona podra tener un papel importante como seal
parece indicar que el incremento en los niveles de ARNm de indicadora de la deficiencia energtica. Estudios iniciales han
AgRP y NPY podran estar mediados al menos en parte, por demostrado como los niveles plasmticos de ghrelina estn
ghrelina22 (Figura 4). correlacionados negativamente con el porcentaje de grasa y
peso corporal35 (Figura 5).
Tras una prdida de peso inducida por la dieta, los niveles
Interaccin entre Leptina y Ghrelina plasmticos de ghrelina se incrementan significativamente, su-
giriendo la existencia de un efecto rebote de ganancia de peso
La leptina, producto del gen ob, est implicada directa- tras la dieta32.
mente en la regulacin de la ingesta y peso corporal, adems
de regular la expresin de ARNm de NPY29. El efecto saciante Papel de la ghrelina en las alteraciones del comportamiento
de la leptina se ve abolido por la coinyeccin de ghrelina, lo alimentario
cual indica el efecto antagnico de ghrelina y leptina28. Es pro- Los niveles de ghrelina se encuentran disminuidos en suje-
bable que tanto la ghrelina como la leptina estn actuando a tos obesos35. En el caso de estados de malnutricin como la
travs de las mismas neuronas de NPY para regular la produc- anorexia y caquexia, los niveles plasmticos de ghrelina se en-
cin hipotalmica de NPY. cuentran muy elevados y en el caso de la anorexia nerviosa se

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Papel de la Ghrelina en la fisiopatologa del comportamiento alimentario

ha comprobado como la recuperacin de peso normaliza los Figura 6. Niveles plasmticos de ghrelina en distintos tipos de obesi-
niveles plasmticos de ghrelina hasta valores idnticos a los dad
obtenidos en sujetos normales36.
Obesidad
La obesidad es un fenotipo complejo resultante de los efec-
tos de genes, factores de comportamiento y de las interacciones
entre ellos. Los factores biolgicos que regulan el balance ener-
gtico son de gran importancia en el estudio de la obesidad.
Teniendo en cuenta que la ghrelina establece un puente
de unin entre los sistemas reguladores para la secrecin de
GH y el balance energtico, el estudio de la implicacin de esta
hormona en la obesidad es especialmente interesante.
Con respecto a la etiologa de la obesidad humana, no
existan informaciones slidas que asociasen esta patologa con
polimorfismos en el gen de la ghrelina. Se estudiaron las se-
cuencias de la ghrelina y preproghrelina en 96 pacientes obe-
sos y en 96 individuos normales, se encontr que exista una
mutacin en el aminocido en posicin 51 (Arg51Gln) de la
secuencia de la preproghrelina que corresponde con el
aminocido 28 de la ghrelina madura. Arg 51 es el blanco del
corte proteoltico que da origen a la ghrelina madura. Esta
mutacin presenta una prevalencia del 6,3% en pacientes obe-
sos, lo que indica que mutaciones en el gen de la ghrelina
podran jugar un papel importante en la etiopatologa de la obe-
sidad37. Los niveles plasmticos de la ghrelina son bajos en
casos de obesidad humana y estn asociados generalmente con El tratamiento de lo obesidad mrbida [BMI 40 Kg/m2]
un incremento de peso. La expresin de ARNm de ghrelina en con la implantacin de un bypass gstrico causa un reduccin
el fundus gstrico de ratones db/db, que es un modelo de obe- muy marcada de tejido adiposo y reduce la morbilidad43. Esta
sidad caracterizada por mutaciones en el gen del receptor de la operacin disminuye la ingesta44, acelera la sensacin de sacie-
leptina38, est disminuida comparada con la expresin en rato- dad45 y causa una disminucin de la absorcin de los nutrientes
nes control39. Estas alteraciones en la expresin de ghrelina de la dieta, lo que da lugar a un nuevo estado de balance ener-
podran representar un mecanismo de adaptacin fisiolgica al gtico negativo46. Recientemente se ha reportado que en un
balance energtico positivo que se produce en la obesidad. grupo de 5 pacientes sometidos a bypass se produce una dismi-
El sndrome de Prader-Willi es uno de los sndromes ms nucin de los niveles de ghrelina en un 72%, lo cual podra
comunes de obesidad gentica, est causado por la ausencia contribuir a la reduccin de peso asociada a esta intervencin32.
de expresin de determinados genes en el brazo largo del En contraste con estos resultados existe un trabajo donde
cromosoma 15 (15q11-q13)40. se muestra que no existen cambios significativos de los niveles
Se cree que algunas disfunciones hipotalmicas constitu- de ghrelina en dos grupos de mujeres estudiados, las sometidas
yen la base de algunas caractersticas tpicas de este sndrome, a bypass y las no operadas. Adems, en 66 pacientes someti-
como el apetito insaciable, la obesidad, la deficiencia de GH, dos a ciruga los niveles de ghrelina se han incrementado con
hipogonadismo, control de la temperatura corporal y las altera- respecto a los observados antes de la intervencin47.
ciones del sueo, aunque el mecanismo todava no est muy Por tanto son necesarios estudios futuros para elucidar el
claro41. efecto de la ciruga gastrointestinales sobre los niveles circulan-
En pacientes adultos, con sndrome de Prader-Willi existe tes de la ghrelina y clarificar cual es la regulacin de la secre-
un incremento muy marcado de los niveles plasmticos de cin diurna de ghrelina en pacientes tratados con bypass gstri-
ghrelina comparado con sujetos delgados y obesos42. co.
Los niveles plasmticos de ghrelina en nios con sndrome
de Prader-Willi se compararon con los niveles observados en Anorexia Nerviosa
otros tipos de obesidad, como las producidas por mutaciones La anorexia nerviosa es un trastorno de la conducta alimen-
del receptor de la leptina, mutaciones en el receptor 4 de taria en la cual los pacientes presentan una idealizacin obsesi-
melanocortina y controles (Figura 6). Los niveles plasmticos va del peso corporal.
de ghrelina en nios con Prader-Willi son muy elevados con Los niveles plasmticos de la ghrelina durante el ayuno
respecto al resto de los tipos de obesidad. son significativamente ms elevados en pacientes con anorexia
Aunque en la mayora de los modelos de obesidad los nive- nerviosa que en controles y se correlaciona negativamente con
les plasmticos de ghrelina estn correlacionados negativamente el porcentaje de grasa corporal en ambos grupos. La respuesta
con el ndice de masa corporal, en el caso del sndrome de aguda de los niveles plasmticos de ghrelina a la ingesta, lo
Prader-Willi est correlacin no ocurre, lo que pone de mani- cual en individuos sanos es independiente del valor calrico de
fiesto que la hiperghrelinemia es la responsable de la patognesis la comida, no se produce en mujeres con anorexia nerviosa.
de la hiperfagia caracterstica del sndrome de Prader-Willi42. Esta anomala puede formar parte de una adaptacin crnica a

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Seoane LM, Lage M, Al-Massadi O, Diguez C, Casanueva FF

la restriccin de alimentos continuada, para restaurar la con- 7. Smith RG, Van Der Ploeg LH, Howard AD, Feighner SD, Cheng K,
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La caquexia es un estado catablico caracterizado por secretion. Endocr Rev 1997;18:621-45.
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pacientes con determinadas patologas como el cancer o la secretagogue receptor in brain and peripheral tissues. Brain Res
enfermedad cardaca crnica. Mol Brain Res 1997;48:23-9.
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quexia son muy elevados48,49. Esto podra sugerir que teniendo K. Ghrelin is a growth-hormone-releasing acylated peptide from
en cuenta el hecho de que la ghrelina acta induciendo un stomach. Nature 1999;402:656-60.
balance energtico positivo, el incremento de los niveles plasm- 10. Casanueva FF, Dieguez C. Ghrelin: the link connecting growth
tico de ghrelina que se produce en pacientes con caquexia po- with metabolism and energy homeostasis. Rev Endocr Metab
Disord 2002;3:325-38.
dra representar un mecanismo compensatorio del desequilibrio
11. Hosoda H, Kojima M, Mizushima T, Shimizu S, Kangawa K.
catablico-anablico tpico de esta alteracin. Structural divergence of human ghrelin. Identification of multiple
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La bulimia nerviosa se caracteriza por una exagerada inges- 12. Date Y, Kojima M, Hosoda H, Sawaguchi A, Mondal MS, Suganuma
ta de alimentos normalmente seguidos de episodios de vmi- T, et al. Ghrelin, a novel growth hormone-releasing acylated
tos. peptide, is synthesized in a distinct endocrine cell type in the
Los pacientes con bulimia nerviosa acompaada de episo- gastrointestinal tracts of rats and humans. Endocrinology 2000;
dios de vmitos, presentan unos niveles plasmticos de ghrelina 141:4255-61.
mucho mayores que en los pacientes con bulimia nerviosa sin 13. Cowley MA, Smith RG, Diano S, Tschop M, Pronchuk N, Grove
vmitos. KL, et al. The distribution and mechanism of action of ghrelin in
the CNS demonstrates a novel hypothalamic circuit regulating
Se ha postulado que la hiperactividad aferente vagal po-
energy homeostasis. Neuron 2003;37:649-61.
dra ser un factor importante, relacionado con la patofisiologa 14. Gualillo O, Caminos J, Blanco M, Garcia-Caballero T, Kojima M,
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La ghrelina podra actuar como un sistema de feed-back va 15. Caminos JE, Nogueiras R, Blanco M, Seoane LM, Bravo S, Alvarez
vagal51. Podra ocurrir que la hiperactividad vagal aferente tpi- CV, et al. Cellular distribution and regulation of ghrelin messenger
ca de pacientes con bulimia nerviosa estuviese incrementado ribonucleic acid in the rat pituitary gland. Endocrinology 2003;
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Este trabajo ha sido financiado por el FIS y el Instituto de
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